JPH0566389B2

JPH0566389B2 -

Info

Publication number: JPH0566389B2
Application number: JP8512053A
Authority: JP
Inventors: Hirosada Sugihara; Kohei Nishikawa; Katsumi Ito
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1984-03-24
Filing date: 1985-01-24
Publication date: 1993-09-21
Also published as: ZA851293B; PH24015A; JPS60231668A; HUT38631A; WO1985004402A1

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野本発明は医薬として有用な新規縮合７員環化合
物およびそれを含有してなる高血圧予防・治療剤
に関する。従来の技術および発明が解決しようとする問題点アンジオテンシン変換酵素阻害作用を有する化
合物は種々知られているものの、縮合７員環を基
本骨格として有する化合物はヨーロツパ特許公開
第72352号公報に記載されたものしか知られてい
ない。本発明者らはアンジオテンシン変換酵素阻害作
用を有し、高血圧症、心臓病、脳卒中などの循環
器系疾患治療剤として有用な化合物を鋭意探索し
た結果、優れた作用を有する縮合７員環化合物の
製造に成功し、本発明を完成した。問題点を解決するための手段本発明は式〔式中、R¹およびR²はそれぞれ、水素、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、低級アルキルまたは低
級アルコキシを示すか、両者が連結してトリもし
くはテトラメチレンを示し、R³およびR⁵はそれ
ぞれ、水素、低級アルキルまたはアラルキルを、
R⁴は水素または低級アルキルを、R⁶は少なくと
も１個のＮ、ＯまたはＳを環構成原子として含む
縮合または非縮合複素脂環基を、Ａはアルキレン
鎖を、ｎは１または２を示す〕で表わされる化合
物またはその塩、ならびにそれを含有してなる高
血圧症予防・治療剤を提供するものである。上記式（）に関し、R¹あるいはR²で示され
るハロゲンとしてはたとえばフツ素、塩素、臭
素、ヨウ素などがあげられ、R¹あるいはR²で示
される低級アルコキシ基としてはたとえばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−
ブトキシなどの炭素数１〜４程度のアルコキシ基
があげられる。または、R¹およびR²は、両者が
連結してアルキレン橋を形成してもよく、トリメ
チレン、テトラメチレンなどのアルキレン橋があ
げられる。 R¹、R²、R³、R⁴あるいはR⁵で示される低級ア
ルキル基としてはたとえばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec
−ブチル、tert−ブチルなどの炭素数１〜４程度
のアルキル基があげられる。 R³またはR⁵で示されるアラルキル基としては
たとえばベンジル、フエネチル、３−フエニルプ
ロピル基、α−メチルベンジル基、α−エチルベ
ンジル基、α−メチルフエネチル基、β−メチル
フエネチル基、β−エチルフエネチル基などの炭
素数７〜10程度のフエニル低級（C_1-4）アルキル
基があげられる。 R⁶で示される、少なくとも１個のＮ、Ｏまた
はＳを環構成原子として含む縮合または非縮合複
素脂環基としては、４ないし８員環の飽和または
部分飽和したヘテロ環があげられ、２個以上のヘ
テロ原子を含むヘテロ環の場合には同種の原子ま
たは二種以上の原子が環構成原子として共存して
いてもよく、たとえばオキセタニル、チエタニ
ル、アゼチジニル、テトラヒドロフリル、テトラ
ヒドロチエニル、ピロリジニル、オキサニル
（３，４，５，６−テトラヒドロ−2H−ピラニ
ル）、チアニル、ピペリジル、オキセパニル、チ
エパニル、パーヒドロアゼピニル、オキソカニ
ル、チオカニル、パーヒドロアゾシニル、ジオキ
サニル、ジチアニル、ピペラジニル、モルホリニ
ル、パーヒドロチアジニル、オキサチアニル、パ
ーヒドロジアゼピニル、オキサチエパニル、ジオ
キセパニル、ジチエパニル、パーヒドロオキサゼ
ピニル、パーヒドロチアゼピニル、パーヒドロオ
キサゾシニル、パーヒドロチアゾシニル、オキサ
チオカニル、パーヒドロジアゾシニル、ジチオカ
ニル、ジオキソカニル、クロマニル、イソクロマ
ニル、３，４−ジヒドロ−2H−１−チアナフチ
ル、３，４−ジヒドロ−1H−２−チアナフチル、
１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、２，３
−ジヒドロベンゾフリル、１，３−ジヒドロイソ
ベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾ〔ｂ〕チ
エニル、１，３−ジヒドロベンゾ〔ｃ〕チエニ
ル、インドリニル、イソインドリニル、２，３，
４，５−テトラヒドロ−１（1H）−ベンゾアゼピ
ニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−３（1H）
−ベンゾアゼピニル、２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−２（1H）−ベンゾアゼピニル、２，３，４，
５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピニル、
１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキ
セピニル、１，２，４，５−テトラヒドロ−３−
ベンゾオキセピニル、２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１−ベンゾチエピニル、１，３，４，５−
テトラヒドロ−２−ベンゾチエピニル、１，２，
４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピニル、
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニ
ル、２，３−ジヒドロ−１，４−ジチアナフチ
ル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニ
ル、３，４−ジヒドロ−2H−１，４−ベンゾオ
キサジニル、３，４−ジヒドロ−2H−１，４−
ベンゾチアジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−
ベンゾオキサチニル、３，４−ジヒドロ−2H−
１，５−ベンゾジオキセパニル、２，３−ジヒド
ロ−5H−１，４−ベンゾジオキセピニル、２，
３，４，５−テトラヒドロ−1H−１，５−ベン
ゾジアゼピニル、２，３，４，５−テトラヒドロ
−1H−１，４−ベンゾジアゼピニル、３，４−
ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾジチエピニル、
２，３−ジヒドロ−5H−１，４−ベンゾジチエ
ピニル、パーヒドロインドリル、パーヒドロイソ
インドリル、パーヒドロキノリル、パーヒドロイ
ソキノリル、パーヒドロ−１−チアナフチル、パ
ーヒドロ−２−チアナフチルなどの単環式または
二環式の複素脂環基があげられる。該縮合または非縮合複素脂環基は置換可能な位
置にたとえば低級（C_1-4）アルキル基（例、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル）、オキソ、低級
（C_1-5）アルカノイル（例、アセチル、プロピオ
ニル）、ベンゾイル、フエニル−低級（C_1-4）ア
ルコキシカルボニル（例、ベンジルオキシカルボ
ニル）、低級（C_1-4）アルコキシカルボニル（例、
tert−ブトキシカルボニル）などのアシル基、フ
エニル、ナフチルなどのアリール基、ベンジル、
フエネチル、α−メチルフエネチル、β−メチル
フエネチルなどのフエニル低級（C_1-4）アルキル
基を置換分（１個または２個）として有していて
もよい。該置換分としてのアリール基またはフエ
ニル低級アルキル基のフエニル基はさらにフツ
素、塩素、臭素などのハロゲン、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、ブトキシなどの低級（C_1-4）
アルコキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル
などの低級（C_1-4）アルキルで置換されていても
よい。かかる置換された縮合または非縮合複素脂
環基としてはたとえば、１−フエニルピペリジ
ル、１−ベンジルピペリジル、４−フエニルピペ
リジル、４−ベンジルピペリジル、１−アセチル
ピペリジル、１−ベンゾイルピペリジル、４−フ
エニルピペラジニル、４−アセチルピペラジニ
ル、４−ベンゾイルピペラジニル、１−オキソイ
ソインドリニル、１，３−ジオキソイソインドリ
ニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキ
ソイソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ
−３−オキソイソキノリルなどの基があげられ
る。Ａで示されるアルキレン鎖としてはたとえば直
鎖状もしくは分枝状の炭素数１〜16程度のアルキ
レン鎖があげられ、たとえばメチレン、エチレ
ン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチ
レン、ヘキサメチレン、ヘプタメンチレン、オク
タメチレン、ノナメチレン、デカメチレン、ウン
デカメチレン、ドデカメチレン、トリデカメチレ
ン、テトラデカメチレン、ペンタデカメチレン、
ヘキサデカメチレン、プロピレン、エチルメチレ
ン、４−プロピルヘキサメチレン、３，３−ジメ
チルヘキサメチレン、５，５−ジエチルヘキサメ
チレン、３，５−ジメチルノナメチレンなどの２
価基があげられる。該アルキレン鎖は鎖内に不飽
和結合（例、２重結合、３重結合）を有していて
もよい。 CnH₂nで示される２価基はｎの値により、メ
チレン、エチレンまたはエチリデンを形成する。本発明化合物を具体的に開示すると、たとえば
表Ａに示す化合物などがあげられる。

【表】

【表】本発明化合物（）は分子内に不斉炭素を有す
るが、Ｒ配置、Ｓ配置のいずれも本発明に包含さ
れるものである。なかでも、記号（〓１）の炭素
原子の絶対配置がＲ、記号（〓２）の炭素原子の
絶対配置がＳである化合物が好ましい。化合物（）の塩としては、たとえば塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩などの無
機酸塩、たとえば酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、トルエンスル
ホン酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩、
たとえばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム
塩、アルミニウム塩などの金属塩、たとえばトリ
エチルアミン塩、グアニジン塩、アンモニウム
塩、ヒドラジン塩、キニーネ塩、シンコニン塩な
どの塩基との塩などの薬理学的に許容されうる塩
があげられる。なかでも、式〔式中、Ａは炭素数２〜９のアルキレンを示す〕で表わされる化合物およびその薬理学的に許容さ
れうる塩が好ましい。本発明化合物（）はたとえば式〔式中、各記号は前記と同意義〕で表わされる化
合物を脱水閉環反応に付すことにより製造するこ
とができる。該脱水閉環反応としてはたとえば通
常のペプチドにおけるアミド結合形成反応によつ
て行なうことができる。すなわちジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、Ｎ，N′−カルボニルジイミ
ダゾール、ジフエニルリン酸アジド、シアノリン
酸ジエチルなどのペブチド形成試薬を単独で用い
るか、もしくは、通常の無機酸（例、塩化水素、
硫酸、硝酸、臭化水素）を加えて化合物（）の
アミノ基をプロトン化し、次いで、たとえば２，
４，５−トリクロロフエノール、ペンタクロロフ
エノール、ペンタフルオロフエノール、２−ニト
ロフエノールまたは４−ニトロフエノールなどの
フエノール類またはＮ−ヒドロキシスクシンイミ
ド、１−ヒドロキシベンズトリアゾール、Ｎ−ヒ
ドロキシピペリジンなどのＮ−ヒドロキシ化合物
をジシクロヘキシルカルボジイミドなどの触媒の
存在下に縮合させ、活性なエステル体に変換した
後、環化させることによつて行なうことができ
る。環化反応は、化合物（）をそのままあるい
は化合物（）の活性化されたエステルに変換す
るいずれの場合も、好ましくは有機塩基、たとえ
ば四級アンモニウム塩または三級アミン類（例、
トリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン）の添
加によつて促進させることができる。反応温度は
通常−20〜＋50℃であり、好ましくは室温付近で
あり、通常用いる溶媒としてはたとえばジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ピリ
ジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、
Ｎ−メチルピロリドン、クロロホルム、塩化メチ
レンなどがあげられ、単独もしくは混合溶媒とし
て用いてもよい。また本発明化合物（）はたとえば式〔式中、各記号は前記と同意義〕で表わされる化
合物に式〔式中、W^aはハロゲンまたはR^aSO₂−Ｏ−（式
中、R^aは低級（C_1-4）アルキル、トリフルオロ
メチル、フエニルまたはｐ−トリルを示す）で表
わされる基を示し、他の記号は前記と同意義〕で
表わされる化合物を反応させることによつても製
造することができる。反応は通常、水その他の有
機溶媒（例、アセトニトリル、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラ
ン、ベンゼン、トルエン）の単独または混合溶媒
の存在下もしくは非存在下、−20〜＋150℃程度の
温度範囲に保つことによつて進行させることがで
きる。この際、反応速度促進の目的でたとえば炭
酸カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基を
反応系中に共存させることもできる。また本発明化合物（）はたとえば式〔式中、各記号は前記と同意義〕で表わされる化
合物と式 W^b−CnH₂n−COOR⁵ （）〔式中、W^bはハロゲンまたは式R^bSO₂−Ｏ−（式
中、R^bは低級（C_1-4）アルキル、トリフルオロ
メチル、フエニルまたはｐ−トリルを示す）で表
わされる基を示し、他の記号は前記と同意義〕で
表わされる化合物を反応させることによつても製
造することができる。反応は水その他の有機溶媒
（例、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ベ
ンゼン、トルエン）の単独または混合溶媒中、−
20〜＋150℃程度の温度範囲に保つことによつて
進行させることができる。この際、たとえば炭酸
カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化ナトリウム
などの塩基を反応系に共存させることができる。式（）中、R⁴が水素である化合物はたとえ
ば式〔式中、各記号は前記と同意義〕で表わされる化
合物と式〔式中、各記号は前記と同意義〕で表わされる化
合物を還元的条件下に縮合反応させることによつ
て製造することができる。該還元的条件としてはたとえば白金、パラジウ
ム、ロジウムなどの金属やそれらと任意の担体と
の混合物を触媒とする接触還元、たとえば水素化
リチウムアルミニウム、水酸化ホウ素リチウム、
シアノ水素化ホウ素リチウム、水酸化ホウ素ナト
リウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの金
属水素化合物による還元、金属ナトリウム、金属
マグネシウムなどとアルコール類による還元、
鉄、亜鉛などの金属と塩酸、酢酸などの酸による
還元、電解還元、還元酵素による還元などの反応
条件をあげることができる。上記反応は通常水ま
たは有機溶媒（例、メタノール、エタノール、エ
チルエーテル、ジオキサン、メチレンクロリド、
クロロホルム、ベンゼン、トルエン、酢酸、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド）の存
在下に行われ、反応温度は還元手段によつて異な
るが一般には−20℃〜＋100℃程度が好ましい。
本反応は常温で充分目的を達成することができる
が、都合によつて加圧あるいは減圧下に反応を行
なつてもよい。また、式（）中、R⁴が水素である化合物は
たとえば式〔式中、Ｚは加水分解あるいは接触還元によつて
脱離しうる保護基を示し、他の記号は前記と同意
義。〕で表わされる化合物を加水分解あるいは接
触還元反応に付すことによつて製造することもで
きる。（）においてＺで示される加水分解によ
つて脱離し得る保護基としてはあらゆる種類のア
シル基やトリチル基が用いられるが、とりわけベ
ンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボ
ニル、トリフルオロアセチル、トリチルなどが比
較的緩和な反応条件下での反応の場合有利であ
る。Ｚで示される接触還元によつて脱離し得る保
護基としてはたとえばベンジル、ジフエニルメ
チ、ベンジルオキシカルボニルなどがあげられ
る。本方法における加水分解反応は水またはたと
えばメタノール、エタノール、ジオキサン、ピリ
ジン、酢酸、アセトン、塩化メチレンなどの有機
溶媒あるいはそれらの混合溶媒中で行なわれ、反
応速度促進のため酸（例、塩化水素、臭化水素、
沃化水素、フツ化水素、硫酸、メタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢
酸）あるいは塩基（例、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、酢酸ナトリウム、トリエチルアミン）を添加
して行なうこともできる。上記反応は通常−20〜
＋150℃程度の範囲で行なわれる。また本方法に
おける接触還元反応は水またはたとえばメタノー
ル、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ンなどの有機触媒あるいはそれらの混合溶媒中、
たとえば白金、パラジウム−炭素などの適当な触
媒の存在下に行われる。本反応は常圧または150
Kg／cm²程度までの圧力下、常温ないし＋150℃の
温度で行われるが、一般に常温常圧で充分反応は
進行する。また、式（）中、R⁴が水素である化合物は
たとえば式〔式中、各記号は前記と同意義。〕で表わされる
化合物において、シアノ基を加溶媒分解すること
によつても製造することができる。上記加溶媒分解反応は水またはたとえばメタノ
ール、エタノール、ジオキサン、ピリジン、酢
酸、アセトン、塩化メチレンなどの有機溶媒ある
いはそれらの混合溶媒中で行なわれ、反応速度促
進のため酸（例、塩化水素、臭化水素、沃化水
素、フツ化水素、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酸性樹
脂）あるいは塩基（例、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、酢酸ナトリウム、トリエチルアミン）を添加
して行なうこともできる。反応は通常−20〜＋
150℃程度の範囲で行なわれる。本発明化合物（）において、基Ａと結合する
基R⁶中の原子が窒素原子である場合にはたとえ
ば式〔式中、各記号は前記と同意義〕で表わされる化
合物と式〔式中、Ｘは環構成原子団を示し、式

【式】として基R⁶を示す〕で表わされる化合物を還元的条件下に縮合反応させることに
よつても製造することができる。該還元的条件としてはたとえば白金、パラジウ
ム、ロジウムなどの金属やそれらと任意の担体と
の混合物を触媒とする接触還元、たとえば水素化
リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、
シアノ水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナト
リウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの金
属水素化合物による還元、金属ナトリウム、金属
マグネシウムなどとアルコール類による還元、
鉄、亜鉛などの金属と塩酸、酢酸などの酸による
還元、電解還元、還元酵素による還元などの反応
条件をあげることができる。上記反応は通常水ま
たは有機溶媒（例、メタノール、エタノール、エ
チルエーテル、ジオキサン、メチエンクロリド、
クロロホルム、ベンゼン、トルエン、酢酸、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド）の存
在下に行われ、反応温度は還元手段によつて異な
るが一般には−20℃〜＋100℃程度が好ましい。
本反応は常圧で充分目的を達成することもできる
が、都合によつて加圧あるいは減圧下に反応を行
なつてもよい。また、本発明化合物（）において、基Ａと結
合する基R⁶中の原子が窒素原子である場合には
たとえば化合物（XI）と式〔式中、W^cはハロゲンまたは式R^cSO₂−Ｏ−（式
中、R^cは低級（C_1-4）アルキル、トリフルオロ
メチル、フエニルまたはｐ−トリルを示す）で表
わされる基を示し、Ｙは環構成原子団を示し、式

【式】として基R⁶を示す〕で表わされる化合物を反応させることによつて製造することがで
きる。反応は適当な溶媒あるいは混合溶媒中両者を−
20〜＋150℃程度の温度範囲に保つことによつて
進行する。この際、反応速度促進の目的で脱酸剤
としてたとえば炭酸カリウム、水酸化ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、ピリジン、トリエチル
アミンなどの塩基を反応系中に共存させることも
できる。式（）中、R³が水素あるいは／およびR⁵が
水素である化合物は、式（）中、R³が低級ア
ルキルあるいは／およびR⁵が低級アルキルであ
る化合物を加水分解反応または脱離反応に付すこ
とによつて製造することができ、また、式（）
中、R³がベンジルあるいは／およびR⁵がベンジ
ルである化合物を接触還元反応に付すことによつ
ても製造することができる。本方法における加水
分解あるいは脱離反応は水またはたとえばメタノ
ール、エタノール、酢酸エチル、クロロホルム、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン、酢
酸、アセトン、塩化メチレンなどの有機溶媒ある
いはそれらの混合溶媒中で行なわれ、酸（例、塩
化水素、臭化水素、フツ化水素、沃化水素、硫
酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、トリフルオロ酢酸）あるいは塩基（例、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナト
リウム）を添加して行なうこともできる。上記反
応は通常−20〜＋150℃程度の範囲で行なわれる。
また本方法における接触還元反応は水またはたと
えばメタノール、エタノール、酢酸エチル、ジオ
キサン、テトラヒドロフランなどの有機溶媒ある
いはそれらの混合溶媒中、たとえばパラジウム−
炭素などの適当な触媒の存在下に行われる。本反
応は常圧または150Kg／cm²程度までの圧力下、常
温ないし＋150℃の温度で行われる。式（）中、R³が低級アルキルもしくはアラ
ルキルあるいは／およびR⁵が低級アルキルもし
くはアラルキルである化合物は、式（）中、
R³が水素あるいは／およびR⁵が水素である化合
物を式 R³′−OH （）または式 R⁵′−OH （）〔式中R³′およびR⁵′は低級アルキルもしくはアラ
ルキルを示す〕で表わされる化合物と縮合反応さ
せることによつて製造することができる。該縮合
反応条件としてはたとえば縮合試薬（例、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダ
ゾール、シアノリン酸ジエチル、ジフエニルリン
酸アジド）などを用いる反応条件、または酸触媒
（例、塩化水素、臭化水素、ｐ−トルエンスルホ
ン酸）を用いる反応条件などをあげることができ
る。反応は適当な溶媒もしくは混合溶媒中、ある
いは無溶媒下で−20〜＋150℃程度の温度範囲で
進行する。式（）中、R³が低級アルキルもしくはアラ
ルキルあるいは／およびR⁵が低級アルキルもし
くはアラルキルである化合物は、式（）中、
R³が水素あるいは／およびR⁵が水素である化合
物を式 R³″−W^d （）または式 R⁵″−W^d （）〔式中、R³″およびR⁵″は低級アルキルまたはア
ラルキルを示し、W^dはハロゲンまたは式R^dSO₂
−Ｏ−（式中、R^dは低級（C_1-4）アルキル、トリ
フルオロメチル、フエニルまたはｐ−トリルを示
す）で表わされる基を示す〕で表わされる化合物
と反応させることによつても製造することができ
る反応は適当な溶媒中−20〜＋150℃程度の温度
範囲で、塩基（例、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）の
存在下に進行する。本発明化合物（）において、基R⁶中に無置
換イミノ基を有する場合には、式（）の基R⁶
中にベンジルイミノ基またはアシルイミノ基を有
する化合物を接触還元反応、脱離反応あるいは加
溶媒分解反応に付すことによつて製造することが
できる。本方法における接触還元反応は水またはたとえ
ばメタノール、酢酸エチル、エタノール、ジオキ
サン、テトラヒドロフランなどの有機溶媒あるい
はそれらの混合溶媒中、たとえばパラジウム−炭
素などの適当な触媒の存在下に行われる。本反応
は常圧または150Kg／cm²程度までの圧力下、常温
ないし＋150℃の温度で行われる。また本方法における加溶媒分解あるいは脱離反
応は水またはたとえばメタノール、エタノール、
酢酸エチル、クロロホルム、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ピリジン、酢酸、アセトン、塩
化メチレンなどの有機溶媒あるいはそれらの混合
溶媒中で行なわれ、酸（例、塩化水素、臭化水
素、フツ化水素、沃化水素、硫酸、メタンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢
酸）あるいは塩基（例、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム）を添加し
て行なうこともできる。上記反応は通常−20〜＋
150℃程度の範囲で行なわれる。式（）中の基R⁶中に低級（C_1-4）アルキル、
アラルキルもしくはアシルで置換されたイミノ基
を有する化合物は、式（）中基R⁶に無置換イ
ミノ基を有する化合物と式 R⁷−W^e （XII）〔式中、R⁷は低級アルキル、アラルキルまたは
アシルを示し、W^eはハロゲンまたは式R^eSO₂−
Ｏ−（式中、R^eは低級（C_1-4）アルキル、トリフ
ルオロメチル、フエニルまたはｐ−トリルを示
す）で表わされる基を示す。〕で表わされる化合
物を反応させることによつて得ることができる。
反応は適当な溶媒中両者を−20〜＋150℃程度の
温度範囲に保つことによつて進行する。この際、
反応速度促進の目的で脱酸剤としてたとえば炭酸
カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、ピリジン、トリエチレンアミンなどの塩基を
反応系中に共存させることもできる。また式（）中の基R⁶中に低級（C_1-4）アル
キルもしくはアラルキルで置換されたイミノ基を
有する化合物は、式（）中の基R⁶に無置換イ
ミノ基を有する化合物と低級（C_1-4）アルキルア
ルデヒドもしくはアラルキルアルデヒドを還元的
条件下に縮合させることによつても得ることがで
きる。該還元的条件としてはたとえば白金、パラジウ
ム、ロジウムなどの金属やそれらと任意の担体と
の混合物を触媒とする接触還元、たとえば水素化
リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、
シアノ水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナト
リウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの金
属水素化合物による還元、金属ナトリウム、金属
マグネシウムなどとアルコール類による還元、
鉄、亜鉛などの金属と塩酸、酢酸などの酸による
還元、電解還元、還元酵素による還元などの反応
条件をあげることができる。上記反応は通常水ま
たは有機溶媒（例、メタノール、エタノール、エ
チルエーテル、ジオキサン、メチレンクロリド、
クロロホルム、ベンゼン、トルエン、酢酸、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド）の存
在下に行われ、反応温度は還元手段によつて異な
るが一般には−20℃〜＋100℃程度が好ましい。
本反応は常圧で充分目的を達成することができる
が、都合によつて加圧あるいは減圧下に反応を行
なつてもよい。式（）の基R⁶中にアシルイミノ基を有する
化合物の場合には、式（）の基R⁶中に無置換
イミノ基を有する化合物と式（R⁷′）₂O （）〔式中、R⁷′はアシルを示す〕で表わされる化合
物を反応させることによつて製造することもでき
る。反応は水または適当な有機溶媒、あるいはそれ
らの混合溶媒中で両者を−20〜＋150℃程度の温
度範囲に保つことによつて進行する。この際、反
応速度促進の目的で脱酸剤としてたとえば炭酸カ
リウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基を反
応系中に共存させることもできる。式（）中、R⁴が低級アルキルである化合物
は式（）中の基R⁴が水素である化合物をアル
キル化反応に付すことによつても製造することが
できる。上記アルキル化反応としては、たとえば低級ア
ルキル（C_1-4）アルデヒドと還元条件下に反応さ
せる還元アルキル化反応〔還元条件としては、た
とえば白金、パラジウム、ロジウムなどの金属や
それらと任意の担体との混合物を触媒する接触還
元、たとえば水素化リチウムアルミニウム、水素
化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素リチウ
ム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ
素ナトリウムなどの金属水素化合物による還元、
金属ナトリウム、金属マグネシウムなどとアルコ
ール類による還元、鉄、亜鉛などの金属と塩酸、
酢酸などの酸による還元、電解還元、還元酵素に
よる還元などの反応条件をあげることができる。
反応は通常水または有機溶媒（例、メタノール、
エタノール、エチルエーテル、ジオキサン、メチ
レンクロリド、クロロホルム、ベンゼン、トルエ
ン、酢酸、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド）の存在下に行われ、反応温度は還元手
段によつて異なるが一般には−20℃〜＋100℃程
度が好ましい。本反応は常圧で充分目的を達成す
ることができるが、都合によつて加圧あるいは減
圧下に反応を行なつてもよい。〕、あるいは式 R⁴−W^f （）〔式中、W^fはハロゲンまたは式R^fSO₂−Ｏ−（式
中、R^fは低級（C_1-4）アルキル、トリフルオロメ
チル、フエニルまたはｐ−トリルを示す）で表わ
される基を示し、R₄は前記と同意義〕で示され
る化合物と反応させるアルキル化反応（反応条件
としては、適当な溶媒もしくは混合溶媒中、両者
を−20〜＋150℃程度の温度範囲に保つ条件があ
げられる。この際、反応速度促進の目的で脱酸剤
としてたとえば炭酸カリウム、水酸化ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、ピリジン、トリエチル
アミンなどの塩基を反応系中に共存させることも
できる。）などがあげられる。化合物（）の塩は、化合物（）を製造する
反応それ自体で得ることもできるが、必要に応じ
酸、アルカリ、塩基を加えて化合物（）の塩を
製造することもできる。かくして得られる本発明の目的化合物（）は
反応混合物から通常の分離精製手段、たとえば抽
出、濃縮、中和、過、再結晶、カラムクロマト
グラフイー、薄膜クロマトグラフイーなどの手段
を用いることによつて単離することができる。化合物（）は少なくとも４個の立体異性体が
存在し得る。これら個々の異性体およびこれら混
合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるも
のであり、所望によりこれらの異性体を個別に製
造することもできる。たとえば原料化合物（）、
（）、（）、（）、（）、（）、（）およ
び
（XI）のそれぞれ単一の異性体を用いて上記の反
応を行なうことにより、化合物（）の単一の光
学異性体を得ることができるし、また生成物が二
種類以上の異性体混合物の場合にはこれを通常の
分離方法、たとえば光学活性酸（例、カンフアー
スルホン酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸など）、
光学活性塩基（例、シンコニン、シンコニジン、
キニーネ、キニジン、α−メチルベンジルアミ
ン、デヒドロアビエチルアミンなど）との塩を生
成させる方法や、各種のクロマトグラフイー、分
別再結晶などの分離手段によつて、それぞれの異
性体に分離することもできる。本発明の原料化合物（）、（）、（）、（）
、
（）、（）および（XI）はたとえば次の反応式
で示される方法によつて容易に製造することがで
きる。上記反応式中、R⁸はハロゲンまたはジアゾニ
ウム基を、W^gはハロゲンまたは式R^gSO₂−Ｏ−
（式中、R^gは低級（C_1-4）アルキル、トリフルオ
ロメチル、フエニルまたはｐ−トリルを示す）で
表わされる基を示し、他の記号は前記と同意義で
ある。上記反応式で示される化合物（）の製造法に
ついて、さらに詳しく説明すると、シスチン（
XI）を原料化合物として、システインを誘導し、
化合物（XII）と反応させて化合物（）を
製造する。化合物（）と（）の反応は化
合物（）と（）の反応と同様に行なうことが
できる。（）→（）の反応は通常の
アルキル化反応であり、たとえば基R⁴に対応す
る低級アルキルアルデヒドを還元条件下に反応さ
せることによつて進めることができる。化合物
（）を通常のニトロ基のアミノ基への還元
反応、次いでアルキル化反応に付すことにより、
化合物（）を得ることができる。化合物（）および（）の製造法において
は、化合物（）のアミノ基を適当なアミノ
基の保護基（例、フタロイル基）で保護し、まず
化合物（）を得る。本反応は水溶液中で化
合物（）を化合物（）と塩基（例、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウ
ム）の存在下、通常０〜＋100℃程度の温度で容
易に進行する。（）→（）の反応は
ニトロ基のアミノ基への還元反応であり、通常の
公知の還元方法を用いることができる。還元方法
としては、たとえばパラジウム−炭素、硫酸バリ
ウムを担体とするパラジウム、サルフアイデイド
パラジウム、白金などを触媒とする接触還元、あ
るいは亜鉛、スズ、塩化第一スズ、鉄などによる
金属と酸あるいはアルカリによる還元反応などが
用いられる。かくして得られた化合物（）
の化合物（）への脱水閉環反応は通常公知
の脱水縮合剤の存在下に有利に行なうことができ
る。このような脱水縮合剤としてはたとえばジシ
クロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミ
ダゾール、シアノリン酸ジエチルなどがあげられ
る。溶媒としては、たとえばジオキサン、塩化メ
チレン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、テトラヒドロフランなどが用いられ、
通常−10〜＋100℃程度の温度範囲で反応が行な
われる。この際反応を有利に進行させる目的で、
トリエチルアミンやピリジンなどの塩基を触媒と
して反応液中に添加することもできる。化合物
（）と（）との縮合反応による化合物
（XI）の製造は通常、水素化ナトリウム、炭
酸カリムウなどの塩基の存在下にＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセト
ニトリルなどの溶媒中で−10〜＋100℃程度の温
度範囲で縮合させて製造することができる。次い
で、（XI）→（）の反応はメタノール、エ
タノール、ジオキサンなどの溶媒中ヒドラジン水
和物で−10°〜＋100℃程度の温度範囲で処理し、
化合物（）を製造することができる。（）→（）の反応は通常のアルキル化反応
であり、たとえば基R⁴に対応する低級アルキル
アルデヒドを還元条件下に反応させる方法や、化
合物（）を適当な溶媒中で反応させる方法な
どがあげられる。化合物（）は、化合物（）を通常のニ
トロ基のアミノ基への還元反応、次いで脱水閉環
反応に付すことにより製造することができる。化合物（）の製造法において、化合物（
）は化合物（）に自体公知のアミノ酸のア
ミノ基保護反応を付すことによつて製造すること
ができる。（）→（）の反応は適当な
溶媒中化合物（）および（）を−20〜
＋150℃程度の温度範囲に保つことによつて進行
する。この際、反応速度促進の目的で脱酸剤とし
てたとえば炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、炭
酸水素ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミン
などの塩基を反応系中に共存させることもでき
る。化合物（）の製造法においては化合物（）
および（）とシアン化水素を原料化合物
とし、公知のストレツカー（strecker）反応に準
じて化合物（）を得ることができる。化合物（XI）の製造法においては、化合物（
）は化合物（）と（）を反応さ
せることによつて得ることができる。溶媒として
はアセトニトリル、メチルエチルケトン、アセト
ン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ジメチ
ルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなどが用
いられ、通常−10〜＋150℃程度の温度範囲で反
応が行われる。この際反応を有利に進行させる目
的でトリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウムなどの塩基とヨウ化カリウム
などを添加することもできる。（）→
（）の反応は（）→（）の
反応と同様にして行なうことができ、また（
）→（XI）の反応は（XI）→（）の反
応と同様にして行うことができる。本発明化合物（）の製造に使用される化合物
（）および（）はたとえば次の反応式で示さ
れる方法によつて容易に製造することができる。上記反応式中、R³′およびR³″はそれぞれ低級ア
ルキルまたはアラルキルを示し、他の記号は前記
と同意義である。化合物（′）は化合物（）と（
）をたとえばナトリウムエトキシなどの塩基
の存在下に縮合させた後、含水ジメチルスルホキ
シド中、塩化リチウムなどの存在下で加熱するこ
とにより製造することができる。化合物（′）
は化合物（′）を自体公知の還元反応に付して
得られる化合物（IL）を自体公知のハロゲン化
反応またはスルホニル化反応に付すことによつて
製造することができる。ここで用いられる原料化合物（）はた
とえば式〔式中、W^hはハロゲンを示し、A′はA′−CH₂と
してＡを示し、他の記号は前記と同意義〕で表わ
される化合物を自体公知の還元反応に付すことに
よつて容易に製造することができる。 R⁶中に反応に影響を及ぼす恐れのある基を有
する場合、該基をたとえば低級（C_1-5）アルカノ
イル（例、アセチル）、ベンゾイル、フエニル低
級（C_1-4）アルコシキカルボニル（例、ベンジル
オキシカルボニル、低級（C_1-4）アルコキシカル
ボニル（例、tert−ブトキシカルボニル）などの
保護基で保護して反応を行つてもよい。式（′）、（IL）および（′）中、R₃が水素
である化合物は化合物（′）、（IL）および
（′）をそれぞれ加水分解反応に付すことにより
容易に製造できる。式（）中、R⁴が水素である化合物は、たと
えば次の反応式で示される方法によつても製造す
ることができる。（）→（Ｌ）の反応は（XI）→
（）と同様な条件で行うことができる。化合物
（′）は化合物（Ｌ）と（）または（）
を、化合物（）と（）あるいは化合物（）
と（）の反応と同様な反応条件で反応させるこ
とにより製造することができる。上記の化合物（）およびその中間体の製造法
において、反応に用いる化合物は反応に支障のな
い限り、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、硝酸塩、燐酸塩などの無機酸塩、たとえば酢
酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩、マ
レイン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスル
ホン酸塩などの有機酸塩、たとえばナトリウム
塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩
などの金属塩、たとえばトリエチルアミン塩、グ
アニジン塩、アンモニウム塩、ヒドラジン塩、キ
ニーネ塩、シンコニン塩などの塩基との塩などの
塩の形で用いられてもよい。作用本発明化合物すなわち式（）で示される縮合
７員環化合物およびその塩は、動物とりわけ哺乳
動物（例、ヒト、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモツ
ト、ラツト）に対してアンジオテンシン変換酵素
抑制作用）、ブラジキニン分解酵素（キニナーゼ）
抑制作用などを示し、たとえば高血圧症、高血圧
に起因する心臓病、脳卒中などの循環器系疾患の
診断、予防または治療剤として有用である。本発
明化合物は低毒性で経口投与でも吸収がよく、持
続性にすぐれ、かつ安定性にもすぐれているの
で、上記の医薬として用いる場合、それ自体ある
いは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、
希釈剤と混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル
剤、注射剤などの医薬組成物として経口的または
非経口的に安全に投与することができる。投与量
は対象疾患の状態、投与ルートによつても異なる
が、たとえば腎性または本態性高血圧症の治療の
目的で成人患者に投与する場合、経口投与では通
常１回量0.02〜10mg／Kg程度、とりわけ0.02〜２
mg／Kg程度、特に約0.04〜0.8mg／Kg程度が、静
注投与では１回量約0.002〜１mg／Kg程度、とり
わけ0.02〜１mg／Kg程度、特に約0.02〜0.2mg／Kg
程度が好ましく、これらの服用量を症状に応じて
１日約１〜３回程度、とりわけ１〜２回程度投与
するのが望ましい。実施例実施例１Ｓ−（ｏ−ニトロフエニル）−Ｌ−システイン
2.9ｇを炭酸ナトリウム1.4ｇ水溶液（200ml）に
溶解し、かきまぜながらＮ−エトキシカルボニル
フタルイミド3.5ｇを加える。室温で５時間かき
まぜた後、過して不溶物を除き、濃塩酸で弱酸
性にする。析出した結晶を取し、エタノール30
mlから再結晶すると３−（ｏ−ニトロフエニル）
チオ−２(R)−フタルイミドプロピオン酸3.6ｇが
淡黄色針状晶として得られる。融点220−222℃ 元素分析値C₁₇H₁₂N₂O₆Sとして計算値：C54.84；H3.25；N7.53 実測値：C54.46；H3.26；N7.46 〔α〕²⁴ _D−79°（ｃ＝0.9、メタノール中）実施例２３−（ｏ−ニトロフエニル）チオ−２(R)−フタ
ルイミドプロピオン酸10ｇをメタノール300ml中、
５％パラジウム炭素を触媒として、常温、常圧で
接触還元する。計算量の水素を吸収させた後、触
媒を除去し、メタノールを減圧留去する。残留物
にエーテルと石油エーテルを加えて放置し、析出
した淡黄色粉末晶を取すると、３−（ｏ−アミ
ノフエニル）チオ−２(R)−フタルイミドプロピオ
ン酸8.4ｇが得られる。本品8.4ｇをジメチルホル
ムアミド50mlに溶解し、氷冷下でかくはんしなが
らシアノリン酸ジエチル5.5ｇを滴下する。滴下
終了後５分間かきまぜ、さらに氷冷下でトリエチ
ルアミン2.28ｇを滴下する。氷冷下で30分間かき
まぜた後、室温で１時間かきまぜる。反応液に水
200mlを加えて１夜放置し、析出した固体を取
し乾燥する。本品をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（ジクロルメタン：酢酸エチル＝２：
１）で精製すると３(R)−フタルイミド−２，３−
ジヒドロ−１，５（5H）−ベンゾチアゼピン−４
−オン5.4ｇが無色プリズム晶として得られる。
融点202−205℃ 元素分析値C₁₇H₁₂N₂O₃Sとして計算値：C62.95；H3.73；N8.64 実測値：C63.15；H4.02；N8.49 〔α〕²¹ _D−164°（ｃ＝0.9、メタノール中）実施例３ジメチルホルムアミド50mlに水素化ナトリウム
（60％油性）0.5ｇを加えて、氷冷下かくはんす
る。氷冷下、実施例２で得た３(R)−フタルイミド
−２，３−ジヒドロ−１，５（5H）−ベンゾチア
ゼピン−４−オン４ｇを加え、５分間かきまぜ
る。さらに氷冷下でクロル酢酸tert−ブチルエス
テル２ｇを加える。氷冷下で15分間かきまぜた
後、反応液に氷水（200ml）を加えて析出結晶を
取する。乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精
製すると、４−オキソ−３(R)−フタルイミド−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−５−酢酸tert−ブチルエステル４ｇ
が無色結晶として得られる。一部をエチルエーテ
ルから再結晶すると、無色プリズム晶となる。融
点181−184℃ 元素分析値C₂₃H₂₂N₂O₅Sとして計算値：C63.01；H5.06；N6.39 実測値：C62.95；H5.10；N6.34 〔α〕²⁰ _D−156°（ｃ＝0.9、クロロホルム中）実施例４実施例３で得た４−オキソ−３(R)−フタルイミ
ド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼビン−５−酢酸tert−ブチルエステル
４ｇと抱水ヒドラジン1.4ｇをエタノール100mlに
加える。この混合物をかきまぜながら１時間加熱
還流させる。反応液を減圧濃縮し、残留物に酢酸
エチル300mlと水100mlを加え、よく振り混ぜる。
酢酸エチル層を希水酸化ナトリウム水と水で順次
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧留去する。得られた油状物をエーテルと石油エ
ーテルの混液から結晶化させると、３(R)−アミノ
−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸tert−ブチ
ルエステル２ｇが無色プリズム晶として得られ
る。融点86−89℃ 元素分析値C₁₅H₂₀N₂O₃Sとして計算値：C58.42；H6.54；N9.08 実測値：C58.73；H6.48；N9.13 〔α〕²⁰ _D−238°（ｃ＝１、メタノール中）実施例５−９置換基を有するｏ−ニトロアニリン誘導体を原
料として、無置換体（Ｒ＝Ｈ）を合成する場合と
同様な反応を行なうと、表１に示す化合物が得ら
れる。

【表】実施例 10−13 実施例５−８で得たＳ−（２−ニトロフエニル）
−Ｌ−システイン誘導体を実施例１と同様にして
Ｎ−エトキシカルボニルフタルイミドと反応させ
ると、表２に示す化合物が得られる。

【表】実施例 14−17 実施例10−13で得たフタルイミド誘導体を実施
例２と同様にして反応させると表３に示す化合物
が得られる。

【表】実施例 18−21 実施例14−17で得たフタルイミドベンゾチアゼ
ピン誘導体を実施例３と同様にして反応させると
表４に示す化合物が得られる。

【表】実施例 22−25 実施例18−21で得たフタルイミドベンゾチアゼ
ピン酢酸tert−ブチルエステル誘導体を実施例４
と同様にして反応させると表５に示す化合物が得
られる。

【表】実施例 26 実施例９で得たＳ−（２−ニトロ−４−トリフ
ロロメチルフエニル）−Ｌ−システイン5.3ｇを
0.25N水酸化ナトリウム水67mlに加え室温で30分
間かきまぜた後、氷冷下でベンジルオキシカルボ
ニルクロリド2.7mlと1N水酸化ナトリウム水溶液
19mlを同時に30分間で滴下する。室温で2.5時間
かきまぜた後、反応液をエチルエーテルで抽出
し、水溶液部分を1N塩酸で弱酸性にする。酢酸
エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧留去し、得られた残留物にエ
チルエーテルを加えるとＳ−（２−ニトロ−４−
トリフロロメチルフエニル）−Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−システイン5.5ｇが淡黄色結
晶として析出する。融点150−153℃ 〔α〕_D＋20°（メタノール中）元素分析値C₁₈H₁₅F₃N₂O₆Sとして計算値：C48.65；H3.40；N6.30 実測値：C48.68；H3.41；N6.27 実施例 27 実施例26で得たＳ−（２−ニトロ−４−トリフ
ロロメチルフエニル）−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−システイン4.3ｇと亜鉛末４ｇを酢
酸50mlと水50mlの混液に加え、50分間室温でかき
まぜる。水150mlと酢酸エチル150mlを加え、不溶
物を去する。水層を酢酸エチル100mlでさらに
２回抽出し、酢酸エチル層を合わせて水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去す
る。残留物をエチルエーテル50mlに溶解し、塩化
水素−酢酸エチル溶液（5N）５mlを加えるとＳ
−（２−アミノ−４−トリフロロメチルフエニル）
−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−システイ
ン・塩酸塩3.4ｇが淡黄色粉末として得られる。
本品をジメチルホルムアミド30mlに溶解し、氷冷
下でかきまぜながら、トリエチルアミン0.78ｇの
ジメチルホルムアミド５ml溶液を10分間で滴下す
る。さらにシアノリン酸ジエチル1.83ｇのジメチ
ルホルムアミド５ml溶液を５分間で滴下した後、
トリエチルアミン0.78ｇのジメチルホルムアミド
５ml溶液を加える。氷冷下で30分間かきまぜた
後、室温で2.5時間かきまぜる。反応液に水200ml
を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。得られた
油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜２：１）で精
製すると、３(R)−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ
−１，５（5H）−ベンゾチアゼピン−４−オン1.3
ｇが無色粉末晶として得られる。融点120−123℃ 〔α〕_D−161°（メタノール中）元素分析値C₁₈H₁₅F₃N₂O₃Sとして計算値：C54.54；H3.81；N7.07 実測値：C54.79；H3.90；N7.09 実施例 28 実施例27で得た３(R)−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−７−トリフルオロメチル−２，３−ジ
ヒドロ−１，５（5H）−ベンゾチアゼピン−４−
オン1.1ｇをジメチルホルムアミド20mlに溶解し、
クロロ酢酸tert−ブチルエステル0.46ｇ、炭酸カ
リウム0.42ｇ、ヨウ化カリウム0.1ｇを加えて、
室温で4.5時間かきまぜる。反応液に水100mlを加
えて、酢酸エチル100mlで抽出する。抽出液を
0.1N塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
留去すると３(R)−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−５−酢酸tert−ブチルエステル1.4ｇが無
色飴状物として得られる。 IRν^nujol _naxcm^-1：1680（アミド）、1710（ウレタン）
、
1740（エステル）＊IR：（赤外線吸収スペクトル：以下同様）実施例 29 実施例28で得た３(R)−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−４−オキソ−７−トリフルオロメチル
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−５−酢酸tert−ブチルエステル1.4
ｇを酢酸５mlに溶解し、30％臭化水素−酢酸溶液
10mlを加え、４時間室温で放置する。反応液に石
油エーテル100mlを加えよくふりまぜた後、上澄
液を傾斜して除く。再度石油エーテルを加えて同
様操作を行なつた後、残留物を酢酸エチルとベン
ゼンの混液に溶解し、減圧乾固する。残留物に石
油エーテルを加えると３(R)−アミノ−４−オキソ
−７−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢
酸・臭化水素酸塩0.75ｇが結晶として析出する。
融点176−180℃ 元素分析値 C₁₂H₁₁F₃N₂O₃S・HBr・H₂Oとして計算値：C34.38；H3.37；N6.68 実測値：C34.40；H3.60；N6.66 実施例 30 実施例４で得た３(R)−アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−５−酢酸tert−ブチルエステル１ｇ
をメタノール20mlに溶解し、シアン化カリウム
0.32ｇ、Ｎ−（４−ホルミルブチル）フタルイミ
ド1.1ｇと酢酸0.3ｇを加えて、１夜室温でかくは
んする。反応液を減圧乾固すると、粗生成物とし
て３(R)−（１−シアノ−５−フタルイミドベンチ
ル）アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸
tert−ブチルエステルが得られる。本品は精製す
る事なく実施例31の原料として用いる。実施例 31 実施例30で得た３(R)−（１−シアノ−５−フタ
ルイミドペンチル）アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−５−酢酸tert−ブチルエステル２ｇにエ
タノール性塩酸（11N）20mlを加え、氷冷下で６
時間かきまぜた後、室温で１夜放置する。減圧で
エタノールを留去し、残留物にエタノール50mlと
アンバーリスト15イオン交換樹脂10ｇを加えて、
７時間かきまぜながら還流させる。冷後樹脂部分
を５％ピリジン−エタノール溶液で処理し、エタ
ノール部を合わせて、減圧留去する。得られた油
状物を酢酸エチル300mlに溶解し、0.1N塩酸と水
で洗浄する。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧留去し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（ヘキサン：アセトン＝
２：１）で精製すると、３(R)−（１−エトキシカ
ルボニル−５−フタルイミドペンチル）アミノ−
４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸エチルエス
テル0.9ｇが無色油状物として得られる。 IRν^neat _naxcm^-1：1770、1740、1720、1710（フタルイ
ミドとエステル）、1670（アミド）マススペクトル（ｍ／ｅ）：567（M⁺）実施例 32 実施例２で得た３(R)−フタルイミド−２，３−
ジヒドロ−１，５（5H）−ベンゾチアゼピン−４
−オン6.48ｇをジメチルホルムアミド25mlに溶解
し、２−ブロモプロピオン酸tert−ブチルエステ
ル6.27ｇ、炭酸カリウム5.5ｇと沃化カリウム0.5
ｇを加えて、室温で１夜かきまぜる。反応液に水
200mlを加え、酢酸エチル300mlで抽出する。抽出
液を0.5N塩酸200mlと飽和重曹水100mlで洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧留去する。得
られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜２：１）
で精製すると、３(R)−フタルイミド−４−オキソ
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−５−α−メチル酢酸tert−ブチル
エステル7.8ｇが無色粉末として得られる。 IRν^neat _naxcm^-1：1770、1730、1720、1680（Ｃ＝０）元素分析値C₂₄H₂₄N₂O₅S・1/2H₂Oとして計算値：C62.46；H5.46；N6.07 実測値：C62.62；H5.14；N6.13 実施例 33 実施例32で得た３(R)−フタルイミド−４−オキ
ソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−５−α−メチル酢酸tert−ブチ
ルエステル7.6ｇを実施例４と同様にして抱水ヒ
ドラジンで処理すると３(R)−アミノ−４−オキソ
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−５−α−メチル酢酸tert−ブチル
エステル5.4ｇが淡黄色油状物として得られる。 IRν^neat _naxcm^-1：1730、1670（Ｃ＝０）〔α〕_D−223°（ｃ＝0.5、メタノール中）マススペクトル（ｍ／ｅ）：322（M⁺）実施例 34 実施例４で得た３(R)−アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−５−酢酸tert−ブチルエステル3.08
ｇをジメチルホルムアミド20mlに溶解し、エチル
２−ブロモ−６−フタルイミドヘキサノエート
7.36ｇ、炭酸カリウム2.76ｇとよう化カリウム
1.66ｇを加えて１夜室温でかきまぜる。さらにブ
ロモエステル3.68ｇと炭酸カリウム1.38ｇを追加
し、３日間かきまぜる。反応液に水100mlと酢酸
エチル300mlを加えて抽出し、抽出液を水洗後減
圧留去する。得られた油状物にしゆう酸５ｇと酢
酸エチル30mlを加えて溶解し、石油エーテル120
mlを加えよくふりまぜる。静置後上澄液を傾斜し
て除去し、残留物に再び同様な処理を４回行なつ
た後、飽和重曹水100mlと酢酸エチル300mlを加え
て抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後減圧留去する。得られた油状物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（ヘキサン：アセトン＝
４：１）で精製すると第１画分として３(R)−〔１
(R)−エトキシカルボニル−５−フタルイミドベン
チル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢
酸tert−ブチルエステル1.75ｇが油状物として得
られる。 IRν^neat _naxcm^-1：3330（NH）、1780、1740、1720、
1680（Ｃ＝Ｏ）マススペクトル（ｍ／ｅ）：595（M⁺）第２画分として３(R)−〔１(S)−エトキシカルボ
ニル−５−フタルイミドペンチル〕アミノ−４−
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−５−酢酸tert−ブチルエス
テル2.5ｇが油状物として得られる。 IRν^neat _naxcm^-1：3330（NH）、1770、1740、1720、
1680（Ｃ＝Ｏ）マススペクトル（ｍ／ｅ）：595（M⁺）〔α〕_D−119°（ｃ＝0.3、メタノール中）実施例 35 実施例34で得た３(R)−〔１(S)−エトキシカルボ
ニル−５−フタルイミドペンチル〕アミノ−４−
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−５−酢酸tert−ブチルエス
テル0.2ｇを5N塩化水素−酢酸エチル溶液５mlに
溶解し、室温で３時間放置する。反応液にエチル
エーテル50mlを加え、析出した沈澱物をエチルエ
ーテル100mlで洗浄すると３(R)−〔１(S)−エトキシ
カルボニル−５−フタルイミドペンチル〕アミノ
−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸・塩酸塩
0.13ｇが無色粉末として得られる。元素分析値 C₂₇H₂₉N₃O₇S・HCl1/2H₂Oとして計算値：C55.42；H5.34；N7.18 実測値：C55.09；H5.12；N7.15 〔α〕_D−114°（ｃ＝0.5、メタノール中）実施例 36 実施例34で得た３(R)−〔１(R)−エトキシカルボ
ニル−５−フタルイミドペンチル〕アミノ−４−
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−５−酢酸tert−ブチルエス
テル1.6ｇをエタノール20mlに溶解し、85％抱水
ヒドラジン0.8ｇを加えて室温で１夜放置する。
反応液に酢酸エチル200mlと水200mlを加えて抽出
し、酢酸エチル部分を0.1N水酸化ナトリウム水
溶液つづいて水で洗浄すると、３(R)−〔５−アミ
ノ−１(R)−エトキシカルボニルペンチル〕アミノ
−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸tert−ブチ
ルエステルの酢酸エチル溶液が得られる。本溶液
に重曹1.6ｇと水50mlを加え、室温でかきまぜな
がら、ジ−tert−ブチルジカーボネート0.9ｇの
酢酸エチル５ml溶液を滴下する。30分間かきまぜ
た後、酢酸エチル層を分離し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。減圧留去後得られた油状物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（ヘキサン：
アセトン＝４：１）で精製すると３(R)−〔５−
tert−プトキシカルボニルアミノ−１(R)−エトキ
シカルボニルペンチル〕アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−５−酢酸tert−ブチルエステル1.4ｇ
が無色油状物として得られる。 IRν^neat _naxcm^-1：3350（NH）、1740、1710、1680（Ｃ
＝Ｏ）マススペクトル（ｍ／ｅ）：565（M⁺）実施例 37 実施例34で得た３(R)−〔１(S)−エトキシカルボ
ニル−５−フタルイミドペンチル〕アミノ−４−
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−５−酢酸tert−ブチルエス
テル2.6ｇを実施例36と同様にヒドラジン処理し、
ジ−tert−ブチルジカーボネートと反応させシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーで精製すると
３(R)−〔５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
１(S)−エトキシカルボニルペンチル〕アミノ−４
−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸tert−ブチルエ
ステル1.87ｇが無色油状物として得られる。 IRν^neat _naxcm^-1：3350（NH）、1740、1710、1670（Ｃ
＝Ｏ）マススペクトル（ｍ／ｅ）：565（M⁺）〔α〕_D−136°（ｃ＝0.8、メタノール中）実施例 38 実施例37で得た３(R)−〔５−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ−１(S)−エトキシカルボニルペン
チル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢
酸tert−ブチルエステル0.6ｇをメタノール40mlと
1N水酸化ナトリウム水25mlの混液に溶解し、さ
らに水10mlを加えて室温で２時間かきまぜる。減
圧でメタノールを留去し、りん酸で弱酸性にし、
酢酸エチルで抽出する。抽出液を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧留去すると、３(R)−〔５−
tert−ブトキシカルボニルアミノ−１(S)−カルボ
キシペンチル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−５−酢酸tert−ブチルエステル0.37ｇが無色
飴状物として得られる。本品を酢酸エチルで処理
すると、無色粉末晶となる。融点134−135℃ 元素分析値C₂₆H₃₉N₃O₇Sとして計算値：C58.08；H7.31；N7.82 実測値：C58.11；H7.22；N7.73 IRν^nujol _naxcm^-1：3350（NH）、1730、1700、1680（Ｃ
＝Ｏ）実施例 39 実施例４で得た３(R)−アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−５−酢酸tert−ブチルエステル５ｇ
とエチル２−ブロモ−６−フタルイミドヘキサノ
エート17.9ｇをアセトニトリル200mlに溶解し、
トリエチルアミン2.46ｇを加えて、45時間還流さ
せる。アセトニトリルを減圧留去し、残留物に水
200mlと酢酸エチル300mlを加え抽出する。抽出液
を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧留
去する。得られた油状物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（ヘキサン：アセトン＝４：１）
で分離精製すると、実施例34で得たのと同一の生
成物である３(R)−〔１(R)−エトキシカルボニル−
５−フタルイミドペンチル〕アミノ−４−オキソ
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−５−酢酸tert−ブチルエステル3.9
ｇと３(R)−〔１(S)−エトキシカルボニル−５−フ
タルイミドペンチル〕アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−５−酢酸tert−ブチルエステル4.1ｇが無
色油状物として得られる。実施例 40−42 ３(R)−アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−
酢酸tert−ブチルエステルを実施例39と同様にし
て、表６に示すα−ブロモエステルと反応させる
と、次に示すベンゾチアゼピン誘導体が得られ
る。

【表】＊ジアステレオマー混合物
実施例 43−45 実施例40−42で得たベンゾチアゼピン誘導体を
実施例35と同様にして塩化水素酢酸エチル溶液で
処理すると、表７に示す化合物が得られる。

【表】＊ジアステレオマー混合物
実施例 46−48 実施例40−42で得たベンゾチアゼピン誘導体を
実施例36と同様にしてヒドラジンで処理した後、
ジ−tert−ブチルジカーボネートと反応させる
と、表８に示す化合物が得られる。

【表】＊ジアステレオマー混合物
実施例 49 実施例31で得た３(R)−（１−エトキシカルボニ
ル−５−フタルイミドペンチル）アミノ−４−オ
キソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−５−酢酸エチルエステル0.7
ｇをエタノール20mlに溶解し、85％抱水ヒドラジ
ン0.3ｇを加える。85％抱水ヒドラジン0.3ｇを１
時間後と２時間後に追加した後、１夜放置する。
減圧下でエタノールを留去し、残留物に水50mlを
加え、さらに食塩を加えて飽和させ、酢酸エチル
100mlで３回抽出する。抽出液を0.1N水酸化ナト
リウム水溶液50mlつづいて水100mlで洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。得られた酢酸エ
チル溶液に5N塩化水素酢酸エチル溶液0.5mlを加
えて減圧留去し、残留物にエチルエーテルを加え
ると３(R)−（５−アミノ−１−エトキシカルボニ
ルペンチル）アミノ−４−オキソ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
５−酢酸エチルエステル・２塩酸塩0.13ｇが無色
粉末として得られる。元素分析値 C₂₁H₃₁N₃O₅S・2HCl・H₂Oとして計算値：C47.73；H6.67；N7.95 実測値：C47.81；H6.53；N7.83 マススペクトル（ｍ／ｅ）：437（M⁺）実施例 50 実施例49で得た３(R)−（５−アミノ−１−エト
キシカルボニルペンチル）アミノ−４−オキソ
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−５−酢酸エチルエステル・２塩酸塩
50mgを酢酸エチル30mlと水10mlの混液に溶解し、
塩化ベンジルオキシカルボニル0.15mlと炭酸水素
ナトリウム0.3ｇを加えて室温で2.5時間かきまぜ
る。酢酸エチル層を水洗後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し減圧留去する。得られた油状物をエチ
ルエーテル20mlと石油エーテル20mlの混液に溶解
し、5N塩化水素酢酸エチル溶液0.2mlを加える
と、３(R)−（５−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−１−エトキシカルボニルペンチル）アミノ−
４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸エチルエス
テル・塩酸塩55mgが無色粉末として得られる。マススペクトル（ｍ／ｅ）：571（M⁺）実施例 51 実施例50で得た３(R)−（５−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−１−エトキシカルボニルペンチ
ル）アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸
エチルエステル・塩酸塩55mgをエタノール３mlと
1N水酸化ナトリウム水溶液２mlの混液に溶解し、
室温で１時間放置する。反応液に水50mlを加えエ
チルエーテル20mlで抽出した後、水層を1N塩酸
でPH４にする。アンモニウムクロリドを飽和溶液
になるまで加えた後、水層を酢酸エチル20mlで10
回抽出する。抽出液を少量の水で洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去すると、
３(R)−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
１−カルボキシペンチル）アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−５−酢酸40mgが無色粉末として得ら
れる。マススペクトル（ｍ／ｅ）：515（M⁺）実施例 52 実施例51で得た３(R)−（５−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−１−カルボキシペンチル）アミ
ノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸40mgを酢
酸１mlに溶解し、30％臭化水素酢酸溶液１mlを加
えて、室温で１時間放置する。反応液にエチルエ
ーテル80mlと石油エーテル20mlを加えてふりまぜ
た後、静置し、上澄液を傾斜して除去し、沈澱を
集め、乾燥すると、３(R)−（５−アミノ−１−カ
ルボキシペンチル）アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−５−酢酸・２臭化水素酸塩33mgが無色粉
末として得られる。 SIMSスペクトル（ｍ／ｅ）：382（MH⁺）；KI添
加420（Ｍ＋Ｋ）⁺ 実施例 53、54 実施例36、37で得たベンゾチアゼピン誘導体を
実施例35と同様に塩化水素で処理すると表９の化
合物が無色結晶として得られる。

【表】実施例 55 実施例54で得た３(R)−〔５−アミノ−１(S)−エ
トキシカルボニルペンチル〕アミノ−４−オキソ
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−５−酢酸・２塩酸塩0.2ｇを1N水
酸化ナトリウム水溶液４mlに加え1.5時間室温で
かきまぜる。反応液に酢酸１mlを加えて弱酸性に
した後、アンバーライトXAD−２カラムクロマ
トグラフイー（メタノール：水＝３：７）で精製
する。流出液を減圧濃縮した後、凍結乾燥すると
３(R)−〔５−アミノ−１(S)−カルボキシペンチル〕
アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸0.1
ｇが無色粉末として得られる。元素分析値C₁₇H₂₃N₃O₅S・H₂Oとして計算値：C51.12；H6.31；N10.52 実測値：C50.87；H5.83；N10.34 〔α〕_D−149°（ｃ＝0.3、1N塩酸中） SIMSスペクトル（ｍ／ｅ）：382（MH⁺）；KI添
加420（Ｍ＋Ｋ）⁺ 実施例 56 実施例38で得た３(R)−〔５−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ−１(S)−カルボキシペンチル〕ア
ミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸tert−
ブチルエステル0.32ｇを実施例35と同様にして塩
化水素で処理すると、３(R)−〔５−アミノ−１(S)
−カルボキシペンチル〕アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−５−酢酸・２塩酸塩0.26ｇが無色粉
末晶として得られる。元素分析値 C₁₇H₂₃N₃O₅S・2HCl・CH₃COOC₂H₅として計算値：C46.49；H6.13；N7.75 実測値：C46.12；H6.16；N7.52 本品0.15ｇを水２mlに溶解し、1N水酸化ナト
リウム水溶液0.5mlつづいて酢酸0.5ml加えた後、
実施例55と同様にしてアンバーライトXAD−２
で精製すると実施例55で得たのと同一の遊離体
0.096ｇが得られる。実施例 57−59 実施例46−48で得たベンゾチアゼピン誘導体を
実施例35と同様して塩化水素酢酸エチル溶液で処
理すると表10に示す化合物が得られる。

【表】＊ジアステレオマー混合物
実施例 60 ナトリウム0.43ｇをエタノール10mlに溶解し、
エチル３−（１−ベンジルオキシカルボニル−４
−ピペリジル）プロピオネート５ｇとしゆう酸ジ
エチル2.75ｇを加え、60−70℃の湯浴上で45分間
加熱しながら減圧留去する。冷後、得られた褐色
の飴状物に水200mlを加え濃塩酸で弱酸性にする。
酢酸エチル300mlで抽出し、抽出液を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧留去する。得られた黄
色油状物に10％含水ジメチルスルホキシド50mlと
塩化リチウム0.73ｇを加え、100℃で30分間、120
−130℃で30分間つづいて140℃で45分間かきまぜ
る。反応液に冷後、水300mlを加え、酢酸エチル
300mlで抽出し、抽出液を水洗後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧留去すると、淡褐色油状
物としてエチル４−（１−ベンジルオキシカルボ
チル−４−ピペリジル）−２−オキソブチレート
4.5ｇが得られる。 IRν^neat _naxcm^-1：1730、1700（Ｃ＝Ｏ）マススペクトル（ｍ／ｅ）：347（M⁺）実施例 61、62 表11に示すプロピオン酸エチルエステル誘導体
を原料化合物として実施例60と同様な反応を行な
うと、それぞれ対応するα−ケトエステル体が得
られる。

【表】実施例 63 実施例４で得た３(R)−アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−５−酢酸tert−ブチルエステル２ｇ
をエタノール50mlに溶解し、酢酸0.43ｇ、実施例
60で得たエチル４−（１−ベンジルオキシカルボ
ニル−４−ピペリジル）−２−オキソブチレート
4.5ｇ、モレキユラーシーブ3A10ｇを加える。こ
の混液を室温で１時間かきまぜた後、シアノ水素
化ホウ素ナトリウム0.4ｇのエタノール30ml溶液
を室温でかきまぜながら2.5時間で滴下する。さ
らにシアノ水素化ホウ素ナトリウム0.5ｇのエタ
ノール20ml溶液を３時間で滴下し、１夜放置す
る。反応液を減圧留去し、残留物に水300mlと酢
酸エチル300mlを加えて振りまぜる。過して不
溶物を除き、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧留去する。残留物にエチルエー
テル50mlを加え、しゆう酸１ｇのエチルエーテル
溶液50mlを加える。石油エーテル200mlを加えて
よく振りまぜた後、静置し、上澄液を傾斜して除
き、沈澱部分を再び石油エーテル100mlを加えて
振りまぜる。石油エーテル層を傾斜して除いた
後、沈澱部分に水50mlと酢酸エチル200mlを加え、
かきまぜながら過剰の重曹を加えて中和する。酢
酸エチル曹を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧留去すると油状物が得られる。本品を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：１〜４：３）で分離精製す
ると、まず３(R)−〔３−（１−ベンジルオキシカル
ボニル−４−ピペリジル）−１(R)−エトキシカル
ボニルプロピル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−５−酢酸tert−ブチルエステル0.6ｇが無色油
状物として得られる。 IRν^neat _naxcm^-1：3320（NH）、1740、1700、1680（Ｃ
＝Ｏ）マススペクトル（ｍ／ｅ）：639（M⁺）つづく画分から３(R)−〔３−（１−ベンジルオキ
シカルボニル−４−ピペリジル）１(S)−エトキシ
カルボニルプロピル〕アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−５−酢酸tert−ブチルエステル1.3ｇが無
色油状物として得られる。 IRν^neat _naxcm^-1：3320（NH）、1740、1700、1690、
1670（Ｃ＝Ｏ）マススペクトル（ｍ／ｅ）：639（M⁺）実施例 64、65 実施例61、62で得たα−ケトエステルを用いて
実施例63と同様に３(R)−アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−５−酢酸tert−ブチルエステルと反
応させると、表12に示す化合物が油状物として得
られる。

【表】実施例 66 実施例63で得た３(R)−〔３−（１−ベンジルオキ
シカルボニル−４−ピペリジル）−１(S)−エトキ
シカルボニルプロピル〕アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−５−酢酸tert−ブチルエステル0.3ｇ
を5N塩化水素酢酸エチル溶液20mlに溶解し、室
温で３時間放置する。反応液に石油エーテル200
mlを加えると３(R)−〔３−１−ベンジルオキシカ
ルボニル−４−ピペリジル）−１(S)−エトキシカ
ルボニルプロピル〕アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−５−酢酸・塩酸塩が析出する。傾斜して
上澄液を除いた後、乾燥すると無色粉末0.22ｇが
得られる。元素分析値C₃₀H₃₇N₃O₇S・HCl・H₂Oとして計算値：C56.46；H6.32；N6.58 実測値：C56.29；H6.31；N6.57 〔α〕_D−91°（ｃ＝0.6、メタノール中）実施例 67−70 実施例64、65で得たベンゾチアゼピン誘導体を
実施例66と同様にして塩化水素で処理すると、表
13に示す化合物が得られる。

【表】実施例 71 実施例63で得た３(R)−〔３−（１−ベンジルオキ
シカルボニル−４−ピペリジル）−１(R)−エトキ
シカルボニルプロピル〕アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−５−酢酸tert−ブチルエステル0.6ｇ
を酢酸２mlに溶解し、30％臭化水素酢酸溶液２ml
を加えて、室温で１時間放置する。反応液にエチ
ルエーテル150mlを加えて静置した後、上澄液を
傾斜して除去する。沈澱物をエチルエーテルで洗
浄した後、乾燥すると、３(R)−〔１(R)−エトキシ
カルボニル−３−（４−ピペリジル）プロピル〕
アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸・２
臭化水素酸塩0.5ｇが無色粉末として得られる。元素分析値 C₂₂H₃₁N₃O₅S・2HBr・H₂Oとして計算値：C41.98；H5.60；N6.68 実測値：C41.43；H5.39；N6.30 〔α〕²² _D−106°（ｃ＝0.6、メタノール中）実施例 72 実施例63で得た３(R)−〔３−１−ベンジルオキ
シカルボニル−４−ピペリジル）−１(S)−エトキ
シカルボニルプロピル〕アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−５−酢酸tert−ブチルエステル0.4ｇ
を実施例71と同様にして臭化水素で処理すると、
３(R)−〔１(S)−エトキシカルボニル−３−（４−ピ
ペリジル）プロピル〕アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−５−酢酸・２臭化水素酸塩0.35ｇが無色
粉末として得られる。元素分析値C₂₂H₃₁N₃O₅S・2HBr・H₂Oとして計算値：C40.81；H5.76；N6.49 実測値：C40.47；H5.32；N6.28 〔α〕_D−86°（ｃ＝0.6、メタノール中）実施例 73 実施例72で得た３(R)−〔１(S)エトキシカルボニ
ル−３−（４−ピペリジル）プロピル〕アミノ−
４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸・２臭化水
素酸塩0.15ｇを1N水酸化ナトリウム水溶液４ml
に溶解し、室温で２時間放置する。酢酸１mlを加
えて弱酸性にした後、アンバーライトXAD−２
カラムクロマトグラフイー（メタノール：水＝
１：１）で精製する。減圧濃縮後、凍結乾燥する
と、３(R)−〔１(S)−カルボキシ−３−（４−ピペリ
ジル）プロピル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−５−酢酸0.06ｇが無色粉末として得られる。元素分析値C₂₀H₂₇N₃O₅S・H₂Oとして計算値：C54.65；H6.65；N9.56 実測値：C54.05；H6.17；N9.21 マススペクトル（ｍ／ｅ）：422（MH⁺）；KI添
加、460（Ｍ＋Ｋ）⁺ 〔α〕_D−128°（ｃ＝0.1、メタノール＋水中）実施例 74、75 実施例68、70で得たベンゾチアゼピン誘導体を
実施例73と同様にして1N水酸化ナトリウム水溶
液で加水分解し、アンバーライトXAD−２カラ
ムクロマトグラフイーで精製すると、表14に示す
化合物が無色粉末として得られる。

〔実験方法〕

Cushmanらの方法（Biochemical
Pharmacology、20巻、1637頁、1971年）を改変
した方法で実験を行なつた。すなわち、ヒプリル
−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−ロイシン（HHL）を基
質とし、ACEにより生成する馬尿酸の量に対す
る本発明化合物添加時の馬尿酸生成抑制率より、
ACE抑制作用を求めた、ACE100μ（蛋白濃度
20mg／ml）、1.25ｍMHHL100μに0.02〜0.5％ジ
メチルスルホキシド100ｍＭホウ酸−塩酸緩衝液
（PH8.3、300ｍＭの食塩を含む）溶液に溶解した
本発明化合物の溶液を添加した。なお、対照とし
て検体溶液と等濃度のジメチルスルホキシドを含
んだホウ酸−塩酸緩衝液をおいた。この溶液を37
℃で１時間加温した後、1N塩酸150μを加えて
反応を停止し、酢酸エチル0.8mlを加えて
11.500rpmで２分遠心分離した。酢酸エチル層0.5
mlを取り、40℃以下で窒素ガス下に乾燥し、残留
物に4.5mlの蒸留水を加えてよく混和し、これを
228nｍの波長で比色定量した。〔実験結果〕本発明化合物に関する実験成績は表15に示すと
おりであつた。

〔実験方法〕

餌、水自由摂取に飼育している体重300−400ｇ
の雄性ラツト（Sprague−Dawley）を用いた、
実験前日にペントバルビタールナトリウム（50
mg／Kg）を腹膣内に注射してラツトを麻酔した
後、血圧を測定するため股動脈に、またアンジオ
テンシンおよびを注射するため股静脈にそれ
ぞれポリエチレンチユーブを挿入固定した。実験当日対照期の平均血圧を電気血圧計
（NEC−三栄、MPU−0.5−290−０−）を用い
て測定し、ポリグラフ（NEC−三栄、365型また
は日本光電RM−45型）で記録した後、アンジオ
テンシンの300nｇ／Kg、ついでアンジオテン
シンの100nｇ／Kgを股静脈内に注射してその
昇圧作用を調べた。つぎに本発明化合物の300μ
ｇ／Kgを生理食塩溶液として静脈内投与し、投与
５、10、30、60、90および120分後にアンジオテ
ンシンおよびを繰返し注射して昇圧反応を追
跡した。アンジオテンシンの昇圧作用に対する
抑制率を算出するにあたり、アンジオテンシン
昇圧反応の時間変動に基づいて抑制率を補正し
た。〔実験成績〕本発明化合物に関する実験成績は表16に示す通
りであつた。

【表】実験例３本発明化合物の急性毒性作用［実験方法］４週齢の雄性Jcl：ICRマウスおよび５週齢の
雄性Jcl：Wistarラツトに、５％アラビアゴム水
溶液に懸濁させた本発明化合物を経口投与し、２
週間観察を行つた。［実験結果］本発明化合物の急性毒性作用（LD₅₀）を表17
に示す。

【表】調剤例本発明化合物（）をたとえば高血圧症治療剤
として使用する場合、たとえば次のような処方に
よつて用いることができる。１錠剤 (1) ３(R)−〔１(S)−カルボキシ−３−（４−ピペ
リジル）プロピル〕アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−５−酢酸 10ｇ (2) 乳糖 90ｇ (3) トウモロコシ澱粉 29ｇ (4) ステアリン酸マグネシウム１ｇ 130ｇ成分(1)、(2)および17ｇの成分(3)を混和し、７
ｇの成分(3)から作つたペーストとともに顆粒化
し、この顆粒に５ｇの成分(3)と成分(4)を加えて
混和し、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して錠剤１
錠当り成分(1)を10mg含有する直径７mmの錠剤
1000個を製造する。２注射剤 (1) ３(R)−〔１(S)−カルボキシ−３−（４−ピペ
リジル）プロピル〕アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−５−酢酸 10ｇ (2) 塩化ナトリウム９ｇ成分(1)および(2)を蒸留水1000mlに溶解し、褐
色アンプル1000個に１mlずつ分注し、窒素ガス
で置換して封入する。全工程は無菌状態で行わ
れる。３錠剤 (1) ３(R)−〔１(S)−カルボキシ−６−（４−ピペ
リジル）ヘキシル〕アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−５−酢酸 10ｇ (2) 乳糖 90ｇ (3) トウモロコシ澱粉 29ｇ (4) ステアリン酸マグネシウム１ｇ 130ｇ成分(1)、(2)および17ｇの成分(3)を混和し、７
ｇの成分(3)から作つたペーストとともに顆粒化
し、この顆粒に５ｇの成分(3)と成分(4)を加えて
混合し、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して錠剤１
錠当り成分(1)を10mg含有する直径７mmの錠剤
1000個を製造する。４注射剤 (1) ３(R)−〔１(S)−カルボキシ−５−（４−ピペ
リジル）ベンチル〕アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−５−酢酸 10ｇ (2) 塩化ナトリウム９ｇ成分(1)および(2)を蒸留水1000mlに溶解し、褐
色アンプル1000個に１mlずつ分注し、窒素ガス
で置換して封入する。全工程は無菌状態で行わ
れる。

Claims

【特許請求の範囲】１式［式中、R¹およびR²はそれぞれ、水素、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、低級アルキルまたは低
級アルコキシを示すか、両者が連結してトリもし
くはテトラメチレンを示し、R³およびR⁵はそれ
ぞれ、水素、低級アルキルまたはアラルキルを、
R⁴は水素または低級アルキルを、R⁶は少なくと
も１個のＮ、ＯまたはＳを環構成原子として含む
縮合または非縮合複素脂環基を、Ａはアルキレン
鎖を、ｎは１または２を示す］で表わされる化合
物またはその塩。２ R¹およびR²が水素である特許請求の範囲第
１項記載の化合物。３ R³およびR⁵がそれぞれ水素または低級アル
キルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。４ R³およびR⁵が水素である特許請求の範囲第
１項記載の化合物。５ R⁴が水素である特許請求の範囲第１項記載
の化合物。６ R⁶が置換基として低級アルキル、オキソ、
低級アルカノイル、ベンゾイル、アラルキルオキ
シカルボニルまたは低級アルコキシカルボニルの
中の１つの置換基を有していてもよい少なくとも
１個のＮ、ＯまたはＳを環構成原子として含む縮
合または非縮合複素脂環基である特許請求の範囲
第１項記載の化合物。７ R⁶が置換基として低級アルキル、オキソ、
低級アルカノイル、ベンゾイル、アラルキルオキ
シカルボニルまたは低級アルコキシカルボニルを
有していてもよいオキサニル、チアニルまたはピ
ペリジルである特許請求の範囲第１項記載の化合
物。８ R⁶が置換基として低級アルキル、オキソ、
低級アルカノイル、ベンゾイル、アラルキルオキ
シカルボニルまたは低級アルコキシカルボニルを
有していてもよいピペリジルである特許請求の範
囲第１項記載の化合物。９ピペリジル基が４−ピペリジルである特許請
求の範囲第８項記載の化合物。１０ R⁶が４−ピペリジルである特許請求の範
囲第１項記載の化合物。１１基C_oH_2oがメチレンである特許請求の範囲
第１項記載の化合物。１２Ａが炭素数２〜９のアルキレンである特許
請求の範囲第１項記載の化合物。１３Ａがテトラメチレンである特許請求の範囲
第１項記載の化合物。１４ R⁶が１，３−ジオキソイソインドリニル
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。１５式［式中、Ａは炭素数２〜９のアルキレンを示す］で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合
物。１６Ａが炭素数２〜６のアルキレンである特許
請求の範囲第１５項記載の化合物。１７Ａがテトラメチレンである特許請求の範囲
第１５項記載の化合物。１８式［式中、R¹およびR²はそれぞれ、水素、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、低級アルキルまたは低
級アルコキシを示すか、両者が連結してトリもし
くはテトラメチレンを示し、R³およびR⁵はそれ
ぞれ、水素、低級アルキルまたはアラルキルを、
R⁴は水素または低級アルキルを、R⁶は少なくと
も１個のＮ、ＯまたはＳを環構成原子として含む
縮合または非縮合複素脂環基を、Ａはアルキレン
鎖を、ｎは１または２を示す］で表わされる化合
物またはその塩を含有してなる高血圧症予防・治
療剤。