JPH0565287A

JPH0565287A - チエノピリジン誘導体

Info

Publication number: JPH0565287A
Application number: JP4048447A
Authority: JP
Inventors: Fumio Suzuki; 文夫鈴木; Keiichi Miwa; 慶一三輪; Hiroaki Hayashi; 裕晃林; Takeshi Kuroda; 武志黒田; Takemori Oomori; 健守大森; Hiroshi Nakajima; 博志中島
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1991-03-12
Filing date: 1992-03-05
Publication date: 1993-03-19
Anticipated expiration: 2015-08-21
Also published as: ES2103027T3; JP3078384B2; ATE153337T1; EP0505058A1; DE69219807D1; EP0505058B1; DE69219807T2; US5219864A

Abstract

(57)【要約】【構成】式（Ｉ）（式中、Ａ及びＢは異なって、−Ｓ−または−ＣＨ＝を
表わし、Ｒは水素又は低級アルキルを表わし、Ｚはピリ
ジルを表わす）で表わされるチエノピリジン誘導体又は
その薬理上許容される塩。【効果】式（Ｉ）又はその薬理上許容される塩は、免
疫調節剤、骨粗鬆症予防及び治療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、免疫調節剤、骨粗鬆症
予防及び治療剤として有用なチエノピリジン誘導体に関
する。

【０００２】

【従来の技術】チエノピリジン誘導体で、４−ヒドロキ
シチエノ〔2,3 −ｂ〕ピリジン−６−オン骨格を有する
化合物（Ａ）が J. Chem. Res.(S), 214(1985)及び J.
Chem.Res.(S), 122(1986)に記載されている。

【０００３】

【化２】

【０００４】（式中、Ｒ⁰は水素又はメチルを表わし、
Ｙは水素又はエトキシカルボニルを表わす）また、７−ヒドロキシチエノ〔3,２−ｂ〕ピリジン−５
−オン骨格を有する化合物（Ｂ）が J. Chem. Res.(S),
6(1980)及び J. Chem. Res.(5), 84(1984) に記載され
ている。

【０００５】

【化３】

【０００６】（式中、Ｒ⁰は水素又はメチルを表わし、
Ｙは水素、エトキシカルボニル、ニトリル、アセチル他
を表わす）いずれの化合物（Ａ）及び（Ｂ）共に、その薬理作用に
ついては知られていない。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明により、免疫調
節剤、骨粗鬆症予防及び治療剤として有用な４−ヒドロ
キシチエノ〔2,3 −ｂ〕ピリジン−６−オン誘導体及び
７−ヒドロキシチエノ〔3,2 −ｂ〕ピリジン−５−オン
誘導体が提供される。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明は、式(I)

【０００９】

【化４】

【００１０】（式中、Ａ及びＢは異なって、−Ｓ−又は
−ＣＨ＝を表わし、Ｒは水素又は低級アルキルを表わ
し、Ｚはピリジルを表わす）で表わされるチエノピリジ
ン誘導体〔以下、化合物（Ｉ）という〕又はその薬理上
許容される塩に関する。式(I) の各基の定義において、
低級アルキルは、直鎖又は分岐状の炭素数１〜６のアル
キルを意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、sec −ブチル、tert−
ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げら
れる。

【００１１】化合物（Ｉ）の薬理上許容される塩は、酸
付加塩、金属塩等を包含し、酸付加塩としては、塩酸
塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン
酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩
が挙げられ、金属塩としてはナトリウム、カリウム等の
アルカリ金属、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ
土類金属塩のほか、アルミニウム塩、亜鉛塩も挙げられ
る。

【００１２】つぎに化合物（Ｉ）の製造法について説明
する。なお、以下に示した製造方法において、定義した
基が実施方法の条件下変化するか又は方法を実施するの
に不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例え
ば官能基の保護、脱保護等の手段に付すことにより容易
に実施することができる。

【００１３】化合物（Ｉ）は、下記式で示される化合物
（II) と

【００１４】

【化５】

【００１５】(式中、Ｌは脱離基を意味し、Ａ，Ｂ及び
Ｒは前記と同義である）下記式で示される化合物（III)とを、

【００１６】

【化６】

【００１７】（式中、Ｚは前記と同義である）好ましくは塩基の存在下に反応させることにより得るこ
とができる。ここで、Ｌで表される脱離基としては、塩
素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、メトキシ、エトキ
シ等のアルコキシ基、フェノキシ等のアリールオキシ
基、プロピオニルオキシ等のアルカノイルオキシ基、ベ
ンゾイルオキシ等のアロイルオキシ基が挙げられる。

【００１８】使用する塩基としては、例えば、重炭酸ナ
トリウム、重炭酸カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸
塩、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金
属アルコキシド、ブチルリチウム等のアルカリ金属塩な
どが挙げられる。

【００１９】反応に使用される溶媒は、本反応に関与し
なければ特に制限はなく、例えば、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、アセトン、メ
チルエチルケトン等のケトン類、メタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコール等のアルコール類、塩化メ
チレン、クロロホルム、二塩化エタン等のハロゲン化炭
化水素類、酢酸エチル等のエステル類、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類およびジメチルス
ルホキシド等が単独または混合して用いられる。

【００２０】反応は−３０〜２００℃、好ましくは−１
０〜１００℃で行われ、通常は３０分〜２０時間で終了
する。なお、原料化合物（II) は、公知の方法〔J. Che
m. Rec.(S), 6(1980);同,84(1984) ; 同, 214(1985) ;
J. Chem. Res. (M), 113(1980); 同771(1984) ; 同250
1(1985)〕もしくはそれに準じた方法により合成するこ
とができる。

【００２１】上記製造法における目的化合物は有機合成
化学で常用される精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、
乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付し
て単離精製することができる。化合物（Ｉ）の塩を取得
したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られる場合に
は、そのまま精製すればよく、また遊離の形で得られる
場合には、化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解又は懸濁さ
せて、適当な酸又は塩基を加えることにより塩を形成さ
せればよい。

【００２２】また、化合物（Ｉ）及びその塩は、水又は
各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これ
ら付加物も本発明に包含される。さらに、化合物（Ｉ）
は全ての可能な立体異性体及びそれらの混合物も包含さ
れる。上記製法によって得られる化合物（Ｉ）の具体例
を第１表及び第２表に示す。

【００２３】

【表１】

【００２４】

【表２】

【００２５】次に、化合物（Ｉ）の免疫調節作用、骨吸
収抑制作用及び急性毒性について試験例で説明する。試験例１溶血斑形成細胞測定法（Plaque Forming Cｅll Assa
y) Jerne の見出した方法〔Science, 140 , 405(1963)〕に
Yamamoto らの方法〔Drugs Exptl. Clin. Res., 8 ,
5(1982)〕を加えて改良し、以下のように行った。

【００２６】すなわち、Balb／c 系雄性マウス（７週
令、Charles River Japan Inc. ）を１×10⁸個のヒ
ツジ赤血球（バイオテスト研究所）で感作し、６日ある
いは７日目に脾臓を摘出した。この脾臓から得た細胞を
ＡＣＴ溶液（トリス−塩化アンモニウム等張緩衝液）を
用いて赤血球を除去し、ＲＰＭＩ−１６４０培地（日水
製薬）で３回洗浄した。この細胞１×１０⁷個を、２−
メルカプトエタノール（５×１０^-5Ｍ）、ヒツジ赤血球
（５×１０⁶個) 及びジメチルスルホキシドに溶解した
試験化合物と共に、１０％ウシ胎児血清（Gibco 社) 、
ストレプトマイシン５０μｇ／ml及びペニシリン５０IU
／mlを含むＲＰＭＩ−１６４０培地で、マイクロカルチ
ャプレイト（ＮＵＮＣ社、２４穴）上、炭酸ガスイキュ
ベーター（タバイ社）中、３７℃で５日間培養した。

【００２７】培養終了後、細胞をプラスチック試験管に
移し、２０００rpmで遠心し、上清液を除去後、１mlの
ＲＰＭＩ−１６４０培地に再懸濁した。この細胞溶液を
用いて、ヒツジ赤血球及びモルモット補体（Cedarlane
研究所) と共に Cunninghamの方法〔Immunology, 14 ,
599 (1968) 〕に従い、Cunnigham chamber（高橋技研
社）に封入し、３７℃で１〜２時間インキュベートし、
出現する直接溶血斑細胞数（direct PFC数) を計測し
た。

【００２８】試験化合物による抗体産生の抑制率を次式
から求めた。

【００２９】

【数１】

【００３０】コントロールのＰＦＣ数は、薬物非存在下
（ジメチルスルホキシド単独）での値である。結果を第
３表に示す。

【００３１】

【表３】

【００３２】慢性関節リウマチ等の自己免疫疾患は、一
部Ｔ細胞機能の低下の結果、Ｂ細胞の亢進による組織傷
害と考えられている。従って、化合物（Ｉ）は、試験例
に見られるように、抗体産生を抑制することにより、自
己免疫疾患に有効性を示すと期待される。

【００３３】試験例２骨吸収抑制作用生後５〜６日のdd系マウス新生児の頭蓋冠を無菌切除し
て、カルシウムとマグネシウムを含まないダルベッコ修
正リン酸緩衝生理食塩液（ギブコオリエンタル社製）で
洗浄し、中央縫合線に沿って分割した。頭蓋冠の半分
を、熱で不活性化（５６℃、２０分間）した馬血清１５
％および子牛胎児血清2.５％を含むダルベッコ修正イー
グル培養液（ギブコオリエンタル社製）1.５ml中で培養
した。

【００３４】各試験化合物はジメチルスルホキシドに溶
解させ、その１０μl（最終濃度を１×１０^-4または１
×１０^-5Ｍにした）を、また副甲状腺ホルモン（ヒトＰ
ＴＨ１−３４，シグマ社製）は0.１５Ｍ食塩水（ｐＨ＝
３）に溶解させ、その３μl（最終濃度を１×１０^-8Ｍ
にした）を、それぞれ培養液に加えた。培養は空気９５
％、二酸化炭素５％の雰囲気中、３７℃で４８時間目に
培養液を交換し、９６時間行った。

【００３５】ＰＴＨ増強の骨からのカルシウム溶出（骨
吸収）を、９６時間目に採取した培養液中のカルシウム
蓄積量測定によって定量した。なお、培養液中の総カル
シウム濃度はカルシウムＣ−テストワコー（和光純薬社
製）で測定され、次式より各試験化合物の骨吸収抑制率
を算出した。

【００３６】

【数２】

【００３７】Ｃｄ：試験化合物とＰＴＨとの両方で処理
した培養液中の総カルシウム濃度Ｃｐ：ＰＴＨのみで処理した培養液中の総カルシウム濃
度Ｃｏ：試験化合物およびＰＴＨのいずれも含まない培養
液中の総カルシウム濃度その結果を第４表に示す。

【００３８】

【表４】

【００３９】試験例３急性毒性試験体重２０±１ｇのdd系雄マウスを１群３匹用い、各試験
化合物を経口（３００mg／kg）で投与した。投与後７日
後の死亡状況を観察し、最少死亡量（ＭＬＤ）値を求め
た。

【００４０】その結果を第５表に示す。

【００４１】

【表５】

【００４２】化合物（Ｉ）又はその薬理上許容される塩
は、そのままあるいは各種の製薬形態で使用することが
できる。本発明の製薬組成物は、活性成分として有効な
量の化合物（Ｉ）又はその薬理上許容される塩を、薬理
上許容される担体と均一に混合して製造できる。これら
の製薬組成物は、経口的又は注射による投与に対して適
する単位服用形態にあることが望ましい。

【００４３】経口服用形態にある組成物の調製において
は、何らかの有用な薬理的に許容しうる担体が使用でき
る。例えば、懸濁剤およびシロップ剤のような経口液体
調製物は、水、シュークロース、ソルビトール、フラク
トースなどの糖類、ポリエチレングリコール、プロピレ
ングリコールなどのグリコール類、ゴマ油、オリーブ
油、大豆油などの油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステ
ル類などの防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミ
ントなどのフレーバー類などを使用して製造できる。粉
剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤は、ラクトース、グルコ
ース、シュークロース、マンニトールなどの賦形剤、で
ん粉、アルギン酸ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マ
グネシウム、タルクなどの滑沢剤、ポリビニルアルコー
ル、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンなどの結
合剤、脂肪酸エステルなどの表面活性剤、グリセリンな
どの可塑剤などを用いて製造できる。錠剤及びカプセル
剤は投与が容易であるという理由で、最も有用な単位経
口投与剤である。

【００４４】化合物（Ｉ）又はその薬理上許容される塩
の有効容量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体
重、症状などにより異なるが、通常１日当り、１〜1,00
0 mg／人を１〜４回に分けて投与するのが好ましい。以
下に、本発明の実施例、参考例及び製造例を示す。

【００４５】

【実施例】

実施例１ 4,５−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−Ｎ−
（３−ピリジル）チエノ〔3,２−ｂ〕ピリジン−６−カ
ルボキサミド（化合物１） 4,５−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−５−オキソチエノ
〔3,２−ｂ〕ピリジン−６−カルボン酸エチル〔J. Che
m. Res.(S), 6(1980) ; J. Chem, Res.(M), 113(1980)
〕2.４３ｇ（１0.２ミリモル）、３−アミノピリジン
1.００ｇ（１0.６ミリモル）、キシレン５０ml及びジメ
チルホルムアミド１０mlの混合物を１４０℃で１時間加
熱攪拌した。反応終了後、不溶物を濾取し、これをジメ
チルホルムアミドより再結晶することにより化合物１を
1.５６ｇ（収率５４％）得た。

【００４６】元素分析：Ｃ₁₃Ｈ₉Ｎ₃Ｏ₃Ｓ理論値(%) ： C, 54.35 H, 3.16 N, 14.63 実測値(%) ： C, 54.11 H, 2.85 N, 14.48 IR(KBr）cm^-1 : 3450(br), 1638, 1594, 1547, 1480, 1
408, 1364, 1264,1228,799, 761 NMR(CF₃CO₂D)δ(ppm) : 9.79(1H,s), 8.81(1H,d,J=8.
8Hz), 8.63(1H,d,J=5.1Hz), 8.15(1H,m), 8.10(1H,d,J=
5.4Hz), 7.28(1H,d,J=5.4Hz)

【００４７】実施例２ 4,５−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−Ｎ−
（４−ピリジル）チエノ〔3,２−ｂ〕ピリジン−６−カ
ルボキサミド（化合物２） 4,５−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−５−オキソチエノ
〔3,２−ｂ〕ピリジン−６−カルボン酸エチル〔J. Che
m. Res.(S), 6(1980) ; J. Chem, Res.(M), 113(1980)
〕2.４８ｇ（１0.４ミリモル）、４−アミノピリジン
1.０１ｇ（１0.７ミリモル）、キシレン５０ml及びジメ
チルホルムアミド１０mlの混合物を１４０℃で１時間加
熱攪拌した。反応終了後、不溶物を濾取し、これをジメ
チルホルムアミドで加熱下トリチレーションすることに
より化合物２を1.９９ｇ（収率６７％）得た。

【００４８】元素分析：Ｃ₁₃Ｈ₉Ｎ₃Ｏ₃Ｓ理論値(%) ： C, 54.35 H,3.16 N,14.63 実測値(%) ： C, 54.31 H,2.96 N,14.45 IR(KBr）cm^-1 : 3440(br), 1662, 1632, 1575, 1536, 1
498, 1411, 1370, 1212,1006, 826, 751 NMR(CF₃CO₂D)δ(ppm) : 8.64(2H,d,J=7.0Hz), 8.46(2
H,d,J=7.0Hz), 8.11(1H,d,J=5.4Hz), 7.27(1H,d,J=5.4H
z)

【００４９】実施例３４−（ｎ−ブチル）−4,５−ジヒドロ−７−ヒドロキシ
−５−オキソ−Ｎ−（４−ピリジル）チエノ〔3,２−
ｂ〕ピリジン−６−カルボキサミド（化合物３）参考例１で得られる化合物ａ 1.１８ｇ（4.００ミリモ
ル）、４−アミノピリジン0.３９ｇ（4.１３ミリモル）
及びトルエン２０ml溶液を２時間加熱還流した。冷却
後、１規定水酸化ナトリウム水溶液に注入し、クロロホ
ルムで２回洗浄した。水層に２規定の塩酸水溶液を加
え、析出した白色結晶を濾取、乾燥して化合物３を0.７
３ｇ（収率５３％）得た。

【００５０】融点：２１1.９−２１6.５℃ MS(EI) m／e ：３４３（Ｍ⁺) IR(KBr）cm^-1 : 3420(br), 1661, 1617, 1591, 1546, 1
509, 1393, 1196, 796,758 NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 13.59(1H,s), 8.79(2H,d,J=
6.6Hz), 8.38(1H,d,J=5.1Hz), 8.21(2H,d,J=6.6Hz), 7.
57(1H,d,J=5.1Hz), 4.24(2H,t,J=7.6Hz),1.66 (2H,m),
1.40(2H,m), 0.93(3H,t,J=7.1Hz)

【００５１】実施例４４−（ｎ−ブチル）−4,５−ジヒドロ−７−ヒドロキシ
−５−オキソ−Ｎ−（３−ピリジル）チエノ〔3,２−
ｂ〕ピリジン−６−カルボキサミド（化合物４）４−アミノピリジンの代わりに３−アミノピリジンを用
い、実施例３の方法に準じて、化合物４を0.９９ｇ（収
率７２％）得た。

【００５２】融点：１７9.７−１８2.６℃ MS(EI) m／e ：３４３（Ｍ⁺) IR(KBr）cm^-1 : 3388, 1627, 1540, 1390, 798, 770, 6
68 NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 13.03(1H,s), 9.20(1H,d,J=
2.2Hz), 8.62(1H,d,J=4.4Hz), 8.57(1H,dd,J=2.2Hz,8.5
Hz), 8.34(1H,d,J=5.4Hz), 7.90(1H,dd,J=4.4Hz,8.5H
z), 7.55(1H,d,J=5.4Hz), 4.24(2H,t,J=7.5Hz), 1.65(2
H,m), 1.40(2H,m), 0.93(3H,t,J=7.3Hz)

【００５３】実施例５７−（ｎ−ブチル）−6,７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ
−６−オキソ−Ｎ−（４−ピリジル）チエノ〔2,３−
ｂ〕ピリジン−５−カルボキサミド（化合物５）化合物ａの代わりに参考例２で得られる化合物ｂを用
い、実施例３の方法に準じて化合物５を得た（収率７８
％）。

【００５４】融点：１３1.６−１３9.４℃ MS(EI) m／e ：３４３（Ｍ⁺) IR(KBr）cm^-1 : 2952, 1614, 1507, 1380, 1289, 1229,
1197, 834, 663 NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 13.34(1H,s), 8.78(2H,d,J=
6.4Hz), 8.20(2H,d,J=6.4Hz), 7.48(1H,d,J=5.6Hz), 7.
39(1H,d,J=5.6Hz), 4.13(2H,t,J=7.4Hz),1.75(2H,m),
1.41(2H,m), 0.95(3H,t,J=7.3Hz)

【００５５】実施例６７−（ｎ−ブチル）−6,７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ
−６−オキソ−Ｎ−（３−ピリジル）チエノ〔2,３−
ｂ〕ピリジン−５−カルボキサミド（化合物６）化合物
ａの代わりに参考例２で得られる化合物ｂを、４−アミ
ノピリジンに代え３−アミノピリジンを用い、実施例３
の方法に準じて化合物６を得た（収率７６％）。

【００５６】融点：１５8.０−１５8.４℃ MS(EI) m／e ：３４３（Ｍ⁺) IR(KBr）cm^-1 : 1616, 1585, 1561, 1542, 1535, 1482,
752 NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 15.87(1H,s), 12.49(1H,s),
8.80(1H,d,J=2.1Hz), 8.37(1H,d,J=3.7Hz), 8.11(1H,d,
J=8.2Hz), 7.39−7.44(1H,m), 7.42(1H,d,J=5.5Hz), 7.
35(1H,d,J=5.5Hz), 4.10(2H,t,J=7.5Hz), 1.74(2H,m),
1.40(2H,m), 0.95(3H,t,J=7.3Hz)

【００５７】実施例７ 6,７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−Ｎ−
（４−ピリジル）チエノ〔2,３−ｂ〕ピリジン−５−カ
ルボキサミド（化合物７） 6,７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソチエノ
〔2,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチル〔J. Che
m. Res. (S), 214(1985)〕を化合物ａの代わりに用い、
実施例３の方法に準じて化合物７を得た（収率５８
％）。

【００５８】融点：３００℃以上 MS(EI) m／e ：２８７（Ｍ⁺) IR(KBr）cm^-1 : 1660, 1633, 1573, 1544, 1487, 1426,
1356, 1009, 799, 560,465 NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 15.58(1H,bs), 12.80-12.98
(2H,m), 8.51(2H,d,J=6.4Hz), 7.64(2H,d,J=6.4Hz), 7.
29(2H,s)

【００５９】実施例８ 6,７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−Ｎ−
（３−ピリジル）チエノ〔2,３−ｂ〕ピリジン−５−カ
ルボキサミド（化合物８） 6,７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソチエノ
〔2,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチル〔J. Che
m. Res. (S), 214(1985)〕を化合物ａの代わりに、３−
アミノピリジンを４−アミノピリジンの代わりに用い、
実施例３の方法に準じて化合物８を得た（収率７５
％）。

【００６０】融点：２９4.８−２９5.９℃ MS(EI) m／e ：２８７（Ｍ⁺) IR(KBr）cm^-1 : 1648, 1601, 1562, 1482, 1427, 1356,
1263, 801, 554, 472 NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 15.85(1H,s), 12.97(1H,s),
12.61(1H,s), 8.80(1H,d,J=2.5Hz), 8.37(1H,dd,J=1.1H
z,4.7Hz), 8.04-8.13(1H,m), 7.42(1H,dd,J=8.2Hz,4.5H
z), 7.29(1H,d,J=4.5Hz), 7.29(1H,dd,J=9.9Hz,5.4Hz) 参考例１４−（ｎ−ブチル）−4,５−ジヒドロ−７−ヒドロキシ
−５−オキソチエノ〔3,２−ｂ〕ピリジン−６−カルボ
ン酸エチル（化合物ａ）

【００６１】Ａ）３−アミノチオフェン−２−カルボン
酸メチル１5.７ｇ（0.１００モル）と炭酸カリウム１5.
２ｇ（0.１１０モル）のジメチルホルムアミド２００ml
溶液に、ｎ−ブチルアイオダイド３4.１ml（0.３００モ
ル）を２５℃で加え１２０℃で１０時間攪拌した。冷却
後、溶媒を減圧下に留去し、酢酸エチル２００mlを加え
無機塩を濾別した。濾液を再び減圧下で濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸
エチル／ｎ−ヘキサン＝１／９）で精製し、３−（ｎ−
ブチル）アミノチオフェン−２−カルボン酸メチル（化
合物ａ−１）１0.２ｇ（収率４８％）を得た。 NMR(CDCl₃) δ(ppm) : 7.35(1H,d,J=5.3Hz), 7.01−7.
30(1H,br), 6.98(1H,d,J=5.3Hz), 3.83(3H,s), 3.28(2
H,m), 1.21 −1.88(4H,m), 0.95(3H,t,J=7.5Hz)

【００６２】Ｂ）化合物ａ−１の１0.０ｇ（４6.９ミリ
モル）を1,２−ジクロロエタン９０mlと1,４−ジオキサ
ン９mlとの混合溶媒に溶解し、２５℃でクロロギ酸トリ
クロロメチル１6.９ml（0.１４１モル）を滴下し、７５
℃で７時間攪拌した。やや冷却した後、活性炭0.５０ｇ
を添加し、窒素気流下１時間還流した。冷却後、活性炭
を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣に酢酸エ
チル１５mlとｎ−ヘキサン５０mlを加え攪拌した。析出
した白色結晶を濾取、乾燥して４−（ｎ−ブチル）−５
Ｈ−チエノ〔3,２−ｄ〕オキサジン−5,７（４Ｈ）−ジ
オン（化合物ａ−２）を6.９６ｇ（収率６６％）得た。 NMR(CDCl₃) δ(ppm) : 7.95(1H,d,J=5.0Hz), 6.97(1H,
d,J=5.0Hz), 4.01(2H,t,J=7.2Hz), 1.17−1.98(4H,m),
0.98(3H,t,J=7.4Hz)

【００６３】Ｃ）氷冷下、マロン酸エチル６7.４ml（0.
４４４モル）に水素化ナトリウム５５２mg（２4.０ミリ
モル）を加え、２５℃で３０分間攪拌した。その混合溶
液に化合物ａ−２を5.００ｇ（２2.２ミリモル）加え、
１５０℃で１時間攪拌した。冷却後、水を３００ml加
え、クロロホルムで２回洗浄し、水層に６規定塩酸水溶
液を加え析出した結晶を濾取、乾燥して化合物ａを3.３
３ｇ（収率５１％）得た。 NMR(CDCl₃) δ(ppm) : 7.69(1H,d,J=5.0Hz), 7.02(1H,
d,J=5.0Hz), 4.18(2H,q,J=7.0Hz), 3.64(2H,t,J=7.5H
z), 1.08−1.76(4H,m), 1.22(3H,t,J=7.0Hz), 0.91(3H,
t,J=6.1Hz)

【００６４】参考例２７−（ｎ−ブチル）−6,７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ
−６−オキソチエノ〔2,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボ
ン酸エチル（化合物ｂ）

【００６５】Ａ）２−アミノ−３−チオフェンカルボン
酸メチル〔Chem.Ber., 98 , 3571(1965) 〕を３−アミ
ノチオフェン−２−カルボン酸メチルに代え、参考例１
−Ａの方法に準じて２−（ｎ−ブチル）アミノチオフェ
ン−３−カルボン酸メチル（化合物ｂ−１）を得た（収
率２３％）。 NMR(CDCl₃) δ(ppm) : 7.08−7.38(1H,br), 7.03(1H,
d,J=5.5Hz), 6.14(1H,d,J=5.5Hz), 3.83(3H,s), 3.23(2
H,q,J=6.2Hz), 1.22 −1.90(4H,m), 0.96(3H,t,J=7.4H
z)

【００６６】Ｂ）化合物ａ−１の代わりに化合物ｂ−１
を用い、参考例１−Ｂの方法に準じて７−（ｎ−ブチ
ル）−６Ｈ−チエノ〔2,３−ｄ〕オキサジン−4,６（７
Ｈ）−ジオン（化合物ｂ−２）を得た（収率８０％）。 NMR(CDCl₃) δ(ppm) : 7.59(1H,d,J=5.2Hz), 6.30(1H,
d,J=5.2Hz), 3.97(2H,t,J=7.0Hz), 1.15−1.93(4H,m),
0.96(3H,t,J=7.4Hz)

【００６７】Ｃ）化合物ａ−２の代わりに化合物ｂ−２
を用い、参考例１−Ｃの方法に準じて化合物ｂを得た
（収率９２％）。 NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 7.34(1H,d,J=5.7Hz), 7.29(1
H,d,J=5.7Hz), 4.32(2H,q,J=7.0Hz), 3.97(2H,t,J=7.3H
z), 1.60−1.71(2H,m), 1.30(3H,t,J=7.1Hz), 1.26−1.
40(2H,m), 0.92(3H,t,J=7.3Hz)

【００６８】製剤例１錠剤常法により、次の組成からなる錠剤を作成する。化合物１５０mg 乳糖６０mg 馬鈴薯でんぷん３０mg ポリビニルアルコール２mg ステアリン酸マグネシウム１mg タール色素微量

【００６９】製剤例２シロップ剤常法により、次の組成からなるシロップ剤を作成する。化合物２５０mg 精製白糖３０ｇｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル４０mg ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル１０mg ストロベリーフレーバー０．１cc これに水を加えて、全量１００ccとする。

【００７０】

【発明の効果】本発明により、優れた免疫抑制作用を示
し、骨吸収抑制作用を有する優れた骨粗鬆症予防及び治
療剤となり得るチエノピリジン誘導体が提供される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 211:00 333:00） (72)発明者大森健守静岡県三島市芙蓉台２−14−３ (72)発明者中島博志静岡県駿東郡長泉町納米里410−１

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）【化１】（式中、Ａ及びＢは異なって、−Ｓ−又は−ＣＨ＝を表
わし、Ｒは水素又は低級アルキルを表わし、Ｚはピリジ
ルを表わす）で表わされるチエノピリジン誘導体又はそ
の薬理上許容される塩。