JPH0566111B2 - - Google Patents

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JPH0566111B2
JPH0566111B2 JP59257191A JP25719184A JPH0566111B2 JP H0566111 B2 JPH0566111 B2 JP H0566111B2 JP 59257191 A JP59257191 A JP 59257191A JP 25719184 A JP25719184 A JP 25719184A JP H0566111 B2 JPH0566111 B2 JP H0566111B2
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broad
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Masami Ezaki
Masaharu Hashimoto
Tadaaki Komori
Kazuyoshi Umehara
Masanobu Kosaka
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Publication of JPH0566111B2 publication Critical patent/JPH0566111B2/ja
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    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P1/00—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes
    • C12P1/06—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes by using actinomycetales
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
    • C12N1/205—Bacterial isolates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
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    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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    • Y10S435/886—Streptomyces

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Description

【発明の詳細な説明】
発明の目的 この発明は新規化合物、FR−900541に関する
ものである。さらに詳細には、グラム陽性菌、グ
ラム陰性菌等の細菌に対して強い抗菌作用を有す
る新規化合物、FR−900451およびその塩類、そ
の製法およびそれを含有する細菌感染症予防治療
剤に関するものである。 発明の構成 FR−900451およびその塩類の理化学的性質は
次の通りである。 すなわわ、FR−900451のリン酸塩として (a) 元素分析値（％）： C44.64；H5.35；N8.73；P4.80 (b) 分子量 488〔FAB質量分析法：ｍ／z489（Ｍ＋１）〕 (c) 融点： 205℃（分解） (d) 比旋光度： 〔α〕25 D＝−30.2゜（ｃ＝0.1、H2O）； (e) 紫外線吸収スペクトラム： λH2O max＝260nm（Ｅ１％ １cm＝125） λH2O＋HCl max＝260nm（Ｅ１％ １cm＝127） λH2O＋NaOH max＝288nm（Ｅ１％ １cm＝230） (f) 赤外線吸収スペクトラム： νKBr nax＝3700−2200（broad）、1750−1460
（broad）、1440、1375、1280−1220（broad）、
1170−880（broad）、820、760−700（broad）cm
-1； (g) 核磁気共鳴吸収スペクトラム： δppm（D20＋DCl）：1.96（1H、d.d.d.、Ｊ＝14
Hz、９Hz and ７Hz）、2.15（1H、d.d.d.、Ｊ＝
14Hz、９Hz and ４Hz）、2.97（1H、d.d.、Ｊ＝
13Hz and 10Hz）、303（1H、d.d.、Ｊ＝16Hz
and ３Hz）、3.21（1H、d.d.、Ｊ＝13Hz and
３Hz）、3.57（1H、d.d.、Ｊ＝16Hz and ５Hz）、
4.13（1H、ｍ）、4.50（1H、d.d.、Ｊ＝５Hz
and ３Hz）、4.91（1H、ｓ）、5.02（1H、d.d.、
Ｊ＝９Hz and ７Hz）、5.84（1H、ｓ）、6.87
（1H、broad ｓ）、6.96（2H、ｍ）、7.40（3H、
ｍ）； (h) 溶解性： 易溶：水 難溶：アセトン、エタノール 不溶：ヘキサン、酢酸エチル、クロロホルム (i) 呈色反応： 陽性：ニンヒドリン反応、塩化第二鉄−フエリ
シアン化カリウム反応 陰性：モーリツシユ反応、ドラーゲンドルフ試
薬およびジアセチル試薬との反応 (j) 物質の性質（FR−900451自体）：塩基性物質 (k) 物質の色： 無色 (l) 13C−核磁気共鳴吸収スペクトラム： δ（ppm）（D20＋DCl）：174.0、173.2、
168.6、154.2、152.8、133.0、132.9、130.6、
127.9、127.6、127.2、126.2、120.3、116.9、
116.4、65.2、64.4、57.4、55.0、50.9、44.9、
37.9、30.4 (m) 薄層クロマトグラフイー（シリカゲル・シー
ト）：溶媒 Rf値 ｎ−ブタノール：エタノール：クロロホルム：17
％アンモニア水（４：７：２：７） 0.54 FR−900451の塩類としては、例えば塩酸、硫
酸、りん酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の
無機または有機酸との酸付加塩が挙げられる。 FR−900451およびその塩類は、例えばストレ
プトマイセス属に属するFR−900451生産菌を培
地に培養し、得られる培養物からFR−900451を
採取することにより製造することができる。 FR−900451生産菌のうち、この発明者等が明
石市で採取した土壌より新たに分離したストレプ
トマイセス・グリセオルビギノスス（Stre−
Ptomyces griseorubiginosus）No.43708（微工研
条寄第669号）はブダペスト条約の国際寄託当局
である工業技術院微生物工業技術研究所に寄託さ
れている。 このストレプトマイセス・グリセオルビギノス
スNo.43708の菌学的性質は次の通りである。 (1) 形態的特徴 本菌株をオートミール寒天培地、イースト・
麦芽寒天培地、スターチ無機塩寒天培地及びグ
ルコール・アスパラギン寒天培地上において30
℃、14日間育成せしめた後、光学顕微鏡及び電
子顕微鏡下で形態の観察を行なつた。 胞子形成菌糸の分枝法：単純分枝 胞子形成菌糸の形態：直状又は波状 胞子の表面構造：平滑又はいぼ状 胞子の大きさ：0.5〜0.7×1.3〜1.5μｍ 胞子の数：30個以上／１胞子鎖 胞子柄の着位置：気菌糸上 鞭毛胞子の有無：認められない 菌核の有無：認められない 栄養菌糸の分断：認められない (2) 種々の培地上での特徴 シヤーリング（Shirling）とゴツトリープ
（Gottlieb）〔インターナシヨナル・ジヤーナ
ル・オブ・システマチツク・バクテリオロジー
第16巻第313〜340頁（1966年）参照〕及びワツ
クスマン（Waksman）〔ジ・アクチノミセテ
ス第２巻（1961年）参照〕の方法に従つて30
℃、14日間培養した後、判定を行なつた。色名
は日本彩株式会社の新色名帖を使用した。 オートミール寒天培地、イースト・麦芽寒天
培地及びスターチ・無機塩寒天培地において胞
子着生気菌糸の色は灰色系を呈する。又、基底
菌糸の色はうすいピンク色から茶色を呈する。
可溶性色素は種々の培地で産生した。種々の培
地上での特徴を表１に示す。
【表】
【表】 (3) 生理学的性質 生育温度範囲はイースト・麦芽寒天培地上で
17℃から41℃であり、至適温度は29℃から31℃
であつた。スターチの加水分解、ミルクのペプ
トン化、ゼラチンの液化、H2Sの生産及びメラ
ニン様色素の産生は陽性であつた。本菌の生理
的特徴を表２に示す。
【表】 (4) 細胞壁組成 細胞壁成分の検討を行なつた結果、本菌は細
胞壁成分としてLL−型ジアミノピメリン酸を
含有することから細胞壁タイプと考えられ
る。 (5) 炭素源の資化性 炭素源の資化性はプリドハムとゴツトリープ
〔ジヤーナル・オブ・バクテリオロジー第56巻
第107−114頁（1948年）参照〕の方法に従つて
行なつた。下記表３に示すように、セルロー
ス、キチン及び酢酸ナトリウムを除く多くのも
のを資化した。
【表】
【表】 −：資化しない。
以上の特徴をバージエイズ・マニユアル・オ
ブ・デタミネイテイブ・バクテリオロジー（第８
版）〔Bergey′s Manual of Determinative
Bacteriology（8th Edition）〕、およびISP報告、
更に最近発表された新種に関する種々の文献中よ
り献策した。その結果、ストレプトマイセス・グ
リセオルビギノスス（Streptomy−ces
griseorubiginosus）（Ryabova and
Preobrazhenskaya1957）Pridham、Hessel−
tine and Benedict1958、ストレプトマイセス・
フアエオパープレウス（Streptomyces
Phaeopurpureus）Shinobu1957、ストレプトマ
イセス・フアエオビリデイス（Strepto−myces
phaeovirdis）Shinobu1957に本菌の特徴が良く
一致することが判明した。そこで上記３菌種の標
準株とNo.43708株の種々の培地における特徴を上
記の通り比較した結果、No.43708株はストレプト
マイセス・グリセオルビギノススIFO13047に最
も良く一致した。それ故、No.43708株とIFO13047
株とを詳細に比較した。表１、２及び３に示すよ
うに、塩化ナトリウムの耐性度、ラフイノース及
びイヌリンの資化性は異なつていたものの、他の
点で非常に良く一致していたのでNo.43708株を、
ストレプトマイセス・グリセオルビギノススの新
菌株と同定した。 この発明で使用するFR−900451生産菌は、例
えばＸ線、紫外線等の照射処理、例えばナイトロ
ジエン・マスタード、アザセリン、亜硝酸、２−
アミノプリン、Ｎ−メチル−N′−ニトロ−Ｎ−
ニトロソグアニジン（NTG）等の変異誘起剤に
よる処理、フアージ接触、形質転換、形質導入、
接合等の通常用いられる菌種変異処理方法によ
り、FR−900451生産能を高めることができる。
FR−900451の生産は原則的には一般微生物の培
養方法に準ずるが、通常は液体培地による深部培
養法が有利である。培養に用いられる培地として
は、ストレプトマイセス属に属するFR−900451
生産菌が利用する栄養源を含有する培地であれば
よい。すなわち、合成培地、半合成培地あるいは
天然培地が用いられ、培地組成は炭素源として
は、例えばグルコース、シユークロース、マルト
ース、グリセリン、でん粉、液化でん粉等が用い
られ、窒素源として、例えば肉エキス、カゼイン
加水分解物、ペプトン、グルテンミール、コーン
ミール、綿実粉、大豆粉、コーンスチープリカ
ー、乾燥酵母、酵母エキス、尿素、りん酸アンモ
ニウム等が用いられる。このほか、例えばりん酸
水素２ナトリウム、りん酸２水素カリウム、塩化
マグネシウム、硫酸マグネシウム、炭酸カルシウ
ム等の無機塩も必要に応じて培地に添加される。 また培養中発泡の著しい時には、例えば大豆
油、亜麻仁油等の植物油、オクタデカノール、テ
トラデカノール、ヘプタノール等の高級アルコー
ル類、シリコン化合物等の消泡剤を適宜添加すれ
ばよい。 培養温度は30℃前後が適当であり、培養容量の
増大に従つて適宜種培養を行なうと好結果が得ら
れることが多い。本培養の培養時間は50〜100時
間位が適当であり、培地が濃厚になるのに従つ
て、培養時間をさらに延長してもよい。 以上述べた培養条件は使用生産菌株の特性に応
じてそれぞれの最適の条件を選択して適用され
る。 次に、培養により生成したFR−900451は通常
は、培養物中の菌体外に蓄積されることが多いの
で、一般には遠心分離、ろ過等の手段により菌体
およびろ液（上澄液）に分離した後ろ液から一般
抗生物質の製造に用いられる手段により分離、精
製および採取される。すなわち、通常、上記ろ液
（上澄液）に減圧濃縮、溶媒抽出、液性変換、例
えば陰イオン交換樹脂、陽イオン交換樹脂、非イ
オン性吸着樹脂等の樹脂による処理、例えば活性
炭、けい酸、シリカゲル、アルミナ、セルロース
等の吸着剤による処理、結晶化、再結晶等の手段
を任意の順序に組合せまたは反復して適用するこ
とにより、目的物質、FR−900451を分離、精製
することができる。 遊離の形で得られたFR−900451は、塩酸、硫
酸、りん酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の
ような無機または有機酸を作用させて、所望の塩
に導くことができる。 この発明のFR−900451およびその医薬として
許容される塩類は、それをそのまままたは医薬と
して陽される担体と混合して、カプセル、錠剤、
顆粒、粉剤、バツカル錠、舌下錠および溶液のよ
うな医薬組成物の形で、人を含む哺乳動物に細菌
感染症予防治療剤として投与することができる。 医薬として許容される担体としては、例えば蔗
糖、でん粉、マンニツト、ソルビツト、乳糖、ブ
ドウ糖、セルロース、タルク、燐酸カルシウム、
炭酸カルシウム等の賦形剤、セルロース、メチル
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポ
リプロピルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴ
ム、ポリエチレングリコール、蔗糖、でん粉等の
結合剤、例えばでん粉、カルボキシメチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースのカルシウム
塩、ヒドロキシプロピル−でん粉、グリコールで
ん粉ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、燐酸カル
シウム、クエン酸カルシウム等の崩壊剤、ステア
リン酸マグネシウム、エアロジル、タルク、ラウ
リル硫酸ナトリウム等の潤滑剤、例えばクエン
酸、メントール、グリチルリジンのアンモニウム
塩、グリシン、オレンジ粉末等の芳香剤、安息香
酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパ
ラベン、プロピルパラベン等の保存剤、クエン
酸、クエン酸ナトリウム、酢酸等の安定剤、例え
ばメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ス
テアリン酸アルミニウム等の懸濁剤、例えば界面
活性剤等の分散剤、水性希釈剤例えば水、例えば
カカオ脂、ポリエチレングリコール、白色ワセリ
ン等のベスワツクスのような医薬用として常用さ
れる種々の有機もしくは無機担体が挙げられる。 目的化合物の投与量は疾患の種類、患者の体重
および／または年齢、およびさらに投与経路のよ
うな種々の要因によつて変化する。 FR−900451の最適投与量は通常、２mg〜100
mg／Kg／１日の投与範囲から選択される。 以下実施例によりこの発明を説明する。 実施例 １ とうもろこしでん粉１％、グリセリン１％、グ
ルコース0.5％、綿実粉１％、乾燥酵母0.5％、コ
ーン・スチープ・リカー0.5％および炭酸カルシ
ウル0.2％を含有する水性培地（PH6.5）を500ml
容三角フラスコ10本に160mlずつ分注し、120℃で
20分間滅菌する。次いで、ストレプトマイセス・
グリセオルビギノススNo.43708（微工研条寄第669
号）の斜面培養物を１白金耳上記培地に接種し、
ロータリー・シエーカー上30℃で48時間培養して
前培養物を得る。別に、シユークロース５％、乾
燥酵母0.5％、りん酸水素２カリウル0.1％、硫酸
マグネシウム・７水和物0.1％、食塩0.1％、炭酸
カルシウム0.5％、硫酸第一鉄・７水和物0.001
％、塩化コバルト・６水和物0.0004％、沃化ナト
リウム0.01％、硫酸アンモニウム0.5％および消
泡剤0.13％を含有する水性培地150を200容発
酵槽に入れ120℃で20分間滅菌する。これに前記
前培養物の全量を接種し、30℃で90時間培養す
る。培養は毎分150回転の撹拌を行ない、毎分150
の通気を行ない、１Kg／cm2の加圧下に行なつ
た。 培養終了後、得られた培養物140をけい藻土
10Kgをろ過助剤として用いてろ過し、ろ液120
を非イオン性吸着樹脂、ダイヤイオンHP−20
（商標、三菱化成社製）40を充てんしたカラム
を通過させる。カラムを水120で洗浄し、50％
メタノール水で溶出する。この溶出液50を７
まで減圧濃縮し、濃縮液をCM−セフアデツクス
Ｃ−25（商標、フアルマシア社製）（NH4 +型）の
カラムに通過させる。このカラムを水1.5およ
び1M塩化ナトリウム水溶液１で順次洗浄し、
次いで2M塩化ナトリウム水溶液2.75で溶出す
る。目的物質を含む画分を集め、非イオン性吸着
樹脂ダイヤイオンHP−20を700ml充てんしたカ
ラムに通過させる。カラムを水洗し、60％メタノ
ール水３で溶出する。目的物質を含む画分を集
め450mlまで減圧濃縮する。濃縮液をDEAE−セ
フアデツクスＡ−25（OH-型）（商標、フアルマ
シア社製）120mlを充てんしたカラムに通過させ
る。カラムを水240mlおよび0.2M塩化ナトリウム
水溶液200mlで順次洗浄し、0.4M塩化ナトリウム
水溶液650mlで溶出する。溶出液を水で希釈し、
CM−セフアデツクスＣ−25（NH4 +型）280mlで
脱塩し、少量まで減圧濃縮し、1N塩酸で中和す
る。濃縮物２mlをODS−Q3ゲル（商標、フジゲ
ル社製）を充てんしたカラム（１×21.5cm）に通
過させ、0.1Mりん酸緩衝液およびアセトニトリ
ルの混液（90：８、PH4.8）で展開する。目的物
質を含む画分（15ml）を集め、ダイヤイオンHP
−20で脱塩し、凍結乾燥して、無色粉末状のFR
−900451のりん酸塩（3.2mg）を得る。 実施例 ２ 滅菌したFR−900451のりん酸塩500mgを滅菌バ
イアルに充てんし、次いでこのバイアルを密封す
る。用時に、注射用蒸留水２mlをバイアルに加
え、注射に供する。 発明の効果 この発明のFR−900451およびその塩類は、例
えばグラム陽性菌、陰性菌、結核菌等の病原菌に
対して優れた抗菌力を有する。 次に試験例により、FR−900451の薬理学的性
質を示す。 試験例 １ 〔最小成育阻止濃度（M.I.C）〕 種々の病原菌に対するFR−900451のりん酸塩
の最小成育阻止濃度を馬血清10％および寒天１％
を含む血清寒天を用いる常法の寒天希釈法により
測定した。結果は次に示す通りである。微生物 M.I.C.（μｇ／ml） スタヒロコツカス・アウレウス （Staphylococcus aureus）209P 0.32 ストレプトコツカス・フエカリス （Stareptococcus faecalis）FP183 ＜0.08 ストレプトコツカス・ニユーモニア （Stareptococcus pneumoniae）FP166 ＜0.16 エシエリヒア・コリ （Escherichia coli）No.22 25 プロテウス・ブルガリス （Proteus vulgaris）No.８ 25 シユードモナス・エルギノーザ （Pseudomonas aeruginosa） ＞200 キヤンデイダ・アルビカンス （Candida albicans） ＞200 試験例 ２ （マウスについての感染防御試験） (a) 試験化合物 FR−900451のりん塩酸 (b) 試験動物 体重20ｇのICR系雄マウス各群５匹用いた。 (c) 試験方法 ５％ムチン水0.5mlに懸濁した所定量の病原
菌を試験動物に腹腔内投与して感染させた。 感染１時間後に、上記試験化合物の水溶液
（0.25ml）を一度に皮下注射した。 試験動物の生死を１週間観察した。その結果
を下表に示す。
【表】 試験例 ３ （急性毒性） FR−900451のりん酸塩をマウスに静脈内投与
した結果、500mg／Kgの投与量でも異常は認めら
れなかつた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 下記の理化学的性質を有するFR−900451ま
    たはその塩類、 （下記の理化学的性質は特に断り書きのない限
    り、FR−900451のりん酸塩としての性質で示す） (a) 元素分析値（％）： C44.64；H5.35；N8.73；P4.80； (b) 分子量 488〔FAB質量分析法：ｍ／z489（Ｍ＋１）〕； (c) 融点： 205℃（分解） (d) 比旋光度： 〔α〕25 D＝−30.2゜（ｃ＝0.1、H2O）； (e) 紫外線吸収スペクトラム： λH2O max＝260nm（Ｅ１％ １cm＝125） λH2O＋HCl max＝260nm（Ｅ１％ １cm＝127） λH2O＋NaOH max＝288nm（Ｅ１％ １cm＝230） (f) 赤外線吸収スペクトラム： νKBr nax＝3700−2200（broad）、1750−1460
    （broad）、1440、1375、1280−1220（broad）、
    1170−880（broad）、820、760−700（broad）cm
    -1； (g) 核磁気共鳴吸収スペクトラム： δppm（D2O＋DCl）：1.96（1H、d.d.d.、Ｊ＝
    14Hz、９Hz and ７Hz）、2.15（1H、d.d.d.、Ｊ
    ＝14Hz、９Hz and ４Hz）、2.97（1H、d.d.、Ｊ
    ＝13Hz and 10Hz）、303（1H、d.d.、Ｊ＝16Hz
    and ３Hz）、3.21（1H、d.d.、Ｊ＝13Hz and
    ３Hz）、3.57（1H、d.d.、Ｊ＝16Hz and ５Hz）、
    4.13（1H、ｍ）、4.50（1H、d.d.、Ｊ＝５Hz
    and ３Hz）、4.91（1H、ｓ）、5.02（1H、d.d.、
    Ｊ＝９Hz and ７Hz）、5.84（1H、ｓ）、6.87
    （1H、broad ｓ）、6.96（2H、ｍ）、7.40（3H、
    ｍ）； (h) 溶解性： 易溶：水 難溶：アセトン、エタノール 不溶：ヘキサン、酢酸エチル、クロロホル
    ム； (i) 呈色反応： 陽性：ニンヒドリン反応、塩化第二鉄−フエリ
    シアン化カリウム反応 陰性：モリツシユ反応、ドラーゲンドルフ試薬
    およびジアセチル試薬との各反応 (j) 物質の性質（FR−900451自体）：塩基性物質 (k) 13C−核磁気共鳴吸収スペクトラム： δ（ppm）（D2O＋DCl）：174.0、173.2、
    168.6、154.2、152.8、133.0、132.9、130.6、
    127.9、127.6、127.2、126.2、120.3、116.9、
    116.4、65.2、64.4、57.4、55.0、50.9、44.9、
    37.9、30.4 ２ ストレプトマイセス属に属するFR−900451
    生産菌を培地に培養し、得られる培養物からFR
    −900451またはその塩類を採取することを特徴と
    するFR−900451の製造法。 ３ FR−900451またはその医薬として許容され
    る塩類を含有する細菌感染症予防治療剤。
JP59257191A 1983-12-05 1984-12-04 新規化合物、ｆｒ‐９００４５１、その製法およびその用途 Granted JPS60145093A (ja)

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