JPH06511014A - 眼への投与に用いる、緩衝剤系を含有するベラパミル塩酸製剤などの眼科用液剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 眼への投Ｊｊに用いる、緩衝剤系を含有するベラパミル塩酸製剤などの眼科用液 剤 発明の技術分野 本発明は一般に活性成分を含有する眼科用組成物に関する。

発明の背景 眼科用液剤は、眼の外表面に局所塗布するように設＝１された主に水がベースの 医薬である。この液剤は、眼の看護を行う医師の通常の観察では容易に明らかに ならない眼の外部の構造と異常を可視化する診断助剤として用いるのに加えて各 種の病変状態に用いられる。

従って、眼科用液剤の活性成分としては、麻痺薬類、散瞳薬類（瞳孔を広げる薬 剤）、縮瞳薬類（瞳孔を収縮させる薬剤）、抗感染薬類、診断薬類（生育不能な 眼の表面領域と他の表面の異常を可視化する染料など）、収れん薬類、眼の不快 感を一時的に軽減する粘滑薬と潤滑剤、および抗炎症剤なとの特異的な薬理作用 をもたらすように設旧された成分がある。

許容される眼科用液剤に対する基本的製品に関連する必要条件は、滅菌性、透明 性、および刺激および／または眼の損（Ｎを起こすのに充分大きい粒子を含有し ないことである。その上に、眼科用製品の水性賦形剤は活性成分に対して安定性 を促進する環境を提供しなければならない。さらに、得られた眼科用液剤（活性 成分と不活性成分）は眼に投与する際に有意に不快であってはならない。不快な 眼科用液剤には２つの主な欠点がある。第一に、専門的な設定以外で使用される ときに患者のコンプライアンス（投与遵守）を促進しないので治療スケジュール の成果が危うくなる。第二に、不快な眼科用液剤は一時的ではあるが眼に刺激を 与え、過剰に涙がでる保護応答の引金になる。眼の刺激に対する応答の明白な涙 は、身体が眼の刺激物として認識するものを洗い流すように設計されている。あ いにく眼科用薬剤が刺激物として認識されると、その眼における滞留時間が涙に よって減少し、そのため所望の作用が損われる。

快適さの１つのメゾイエイタはｐＨであるから、眼科用液剤を特定のｐＨ範囲に 緩衝して液剤に最高の快適さを与え最も長く使えるようにすることが伝統的に重 視されてきた。正常な涙液（涙分泌液）のｐＨは約７．２〜７．４であり、その 変化は異なる病状に関連している。

ｐＨが８を越えるかまたは５より下がると有意に不快な状態が起こる。したがっ て、眼科用液剤が正常な涙のｐＨに近いｐＨ範囲に調節されれば、得られた薬剤 は使用時に刺激が少ないと長い間主張されてきた。眼科用液剤が原因で不快感か 起こるときは一般に活性成分の特性が関連している。ある種の化学薬剤とある種 の化学基は、一般に眼に滴下すると刺激する。

しかしある場合には、“快適領域”の６．８〜７．２以外のｐＨ範囲が、安定性 と、したがって製剤中の活性成分の治療効果を保証するのに必要である。ｐＨの 快適領域で安定な他の化学薬剤が、その解離特性と形態（ｐｒｏｆｉｌｅ）が原 因で刺激する場合がある。全体と１２で、点眼時に不快感を与える眼科用薬剤は かなりな数にのほろ。それら薬剤には、専門的な設定で使用されるものの大部分 が含まれ、特に、散瞳薬と麻酔薬がそうである。その上に患者に配って長時間に わたって使用する例えばピロカルピン・塩酸塩またはピロカルピン・硝酸塩も不 快である。

それ故に多くの眼科用製剤は、２つの一見して競合することがない必要条件、す なわち成分の安定性と患者の快適さの間の妥協を示す。歴史的に、この妥協は、 患者が快適さを要望することと製剤中の成分の安定性が必要であることを試みて 満たすために特定の製剤のｐＨを調節することに集中してきた。必要性と実用性 によって、゛快適さの問題は常に重要性が一層小さかった。

伝統的に不快な眼科用薬剤の解離特性を再検討することは、これら薬剤の生理学 的活性と治療活性が眼の不快を起こす理由を示すのに役立つ。眼科用薬剤は、解 離していない（遊離塩基）状態で生理学的におよび治療上活性である。しかし、 一般に眼科用製品を調合する際には、その解離した（イオン化した）形態（もし くは塩）が最も可溶性が高いので使用される。その解離していない形態で治療上 活性であるが塩として調合される眼科用薬剤を表１に示す。

表１ アンタゾリン・リン酸　アトロピン・硫酸ナファゾリン・リン酸　シクロヘント レード塩酸　ホマトロピン・臭酸 ピリルアミン・マレイン酸　フェニレフリンテトラヒドロゾリン　スコポラミン ・臭酸塩酸 麻酔薬類　抗炎症薬類 ベノキシネート・塩酸　クロモリンナトリウムプロパラカイン・塩酸　デキサメ タゾンナトリウムテトラカイン・塩酸・　プレドニゾロンナトリウム゛　リン酸 縮瞳薬類　抗感染薬類 臭化デメカリウム　ゲンタマイシン・硫酸ヨウ化エコチオフェート　ネオマイシ ン・硫酸ピロカルピン・塩酸　ポリミキシンロー硫酸ビロカルピン・硝酸　スル フアセタミドナトリウム その他 チモロール・マレイン酸 ベタキソロール・塩酸 ベラパミル・塩酸 これらの塩類は、眼の外表面に塗布すると、“加水分解され”で遊離塩基形に変 換してアニオンもしくはカチオンが付随している。この遊離塩基は眼を通して吸 収され、最終的にその医薬の生理活性がもたらされる。眼に対する不快感の原因 として認識されるのは遊離塩基医薬の吸収である。医薬の塩の加水分解による開 裂は、眼がその表面のｐＨをほぼ７．２〜７．４に保持する注［Ｉすべき緩衝能 をもっているために起こるのである。塗布される眼科用製品のｐＨか上記の眼の 生理的ｐＨ範囲から離れれば離れるはと、その加水分解活性はますます迅速かつ 強烈になり、急性で強い不快感を伴う。イオン化した眼科用製品は貯蔵中緩衝液 中では安定である。しかし、医薬賦形剤の緩衝能が一旦“破られる”とイオン化 された形態は“瞬間的に°未解１！ＩＩ　（遊離塩基）形に変換する。

したがって、伝統的な非妥協的緩衝液を使うと、一層強力で急性の不快感が認識 される。

従来の眼科用医薬の賦形剤は、眼の表面のｐＨをできるたけ長期間にわたって製 品ｐＨに保持するよう設９１された非妥協的な化学緩衝剤を混合することによっ て、解離した医薬の遊離塩基への不快感を１′＋う変換を処理しようと試みられ てきた。製品のｐｎが眼のｐＨと著しく異なる場合、このような緩衝剤は、図１ に図式的に示すように、涙腺から／ｉｋ出される涙液による明白な生理的緩衝応 答を誘発することによって製品に対する不快感を増大するたけである。

最近、ある種のカルシウムチャネル遮断剤の特にベラパミルが、適切な眼科用賦 形剤に溶解して高血圧眼に局所投すすると、高くなっていた眼内圧を低めること ができると報告された（Ａｂｅｌｓｏｎ、米国特＋＋’ｌ第４，９８１．８７１ 号、なおこの特３′「は本願に援用するものとする）。しかし患者のコンプライ アンスを保証する、ベラパミルに対する眼科用賦形剤を得ることは事実上困難で あった。

ベラパミルは、涙液のｐＨより低いｐＨの環境下で塩の形態て（例えばベラパミ ル・塩酸）で安定な重要な眼科用医薬である。妥当な貯蔵寿命を維持するために 、ベラパミル・塩酸の眼科用液剤は好ましくは５．（）〜５゜５のｐＨ糺囲に維 ｔｌｉされなければならない。しかし、適切な緩衝賦形剤なして、ベラパミル・ 塩酸を貯蔵安定形で眼の表面［涙披膜の生理的ｐＨ（ｐＨ７，０）になっている ］に塗布すると、患者が投薬を遵守するには耐えられないほどの激痛かも゛たら される。

発明の要約 広い適用範囲で、本発明は眼の外表面に局所塗布する眼科用組成物であり、眼に 薬理的変化を起こさせるが、または眼の構造を硯覚化する診断助剤としての活性 成分を自在している。活性成分は、涙液のｐＨに比べて低いｐＨて安定なイオン 化塩の形態で点眼される。活性成分は、イオン化塩として解ａ　ｊ、た形態での ｐＨよりかなり高いｐ　Ｈにて解離していない形態で遊離塩として１１ζ性であ る。また活性成分が涙液の存在下塩から；ＩＩＩ！ｌＩ塩基に変化するときに活 性成分のｐＨが上ｙｒするのを抑制するのに充分な量で慢数の緩衝剤が存ｒ１− シている。これらの緩衝剤は、緩衝性能がｒ７いに異なり、そのため活性成分の 解離した形態から遊離塩基の形態への変換は、異なる緩衝剤の逐次行われる中和 によって和らげられ持続される。

このように遊離塩基が徐々に生成すると、単一の緩衝剤だけが使用されて活性成 分分解離形態から遊離塩基の形態に変化するときのｐＨの変化が一層速いときよ りも著しく良好な快適感を患者に提１ｊ（する。

さらに具体的に述べると、本発明は複数の緩衝剤、例えば、３種、４種、５ＦＬ Ｌまたはそれ以上の緩衝剤を使用してもよいと考えられる。このような緩衝剤は 異なる緩衝性能を有し、所望により合＝１量が同しである。このようにして組成 物のｐ　Ｈは、各緩衝剤の緩衝性能が涙ｉ１＆によって克服されて組成物のｐＨ が涙のｐ　Ｈに向かって」−４する段階に進む。さらに具体的に述べると、ホウ 酸、エデト酸ニナトリウｌ、およびポリビニルピロリドン（Ｐ■Ｐ）を含む慢数 の緩衝剤を使うことが考えられるが、克服すべき弱く解離した酸に対し上記のエ デト酸塩は最も弱くホウ酸は最も強力である。４種類の緩衝剤を使う１場合はデ キストロースが４番［１の緩Ｗｌｉ剤である。デキストロースはニブ１−酸塩よ りさらに弱いので使用省の涙によって真先に破られる。

他の態様として、本発明は、涙液のｐＨに比べて低いｐＨて安定な解離した塩（ ベラパミル・塩酸）の形態でベラパミルを活性成分として含有する、眼の外表面 に局所塗布する眼科用組成物をｌ１ｆｆ　ｆｌｌ、するものである。この眼科用 組成物も、活性成分が涙液の存在ドで塩から遊離塩基に変化するときに活性成分 のｐｔｉの上昇を抑制するのに充分な量の複数の緩衝剤からなる緩衝剤系を含有 している。これらの緩衝剤は互いに緩衝性能が異なり、その結果活性成分の解離 した形態から′ｉｉ１離塩基形への変換は、異なる緩衝剤の逐次中和によって和 らぎ持続される。このように遊離塩基が徐々に生成すると、単一の緩衝剤だけが 使用され活性成分が解離した形態から遊離塩基形に変化するときの変化が一層速 いときより苔しく良好な快適さを患者に与える。

この緩衝系中の緩衝剤は、好ましくは、ホウ酸の濃度が０５〜３．０％で最も好 ましくは２．８％であり；エデト酸二ナトリウムの濃度が０．０８〜０．５％で 最も好ましくは［、Ｌ１８％であり；デキストロースの濃度力０　、　１．−５ 　、　０９６　テＲモ！Ｉｒ＊　Ｌ、　＜　ハ０　、　３９６　であり；および ポリビニルピロリドンの濃度が１．０〜４．０％で最も好ましくは２．０％であ る。これらの濃度はすべて重量％である。また組成物は保存剤を含有していても よく、最も好ましいのは塩化ベンザルコニウムである。

本発明の眼科用組成物は涙液の生理的緩衝応答を和らげるのに役立つ。眼の表面 のｐＨをごく短時間製品のｌ）Ｈに調節し、涙液によってＬ１倒されると直ちに “破られる”伝統的な緩衝化学薬剤と異なり、本発明の組成物は、持続され、制 御され、減成する、トレンチされた（ｔｒｅ　ｎ　ｃ　ｋｌｅ　ｄ　）緩衝応答 を行う。）め決められた製品指向のｐ　Ｈ環境を眼の表面に（￥持しようと試み る代わりに、本発明の組成物は、涙液による眼のｐＨの１週節を約６０秒までの 期間にわたって行うことができる。例えば、約３のｐＨて貯蔵された組成物は、 点眼後約１分間で６゜５より大きいｐ　Ｈに到達し、点眼してから３０秒後には ｐＨが６．５より小さくなりさらに６．０もしくは５゜０より小さくなる。この トレンチされたｐ　Ｈの変化によっ′Ｃ１解離された薬剤の非解離形態への変換 は、直ちに行われるのではなくて持続して行われる。

イオン化した薬剤かすべて瞬間的に変換するのを回避することによって、本発明 の組成物は、活性薬剤を解離形から非解離の吸収可能の形態に徐々に変換させる 。ゆっくり変換が行われるので眼の未解離医薬のａ度が常に低くなり、その結果 未解離医薬に１＋う不快感が少なくなるかまたは回避される。眼が刺激を余り知 覚しな０か全く知覚しないので、涙を出す応答が少なくなり、その結県、薬剤の 眼の表面における滞留時間が長くなる。

本発明の他の特徴と刊゛点は、上記の本発明の好ましい実施態様の説明、持具′ １請求の転回および下記の添付図面から明らかになるであろう。

図１は伝統的な緩衝剤−医薬の不快感の関係を示し、および 図２は本発明の緩衝剤系の医薬による不快感の関係を示す。

好ましい実施態様の説明 涙で活性化される本発明の緩衝剤系（ＬＡＢＳ）は、所定の活性成分を含有する 貯蔵眼ｆ１用液剤のｐ　Ｈに幻する涙液の生理的緩衝応答を抑制する（和らげる ことによる）よう設其１されている。眼の表面のｐ　Ｈを製品のｐｎに単に短時 間調節し、涙液に圧倒されるとすぐに“破れる“伝統的な緩衝組成物と異なり、 ＬＡＢＳは、持続して抑制され減成する“トレンチ”された緩衝応答を行うよう に処方されている。眼の表面、予め決められた生成物指向のｐＨ環境に保持しよ うとする代わりに、ＬＡＢＳは、約６０秒間まで続く期間にわたって、眼のｐＨ を涙液によって絶えずＲ節させる。その結果、このト１ノンチされた１３　Ｈの 変化によって、活性成分の解離形（イオン化した形１！りの未解離形（非イオン 化形）への変換が直ちにてはなくて持続的に行われる。イオン化製品例えはベラ パミル・塩酸の全体が瞬間的に変換することを回避することによって、ＬＡＢＳ が誘発した眼のｐｌ（環境の規制された変化により、図２に図式的に示すように 、解離形からその未解離の吸収可能な治療上活性な形（例えばベラパミル）に徐 々に変換を行うことができる。このようなゆっくり行われる変換によって、眼に おける未解離医薬の濃度が常に低くなり、その結果、未解離医薬の存在に１ｆう 不快感が少なくなるがまたは回避される。

眼は刺激を知見することが少ないが全くないので、涙が出る応答は少なくなるが またはなくなり、その結果、未解離医薬の眼の表面における滞留時間を長くする ことができる。

活性成分の解Ｍ／未解離下衡反応における抑制されたシフトは、水性媒体中で単 にゆるやかに解離するだけの弱い酸性化学薬剤の数と種類を選択して利用する製 剤で仲介される。これらの弱く解離した酸性化学薬剤とその好ましい濃度範囲は 、限定されないがＦ記のような場合が最も多い。

ホウ酸、米国薬局方クレード（０，５〜３．０％）、エデト酸ニナＩ−リウム、 米国薬局方グレード（０，０８〜０．５９６）、 デキストロース、米１ｒＪ薬局方グレード（０，１〜５゜０％）　、 ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）　、米国薬局方クレード（１，、Ｏ〜４０％） 。

上記の成分はすべて眼科用医薬製剤用に承認され許容されており、実際に多くの 市販の眼科用製剤に使用されている。しかしこれらの薬剤が含有されているのは 他の理由によるもので、本願で説明するその用途には関連がない。例えばホウ酸 は中伸で用いると、抗菌性で非妥協的ｐＨ調節特性を有し、エデト酸二ナトリウ ムとデキストロースはある種の眼科用活性成分を化学的に安定化することができ 、その上エデト酸二ナトリウムは抗菌活性を示す。ＰＶＰは一般に、粘度を増大 させるかおよび／または懸濁化剤として役立たせるために製剤に含有させる。

好ましい範囲を外れた濃度は、いくつかの活性な眼科用成分の解離率に影響を！ ｊえる効果がないことはないが、上記の範囲が現在では好ましい濃度である。列 挙した４種の緩衝化合物はすべてともに使用する方が好ましいが、特定の製剤で これら緩衝化合物の少なくとも２種を用いれば、同様に所定の活性成分の解離が 抑制される。

緩衝剤の数と濃度は一般に、特定の活性成分によって与えられる不快感に関連が ある。さらに、他の有機および／または無機の化学薬剤が、列挙した通常の緩衝 ｉ’＋’ｌのうちのいくつかまたは全部の代わりに使用することができることが 認められるであろう。これらの緩衝剤は眼科用製剤に用いるのに安全であること が認められているので、大部分が最も多く利用される。

例を挙げると、他の弱く解離している酸性物質、例えばアルギン酸、ンクラミン 酸、エデト酸カルシウム二ナトリウム、グルクロン酸およびツルビル酸は、本発 明の製剤に適ｉＬな濃度で使用することができる。

さらに、水酸化ナトリウムのような強塩基および／または塩酸のごとき強酸を同 時に使用することは、本発明の製剤を、最適の貯蔵安定性が得られる適正な最終 のｐＨ範囲に保持するために好ましい実施態様に含まれる。

その」二、医薬としてＡ′＋容される抗菌保存剤を含有させてもよい。相客性の 保存剤の例としては限定はないが、ｍ化ヘンサルコニウム、エデｌ−酸二ナトリ ウム、硝酸フェニル水銀、プロティン銀塩、ソルビン酸およびチメロサールかあ る。ある種の薬剤は、保存剤および緩衝剤として二重の働きをすることはこのリ ストから明らかであろう。保ｒｊ剤の選択は、存在している活性成分と使用され る緩衝剤の彩管に依（Ｔ　している。

本発明の好ましい実施態様において、ＬＡＢＳ製剤は、ベラパミル・塩酸に対し 快適賦形剤として作用させるために使用され、緩衝成分の好ましい濃度は次のと おりである。

ホウ酸　２．８％ エデト酸すトリウム　０．１８％ デキストロース　屹　３％ ＰＶＰ　２．０％ さらに塩化ヘンザルコニウム（ＢＡＣ）が、好ましいＬＡＢＳ製剤に含Ｈされて いる。ＢＡＣは多数回設！ｊ用容器中に包装された薬剤の滅菌を保持する抗菌剤 として役立つ。その液剤がｕｎｉｔ−ｏｆ−ｕｓｅ　（−回使用容器）に包装さ れているときはＢＡＣは製剤から除く。

というのは製剤の順応的な緩衝特性に寄７ｊ、　Ｕないからである。

ＬＡＢＳ製剤の作用の機序は、“不快な”活性成分に伴う涙液の生理的ｐＨ範囲 まで緩衝されるその成分の性能に基づいている。弱い酸性の化学薬剤が存在する と、ＬＡＢＳの各成分は、涙液の緩衝活性に対して異なる弱い抵抗性を示す。最 も弱い抵抗性（最小の緩衝特性）を有するＬＡＢＳの成分が最初に中和される。

他の緩衝成分の中和は、ｐＨの変化に対する抵抗性が２番目に弱いものから、ｐ Ｈの変化に対して最大の抵抗性を有する成分まで続く。具体的に述べれば、好ま しい実施態様の４種の共通の緩衝剤が存在する場合、この製剤の中和の理論的順 序は次のとおりである。すなわちそれら緩衝剤の生体外での緩衝能に基づいて、 デキストロ→エデト酸二ナトリウム→ＰＶＰ→ホウ酸（最も弱い一最も強い）で ある。

ツレ故、ＬＡＢ　Ｓの各成分が中和されるにつれて（はぼｐＨ７，０に緩衝され るにつれて）、涙液のｐＨは徐々に上昇する。このｐＨが上昇するにつれて（す なわち酸性度が低下するにつれて）、解離した製品例えばベラパミル・塩酸の多 くは、加水分解されて、未解離の製品、例えば吸収可能なベラパミル遊離塩基に 変換される。この変換反応は、ＬＡＢＳ成分が逐次中和されることによって和ら げられて持続されるので（トレンチ緩衝現象）、遊離塩基への瞬間的な全変換に 伴う眼の不快感は大部分減少するかまたはなくなる。眼の表面のｐＨが（ＬＡＢ Ｓの成分が中和されるために）上昇するにつれて、遊離塩基の平均濃度は、最大 濃度に到達するまで徐々に上昇し、次いて減少する。それ故に、当然、複数の緩 衝剤は、特定の製剤中に存在する活性成分の解離形態に対し、定性的および定量 的に特別仕様にしなければならない。

３種の因子が、眼の表面に遊離塩基が明白に集中するのを回避するのを助ける働 きを同時に行う。

１）遊離塩基は、生成するにつれて、眼の表面から眼の内部組織に吸収され； ２）涙の被膜の活性によって、医薬製品は常に眼の表面から除去され；および ３）遊離塩基は徐々に生成する。

最初の２つの現象は、あらゆる眼薬の点眼に共通の現象であるが、第３の現象は 、ＬＡＢＳの活性を、眼科用製剤に快適感をりえるために使用される他の緩衝組 成物から区別する現象である。

それ故に、本発明の緩衝系は、各緩衝剤の濃度を１週節しかつ緩衝剤の数を変え ることによって、特別仕様にして、特定の眼科用製剤に快適感をり、えることが できる。

その結果、解離した医薬の未解離の医薬への変換を抑制するためにはとんと無限 の数の“快適感のパターン“を考案することができる。必要な快適感の程度は、 ｐＨが７に近いかまた７よりいくぶん低い環境で生成する遊離塩基の特性と程度 に関する活性成分の解離形態の関数である。大部分の活性の眼科用成分の安定性 はこのＩ）　Ｈ範囲内で増強される。したがって、医薬製品は、そのｐＨが眼の ｐＨよりかなり低くても、長期間の安定性が保証されるｐＨ範囲に調節すること ができる。したがって、安定性と快適感の必要条件は、いずれが一方を損うこと なく、両方を解決することができる。

池の実施態様において、本発明の眼科用液剤は、ｌｔ＆剤を貯蔵中４，５〜５． ５の範囲の酸性ｐＨに維持するのに充分な量の眼科掌上許容される酸性化剤、お よび眼科用賦形の一回投与量を点眼した後、涙液のｐｌをその正常値まで徐々に 戻すのに充分な量の、液剤のｐＨと哺乳類の眼の正常なｐＨとの間のｐＨ範囲を 有する眼科学的に許容される緩衝剤を含有する水性眼科月賦形削に医薬を溶解し た水性液剤とみなされる。

本発明の眼科用賦形剤は、活性成分が安定性を得るため比較的低いｐＨて貯蔵し なければならないが生理的ｐＨに近い液剤からだけ有意に吸収される場合、眼に 局所投与する医薬を処ノｊするのに使用できる。

したがって本発明の眼科用液剤は、賦形剤のｐＨを活性成分の長期間の貯蔵に適 した範囲の一般にｐＨ４，５〜５．５の範囲に調節する酸性化剤（当該技術分野 では“緩衝剤２と呼ばれることが多い）を含有している。これらの酸性化剤は、 一般に、ホウ酸またはソルビン酸なとのような弱酸である。

本発明の眼科用液剤は１種以上の中間型緩衝剤、すなわち賦形剤が活性成分の長 期間の安定性を得るために調節される酸性ｒ＋Ｈと眼の正常なｐＨすなわち７． ２〜７゜４との間のｐＨて緩衝能を有する化合物を含有している。

緩衝溶液は、当該技術分野の当業者にとってはよく知られていることであるが、 酸または塩基をこれに添加した時にｐＨの変化が比較的小さいことを経験する溶 ｉｔｌである。緩衝溶液は一般に、添加された酸または塩基と反応して、酸また は塩基が添加されたときにｐ　Ｈが急速に変化するのを防Ｉしてきる物質の水溶 液で（Ｒ成されている。

緩衝剤を使用する理論と実施方法はよく知られている。

適切な緩衝剤は弱酸とその塩の混合物、すなわち部う）的に中和された弱酸であ る。一般にこのような混合物は、その酸が約１／２中和されたときのｐ　Ｈにお いて、最高の緩衝能すなわち添加された酸または塩基によって起こるｐ　Ｈの変 化に対して最大の抵抗性を示す。しかし、緩衝剤は、例えば水溶性ポリマー類ま たは有機化合物のようなその緩衝能の理論が数学的に容易に表せない物質を含有 している。それにもかかわらず、このような物質は、それらを含有する水溶液に 酸または塩基が添加されたときのｐＨの変化に対する抵抗性について実験てり［ 究して特性を決定することができる。したがって、当業者は本発明の組成物に用 いる適切な緩衝物質を容易に固定することかできる。例えば、当業者は、所望の 緩Ｗｉ　ｐ　Ｈて部分的に中和された弱酸、すなわち選択縁？！ｆｉｉ　ｐ　Ｈ に近いｐｌｃ　ａ値をａする酸由来の緩衝剤混合物を選択することができる。あ るいは当業者は、ポリ（ビニルピロリドン）のような水溶性ポリマーまたはデキ ストロースのような有機化合物を利用してもよい。

明らかに、当業者は１種以上の眼科掌上ｒ「容される緩衝物質を選択し、これら 物質の眼科用液剤中の濃度を調節して、これらの物質が点眼されたときに所望の 徐々に行う中和を達成することができる。特に複数の中間型緩衝剤を用いてもよ く、これら緩衝剤は各々、眼科用ｉｔｌ剤がその貯蔵寿命を増大するために保持 される酸性ｐｎ〜眼のＩＥ常なｐＨの範囲内ですなわち約４．５〜約７．２の範 囲内で異なるｐＨにて有効な緩衝作用を有する。がような緩衝剤混合物では、そ のｐＨは、眼が各緩衝剤を逐次中和するにつれて徐々に上１Ｆする。

本発明の眼科用賦１１毛剤に使用できる好ましい物質には、酸性化剤としてのホ ウ酸、および中間型緩衝剤としてのエデト酸二ナトリウム、デキストロース、お よびポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）力槍まれる。これらの緩衝剤のながで 、ＰＶＰは、賦形剤の最初の酸性ｒ＞　Ｈすなわち約４．５〜５．５および涙液 のｐＨすなわち７゜２〜７．４の間のｐＨて有意な緩衝能をもっていることが見 出された。同様にエデト酸二ナトリウムは上記の範囲内のｐＫａ値をもっている が、このｐｌ（範囲内で緩衝能をもっていると考えられる。同様にデキストロー スは、涙液の自然のｐＨに比べてゎずかに酸性のｐＨ範囲で緩衝剤として使用で きる。

また他の眼科学的にπ′１容される緩衝剤も本発明の賦形剤に用いることができ 、例えばリン酸緩衝剤およびクエン酸緩衝剤、ならびに、アルギン酸、シフラミ ン酸、工ブト酸カルシウム二ナトリウム、グルクロン酸およびソルビン酸などの ような他の弱い解離性の酸性物質がある。

本発明の眼科用賦形剤に混合される中間型緩衝剤の量は、角膜前涙液を正常な生 理的ｐＨに比較的ゆっくり戻すのに充分な緩衝能を提供するのに充分な量でなけ ればならない。特定の医薬に対して選択されるｐＨをこのように徐々に上昇させ る期間は、使用される特定の医薬、治療目的のために必要な医薬の濃度、および 眼の不快感を起こす医薬の性質に依存している。一般に、約６０秒間の期間が、 不快感を最小にするのに充分に短かく、遊離塩基の瞬間濃度を保持しながら医薬 を実質的に吸収するのに充分に長い期間を提供する。しかし、この期間より長い かまたは短い期間も、中間型緩衝剤の濃度を調節することによって、実施できる 。所定の医薬に対する中間型緩衝剤の濃度と、その治療濃度の選択は、当業者が 容易に決定できることである。

用途 ＬＡＢＳ緩衝剤組成物中のベラパミル・塩酸は、眼の外表面に局所投与して、上 昇した眼内圧を低ドさせることができる。使用される有効段！ｊ量は特定の患者 によって変わる。しかし一般的な投与量は、−【」当り１つの眼に対して約１０ μｇ〜約１　ｍ　ｇの範囲内にある。

緩衝剤液中のへラバミル・塩酸の濃度は約０．ｉｍｇ／ｍｌから約５　ｍ　ｇ　 ／　ｍ　ｌまで変化する。好ましくは、該液剤の濃度は、−滴例えば約４０μＩ で所望の投与量のベラパミル・塩酸を分配するよう調節される。

その他の実施態様は特許請求の範囲に含まれいる。

フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　４７／３６　 Ｂ　７４３３−４Ｃ（３１）優先権主張番号 （３２）優先臼　１９９３年３月１８日（３３）優先権主張国　米国（ＵＳ） ＦＩ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＬ　ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ 、ＴＤ。

ＴＧ）、ＡＴ、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ、ＣＨ。

ＣＺ、ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、 ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎ。

、ＮＺ、ＰＬ、ＰＴ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＥ、ＳＫ。

Ａ

Claims (24)

【特許請求の範囲】
1. １．上昇した眼内圧を下げるため哺乳期の眼の外表面に局所投与する水性眼科用 組成物であって；約７．２〜７．４の涙液のｐＨに比べて低いｐＨで安定な解離 した塩（ベラパミル・塩酸）の形態で眼に塗布されるベラパミル、および 涙液のｐＨに比べて低い前記ｐＨで緩衝され、涙液の存在下前記組成物のｐＨが 上昇するのを抑制することがきる医薬として許容される眼科用賦形剤からなり、 前記賦形剤が、０．５〜３．０％の濃度のホウ酸、０．０８〜０．５％の濃度の エデト酸ニナトリウム、０．１〜５．０％の濃度のデキストロース、および１． ０〜４．０％の濃度のポリビニルピロリドンからなる、水性眼科用組成物。
2. ２．前記賦形剤において前記ホウ酸の濃度が２．８％である請求項１記載の組成 物。
3. ３．前記賦形剤において前記エデト酸ニナトリウムの濃度が０．１８％である請 求項１記載の組成物。
4. ４．前記賦形剤において前記デキストロースの濃度が０．３％である請求項１記 載の組成物。
5. ５．前記賦形剤において前記ポリビニルピロリドンの濃度が２．０％である請求 項１記載の組成物。
6. ６．前記賦形剤が溶液であり、ならびに前記ホウ酸の濃度が２．８％、前記エデ ト酸ニナトリウムの濃度が０．１８％、前記デキストロースの濃度が０．３％、 および前記ポリビニルピロリドンの濃度が２．０％である請求項１記載の組成物 。
7. ７．前記賦形剤がさらに塩化ベンザルコニウムを含有している請求項１〜６のい ずれか１つに記載の組成物。
8. ８．前記賦形剤が溶液であり、および前記溶液におけるベラパミル・塩酸の濃度 が、前記ベラパミル・塩酸の治療上有効な量を約４０μｌの前記溶液の１滴に含 有しうるような濃度である請求項１記載の組成物。
9. ９．患者の不快感を減少させる、眼の外表面に局所塗布する水性眼科用組成物で あって； 眼に薬理的変化をもたらすかまたは眼の構造を視覚化する診断助剤としての活性 成分を含有し、前記活性成分が、約７．２〜７．４のｐＨの涙液のｐＨに比べて 低いｐＨで安定な解離した塩の形態で眼に塗布され、 前記活性成分が、イオン化した塩として解離した形態のときのｐＨよりかなり高 いｐＨで遊離塩基として未解離の形態のときに薬理的にまたは診断上活性であり 、ならびに、前記活性成分が前記涙液の存在下塩から遊離塩基に変化するときに 活性成分のｐＨの上昇を抑制するのに充分な量の複数の緩衝剤を含有し、前記緩 衝剤が互いにその緩衝性能が異なり、その結果、前記活性成分の解離形態から遊 離塩基の形態への変換が、異なるｐＨレベルで異なる緩衝剤を逐次中和すること によって和らげられ、そのため遊離塩基が徐々に生成することによって、単一の 緩衝剤だけが使用されたため活性成分が解離形態から未解離の形態へ移行すると きのｐＨの変化が一層速いときより有意に大きい快適感を患者に与える、 水性眼科用組成物。
10. １０．前記緩衝剤の数が少なくとも３である請求項９記載の組成物。
11. １１．前記緩衝剤がホウ酸、エデト酸ニナトリウム、ＰＶＰおよびホウ酸からな る群から選択される請求項１０記載の組成物。
12. １２．前記緩衝剤がホウ酸、エデト酸ニナトリウムおよびＰＶＰである請求項１ １記載の組成物。
13. １３．前記緩衝剤の数が少なくとも４である請求項９記載の組成物。
14. １４．前記緩衝剤がホウ酸、エデト酸ニナトリウム、ＰＶＰおよびホウ酸である 請求項１３記載の組成物。
15. １５．患者の不快感を減少させる、眼の外表面に局所塗布する水性眼科用組成物 であって； 抗ヒスタミン剤類、麻酔薬類、散瞳類薬、縮瞳薬類、抗炎症薬類、抗感染薬類、 マレイン酸チモロール、べタキソロール・塩酸およびベラパミル・塩酸からなる 群から選択される活性成分を含有し、 前記活性成分が約７．２〜７．４の濾液のｐＨと比べて低いｐＨで安定な解離し た塩の形態で眼に塗布され、前記活性成分が、イオン化した塩としてその解離し た形態でのｐＨよりかなり高いｐＨで遊離塩基としてその未解離形で薬理的まは 診断上活性であり、ならびに、前記活性成分が前記涙液の存在下塩から遊離塩基 に変化するときに活性成分ｐＨの上昇を抑制するのに充分な量の複数の緩衝剤を 含有し、前記緩衝剤が互いにその緩衝性能が異なり、その結果、前記活性成分の 解離形態から遊離塩基の形態への変換が、異なるｐＨレベルで異なる緩衝剤を逐 次中和することによって和らげられ、そのため遊離塩基が徐々に生成することに よって、単一の緩衝剤だけが使用されたため活性成分が解離形態から未解離の形 態へ移行するときのｐＨの変化が一層速いときより有意に大きい快適感を患者に 与える、 水性眼科用組成物。
16. １６．前記緩衝剤の数が少なくとも３である請求項１５記載の組成物。
17. １７．前記緩衝剤がホウ酸、エデト酸ニナトリウム、ＰＶＰおよびホウ酸からな る群から選択される請求項１６記載の組成物。
18. １８．前記緩衝剤がほぼ等しい量で存在する請求項１５記載の組成物。
19. １９．点眼する前の前記溶液のｐＨで約３である請求項１５記載の組成物。
20. ２０．点眼してから１分間後の前記溶液のｐＨが６．５より高い請求項１９記載 の組成物。
21. ２１．点眼してから３０秒後の前記溶液のｐＨが６．５より低い請求項２０記載 の組成物。
22. ２２．水溶液からなる賦形剤中に眼科用医薬を含有し、哺乳類の眼に医薬を局所 投与するのに用いる水性眼科用組成物であって； その水溶液が、 貯蔵中４．５〜５．５の範囲の酸性ｐＨに自らを保持するのに充分な量の眼科学 上許容される酸性化剤、および、 眼科用賦形剤の一回の投与量が点眼さされたときに、賦形剤が眼の涙によって徐 々に中和されるのに充分な量の、該溶液のｐＨと哺乳類の眼の正常なｐＨとの間 のｐＨ緩衝範囲を有する眼科学上許容される緩衝剤、を含有している水性眼科用 組成物。
23. ２３．水性緩衝剤中に眼科用医薬を含有する水溶液を眼に局所投与することによ って眼科の症状を治療する該水溶液の用途であって； その水溶液が、貯蔵中４．５〜５．５の範囲の酸性ｐＨを保持するのに充分な量 の眼科学上許容される酸性化剤、および 眼科用賦形剤の一回の投与量を点眼するときに眼の涙によって賦形剤を徐々に中 和させるのに充分な量の、溶液のｐＨと哺乳類の眼の正常なｐＨとの間のｐＨ緩 衝範囲を有する眼科学上許容される緩衝剤、を含有している用途。
24. ２４．前記医薬がベラパミル・塩酸であり、および前記溶液が緑内障の治療に用 いられる請求項２３記載の用途。