JPH0564639B2

JPH0564639B2 -

Info

Publication number: JPH0564639B2
Application number: JP60054755A
Authority: JP
Inventors: Nikishu Kurausu; Anen Kurausu; Raurento Henrii; Uiihieruto Rudorufu; Baiaa Jiibire; Erugaa Uarutaa
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1984-03-21
Filing date: 1985-03-20
Publication date: 1993-09-16
Also published as: DE3410880A1; JPS60209600A; DE3570081D1; ATE42958T1; EP0156284A2; EP0156284A3; EP0156284B1; US4891365A

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野本発明は17−置換エストラトリエン及びエスト
ラジエン及びその製法に関する。従来の技術米国特許第3509135号、同第3238197号及び同第
3764596号明細書の記載から、11−及び／又は15，
16−位に置換分を有しないエストラジエンが公知
である。これら化合物は、アルドステロン拮抗作
用及びゲスタゲン作用を有する。フランス特許第1453222号明細書から、11−及
び15，16−位で非置換のエストラトリエンが抗ア
ルドステロン作用を有することは公知である。発明を達成するための手段一般式：〔式中

【式】は

【式】

【式】又は

【式】を表わし、

【式】は

【式】又は

【式】を表わし、

【式】が

【式】である場合に、Ｒは炭素原子数５までのアルキル、アルケニル又はシクロア
ルキル基を表わすか又は

【式】が

【式】である場合に、Ｒは水素原子、炭素原子数５までのアルキル、アルケニル又はシ
クロアルキル基を表わし、

【式】はＣ−Ｃ−単結合又はＣ−Ｃ−二重結合を表わす〕の新規化合物
は、高いアルドステロン拮抗作用と共に、強力な
ゲスタゲン作用を有する。この新規化合物は、プ
ロゲステロン様作用を有するから避妊薬としての
その使用の際に、他では現われる副作用例えば血
圧上昇及び〓腫は現われない。一般式の11−及び／又は15，16−位で置換さ
れた新規化合物が従来公知のこの群の化合物より
も優れていることが判明した。11β−アルキル
−、アルケニル又はシクロアルキル置換分はゲス
タゲン作用を高め、15，16−メチレン基はアルド
ステロン拮抗作用を高める作用をする。抗アルドステロン作用に関する試験で、新規化
合物は、公知のスピロノラクトンと同等であるこ
とが立証された。ウサギ子宮ホモゲネートからのサイトゾル
（Cytosol）及び関連物質としてのH³−プロゲス
テロンの使用下におけるゲスタゲン作用に関する
ゲスタゲン−レセプター結合試験において、この
新規化合物はゲスタゲンレセプタ−に対して強い
親和性を示し、クラウベルグ試験（Clauberg−
Test）で、0.3mgの皮下適用の後に、子宮内膜に
強力に作用するが、スピノロラクトンは50mgでは
じめて最低作用を示す。次表に、ゲスタゲン−レセプター結合試験にお
ける競争フアクター（Ｋ）を示す。結合力に関す
る尺度としてのこの競争フアクターＫは、試験物
質の濃度と標準物（プロゲステロン）の濃度、双
方の化合物がプロゲステロン−レセプタ−コンプ
レツクスからのH³−プロゲステロンの同程度の
排除を示す試験物質の濃度と標準物（プロゲステ
ロン）の濃度の割合として定義されるから、Ｋ値
が小さいほど、結合力（親和性）は大きいことを
示している。更に、ゲスタゲン作用に対するクラウベルグ試
験で測定されるマクフアイル（Mcphail−
Werte）も示す。去勢された雌ウサギに１日当り
エストラジオール5μｇを６日間にわたり皮下適
用する。７日から11日には、１日１回、試験すべ
き物質を皮下適用する。12日目に動物を殺し、子
宮突起（Uterush¨orner）を摘出プレパラートと
して、組織学的に検査した。その組織学的切片に
おいて、子宮内膜の分泌変化を測定する。この測
定は、マクフアイルスケールで行なう（評価１〜
４；１＝変化なし、４＝完全に変化）。限界値と
しては、群平均でマクフアイル値1.5に達する最
小適用量がこれにあてはまる。

【表】

【表】一般式の新規化合物は、単独で、又は製剤中
でエストロゲンと組合せて、避妊のために使用す
ることができる。本発明によれば、新規化合物
は、特に避妊を望む婦人に、かつ危険要因例えば
高年令、体重過剰又は喫煙に基づく血圧上昇があ
る人で使用される。これら物質の天然プロスタグ
ランジと比較しうる作用効果に基づき、危険患者
とはみなされない婦人でも、公知製剤に比べて主
観的な安心感及び認容性が高められる。避妊製剤中での本発明の化合物の適用量は、有
利に１日当り0.5〜５mgである。ゲスタゲン及びエストロゲン作用成分は、避妊
製剤中で有利に、共に、経口適用される。１日当
りの適用量は、有利に１回で投与される。このエストロゲンは、エチニルエストラジオー
ル0.03〜0.05mgに相当する量で投与される。一般式の新規化合物は、婦人科障害の処置の
ための製剤中でも使用することができる。その好
適な作用に基づき、本発明の化合物は、特に月経
前障害例えば頭痛、抑圧性不調、水分蓄留及び乳
房痛の治療のために特に好適である。月経前障害
の治療の際の１日当りの適用量は、約１〜20mgで
ある。新規化合物を基礎とする医薬製剤の形成は、公
知方法で、作用物質を場合によつては、エストロ
ゲン、ガレヌス製剤に慣用の担持物質、稀釈剤、
場合によつては、矯味剤等と組合せて加工し、所
望の適用形に変えることによつて行なう。有利な経口適用のためには、殊に、錠剤、糖衣
丸、カプセル、丸剤、懸濁液又は溶液が使用され
る。非経腸適用のためには、殊に、油溶液例えば、
ゴマ油、ヒマ油及び綿実油中の溶液が好適であ
る。溶解性を高めるために、溶解助剤例えば安息
香酸ベンジル又はベンジルアルコールを使用する
ことができる。一般式の新規17−置換エストラジエン及びエ
ストラトリエンは、11位に水素原子又は炭素原子
数５までのアルキル−、アルケニル−又はシクロ
アルキル基を含有する。アルキルとは、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル及びペンチルであり、
アルケニルとは例えばビニル及び２−プロペニル
であり、シクロアルキルとは、例えばシクロプロ
ピル、シクロブチル及びシクロペンチルであり、
メチル−、エチル−及びビニル基が有利である。一般式の新規化合物は本発明により、特許請
求の範囲第１３項〜第１６項に記載の方法で製造
される。ケタール分解、場合により22−位に存在するヒ
ドロキシ保護基の除去及び水離脱により４，９−
ジエン−３−ケトンにするために、一般式又は
の化合物を酸、強酸のピリジニウム塩又は酸性
イオン交換体で処理する。酸性媒体中で容易に離脱しうるヒドロキシ保護
基は、例えばメトキシメチル−、エトキシメチル
−又はテトラヒドロピラニル基である。酸処理は、公知方法で、一般式又はの化合
物を水と混ざりうる溶剤例えば水性メタノール、
エタノール又はアセトン中に溶かし、この溶液
に、触媒量の鉱酸又はスルホン酸例えば塩酸、硫
酸、過塩素酸又はｐ−トルオールスルホン酸と、
ケタール分布及び水離脱及び場合により存在する
酸に敏感な保護基の離脱が終るまで作用させる。
約20〜100℃の温度で開始するこの反応は、殊に
高い収率で、ピリジニウル塩、例えばピリジニウ
ムトシレート又は酸性イオン交換体を用いても実
施することができる。この反応の進行は、分析的な方法で、例えば取
出した試料の薄層クロマトグラフイにより追跡す
るのが有利である。方法ａ又はｂで得られた一般式の17α−（３
−ヒドロキシプロピル）−又は17α−（３−ヒドロ
キシプロペニル）−化合物は、引続き、自体公知
の方法で閉環して、相応する一般式の17−スピ
ロ−ヒドロフラン−化合物にするか又は酸化して
相応する一般式の21，17−カルボラクトンにす
ることができる。酸化は慣用の酸化剤例えばジヨーンズ試薬、ク
ロム酸−ピリジン、ピリジニウムジクロメート又
はピリジニウムクロルクロメートを用いて実施さ
れる。閉環は、水離脱剤例えばｐ−トルオールスルホ
ン酸クロリドを用いて、ピリジンの存在で行な
う。方法ｂ又はｃで得られる一般式の21，17−カ
ルボラクトンは、引続き、自体公知の方法で還元
して17α−（３−ヒドロキシプロピル）−又は17α
−（３−ヒドロキシプロペニル）−化合物にするこ
とができる。還元のために、例えば水素化金属例
えばリチウムアルミニウムヒドリドが好適であ
る。共に還元された３−ケト基は引続き、二酸化
マンガンで再酸化することができる。場合により引続くΔ¹¹−二重結合の導入は、当
業者に公知の方法で、相応するΔ^5(10),9(11)−ステ
ロイドの脱水素により行なう。４，９−ジエン−
３−オン系の５（10），９（10）−ジエン−３−オン
−系への転移は、温和な条件下におけるケタール
化及び脱ケタール化により作用される。二重結合の移動下におけるケタール化のため
に、３−ケトンをアルキレンジオール例えばエチ
レングリコール又は２，２−ジメチルプロパンジ
オールで、脱水剤例えばオルトギ酸トリメチルエ
ステル及び無機酸又はスルホン酸の存在で、処理
する。 Δ^5(10),9(11)−ジエン系の保持下におけるケター
ル分解は、室温で、水性の酢酸、蓚酸又は焦性ブ
ドウ酸中で行なう。脱水素は、公知方法で、脱水素化剤を用いて実
施することができる。好適な脱水素化剤は、例え
ば二酸化セレン及び置換されたｐ−キノン殊に置
換されたｐ−ベンゾキノン、例えば２，３−ジク
ロル−５，６−ジシアン−ベンゾキノン
（DDQ）、２，３−ジブロム−５，６−ジシアン
−ベンゾキノン、２，３−ジシアン−４−クロル
−ベンゾキノン、２，３−ジシアン−ベンゾキノ
ン及び２，３，５，６−テトラクロル−ベンゾキ
ノン（クロラニル）である。脱水素は、有機溶剤中例えば塩化メチレン、ジ
クロルエタン、クロルベンゾール、ベンゾール、
トリオール、ジオキサン、酢酸エステル、ジエチ
ルエステル、エチレングリコール、ジメチルホル
ムアミド、ニトロベンゾール、ジメチルスルスル
オキシド等中の置換されたキノンを用いて実施す
るのが有利である。この反応は、室温で、又は高
められた温度で実施でき、室温で、不活性ガス下
で操作するのが有利である。置換されたキノンを
用いるΔ^5(10),9(11)−ステロイドの脱水素は、既に、
米国特許第3453267号明細書中に詳述されている。二酸化セレンを用いる脱水素は例えばジオキサ
ン中で、加熱沸騰下に行なう。ｃ法により、一般式の化合物のケタール分解
を、４，９−ジエン−オン系の形成下に、公知方
法で有機又は無機酸を用いて実施する。一般式の化合物を、水と混ざりうる溶剤例え
ば水性メタノール、エタノール又はアセトン中
で、有機酸例えば酢酸又は蓚酸又は無機酸又はス
ルホン酸例えば塩酸、硫酸、燐酸、過塩素酸又は
ｐ−トルオール酸と共に加熱する。約20〜100℃
の温度で進行するケタール分解は、例えば薄層ク
ロマトグラフイを用いて行なうことができる。方法ｄにより、一般式の17α−（３−ヒドロ
キシプロピニル）−化合物の三重結合を水素化も
しくは還元して、Ｚ−もしくはＥ−配置の二重結
合にする。このＺ−配置二重結合を有する化合物は、失活
された貴金属触媒の存在で、アセチレン系三重結
合の水素化により生じる〔J.フリード（Fried）、
J.A.エドワード（Edwards）のオルガニツク・リ
アクシヨンズ・イン・ステロイド・ケミストリイ
（Organic Reactions in Steroid Chemistry，
Van Nostrand Reinhold Company）1972年134
頁及びH.O.ハウス（Hous）のモデルン・シンセ
テイツク・リアクシヨンズ・（Modern Synthetic
Reactions）1972年19頁参照〕。失活された貴金
属触媒の例としては、アミンの存在における硫酸
バリウム上の10％パラジウム又はリンドラー
（Lindlar）による酢酸鉛（）の添加下における
炭酸カルシウム上の５％パラジウムが挙げられ
る。水素添加は、１当量の水素の吸収の後に中断
する。Ｅ−配置の二重結合を有する化合物は、公知方
法でのアセチレン系三重結合の還元により生じ
る。文献中には、アルキンをトランス−オレフイ
ンに変換する一連の方法、例えば液体アンモニア
中でのナトリウムを用いる還元〔ジヤーナル・オ
ブ・アメリカン・ケミカル・ソサエテイ（J.Am.
Che.Soc）63巻（1941年）216頁〕、液体アンモニ
ア中のナトリウムアミドを用いる還元〔ジヤーナ
ル・オブ・ケミカル・ソサエテイ（J.Chem.
Soc.）1955年3558頁〕、低分子量アミン中のリチ
ウムを用いる還元〔ジヤーナル・オブ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサエテイ（J.Am.Chem.Soc.77
（1955年）3378頁〕、ボランを用いる還元〔ジヤー
ナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエテイ
（J.Am.Chem.Soc.）93（1971年）3395頁及び94
（1971年）6560頁〕、ジイソブチルアルミニウムヒ
ドリド及びメチルリチウムを用いる還元〔ジヤー
ナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエテイ
（J.Am.Chem.Soc.）89（1967年）、5085頁〕及び
殊にリチウムアルミニウムヒドリド／アルコレー
トを用いる還元〔ジヤーナル・オブ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサエテイ（J.Am.Chem.Soc.）
89（1967年）4245頁〕が記載されている。もう１
つの可能性は、水の存在又は弱酸性媒体中のジメ
チルホルムアミドの存在における硫酸クロム
（）を用いる三重結合の還元〔ジヤーナル・オ
ブ・アメリカン・ケミカル・ソサエテイ（J.Am.
Chem.Soc.）86（1964年）4358頁〕並びに一般に、
酸化段階の変動下における遷移金属化合物の作用
による還元である。一般式の出発化合物の製造処方１テトラヒドロフラン（THF）500ml中のプロパ
ルギルアルコール−テトラヒドロピラニルエーテ
ル25ｇの溶液に、アルゴン気下にｎ−ブチルリチ
ウム238ｍモルを滴加し、15分間後攪拌する。更
に、THF300ml中の３，３−（２，２−ジメチル
プロピレン−１，３−ジオキシ）−5α，10α−エ
ポキシ−９（11）−エストレン−17−オン16.6ｇを
滴加し、30分間後攪拌する。引続き、氷水3.5
中で沈殿させ、酢酸エステルで抽出し、水で中性
になるまで洗浄する。酸化アルミニウムでのクロ
マトグラフイにより、３，３−（２，２−ジメチ
ルトリメチレンジオキシ）−5α，10α−エポキシ
−17α−（テトラヒドロピラニルオキシプロピニ
ル）−９（11）−エストレン−17β−オール26ｇが
得られる。 THF200ml中の３，３−（２，２−ジメチルト
リメチレンジオキシ）−5α，10α−エポキシ−17α
−テトラヒドロピラニルオキシプロピニル）−９
（11）−エストレン−17β−オール15.4ｇの溶液を
トリストリフエニルホスフイン−ロジウム−−
クロリド３ｇを用いて水素化する。水素の吸収の
後に真空中で濃縮する。得られる粗生成物を酸化
アルミニウムのクロマトグラフイにかける。３，
３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−
5α，10α−エポキシ−17α−（テトラヒドロピラニ
ルオキシ）−プロピニル−９（11）−エストレン−
17β−オール13.8ｇが得られる。 1.3モルのビニルマグネシウムブロミド溶液95
mlに、−30℃でCu₂Cl₂150mgを加え、この温度で30
分攪拌する。これにTHF100ml中の３，３−（２，
２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−5α，10α
−エポキシ−17α−（テトラヒドロピラニルオキ
シ）−プロピル−９（11）−エストレン−17β−オ
ール8.5ｇの溶液を滴加し、−20℃で２時間後攪拌
する。引続き、冷塩化アンモニウム溶液中に注
ぎ、エーテルで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。得られる
粗生成物を酸化アルミニウムのクロマトグラフイ
にかける。３，３−（２，２−ジメチルトリメチ
レン−ジオキシ）−11β−ビニル−17α−（３−テ
トラヒドロピラニルオキシ）−プロピル−９−エ
ストレン−5α，17β−ジオール6.5ｇが得られる。処方２ THF100ml中のマグネシウム1.3ｇと２−プロ
ムプロペン6.57ｇから製造したグリニアル溶液
に、−30℃でCu₂Cl₂100mgを加え、30分間後攪拌す
る。これに、THF35ml中の３，３−（２，２−ジ
メチルトリメチレンジオキシ）−5α，10α−エポ
キシ−17α−〔３−テトラヒドロピラニルオキシ）
−プロピル〕−９（11）−エストレン−17β−オー
ル2.78ｇの溶液を滴加し、３時間後攪拌すると、
温度は０℃まで上昇する。引続き塩化アンモニウ
ム溶液中に注ぎ、エーテルで抽出し、水で洗浄
し、乾燥させ、真空中で濃縮する。得られた粗生
成物を酸化アルミニウムのクロマトグラフイにか
ける。３，３−（２，２−ジメチルトリメチレン
ジオキシ）−11β−イソプロペニル−17α−（３−
テトラヒドロピラニルオキシ）−プロピル−９−
エストレン−5α，17β−ジオール2.4ｇが得られ
る。処方３エーテル440ml中のマグネシウム7.07ｇ及び沃
化メチル18.2mlから製造したグリニアル溶液に、
−30℃で塩化鋼（）150mgを加え、この温度で
30分間後攪拌する。これに、エーテル100ml中の
３，３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキ
シ）−5α，10α−エポキシ−17α−〔（３−テトラヒ
ドロピラニルオキシ）−プロピル〕−９（11）−エス
トレン−17β−オール10ｇの溶液を滴加し、この
温度で30分後攪拌する。引続き、塩化アンモニウ
ム溶液中に注ぎ、エーテルで抽出し、水で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。得られる粗
生成物を酸化アルミニウムのクロマトグラフイに
かける。３，３−（２，２−ジメチルトリメチレ
ンジオキシ）−11β−メチル−17α〔（３−テトラヒ
ドロピラニルオキシ）−プロピル〕−９−エストレ
ン−5α，17α−ジオール7.8ｇが得られる。処方４処方３に記載の条件下に、３，３−（２，２−
ジメチルトリメチレンジオキシ）−5α，10α−エ
ポキシ−17α−〔（３−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−プロピル〕−９（11）−エストレン−17β−オ
ール５ｇとエチルマグネシウムブロミドから、
３，３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキ
シ）−11β−エチル−17α−〔（３−テトラヒドロピ
ラニルオキシ）−プロピル〕−９−エストレン−
5α，17β−ジオール3.4ｇが得られる。処方５処方３に記載の条件下で、３，３−（２，２−
ジメチルトリメチレンジオキシ）−5α，10α−エ
ポキシ−17α−〔（３−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−プロピル〕−９（11）−エストレン−17β−オ
ール４ｇ及びプロピルマグネシウムプロミド４ｇ
から３，３−（２，２−ジメチルトリメチレンジ
オキシ）−11β−プロピル−17α−〔（３−テトラヒ
ドロピラニルオキシ）−プロピル〕−９−エストレ
ン−5α，17β−ジオール2.2ｇが得られる。処方６処方３に記載の条件下で、３，３−（２，２−
ジメチルトリメチレンジオキシ）−5α，10α−エ
ポキシ−17α−〔（テトラヒドロピラニルオキシ）
−プロピル〕−９（11）−エストレン−17β−オー
ル4.5ｇ及びシクロプロピルマグネシウムブロミ
ドから、11β−シクロプロピル−３，３−（２，
２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−17α−
〔（３−テトラヒドロピラニルオキシ）−プロピル〕
−９−エストレン−5α，17β−ジオール2.9ｇが得
られる。処方７処方３に記載の条件下で、３，３−（２，２−
ジメチルトリメチレンジオキシ）−5α，10α−エ
ポキシ−17α−〔（テトラヒドロピラニルオキシ）
−プロピル〕−９（11）−エストレン−17β−オー
ル1.2から、11β−シクロプロペニル−３，３−
（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−17α
−〔（３−テトラヒドロピラニルオキシ）−プロピ
ル〕−９−エストレン−5α，17β−ジオール750mg
が得られる。処方８ａ処方３に記載の条件下で、３，３−（２，２
−ジメチルトリメチレンジオキシ）−5α，10α
−エポキシ−９（11）−エストレン−17−オン
2.5ｇから、11β−シクロプロピル−３，３−
（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−
5α−ヒドロキシ−９−エストレン−17−オン
1.5ｇが得られる。ｂ処方１に記載の条件下で、11β−シクロプロ
ピル−３，３−（２，２−ジメチルトリメチレ
ンジオキシ）−5α−ヒドロキシ−９−エストレ
ン−17−オン１ｇから、11β−シクロプロピル
−３，３−（２，２−ジメチルトリメチレンジ
オキシ）−17−〔３−（テトラヒドロピラニルオ
キシ）−１−プロペニル〕−９−エストレン−
5α，17β−ジオール1.3ｇが得られる。ｃ無水エタノール12ml中の11β−シクロプロピ
ル−３，３−（２，２−ジメチルトリメチレン
ジオキシ）−17−〔３−（テトラヒドロピラニル
オキシ）−１−プロペニル〕−９−エストレン−
5α，17β−ジオール1.2ｇの溶液に、リンドラー
触媒（Lindlar−Katalysator）60mgを用いて
室温で５時間水素添加する。触媒の濾過の後に
濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルのクロ
マトグラフイにより精製する。11β−シクロプ
ロピル−３，３−（２，２−ジメチル−トリメ
チレンジオキシ）−17−〔３−（テトラヒドロピ
ラニルオキシ）〕−１−（Ｚ）−プロペニル−９−
エストレン−5α，17β−ジオール750mgが得ら
れる。一般式の出発化合物の製造処方９ａピリジン120ml中の15α−ヒドロキシ−エス
トラ−４，９−ジエン−３，17−ジオン20ｇの
溶液に、塩化ベンゾイル13.6mlを滴加し、室温
で１時間後攪拌する。引続き、氷水中に注ぎ、
ジクロルメタンで抽出し、重炭酸ナトリウム溶
液及び水で洗浄し、真空中で濃縮する。得られ
た粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフイに
かける。15α−ベンゾイルオキシ−エストラ−
４，９−ジエン−３，17−ジオン26.2ｇが得ら
れる。ｂジメチルスルホキシド（DMSO）200ml中の
トリメチルスルホニウムプロミド8.7ｇの溶液
を55％水素化ナトリウム1.625ｇと共に１時間
攪拌する。これに、15α−ベンゾイルオキシ−
エストラ−４，９−ジエン−３，17−ジオン
4.9ｇを加え、10分間攪拌し、次いで、氷水中
に注入する。引続き、水相をジクロルメタンで
抽出し、得られる粗生成物をシリカゲルでのク
ロマトグラフイにより精製する。15β，16β−
メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３，17
−ジエン2.07ｇが得られる。 IR：1710，1660，1580cm^-1。 UV：ε₃₀₂＝20000。ｃジクロルメタン25ml中の15β，16β−メチレ
ン−エストラ−４，９−ジエン−３，17−ジオ
ン10ｇの溶液を２，２−ジメチルプロペンジオ
ール−１，３ 10ｇ、Ｏ−ギ酸トリエチルエス
テル12.7ml及びｐ−トルオールスルホン酸12.7
mlと共に室温で20分間攪拌する。引続き、トリ
エチルアミンを加え、水で洗浄する。蒸発濃縮
の後に、得られる粗生成物をシリカゲルのクロ
マトグラフイにかける。融点159.6℃の３，３
−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−
15β，16β−メチレン−エストラー５（10），９
（11）−ジエン−17−オン8.20ｇが得られる。 IR：1710cm^-1。 UV：ε₂₄₂＝18500 〔α〕_D＝＋223° ｄジクロルメタン200ml中の３，３−（２，２−
ジメチルトリメチレンジオキシ）−15β，16β−
メチレン−エストラ−５（10），８（11）−ジエン
−17−オン32.2ｇの溶液に、氷冷下に順次にヘ
キサクロルアセトン1.26ml及び30％過酸化水素
14.5mlを加え、室温で24時間攪拌する。引続
き、チオ硫酸ナトリウム溶液及び水で洗浄し、
乾燥させ、濃縮する。得られる粗生成物を酸化
アルミニウムのクロマトグラフイにかける。融
点173.4℃の３，３−（２，２−ジメチルトリメ
チレンジオキシ）−5α，10α−エポキシ−15β，
16β−メチレン−エストレ−９（11）−エン−17
−オン17.5ｇが得られる。ｅテトラヒドロフラン（THF）200ml中の３，
３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）
−5α，10α−エポキシ−15β，16β−メチレン−
エストレ−９（11）−エン−17−オン11.4ｇの溶
液に、氷冷下にカリウムメチレート45.5ｇ及び
プロピレングリコール17mlを加え、30分間攪拌
する。引続き氷水中に注ぎ、硫酸で中和し、酢
酸エステルで抽出し、水で洗浄し、真空中で濃
縮する。３，３−（２，２−ジメチルトリメチ
レンジオキシ）−5α，10α−エポキシ−15β，
16β−メチレン−17α−（３−ヒドロキシ−プロ
ピニル）−エストレ−９（11）−エン−17β−オ
ール12.1ｇが得られる。ｆ THF175ml中の３，３−（２，２−ジメチル
トリメチレンジオキシ）−5α，10α−エポキシ
−15β，16β−メチレン−17α−（３−ヒドロキ
シプロピニル）−エストレ−９（11）−エン−
17β−オン11.9ｇの溶液に、トリストリフエニ
ルホスフイン−塩化ロジウム（）2.5ｇを用
いて水素添加する。水素1090mlの吸収の後に真
空中で濃縮し、酸化アルミニウムのクロマトグ
ラフイにかける。３，３−（２，２−ジメチル
トリメチレンジオキシ）−5α，10α−エポキシ
−15β，16β−メチレン−17α−（３−ヒドロキ
シプロピル）−エストレ−９（11）−エン−17β
−オール9.7ｇが得られる。ｇ処方３に記載の条件下に３，３−（２，２−
ジメチルトリメチレンジオキシ）−5α，10α−
エポキシ−15β，16β−メチレン−17α−（３−
ヒドロキシプロピル）−エストレ−９（11）−エ
ン−17β−オール６ｇから、３，３−（２，２
−ジメチルトリメチレンジオキシ）−11β−メ
チル−15β，16β−メチレン−17α−（３−ヒド
ロキシプロピル）−エストレ−９−エン−5α，
17β−ジオール3.9ｇが得られる。ｈ例3bに記載の条件下に、３，３−（２，２−
ジメチルトリメチレンジオキシ）−11β−メチ
ル−15β，16β−メチレン−17α−（３−ヒドロ
キシプロピル）−エストレ−９−エン−5α，
17β−ジオール3.8ｇから、３，３−（２，２−
ジメチルトリメチレンジオキシ）−5α−ヒドロ
キシ−11β−メチル−15β，16β−メチレン−19
−ノル−17α−プレグネ−９−エン−21，17−
カルボラクトン2.8ｇが得られる。 IR：3350，1760cm^-1。処方 10 ａ処方３に記載の条件下に、３，３−（２，２
−ジメチルトリメチレンジオキシ）−5α，10α
−エポキシ−15β，16β−メチレン−17α−（３
−ヒドロキシプロピル）−エストレ−９（10）−
エン−17β−オール５ｇから、３，３−（２，
２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−5α−ヒ
ドロキシ−15β，16β−メチレン−11β−ビニル
−17α−（３−ヒドロキシプロピル）−エストレ
−９−エン−5α，17β−ジオール2.7αが得られ
る。ｂ処方３に記載の条件下に、３，３−（２，２
−ジメチルトリメチレンジオキシ）−5α−ヒド
ロキシ−15β，16β−メチレン−11β−ビニル−
17α−（３−ヒドロキシプロピル）−エストレ−
９（11）−エン−17β−オール2.6ｇから、３，３
−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−
5α−ヒドロキシ−15β，16β−メチレン−11β−
ビニル−19−ノル−17α−プレグネ−９−エン
−21，17−カルボラクトン1.9ｇが得られる。 IR：3350，1760cm^-1。処方 11 ａ処方３に記載の条件下に、３，３−（２，２
−ジメチルトリメチレンジオキシ）−5α，10α
−エポキシ−15β，16β−メチレン−17α−（３
−ヒドロキシプロピル）−エストレ−９（10）−
エン−17β−オール4.5ｇから、11β−シクロプ
ロピル−３，３−（２，２−ジメチルトリメチ
レンジオキシ）−15β，16β−メチレン−17α−
（３−ヒドロキシプロピル）−エストレ−９−エ
ン−5α，17β−ジオール3.15ｇが得られる。ｂ例3bに記載の条件下に11β−シクロプロピル
−３，３−（２，２−ジメチルトリメチレンジ
オキシ）−15β，16β−−メチレン−17α−（３−
ヒドロキシプロピル）−エストレ−９−エン−
5α，17β−ジオール3.1ｇから、11β−シクロプ
ロピル−３，３−（２，２−ジメチルトリメチ
レンジオキシ）−5α−ヒドロキシ−15β，16β−
メチレン−19−ノル−17α−プレグネ−９−エ
ン−21，17−カルボラクトン1.9ｇが得られる。 IR：3350，1760cm^-1。同様な方法で一般式及びの出発化合物が製
造される。実施例例１ａ 90％エタノール200ml中の３，３−（２，２−
ジメチルトリメチレンジオキシ）−11β−ビニ
ル−17α−〔（３−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−プロピル〕−９−エストレン−5α，17β−
ジオール6.5ｇの溶液に、ｐ−トルオールスル
ホン酸50mgを加え、75℃で45分間攪拌する。引
続き、水中に注ぎ、アンモニアでアルカリ性に
し、ジクロルメタンで抽出する。洗浄及び乾燥
の後に、真空中で濃縮する。得られる粗生成物
をシリカゲルのクロマトグラフイにかける。
17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロ
ピル）−11β−ビニル−４，９−エストラジエ
ン−３−オン3.2ｇが得られる。 IR：3400，1660，1620cm^-1。 UV：ε₃₀₁＝14200 ｂアセトン170mg中の17β−ヒドロキシ−17α−
（３−ヒドロキシプロピル）−11β−ビニル−
４，９−エストラジエン−３−オン3.2ｇの溶
液に、−10℃でジヨーンズ溶液16mlを滴加し、
この温度で30分間後攪拌する。引続きメタノー
ルを用いて過剰の試薬を分解し、酢酸エステル
で稀釈し、水で洗浄する。乾燥及び濃縮の後
に、得られる粗生成物をシリカゲルのクロマト
グラフイにかける。19−ノル−３−オキソ−
11β−ビニル−17α−プレグナ−４，９−ジエ
ン−21，17−カルボラクトン1.56ｇが得られ
る。融点133〜135℃。例２ａ 90％エタノール水70ml中の３，３−（２，２
−ジメチルトリメチレン−ジオキシ）−11β−
イソプロペニル−17α−〔３−（テトラヒドロピ
ラニルオキシ）−プロピル〕−９−エストレン−
5α，17β−ジオール2.2ｇの溶液に、ｐ−トルオ
ールスルホン酸20mgを加え、30分間80℃に加熱
する。引続き、氷水中に注ぎ、アンモニアでア
ルカリ性にし、ジクロルメタンで抽出する。洗
浄及び乾燥の後に、真空中に濃縮する。得られ
る粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフイに
かける。17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロ
キシプロピル）−11β−イソプロペニル−４，
９−エストラジエン−３−オン920mgが得られ
る。〔α〕_D＝−70° ｂアセトン35ml中の17β−ヒドロキシ−17α−
（３−ヒドロキシ−プロピル）−11β−イソプロ
ペニル−４，９−エストラジエン−３−オン
620mgの溶液に、−10℃でジヨーンズ試薬3.6ml
を滴加し、この温度で30分間後攪拌する。引続
き少量のメタノールを加え、酢酸エステルで稀
釈し、水で洗浄する。硫酸ナトリウム上での乾
燥及び濃縮の後に、得られ粗生成物をシリカゲ
ルのクロマトグラフイにかける。19−ノル−３
−オキソ−11β−イソプロペニル−17α−プレ
グナ−４，９−ジエン−21，17−カルボラクト
ン375mgが得られる。〔α〕_D＝−38° 例３ａ 90％エタノール水300ml中の３，３−（２，２
−ジメチルトリメチレン−ジオキシ）−11β−
メチル−メチル−17α−〔（３−テトラヒドロピ
ラニルオキシ）−プロピル〕−９−エストレン−
5α−17β−ジオール7.7ｇの溶液に、ｐ−トルオ
ールスルホン酸0.1ｇを加え、75℃で40分間攪
拌する。引続き氷水中に注入し、アンモニアで
アルカリ性にし、ジクロルメタンで抽出する。
水での洗浄及び硫酸ナトリウム上での乾燥の後
に真空中で濃縮する。得られる粗生成物をシリ
カゲルのクロマトグラフイにかける。17β−ヒ
ドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロピル）−
11β−メチル−４，９−エストラジエン−３−
オン4.85ｇが得られる。〔α〕_D＝−109.1° ｂアセトン270mg中の17β−ヒドロキシ−17α−
（３−ヒドロキシ−プロピル）−11β−メチル−
４，９−エストラジエン−３−オン4.8ｇの溶
液に、−70℃で、ジヨーンズ溶液27mlを加え、
この温度で30分間後攪拌する。引続き少量のメ
タノール加え、真空中で充分濃縮し、酢酸エス
テルで稀釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、真空中で濃縮させる。得られる粗
生成物をシリカゲルのクロマトグラフイにかけ
る。11β−メチル−19−ノル−３−オキソ−
17α−プレグナ−４，９−ジエン−21，17−カ
ルボラクトン1.6ｇが得られる。融点198〜201
℃。例４ａ例3aに記載の条件下で、３，３−（２，２−
ジメチルトリメチレンジオキシ）−11β−エチ
ル−17α−〔（３−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−プロピル〕−９−エストレン−5α，17β−
ジオール3.3ｇから、11β−エチル−17β−ヒド
ロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロピル）−
４，９−エストラジエン−３−オン1.45ｇが得
られる。ｂ例3bに記載の条件下に、11β−エチル−17β
−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロピ
ル）−４，９−エストラジエン−３−オン1.35
ｇから、11β−エチル−19−ノル−３−オキソ
−17α−プレグナ−４，９−ジエン−21，17−
カルボラクトン620mgが得られる。〔α〕_D＝−94.1° 例５ａ例3aに記載の条件下に、３，３−（２，２−
ジメチルトリメチレンジオキシ）−11β−プロ
ピル−17α−〔（３−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−プロピル〕−９−エストレン−5α，17β−
ジオール2.1ｇから、17β−ヒドロキシ−17α−
（３−ヒドロキシプロピル）−11β−プロピル−
４，９−エストラジエン−３−オン1.2ｇが得
られる。〔α〕_D＝−52.3° ｂ例3bに記載の条件下に、17β−ヒドロキシ−
17α−（３−ヒドロキシプロピル）−11β−プロ
ピル−４，９−エストラジエン−３−オン１ｇ
から、19−ノル−11β−プロピル−３−オキソ
−17α−プレグナ−４，９−ジエン−21，17−
カルボラクトン520mgが得られる。〔α〕_D＝−70° 例６ａ例3aに記載の条件下に、11β−シクロプロピ
ル−３，３−（２，２−ジメチル−トリメチレ
ンジオキシ）−17α−〔（３−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）−プロピル〕−９−エストレン−
5α−17β−ジオール2.8ｇから、11β−シクロプ
ロピル−17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロ
キシプロピル）−４，９−エストラジエン−３
−オン1.45ｇが得られる。ｂ例3bに記載の条件下に、11β−シクロプロピ
ル−17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシ
プロピル）−４，９−エストラジエン−３−オ
ン1.35ｇから、11β−シクロプロピル−19−ノ
ル−３−オキソ−17α−プレグナ−４，９−ジ
エン−21，17−カルボラクトン870mgが得られ
る。融点156〜158℃ 例７ａ例3aに記載の条件下で、11β−シクロペンチ
ル−３，３−（２，２−ジメチルトリメチレン
ジオキシ）−17α−〔（３−テトラヒドロピラニ
ルオキシ）−プロピル〕−９−エストレン−5α
−17β−ジオール700mgから、11β−シクロペン
チル−17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキ
シプロピル）−４，９−エストラジエン−３−
オン312mgが得られる。〔α〕_D＝−101.6° ｂ例3bに記載の条件下に、11β−シクロペンチ
ル−17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシ
プロピル）−４，９−エストラジエン−３−オ
ン270mgから、11β−シクロペンチル−17β−ヒ
ドロキシ−19−ノル−３−オキソ−17α−プレ
グナ−４，９−ジエン−21，17−カルボラクト
ン154mgが得られる。〔α〕_D＝−38° 例８エタノール11ml中の11β−シクロプロピル−
３，３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキ
シ）−17α−〔３−（テトラヒドロピラニルオキシ）
−１−（Ｚ）−プロペニル−９−エストレン−5α，
17β−ジオール695mgの溶液をピリジニウムトシ
レート71mgと共に、55℃で30分間攪拌する。引続
き、ジクロルメタンで稀釈し、炭酸水素ナトリウ
ム溶液及び水で洗浄し、真空中で濃縮する。得ら
れる粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフイに
かける。11β−シクロプロピル−17β−ヒドロキ
シ−17α−（３−ヒドロキシ−１−Ｚ−プロペニ
ル）−４，９−エストラジエン−３−オン470mgが
泡状物として得られる。〔α〕_D＝−69.1° 例９例３に記載の条件下で、３，３−（２，２−ジ
メチルトリメチレンジオキシ）−5α−ヒドロキシ
−11β−メチル−15β，16β−メチレン−19−ノル
−17α−プレグネ−９−エン−21，17−カルボラ
クトン2.7ｇから、11β−メチル−15β，16β−メチ
レン−３−オキソ−19−ノル−17α−プレグナ−
４，９−ジエン−21，17−カルボラクトン1.2ｇ
が得られる。 IR：1760，1660cm^-1。 UV：ε₃₀₁＝20050 例 10 例３に記載の条件下に、３，３−（２，２−ジ
メチルトリメチレンジオキシ）−5α−ヒドロキシ
−15β，16β−メチレン−11β−ビニル−19−ノル
−17α−プレグネ−９−エン−21，17−カルボラ
クトン1.9ｇから、15β，16β−メチレン−３−オ
キソ−11β−ビニル −19−ノル−17α−プレグ
ナ−４，９−ジエン−21，17−カルボラクトン
870mgが得られる。 IR：1760，1660cm^-1。 UV：ε₃₀₀＝19750 例 11 例３に記載の条件下で、11β−シクロプロピル
−３，３−（２，２−ジメチルトリメチレン−ジ
オキシ）−5α−ヒドロキシ−15β，16β−メチレン
−19−ノル−17α−プレグネ−９−エン−21，17
−カルボラクトン1.8ｇから、11β−シクロプロピ
ル−15β，16β−メチレン−３−オキソ−19−ノ
ル−17α−プレグナ−４，９−ジエン−21，17−
カルボラクトン720mgが得られる。 IR：1760，1660cm^-1。 UV：ε₃₀₂＝20450 例 12 ａエーテル中のマグネシウム0.93ｇと臭化アリ
ル3.7mlから製造したアリルマグネシウムプロ
ミドの溶液に、水冷下に、テトラヒドロフラン
（THF）25ml中の３，３−（２，２−ジメチル
−トリメチレンジオキシ）−15β，16β−メチレ
ン−エストラ−５（10），９（11）−ジエン−17−
オン２ｇを滴加し、引続き、室温で１時間後攪
拌する。後処理のために飽和塩化アンモニウウ
ム溶液を加え、エーテルで稀釈し、水及び飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、塩化ナトリウム
上で乾燥させる。真空中で濃縮の後、３，３−
（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−
15β，16β−メチレン−17α−（２−プロペニル）
−エストラ−５（10），９（11）−ジエン−17β−
オール2.42ｇが得られる。ｂ無水THF35ml中の３，３−（２，２−ジメチ
ルトリメチレンジオキシ）−15β，16β−メチレ
ン−17α−（２−プロペニル）−エストラ−５
（10），９（11）−ジエン−17β−オール2.25ｇの
溶液に、無水THF32ml中の９−ボラビシクロ
−〔3.3.1〕−ノナン1.91ｇの溶液を滴加し、室温
で１液攪拌する。その後、水７ml及び30％過酸
化水素3.16ml中の水酸化ナトリウム553mgの溶
液を滴加し、還流下に１時間沸騰させる。後処
理のために酢酸エステルで稀釈し、水及び飽和
食塩水で洗浄し、真空下に濃縮する。３，３−
（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−
15β，16β−メチレン−17α−（３−ヒドロキシ
プロピル）−エストラ−５（10），９（11）−ジエ
ン−17β−オール1.65ｇが得られる。ｃ例3bに記載の条件下で、３，３−（２，２−
ジメチルトリメチレン−ジオキシ）−15β，16β
−メチレン−17α−（３−ヒドロキシプロピル）
−エストラ−５（10），９（11）−ジエン−17β−
オール1.6ｇから、３，３−（２，２−ジメチル
−トリメチレンジオキシ）−15β，16β−メチレ
ン−19−ノル−17α−プレグナ−５（10），９
（11）−ジエン−21，17−カルボラクトン1.05ｇ
が得られる。ｄメタノール50ml中の３，３−（２，２−ジメ
チルトリメチレン−ジオキシ）−15β−16β−メ
チレン−19−ノル−17α−プレグナ−５（10），
９（11）−ジエン−21，17−カルボラクトン1.0
ｇの溶液を、水６ml及び蓚酸900mgと共に50℃
で17時間攪拌し、アンモニアで塩基性にし、ジ
クロルメタンで抽出する。水で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥の後に、得られる粗生成物を
シリカゲルのカラムクロマトグラフイにより精
製する。融点201204℃の15β，16β−メチレン
−３−オキソ−19−ノル−17α−プレグナ−
４，９−ジエン−21，17−カルボラクトン525
mgが得られる。 UV：ε₃₀₂＝21200 IR：1760，1660cm^-1。例 13 ａ 25％酢酸エステル水15ml中の３，３−（２，
２−ジメチルトリメチレン−ジオキシ）−15β，
16β−メチレン−19−ノル−17α−プレグナ−
５（10），９（11）−ジエン−21，17−カルボラク
トン1.5ｇの溶液を１夜攪拌し、水で稀釈し、
ジクロルメタンで抽出し、炭酸水素ナトリウム
溶液及び水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮
させる。15β，16β−メチレン−３−オキソ−
19−ノル−17α−プレグナ−５（10），９（11）−
ジエン−21，17−カルボラクトン1.35ｇが得ら
れる。 UV：ε₂₄₂＝17700 IR：1760，1715cm^-1 ｂベンゾール40ml中の15β，16β−メチレン−
３−オキソ−19−ノル−17α−プレグナ−５
（10），９（11）−ジエン−21，17−カルボラクト
ン1.2ｇの溶液をDDQ1.2ｇと共に室温で10分間
攪拌し、生じる沈殿を濾過し、濾液を水、重炭
酸ナトリウム溶液及び水で洗浄し、乾燥させ、
真空中で濃縮させる。得られる粗生成物をシリ
カゲルでのカラムクロマトグラフイにより精製
する。15β，16β−メチレン−３−オキソ−19
−ノル−17α−プレグナ−４，９，11−トリエ
ン−21，17−カルボラクトン720mgが得られる。 IR：1760，1660cm^-1。 UV：ε₃₄₁＝28100 例 14 ａピリジン15ml中の３，３−（２，２−ジメチ
ルトリメチレンジオキシ）−15β，16β−メチレ
ン−17α−（３−ヒドロキシプロピル）−11β−
ビニル−エストレ−９−エン−5α，17β−ジオ
ール1.7ｇの溶液に、ｐ−トルオールスルホン
酸クロリド1.2ｇを加え、室温で16時間攪拌す
る。引続き、ジクロルメタンで稀釈し、水で洗
浄し、真空中で濃縮させる。得られる粗生成物
をシリカゲルのクロマトグラフイにより精製す
る。３，３−（２，２−ジメチルトリメチレン
ジオキシ）−5α−ヒドロキシ−15β，16β−メチ
レン−11β−ビニル−エストレ−９−エン−
〔17（β−1′）−スピロー5′〕−ペルヒドロフラン
1.35ｇが得られる。ｂ例3aに記載の条件下で、３，３−（２，２−
ジメチルトリメチレン−ジオキシ）−5α−ヒド
ロキシ−15β，16β−メチレン−11β−ビニル−
エストレ−９−エン−〔17（β−1′）スピロ−
5′〕−ペルヒドロフラン1.25ｇから、15β，16β
−メチレン−３−オキソ−11β−ビニル−エス
トラ−４，９−ジエン−〔17（β−1′）−スピロ
−5′〕−ペルヒドロフラン775mgが得られる。例 15 ａ処方３に記載の条件下に、３，３−（２，２
−ジメチリトリメチレンジオキシ）−5α，10α
−エポキシ−15β，16β−メチレン−17α−（３
−ヒドロキシプロピニル）−エストレ−９（11）
−エン−17β−オール12ｇから、３，３−（２，
２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−17α−
（３−ヒドロキシプロピニル）−15β，16β−メ
チレン−11β−ビニル−エストレ−９−エン−
5α，17β−ジオール8.4ｇが得られる。ｂ例12dに記載の条件下に、３，３−（２，２
−ジメチルトリメチレン−ジオキシ）−17α−
（３−ヒドロキシプロピニル）−15β，16β−メ
チレン−11β−ビニル−エストレ−９−エン−
5α，17β−ジオール8.3ｇから、17β−ヒドロキ
シ−17α−（３−ヒドロキシプロピニル）−15β，
16β−メチレン−11β−ビニル−エストラ−４，
９−ジエン−３−オン6.2ｇが得られる。ｅ THF120ml中の17β−ヒドロキシ−17α−（３
−ヒドロキシプロピニル）−15β，16β−メチレ
ン−11β−ビニル−エストラ−４，９−ジエン
−３−オン6.1ｇの溶液に、リンドラー触媒３
ｇを用いて水素添加する。当量の水素の吸収の
後に、触媒を濾去し、真空中で濃縮させ、得ら
れる生成物をシリカゲルのクロマトグラフイに
かける。17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロ
キシ−17α−（３−ヒドロキシプロペニル）−
15β，16β−メチレン−11β−ビニル−エストラ
−４，９−ジエン−３−オン4.9ｇが得られる。例 16 例3bに記載の条件下に、17β−ヒドロキシ−
17α−（３−ヒドロキシプロペニル）−15β，16β−
メチレン−11β−ビニル−エストラ−４，９−ジ
エン−３−オン２ｇから、15β，16β−メチレン
−３−オキソ−11β−ビニル−19−ノル−17α−
プレグナ−４，９，20−トリエン−21，17−カル
ボラクトン1.15ｇが得られる。 IR：1735，1660cm^-1。例 17 例14aに記載の条件下に、17β−ヒドロキシ−
17α−（３−ヒドロキシプロペニル）−15β，16β−
メチレン−11β−ビニル−エストラ−４，９−ジ
エン−３−オン２ｇから、15β，16β−メチレン
−３−オキソ−11β−ビニル−エストラ−４，９
−ジエン−〔17（β−1′）−スピロ−5′〕−1′，2′
−
ジヒドロフラン1.54ｇが得られる。例 18 THF10ml中の15β，16β−メチレン−３−オキ
ソ−11β−ビニル−19−ノル−17α−プレグナ−
４，９−ジエン−21，17−カルボラクトン500mg
の溶液に、リチウムアルミニウムヒドリド100mg
を加え、室温で２時間攪拌する。引続き酢酸エス
テルで稀釈し、稀硫酸及び水で洗浄し、真空中で
濃縮させる。得られる粗生成物をCH₂Cl₂25ml中
に入れ、二酸化マグネシウム５ｇと共に１夜攪拌
する。二酸化マンガンの濾去の後に、得られる粗
生成物をシリカゲルクロマトグラフイにかける。
17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロピ
ル）−15β，16β−メチレン−11β−ビニル−エス
トラ−４，９−ジエン−３−オン285mgが得られ
る。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式：［式中【式】は、【式】【式】【式】【式】【式】又は【式】を表わし、【式】は【式】又は【式】を表わし、【式】が【式】である場合に、Ｒは炭素原子数５までのアルキル、アルケニル又はシクロア
ルキル基を表わすか又は【式】が【式】を表わす場合に、Ｒは水素原子、炭素原子数５までのアルキル、アルケニル又
はシクロアルキル基を表わし、【式】はＣ−Ｃ− 単結合又はＣ−Ｃ−二重結合を表わす］の17−置
換エストラジエン及びエストラトリエン。２ 17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−11β−ビニル−４，９−エストラジエ
ン−３−オン及び19−ノル−３−オキシ−11β−
ビニル−17α−プレグナ−４，９−ジエン−21，
17−カルボラクトンである、特許請求の範囲第１
項記載の化合物。３ 17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−11β−イソプロペニル−４，９−エス
トラジエン−３−オン及び19−ノル−３−オキソ
−11β−イソプロペニル−17α−プレグナ−４，
９−ジエン−21，17−カルボラクトンである、特
許請求の範囲第１項記載の化合物。４ 17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−11β−メチル−４，９−エストラジエ
ン−３−オン及び11β−メチル−19−ノル−３−
オキソ−−17α−プレグナ−４，９−ジエン−
21，17−カルボラクトンである、特許請求の範囲
第１項記載の化合物。５ 11β−エチル−17β−ヒドロキシ−17α−（３
−ヒドロキシプロピル）−４，９−エストラジエ
ン−３−オン及び11β−エチル−19−ノル−３−
オキソ−17α−プレグナ−４，９−ジエン−21，
17−カルボラクトンである、特許請求の範囲第１
項記載の化合物。６ 17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−11β−プロピル−４，９−エストラジ
エン−３−オン及び19−ノル−11β−プロピル−
３−オキソ−17α−プレグナ−４，９−ジエン−
21，17−カルボラクトンである、特許請求の範囲
第１項記載の化合物。７ 11β−シクロプロピル−17β−ヒドロキシ−
17α−（３−ヒドロキシプロピル）−４，９−エス
トラジエン−３−オン及び11β−シクロプロピル
−19−ノル−３−オキソ−17α−プレグナ−４，
９−ジエン−21，17−カルボラクトンである、特
許請求の範囲第１項記載の化合物。８ 11β−シクロペンチル−17β−ヒドロキシ−
17α−（３−ヒドロキシプロピル）−４，９−エス
トラジエン−３−オン及び11β−シクロペンチル
−17β−ヒドロキシ−19−ノル−３−オキソ−
17α−プレグナ−４，９−ジエン−21，17−カル
ボラクトンである、特許請求の範囲第１項記載の
化合物。９ 11β−メチル−15β，16β−メチレン−３−オ
キソ−９−ノル−17α−プレグナ−４，９−ジエ
ン−21，17−カルボラクトン、15β，16β−メチ
レン−３−オキソ−11β−ビニル−９−ノル−
17α−プレグナ−４，９−ジエン−21，17−カル
ボラクトン、11β−シクロプロピル−15β，16β−
メチレン−３−オキソ−19−ノル−17α−プレグ
ナ−４，９−ジエン−21，19−カルボラクトン、
15β，16β−メチレン−３−オキソ−19−ノル−
17α−プレグナ−４，９−ジエン−21，17−カル
ボラクトン及び15β，16β−メチレン−３−オキ
ソ−19−ノル−17α−プレグナ−４，９，11−ト
リエン−21，17−カルボラクトンである、特許請
求の範囲第１項記載の化合物。１０ 15β，16β−メチレン−３−オキソ−11β−
ビニル−４，９−エストラジエン−［17（β−1′）
−スピロ−5′］−ペルヒドロフラン、 17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロ
ペニル）−15β，16β−メチレン−11β−ビニル−
４，９−エストラジエン−３−オン、 15β，16β−メチレン−３−オキソ−11β−ビニ
ル−19−ノル−17α−プレグナ−４，９，20−ト
リエン−20，17−カプロラクトン、 15β，16β−メチレン−３−オキソ−11β−ビニ
ル−４，９−エストラジエン−［17（β−1′）−ス
ピロ−5′］−1′，2′−ジヒドロフラン及び 17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロ
ピル）−15β，16β−メチレン−11β−ビニル−４，
９−エストラジエン−３−オンである、特許請求
の範囲第１項記載の化合物。１１ 11β−シクロプロピル−17β−ヒドロキシ
−17α−（３−ヒドロキシ−１−Ｚ−プロペニル）
−４，９−エストラジエン−３−オンである、特
許請求の範囲第１項記載の化合物。１２一般式：［式中【式】は、【式】【式】【式】【式】【式】又は【式】を表わし、【式】は【式】又は【式】を表わし、【式】が【式】である場合に、Ｒは炭素原子数５までのアルキル、アルケニル又はシクロア
ルキル基を表わすか又は【式】が【式】である場合に、Ｒは水素、炭素原子数５までのアルキル、アルケニル又はシクロ
アルキル基を表わし、【式】はＣ−Ｃ−単結合又はＣ−Ｃ−二重結合を表わす］の17−置換エスト
ラジエン又はエストラトリエンを製造するため
に、一般式：［式中Ｒは前記のものを表わし、ＹはＸと同じ
ものを表わし、この際存在する遊離のヒドロキシ
基は酸で容易に離脱しうる基でエステル化されて
いてよく、Ｚはエチレン−又は２，２−ジメチル
プロピレン基を表わす］の化合物をを４，９−ジ
エン−３−オン系の形成下におけるケタール分解
及び場合により存在する酸で離脱可能な保護基の
除去及び同時の脱水のために酸、強酸のピリジニ
ウム塩又は酸性イオン交換体で処理し、場合によ
りこうして得た17α−（３−ヒドロキシプロピル）
−又は17α−（３−ヒドロキシプロペニル）−化合
物を閉環して17−スピロ−カルボラクトンにし、
場合によりΔ¹¹−二重結合を導入することを特徴
とする17−置換エストラジエン又はエストラトリ
エンの製法。１３一般式：［式中【式】は、【式】【式】【式】【式】【式】又は【式】を表わし、【式】は【式】又は【式】を表わし、【式】が【式】である場合に、Ｒは炭素原子数５までのアルキル、アルケニル又はシクロア
ルキル基を表し、【式】が【式】である場合に、Ｒは水素原子、炭素原子数５までの
アルキル、アルケニル又はシクロアルキル基を表
わす］の17−置換エストラジエン又はエストラト
リエンを製造するために、一般式：［式中R′は炭素原子数５までのアルキル、ア
ルケニル又はシクロアルキル基を表わし、X′は
【式】【式】【式】又は【式】を表わし、Ｚはエチレン−又は２，２−ジメチルプロピレン基を表わす］の化合物を
４，９−ジエン−３−オン系の形成下におけるケ
タール分解及び同時的脱水のために、稀酸、強酸
のピリジニウム塩又は酸性イオン交換体で処理
し、場合によつては、こうして得た21，17−カル
ボラクトンを還元して17α−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−又は17α−（３−ヒドロキシプロペニ
ル）−化合物とし、共に還元された３−ケト基を
二酸化マンガンで再酸化し、場合によつては、
Δ¹¹−二重結合を導入することを特徴とする17−
置換エストラジエン又はエストラトリエンの製
法。１４一般式：［式中【式】は、【式】【式】【式】【式】【式】又は【式】を表わし、【式】は【式】又は【式】を表わし、【式】が【式】である場合に、Ｒは炭素原子数５までのアルキル、アルケニル又はシクロア
ルキル基を表わすか又は【式】が【式】を表わす場合に、Ｒは水素原子、炭素原子数５までのアルキル、アルケニル又
はシクロアルキル基を表わし、【式】はＣ−Ｃ− 単結合又はＣ−Ｃ−二重結合を表わす］の17−置
換エストラジエン及びエストラトリエンを製造す
るために、一般式：［式中X′は【式】【式】【式】又は【式】を表わし、Ｚはエチレン基又は２，２−ジメチルプロピレン基を表
わす］の化合物を４，９−ジエン−３−オン系の
形成下におけるケタール分解のために、酸で処理
し、場合によつては、こうして得た21，17−カル
ボラクトンを還元して17α−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−又は17α（３−ヒドロキシプロペニル）
−化合物にし、共に還元された３−ケト基を二酸
化マンガンで再酸化し、場合により、Δ¹¹−二重
結合を導入することを特徴とする17−置換エスト
ラジエン又はエストラトリエンの製法。１５一般式：［式中【式】は、【式】【式】【式】【式】【式】又は【式】を表わし、【式】は【式】又は【式】を表わし、【式】が【式】である場合に、Ｒは炭素原子数５までのアルキル、アルケニル又はシクロア
ルキル基を表わすか又は【式】が【式】である場合に、Ｒは水素原子、炭素原子数５までのアルキル、アルケニル又はシ
クロアルキル基を表わし、【式】はＣ−Ｃ−単結合又はＣ−Ｃ−二重結合を表わす］の17−置換エ
ストラジエン又はエストラトリエンを製造するた
めに、一般式：［式中【式】は【式】又は【式】を表わし、【式】が【式】の場合にＲは炭素原子数５までのアルキル、アルケニル又はシクロアルキル基を表わす
か又は【式】が【式】を表わす場合は、Ｒは水素原子、炭素原子数５までのアルキ
ル、アルケニル又はシクロアルキル基を表わす］
の化合物を水素化又は還元して17α−（３−ヒド
ロキシプロペニル）−化合物にし、これを場合に
より閉環して相応する17−スピロ−ヒドロフラン
−化合物にするか又は酸化して相応する21，17−
カルボラクトンにし、場合によつてΔ¹¹−二重結
合を導入することを特徴とする、17−置換エスト
ラジエン又はエストラトリエンの製法。