JPH0564942B2 - - Google Patents

Description

請求の範囲 １ 式 で表わされる化合物、同異性体及び同塩。 ２ 上式（）で表わされる化合物が（−）−Ｎ
−２〔（４−フルオロ−フエニル）−１−メチル〕−
２−エチル−Ｎ−メチル−プロピニルアミンおよ
びその塩である請求項１に記載の化合物。 ３ 有効成分として式 で表わされる化合物、同異性体又は同塩のすくな
くともいずれか１種と医薬的に許容できる付形剤
を含有するMAO関連疾病の治療及び予防用医薬
組成物。 ４ 一般式 （式中、R⁴は水素または３個の炭素原子を有
する任意にハロ置換された飽和または不飽和脂肪
族炭化水素基を表わし、かつR⁵は水素またはメ
チルを表わす）のアミンを一般式 （式中、R²はフツ素またはフツ素に変換可能
な基を表わす） のフエニルアセトン誘導体と反応させ、このよう
に得られたケチミンまたはオキシアミンを還元
し、次いで要すればR⁴基をプロピニル基に、お
よび（または）R⁵基をメチルに変換し並びにR²
基をフツ素に変換し、前記各工程は任意の順序で
実施できることを特徴とする式 で表わされる化合物の製造方法。 明細書 本発明は、有機体において生物発生アミンおよ
びチラミンの取り込みを阻害する選択的MAO−
Ｂ阻害剤として主に作用する新しい医薬品および
その製剤に関する。 本発明は、式（） の生物活性化合物、この化合物の塩および有効成
分および有効成分またはその塩を含有する医薬組
成物の製造に役立つ方法を志向している。 全開示において、置換基は、下記 R¹はメチルまたはプロピニルあるいはメチル
またはプロピニルに変換可能の基を表わし、 R²はフツ素またはフツ素に変換可能の基を表
わし、ＡおよびＢは互に反応した場合に、式 の２価の基を形成し得るかまたはこの基を包含し
得る、 R³はニトロ、アミノまたはジアゾニウムを表
わし、 R⁴は水素またはハロゲンによつて置換し得る
C₃飽和または不飽和脂肪族炭化水素基を表わし、 R⁵は水素またはメチルを表わし、 Ｘはハロゲンまたはスルホン酸エステル基を表
わすに定義された通りである。 ハンガリー特許第154060号および第154655号明
細書においては、フエニルイソプロピルアミン誘
導体およびこれらの光学活性誘導体の製造方法が
開示され、しかもハンガリー特許第154060号明細
書においては、これらの化合物の冠状動脈拡張活
性、幻覚誘発活性、抑制活性、精神安定活性、鎮
痛活性および減量（slimming）活性が開示され
ているが、これに対して、ハンガリー特許第
154655号明細書においては、光学活性化合物のモ
ノアミノオキシダーゼ（MAO）阻害活性が開示
されている。 本発明は、文献未記載のＮ−〔２−（４−フルオ
ロフエニル）−１−メチル〕−エチル−Ｎ−メチル
−Ｎ−プロピニル−アミン、およびこれらの異性
体および塩に関する。 式（）の化合物およびこれらの異性体および
塩は、実験データによりすぐれたMAO阻害物質
である。これらのMAO−Ｂ遮断選択性は良好で
ある。これらの化合物は、また長期持続性催淫活
性をも示している。これらの毒性は、また非常に
良好である。これらの活性に次いで、この化合物
は生物発生アミンおよびチラミンの取り込みを阻
害する活性を有することは非常に重要である。 前記の性質により、本発明による生成物は、老
人の治療に特に適当である。初老の年令において
は、式（）の化合物の投与により、気分要素は
向上でき、性的活性は刺激でき、しかもこの化合
物を連続的に投与することによつて運動性変化は
阻害でき、年配の人の生活の質は向上できる。こ
の生成物は、脳ドーパミン濃度の年齢関連減少の
結果を相殺するために採用できる薬剤を表わす。
この生成物は、シナプス後ドーパミン受容体に作
用することなく脳のドーパミン作動変調を容易に
し、投与の年中有効でありしかも適度に副作用が
ない。 本明細書中において特別の異性体または塩が参
照されることを強調しない限り、本発明による生
成物は、式（）の全異性体および塩を包含す
る。 本発明者らの本発明は、Ｎ−アルキル−Ｎ−フ
エニルアルキルアミンの化合物群において、フエ
ニル環の置換基の位置および置換基の質は、一般
化が誤差をもたらし得る程度に分子に影響すると
いう認識に基づいている。 従つて、本発明者らの発明に見られる特別の生
物活性は、先行技術の実態から既知であり、しか
も明瞭に開示された化合物に基づいては期待でき
なかつた。 本発明の他の特徴によれば、一般式（） の２−フエニル−イソプロピル誘導体を一般式
（） Ｂ−R¹ （） （式中、R¹はメチルまたはプロピニルあるい
はメチルまたはプロピニルに変換可能の基を表わ
し、R²はフツ素またはフツ素に変換可能の基を
表わし、ＡおよびＢは、互に反応して、一般式 の２価の基を形成できるかまたは前記２価の基を
含む基を表わし、かつＡは単結合または二重結合
によつて炭素原子に結合でき−それによつて、後
者の場合Ａは水素を有し得ない） の化合物と反応させ、 要すれば、得られた一般式（） のアミンのR²基をフツ素に変換し、および（ま
たは）要すれば得られた一般式（） のアミンに、１工程またはそれ以上の工程におい
てプロピニル基を形成し、および（または）一般
式（） （式中、R²は前記と同じ意味を有する） の化合物をＮ−メチル化に供し、後者の３工程を
任意の順序で実施でき、望むならば得られた式
（）のプロピニルアミンを鉱酸または有機酸を
もつて形成された塩に変換するかまたはこの塩か
ら塩基を遊離することを特徴とする、Ｎ−〔２−
（４−フルオロ−フエニル）−１−メチル〕−エチ
ル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピニル−アミンの製造
方法が提供される。 本発明の方法の実現の形態によれば、一般式
（） （式中、R⁴は水素または３個の炭素原子を有
する任意にハロ置換された、飽和または不飽和脂
肪族炭化水素基を表わし、かつR⁵は水素または
メチルである）のアミンを一般式（） （式中、R²は前記の通りである） のフエニルアセトン誘導体と反応させる。この反
応において、相当するケチミンまたはオキシアミ
ンは中間体として形成され、この中間体はその後
還元される。還元はそれ自体既知の方法によつて
行うことができる。接触水素化または発生期水素
を使用できる。このようにして得られた化合物に
おいて、R⁴基はプロピニルに変換され、および
（または）R⁵基は要すればメチルに変換される。
前記反応は、任意の順序で実施できる。 本発明の方法の実現の他の形態によれば、一般
式（）のアミンを、一般式（） （式中、R²は前記の通りであり、かつＸはハ
ロゲンまたはスルホン酸エステル基を表わす） のフエニルイソプロピル誘導体と反応させる。ハ
ロゲンとしてのＸは、好ましくは塩素、臭素また
はヨウ素であり得る。スルホン酸エステル基とし
てのＸは、好ましくはアルキルスルホニルオキシ
（例えばメチルスルホニル−オキシ）またはアリ
ールスルホニルオキシ（好ましくはベンゼンスル
ホニル−オキシ、ｐ−トルエン−スルホニルオキ
シあるいはｐ−ブロモ−スルホニルオキシ等）で
あり得る。この反応は、酸結合剤の存在下に有利
に実施できる。このようにして得られた化合物に
おいて、R²は要すればフツ素に変換されてもよ
く、および（または）R⁴はプロピニルに変換さ
れてもよく、および（または）R⁵はメチルに変
換されてもよい。前記反応は、任意の順序で実施
できる。 本発明の方法の他の実現の形態によれば、一般
式（XI） （式中、R²は前記の通りである） のアミンをメチル化およびプロピニル化に供す
る。前記の反応は、任意の順序で実施できる。 プロピニル化は、まずハロプロピルまたはプロ
ペニル基を分子内に導入することによつて段階的
に行うことができる。 従つて、一般式（XI）のアミンを１，２−ジブ
ロモ−プロペンと反応させ、次いで臭化水素を分
離して放出することにより、このようにして得ら
れた２−ブロモ−プロペニル誘導体を所望のプロ
ピニル誘導体に変換することによつて進行し得
る。この反応は、２−ブロモ−プロペニル誘導体
を塩基と反応させるかまたはこの２−ブロモ−プ
ロペニル誘導体を熱処理に供することによつて実
施できる。 本発明によるメチル化反応は、一般式（）
（式中、R²は前記の通りである）のアミンをホル
ムアルデヒドおよびギ酸と反応させることによつ
て実施できる。また、一般式（）のアミンを
メチルエステルと反応させることによつても進行
し得る。メチル化剤としては、ハロゲン化メチル
（例えば臭化メチル）、硫酸ジメチル、メチル硫酸
またはリン酸トリメチルを使用できる。 本発明の方法の、フツ素を含有しない化合物へ
の実現の他の形態によれば、フツ素原子は、合成
の任意の適当な段階において導入される。また、
出発原料として、一般式（） または一般式（XII） （式中、R³はニトロ、アミノまたはジアゾニ
ウムを表わし、かつR⁴およびR⁵は前記の通りで
ある）の化合物を用いることによつても進行し得
る。この反応は、ニトロ基をアミノ基に還元し、
アミノ基をジアゾ化し、ジアゾニウム基をフルオ
ロホウ酸ジアゾニウムに変換し、次いで後者の基
を経てフツ素置換基を形成することによつて実施
できる。 本発明の方法は、ラセミ体および光学活性形の
式（）の化合物の製造を包含する。光学的に均
一な対掌体を製造する場合は、分割工程は合成の
任意の適当な段階において行われる。分割は、出
発原料についての合成の初期段階において行うこ
とができる。この場合には、一般式（）、（）、
（）、（）または（） の左旋性または右旋性出発原料を合成において用
いる〔ケミカル・アブストラクツ（C.A.）14
（1920）745、ハンガリー特許第154635号および第
169844号明細書〕。 また、一般式（）または（）の化合物を分
割に供することによつても進行できる。この反応
は、適当な光学活性酸（例えば酒石酸またはジベ
ンゾイル酒石酸）を用いることによつて、塩のジ
アステレオマー対を形成することによつてそれ自
体既知の方法によつて実施できる。 本発明による油性類脂質可溶性化合物は、水溶
性塩に変換できるかまたは遊離塩基は塩から遊離
できる。従つて、塩酸、臭化水素、硫酸、リン
酸、酢酸、ギ酸、マレイン酸、酒石酸、乳酸、
３，５−ジニトロ安息香酸、クエン酸、シユウ酸
をもつて形成された塩を製造できる。生物学的不
活性または許容し得る塩あるいは遊離塩基はヒト
医薬品に使用するに適している。 本発明は、式（）の化合物に次いで、式
（）の化合物およびその塩を含有する医薬組成
物を提供する。 医薬組成物は、錠剤、糖剤、坐剤、カプセル
剤、液剤、乳剤、注射剤の形でそれ自体既知の方
法によつて製造でき、しかも任意に添加剤、担
体、滑沢剤および充てん剤を添加できる。 出発原料の１部、主としてフルオロ置換誘導体
は文献から知られておらず、従つてこれらの化合
物の製造は、例に簡単に開示されている。 本発明による医薬組成物は、成人について下記 老人病医薬品として１mg〜５mg、取り込み阻害
抗うつ剤として20mg〜50mg、およびパーキンソン
氏病に対する医薬品として５mg〜10mgを一日当た
りで使用する のように投与できる。 例 １ （±）−Ｎ−メチル−〔２−（４−フルオロ−フ
エニル）−１−メチル〕−エチルアミン〔ジヤーナ
ル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイテイ
（J.Am.Chem.Soc.）、68 1009−1011〕8.28ｇ
（0.0495モル）をトルエン45mlに溶解した。この
溶液に、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム
0.078ｇを加え、次いで臭化プロパルギル6.48ｇ
（0.0545モル）および水7.5ml中の水酸化ナトリウ
ム2.17ｇ（0.0543モル）を、攪拌しながら５分以
内に平行して滴加する。反応混合物の温度は23℃
から26℃に上昇する。この反応混合物を26℃〜28
℃において20時間攪拌し、次いで２相を分離し、
トルエン層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し次に
蒸発する。残留物を80℃／0.1mmＨｇ〜82℃／0.1
mmＨｇにおいて蒸留する。このようにして（±）
−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピニル−〔２−（４−フル
オロ−フエニル）−１−メチル〕−エチルアミン、
n²⁰ _D＝1.5050、5.05ｇが得られる。塩酸塩は132℃
〜133℃（エタノールおよびエーテルから）にお
いて融解する。 分析：式C₁₃H₁₇NClFについて 計算値：Ｃ％＝65.59、Ｈ％＝7.09、Ｎ％＝
5.79、Cl％＝14.66、Ｆ％＝7.85、 実測値：Ｃ％＝65.00、Ｈ％＝6.97、Ｎ％＝
5.95、Cl％＝14.90、Ｆ％＝8.01 例 ２ （±）−Ｎ−メチル−〔２−（４−フルオロ−フ
エニル）−１−メチル〕−エチルアミン3.38ｇ
（0.022モル）をアセトン35mlに溶解し、次いで炭
酸カリウム19ｇ（0.14モル）を加え、次に攪拌し
ながら10分以内に蒸留臭化プロパルギル2.95ｇ
（0.025モル）を滴加する。混合物の温度は22℃か
ら25℃に上昇する。反応混合物を、攪拌しながら
55℃に３時間半加熱する。反応混合物を一夜放置
し、ろ過し、アセトン各々25mlをもつて３回洗浄
し、次いでアセトンろ液を蒸発する。残留物を２
mmＨｇにおいて蒸留する。このようにして、（±）
−Ｎ−メチル−プロピニル−〔２−（４−フルオロ
−フエニル）−１−メチル〕−エチルアミン2.28ｇ
が得られる。収率51.7％、沸点：120℃／２mmＨ
ｇ〜122℃／２mmＨｇ、n²⁰ _D＝1.5050。 例 ３ （±）−Ｎ−メチル−〔２−（４−フルオロ−フ
エニル）−１−メチル〕−エチルアミン30.97ｇ
（0.197モル）をアセトン310mlに溶解し、次いで
炭酸カリウム174.5ｇ（1.26モル）を加え、次に
臭化プロパルギル（39.7ｇ、0.227モル）の68％
トルエン溶液を、攪拌しながら20分以内に滴加す
る。混合物の温度は26℃から40℃に上昇する。反
応混合物を55℃において６時間半攪拌し、ろ過
し、アセトンをもつて洗浄し次いでアセトンろ液
を蒸発する。残留物を0.6mmＨｇにおいて蒸留す
る。このようにして（±）−Ｎ−メチル−Ｎ−プ
ロピニル−〔２−（４−フルオロ−フエニル）−１
−メチル〕−エチルアミン16.25ｇが得られる。収
率：41.2％、沸点：90℃〜92℃。 例 ４ （−）−Ｎ−メチル−〔２−（４−フルオロ−フ
エニル）−１−メチル〕−エチルアミン（〔α〕²⁰ _D＝
−3.44°エタノール）7.4ｇ（0.0443モル）をアセ
トン60mlに溶解し、次いで炭酸カリウム28.9ｇ
（0.21モル）を加え、次に臭化プロパルギル7.56
ｇ（0.045モル）の60％トルエン溶液を攪拌しな
がら滴加する。反応混合物を35℃〜40℃において
３時間〜４時間攪拌し、ろ過し、アセトンをもつ
て洗浄し、次いでアセトンろ液を蒸発する。残留
物を２mmＨｇにおいて蒸留する。このようにし
て、（−）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピニル−〔２−
（４−フルオロ−フエニル）−１−メチル〕−エチ
ル−アミン3.3ｇが得られる。沸点：120℃〜122
℃、n²⁰ _D＝1.5052。塩酸塩は169℃〜171℃におい
て融解する。〔α〕²⁰ _D＝−6.2°（エタノール、Ｃ＝
2.4）。〔α〕²⁰ _D＝−10.98°（水、Ｃ＝2.9）。 例 ５ （−）−Ｎ−メチル−〔２−（４−フルオロ−フ
エニル）−１−メチル〕−エチルアミン（＋）−酒
石酸塩−二水塩（融点：88℃〜91℃）10ｇ
（0.028モル）の水溶液を40％水酸化ナトリウム水
溶液（PH12〜13）をもつてアルカリ性にする。溶
液をジクロロメタンをもつて抽出し、次いでジク
ロロメタン抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥す
る。 前記ジクロロメタン溶液に、炭酸カリウム22.5
ｇ（0.16モル）を加え、次いで臭化プロパルギル
5.96ｇの60％トルエン溶液を滴加する。反応混合
物を室温において５時間攪拌し、ろ過し、次にろ
液をまず20％酢酸各々25mlをもつて４回抽出し、
次いで10％塩酸各々25mlをもつて４回抽出する。
水性塩酸抽出物を40％水酸化ナトリウム溶液をも
つてアルカリ性にし、次いでジクロロメタンをも
つて抽出する。ジクロロメタン溶液を乾燥し、次
いで気体状塩化水素を導入する。石油エーテルを
添加すると、（−）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピニル
−〔２−（４−フルオロ−フエニル）−１−メチル〕
−エチルアミン塩酸塩2.38ｇが得られる。融点：
168℃〜170℃。〔α〕²⁰ _D＝−10.89°（水、Ｃ＝2.5）
。
収率＝47.1％。 例 ６ （−）−Ｎ−メチル−〔２−（４−フルオロ−フ
エニル）−１−メチル〕−エチルアミン−（＋）−酒
石酸塩二水塩10ｇ（0.028モル）から、塩基を例
５に記載のように遊離し、次いでジクロロメタン
溶液を蒸発する。残留物をアセトン60mlに溶解
し、炭酸カリウム22.5ｇ（0.16モル）を加え、次
いで臭化プロパルギル5.96ｇの60％トルエン溶液
を滴加する。反応混合物を室温において３時間攪
拌し、ろ過し、次いで蒸発する。残留物をトルエ
ンに溶解し、次に10％塩酸をもつて抽出する。水
性酸性抽出物を40％水酸化ナトリウム溶液をもつ
てPH12〜13にアルカリ性にし、次いでトルエンを
もつて抽出する。トルエン溶液を乾燥し、次いで
31％エタノール性塩化水素をもつてPH３に酸性化
する。沈殿した結晶性生成物をろ過し、冷アセト
ンをもつて洗浄し、次いで乾燥する。このように
して、例５によつて製造された化合物と同一の生
成物2.05ｇが得られる。収率：40.6％。 例 ７ 例５による（−）−Ｎ−メチル−〔２−（４−フ
ルオロ−フエニル）−１−メチル〕−エチルアミン
（＋）−酒石酸塩−二水塩10ｇ（0.028モル）に、
水25ml中の水酸化ナトリウム7.5ｇの溶液および
トルエン17mlを加える。混合物を30分攪拌する。
相分離し、次いで水性層を、トルエン各々６mlを
もつて３回抽出する。 このようにして得られたトルエン溶液を水酸化
ナトリウム1.37ｇ、塩化ベンジルトリエチルアン
モニウム0.04ｇおよび水５mlの溶液に加える。こ
の混合物に、臭化プロパルギル4.1ｇを滴加し、
次いで反応混合物を室温において15時間攪拌す
る。相を分離し、トルエン層を５％酢酸各々７ml
をもつて２回抽出し、次に10％塩酸各々10mlをも
つて２回抽出する。40％水酸化ナトリウム溶液を
加えることによつて、水性酸性抽出物をアルカリ
性にし、その後トルエンをもつて抽出する。乾燥
後、トルエン溶液を、31％エタノール性塩化水素
をもつてPH３に酸性化する。結晶性生成物をろ過
し、冷アセトンをもつて洗浄し、次いで乾燥す
る。このようにして、例５によつて製造された化
合物と同一の生成物2.72ｇが得られる。 例 ８ （−）−Ｎ−メチル−〔２−（４−フルオロ−フ
エニル）−１−メチル〕−エチルアミン（＋）−酒
石酸塩二水塩10ｇ（0.028モル）から、塩基を例
７に記載のように遊離する。乾燥したトルエン溶
液に、炭酸カリウム24.7ｇ（0.17モル）を加え、
次いで臭化プロパルギル3.66ｇ（0.03モル）の60
％トルエン溶液を滴加する。反応混合物を室温に
おいて攪拌し、次いでろ過する。トルエンろ液
を、５％酢酸各々７mlをもつて２回抽出し、次い
で10％塩酸各々10mlをもつて２回抽出する。水性
酸性抽出物を例７によつて処理する。このように
して、例５によつて製造された化合物と同一の生
成物2.6ｇが得られる。 例 ９ （±）−Ｎ−メチル−〔２−（４−フルオロ−フ
エニル）−１−メチル〕−エチルアミン8.3ｇ
（0.05モル）、プロパルギルアルデヒド5.4ｇ（0.1
モル）および96％エタノール100mlの溶液に、塩
化第二水銀をもつて活性化されたアルミニウムは
く３ｇを、20℃〜30℃において少しずつ加える。
反応混合物を室温において24時間攪拌し、ろ過
し、次いでろ液を蒸発する。残留物を10％塩酸に
溶解し、ベンゼンをもつて抽出し、40％水酸化ナ
トリウム溶液をもつてアルカリ性にし、次いでベ
ンゼンをもつて再び抽出する。ベンゼン溶液を乾
燥し、次いで蒸発する。残留物を２mmＨｇにおい
て減圧留去する。このようにして、（±）−Ｎ−メ
チル−Ｎ−プロピニル−〔２−（４−フルオロ−フ
エニル）−１−メチル〕−エチルアミン5.6ｇが得
られる。沸点：120℃／２mmＨｇ〜123℃／２mmＨ
ｇ。n²⁰ _D＝1.5055。塩酸塩の融点は130℃〜132℃
である。 例 10 ４−フルオロ−フエニルアセトン10ｇ（0.065
モル）およびプロパルギルアミン5.3ｇ（0.097モ
ル）を96％アルコール55mlに溶解する。この溶液
を60℃において半時間攪拌する。次いで、塩化第
二水銀をもつて活性化されたアルミニウムはく
1.75ｇを加える。反応混合物を一夜放置し、次い
で40％水酸化ナトリウム溶液15mlを加え、アルコ
ールを留去し、次いで残留物をベンゼンをもつて
抽出する。ベンゼン溶液を10％塩酸をもつて抽出
し、水性酸性相をアルカリ性にし、次にベンゼン
をもつて抽出する。乾燥後、ベンゼン相を蒸発
し、次いで残留物を減圧蒸留する。このようにし
て、（±）−Ｎ−プロピニル−〔２−（４−フルオロ
−フエニル）−１−メチル〕−エチルアミン4.9ｇ
が得られる。収率36％。沸点：134℃／17mmＨｇ
〜140℃／17mmＨｇ。n²⁰ _D＝1.5031。 前記化合物４ｇをアセトン25mlに溶解し、次い
で炭酸カリウム４ｇおよびヨウ化メチル４ｇを加
える。反応混合物を２時間還流し、ろ過し、次い
で蒸発する。残留物を10％塩酸に溶解し、清澄化
し、ろ過し、40％水酸化ナトリウム溶液をもつて
アルカリ性にし、次いでトルエンをもつて抽出す
る。乾燥後、トルエン溶液をエタノール性塩化水
素をもつて酸性化する。沈殿した生成物をろ過
し、次いで乾燥する。このようにして、（±）−Ｎ
−メチル−Ｎ−プロピニル−〔２−（４−フルオロ
−フエニル）−１−メチル〕−エチルアミン塩酸塩
3.1ｇを得る。融点：131℃〜133℃。 例 11 （±）−Ｎ−メチル−〔２−（４−フルオロ−フ
エニル）−１−メチル〕−エチルアミン6.0ｇ
（0.036モル）およびアセトン60mlの溶液に、炭酸
カリウム33.6ｇ（0.24モル）を加え、次いで２，
３−ジブロモ−プロペン7.45ｇ（0.037モル）を
攪拌しながら25℃〜30℃において20分〜25分以内
に滴加する。反応混合物を６時間還流し、ろ過
し、次いで蒸発する。残留物を４mmＨｇ〜５mmＨ
ｇにおいて減圧蒸留する。このようにして、（±）
−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ブロモ−プロペニル−
３）−〔２−（４−フルオロ−フエニル）−１−メチ
ル〕−エチルアミン6.52ｇが得られる。収率63.3
％。沸点：142℃〜143℃、n²⁰ _D＝1.5234。 前記生成物2.5ｇをエタノール35mlに溶解し、
次いで50％水酸化カリウム溶液５mlを加える。反
応混合物を16時間還流し、次いで蒸発する。残留
物を水に溶解し、次いでベンゼンをもつて抽出す
る。乾燥後、ベンゼン溶液をエタノール性塩化水
素をもつて酸性化する。沈殿した生成物をろ過し
次いで乾燥する。このようにして、（±）−Ｎ−メ
チル−Ｎ−プロピニル−〔２−（４−フルオロ−フ
エニル）−１−メチル〕−エチルアミン塩酸塩2.2
ｇが得られる。融点：131℃〜133℃。 薬理試験 下記の記号 Ａ ＝（±）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（２−プロピ
ニル）−２−（４−フルオロ−フエニル）−１
−メチル〕−エチルアミン−塩酸塩 Ｂ ＝（−）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（２−プロピ
ニル）−２−（４−フルオロ−フエニル）−１
−メチル〕−エチルアミン−塩酸塩 pClP＝（±）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（２−プロピニ
ル）−２−（４−クロロ−フエニル）−１−メ
チル〕−エチルアミン−塩酸塩 pBrP＝（±）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（２−プロピニ
ル）−２−（４−ブロモ−フエニル）−１−メ
チル〕−エチルアミン−塩酸塩 を用いる。 １ モノアミン−オキシダーゼ（MAO）阻害活
性 １ １ 生体内試験 １ １ １ ラツト脳および肝臓無核ホモジ
ネートにおいて測定 方法：バイオケミカル・フアーマコロジイ （Biochem.Pharmacol.）1963、12、1417、
1978、27、1739 基質： MAO−Ｂ：¹⁴Ｃ−PEA：0.2mM.比活性
0.5μCi／ml MAO−Ａ：¹⁴Ｃ−5HT：5.0mM.比活性
0.25μCi／ml 結果： 【表】 １ １ ２ ラツト脳糸粒体について測定 方 法：体重200ｇ〜250ｇの雄CFYラツトの脳
から、糸状体を下記のように調製した。断頭
後、組織ホモジネートを0.25M蔗糖において
調製した。このホモジネートを1000ｇにおい
て10分遠心分離し、次いで上澄み液をさらに
9000gにおいて15分遠心分離し、次に沈降物
を0.25M蔗頭に溶解した。 基質： MAO−Ａ：６×10^-4M5HT MAO−Ｂ：２×10^-5Ｍ PEA 結果：IA化合物のIC₅₀値（Ｍ） MAO−Ａ：５×10^-5 MAO−Ｂ：３×10^-8 １ ２ ラツト脳および肝臓無核ホモジネート
について測定した生体内試験 方法： ラツトを物質の異なつた服用量をもつて
皮下処理し、次いで物質の投与４時間後に臓
器を取り出し、次に1.1.1に開示されたよう
にMAO活性を測定した。 【表】 選択性指数＝ID₅₀MAO−Ａ／ID₅₀MAO−Ｂ 21日間持続処理（日用量0.25mg／Kg皮下IA）
後、MAO−Ｂ阻害は対照の％で表わして92％〜
94％であり、しかもMAO−Ａ阻害は０％であつ
た。 ２ 兎の肺動脈に対するチラミン取り込み阻害活
性 両性の体重２Kg〜４Kgの兎を実験に用いた。動
物を、頸に強打して殺し、心臓を直ちに取り出
し、酸素化したクレーブス液に入れた。フレーブ
ス液の組成（ｍ mole／）は、NaCl11、
KCl4.7、CaCl₂2.52、MgSO₄1.64、NaHCO₃25、
KH₂PO₄1.2、グルコース11であつた。血管を、
結合組織から精製し、次いで幅1.5mmのらせんを
組織から切り取つた。このようにして得られた血
陥切片を、O₂95％＋CO₂５％からなる気体混合物
を通し、37℃に恒温に保たれたクレーブス液を含
有する５mlの臓器浴に入れた。前負荷１ｇを用い
て半等長補償グラフに機械的活性を登録した。チ
ラミン取り込みは、服用量IC₅₀＝4.5×10^-5Ｍによ
つて、化合物IBによる前記製剤について阻害さ
れた。 ３ 生物発生アミンの取り込み阻害 〔方法：ジヤーナル・オブ・フアーモコロジ
ー・アンド・エクスペリメンタル・セラピユーテ
イクス（J.Pharm.Exp.Ther.）（1969）165、78〜
86〕 【表】 NA：³Ｈ−ノルアドレナリン 5H^T：³Ｈ−５−ヒドロキシ−トルプタミン DA：³Ｈ−ドーパミン ４ 外部フエネチルアミン（PEA）の活性 刺激活性（生体内MAO−Ｂ） ４ １ 麻酔猫の瞬膜刺激活性 瞬膜は、PEAによる服用量を静脈内投与する
と収縮する。PEA収縮活性曲線は、服用量0.1
mg／Kgまたは0.25mg／KgにおいてIA化合物の静脈
内投与時に投与量に依存して左に移動する。 ４ ２ PEA誘発常同挙動の増大 方法：アルツナイミツテル・フオルシユング
〔Arzneimittel Forsch.（Drug Research）〕
22、1178（1972） 結果： 【表】 40mg／KgPEA活性は、服用量により投与量0.05
mg／Kg〜0.25mg／Kg皮下においてIA化合物により
相乗作用で増強される。 ５ 中枢精神系試験 ５ １ 改変跳躍試験（MJT） 化合物IAは、服用量15mg／Kgにおいてラツト
の回避反射を阻害しない（方法：Knoll 1963）。 ５ ２ 代謝速度 服用量５mg／Kgにおいて化合物IAはラツトの
代謝を増大しなかつた。（方法：Issekutz 1942）。 ５ ３ 食物摂取におよぼす活性試験 この試験は、ラツトについて断食96時間後に行
つた（ｎ＝10〜13）。服用量５mg／Kgにおいて化
合物IAを皮下投与された場合、主として１時間
食物摂取は著しく減少し、一層高用量（10mg／Kg
皮下〜15mg／Kg皮下）を用いる場合、５時間食物
摂取は著しく減少した。 ５ ４ カタレプシーにおよぼす影響 テトラベナジン３mg／Kgによつて誘発された緊
張病は、化合物IAおよびIBの両者によつて服用
量に依存して阻害された。 ED₅₀−IA＝2.6mg／Kg ED₅₀−IB＝2.9mg／Kg ６ 雄ラツトに対する性的活性の試験 緩徐雄ラツトについて、化合物IAは強い長期
持続性刺激剤であることが分かつた。単一服用量
（0.1mg／Kgおよび0.25mg／Kg残余）の催淫活性に
よつて、対照に関する投与のそれぞれ24時間、２
週間〜３週間および４週間後に射精数が著しく増
大した〔方法：メデイカル・サイエンス
（Medical Science）33、179〜180、1982〕。 ７ 毒性 試験は、体重100ｇ〜120ｇのCFY雄および雌
白ラツトについて行われた。化合物を静脈内投与
し、ついで動物を48時間観察した。 IA IB pClP LD₅₀ 60 64 35 mg／Kg 医薬組成物 例 １ 下記の成分 （±）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギル−〔２−
（４−フルオロ−フエニル）−１−メチル〕エチ
ル−アミン−塩酸塩 10ｇ タルク ６ｇ ステアリン酸マグネシウム ６ｇ ポリビドン（Polyvidone） 20ｇ コーンスターチ 90ｇ ラクトース 160ｇ を用いる。 成分を均質化し、次いでこの混合物から1000錠
を圧縮成形した。 例 ２ 下記の成分 （−）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギル−〔２−
（４−フルオロ−フエニル）−１−メチル〕−エ
チル−アミン−塩酸塩 110ｇ タルク ７ｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｇ ポリビドン 20ｇ 馬鈴薯デンプン 100ｇ ラクトース 150ｇ をブレンドする。 成分を均質化し、次いでこの混合物から1000錠
を圧縮成形する。 他の化学例 例 12 （±）−Ｎ−メチル−〔２−（４−フルオロ−フ
エニル）−１−メチル〕−エチル−アミン16.7ｇを
アセトン150mlに溶解し、次いで攪拌しながら炭
酸ナトリウム69.2ｇを加える。臭化アリル13.3ｇ
を添加すると直ちに、反応混合物を８時間還流、
冷却し、次いでろ過する。ろ液を蒸発し次いで減
圧蒸留する。（±）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−プロ
ペニル）−〔２−（４−フルオロ−フエニル）−１−
メチル〕−エチルアミン15.2ｇが得られる。生成
物を四塩化炭素100mlに溶解し、次いで臭素11.8
ｇを滴加する。８時間攪拌後、溶液を蒸発し、次
いで残留物をエタノール400mlに溶解する。50重
量％水酸化ナトリウム水溶液100mlを加え、次い
で反応混合物を20時間還流する。エタノールを蒸
発すると、水を加え、次いで混合物をベンゼンを
もつて抽出する。ベンゼン溶液を2N塩酸をもつ
て抽出し、水酸化ナトリウム溶液を添加すると直
ちにベンゼンによる抽出を繰り返す。ベンゼン抽
出物を硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過し、次いで
蒸発する。残留物を減圧蒸留すると、（±）−Ｎ−
メチル−Ｎ−（２−プロピニル）−〔２−（４−フル
オロ−フエニル）−１−メチル〕−エチル−アミン
5.6ｇが得られる。 沸点（0.6mmＨｇ）90℃〜93℃。 例 13 ４−フルオロ−フエニルアセトン10ｇおよびＮ
−メチル−プロパルギル−アミン6.9ｇを96％エ
タノール60mlに溶解する。（塩化第二水銀によつ
て活性化された）アルミニウムシート1.8ｇを60
℃において添加し、次いで混合物を10時間攪拌
し、ろ過し、次いで蒸発する。この残留物を10％
塩酸に溶解し、次いでベンゼンをもつて抽出す
る。水性層をアルカリ性にし、次いでベンゼンを
もつて抽出し、次にベンゼン抽出物を乾燥し、次
に蒸発する。残留物を減圧蒸留する。（±）−Ｎ−
メチル−Ｎ−（２−プロピニル）−〔２−（４−フル
オロ−フエニル）−１−メチル〕−エチル−アミン
5.1ｇが得られる。 沸点：（２mmＨｇ）＝120℃〜123℃。 n²⁰ _D＝1.5058。 例 14 １−（４−フルオロ−フエニル）−２−クロロ−
プロパン〔アクタ・ヒミカ・アカデミエ・サイエ
ンテイアルム・ハンガリカ（Acta Chim.Acad.
Sci.Hung）79（1973）433〕を封管中で５時間加
熱する。反応混合物を塩酸を含有する30％水性エ
タノールに溶解し、次いで蒸発する。残留物か
ら、（±）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−プロピニル−
〔２−（４−フルオロ−フエニル）−１−メチル〕−
エチル−アミン塩酸塩0.35ｇが得られる。 融点：130℃〜132℃。 例 15 56％フルオロホウ酸30ml中の（±）−Ｎ−メチ
ル−２−（４−アミノ−フエニル）−１−メチル−
エチルアミン（ハンガリー特許第154060号明細
書）8.2ｇ（0.05モル）の溶液および水25ml中の
亜硝酸ナトリウム3.5ｇ（0.051モル）の溶液を、
添加の間に亜硝酸塩溶液の少過剰が反応混合物に
保たれるように−５℃〜−７℃において攪拌およ
び冷却しながら56％フルオロホウ酸100mlに同時
に滴下する。この混合物を、次いで−５℃〜−７
℃においてさらに30分攪拌し、次いで新たに製造
された塩化銅（）2.5ｇを少しずつこの溶液に
加える。この混合物を室温において２時間攪拌
し、次いで80℃〜90℃において２時間攪拌する。
冷却後、混合物をエーテルをもつて抽出し、次い
で水性酸性層を濃水酸化アンモニウムをもつてア
ルカリ性にし、次いでベンゼンをもつて抽出す
る。ベンゼン抽出物を乾燥後蒸発し、次いで残留
物を10mmＨｇにおいて蒸留する。主留分として、
（±）−Ｎ−メチル−２−（４−フルオロフエニル）
−１−メチル−エチル−アミン（沸点：87°／10
mmＨｇ〜90℃／10mmＨｇ）5.6ｇが得られ、これ
を例２により臭化プロパルギルと反応させ、次い
で例２により処理する。（±）−Ｎ−メチル−Ｎ−
プロピニル−２−（４−フルオロ−フエニル）−１
−メチル−エチル−アミン3.8ｇが得られる。沸
点：120℃／２mmＨｇ〜123℃／２mmＨｇ。n²⁰ _D＝
1.5054。 例 16 ベンゼン25ml中（±）−２−（４−フルオロ−フ
エニル）−１−メチル−エチル−アミン（ベルギ
ー特許第609630号明細書）7.65ｇ（0.05モル）
に、蒸留ベンズアルデヒド5.3ｇ（0.05モル）を
加え、次いで溶液を一夜放置し、次に乾燥する。
この乾燥した溶液に、硫酸ジメチル6.3ｇ（0.05
モル）を加え、次いで混合物を３時間還流下に沸
騰させ、次に攪拌しながら冷却後に、水50ml中濃
塩酸２mlの溶液を加える。１時間攪拌後、２層を
分離し、次いで水性−酸性層を水酸化ナトリウム
をもつてアルカリ性にし、次にベンゼンをもつて
抽出する。ベンゼン溶液を乾燥し、次いで蒸発
し、次に残留物を減圧蒸留する。主留分（4.15
ｇ、沸点：87℃／10mmＨｇ〜90℃／10mmＨｇ）を
トルエン40mlに溶解し、炭酸カリウム23.5ｇ
（0.17モル）を添加後、この混合物に、60％トル
エン中の臭化プロパルギル3.65ｇ（0.031モル）
を滴加し、次いでこれを室温において14時間攪拌
する。混合物を、次いでろ過し、次にろ液をPHが
３になるまでHClを含有する31％エタノールをも
つて酸性化する。結晶性生成物をろ過し、次いで
エタノールとエーテルの混合物から再結晶する。
（±）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピニル−２−（４−
フルオロ−フエニル）−１−メチル−１−エチル
−アミン塩酸塩2.1ｇが得られる。融点：130℃〜
132℃。