JPH0564144B2 - - Google Patents
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- JPH0564144B2 JPH0564144B2 JP8479996A JP7999684A JPH0564144B2 JP H0564144 B2 JPH0564144 B2 JP H0564144B2 JP 8479996 A JP8479996 A JP 8479996A JP 7999684 A JP7999684 A JP 7999684A JP H0564144 B2 JPH0564144 B2 JP H0564144B2
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- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
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Description
産業上の利用分野
本発明は医薬として有用な新規縮合７員環化合
物およびそれを含有してなる高血圧症予防・治療
剤に関する。 従来の技術 アンジオテンシン変換酵素阻害作用を有する化
合物は種々知られてはいるものの、該作用を有
し、縮合７員環を基本骨格として有する化合物は
ヨーロツパ特許公開第72352号公報に記載された
ものしか知られていない。 発明が解決しようとする問題点 現在、高血圧症、心臓病、脳卒中などの循環障
害疾患の治療剤として有用な化合物が望まれてい
る。 問題点を解決するための手段 本発明者らはアンジオテンシン変換酵素阻害作
用を有し、循環障害疾患の治療剤として有用な化
合物を鋭意探索した結果、優れた作用を有し、従
来の化合物と骨格が全く異なる縮合７員環化合物
の製造に成功し、本発明を完成した。 すなわち、本発明は式 〔式中、R1およびR2はそれぞれ、水素、ハロ
ゲン、トリフルオロメチル、低級アルキルまたは
低級アルコキシを示すか、両者が連結してトリも
しくはテトラメチレンを形成し、R3は水素、低
級アルキルまたはアラルキルを示し、R4はヒド
ロキシ、低級アルコキシ、メルカプト、低級アル
キルチオ、アミノ、モノもしくはジ低級アルキル
アミノ、アシルアミノあるいはシクロアルキルア
ミノで置換されていてもよい炭素数５〜16のアル
キルを示し、ＸはＳ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは０〜２の
整数を示す）で表わされる基を示し、Ｙはカルボ
キシル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル
オキシカルボニルまたはカルボキシル基が低級ア
ルキルもしくはアラルキルで保護されていてもよ
いα−アミノ酸でアミド化されたカルボキシルを
示し、ｍは１または２を示す〕で表わされる化合
物およびその塩、ならびにそれを含有してなる高
血圧症予防・治療剤を提供するものである。 上記式（）に関し、R1あるいはR2で示され
るハロゲンとしてはたとえばフツ素、塩素、臭
素、ヨウ素などがあげられ、R1あるいはR2で示
される低級アルコキシ基としてはたとえばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、プ
トキシ、イソプトキシ、sec−ブトキシ、tert−
ブトキシなどの炭素数１〜４程度のアルコキシ基
があげられる。また、R1およびR2は、両者が連
結してアルキレン橋を形成してもよく、トリメチ
レン、テトラメチレンなどのアルキレン橋があげ
られる。 R1，R2あるいはR3で示される低級アルキル基
としてはたとえばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、
tert−ブチルなどの炭素数１〜４程度のアルキル
基があげられる。 R4で示されるアルキル基としては、直鎖状も
しくは分枝状の炭素数５〜16のアルキル基（例、
ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、
オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシ
ル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、
ヘキサデシル）があげられ、これらの基は置換分
として、たとえばヒドロキシ、低級（C1-4）アル
コキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
ブトキシ）、メルカプト、低級（C1-4）アルキル
チオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチ
オ、ブチルチオ）、アミノ、モノもしくはジ低級
（C1-4）アルキルアミノ（例、メチルアミノ、ジ
メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、
イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチル
アミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、
メチルプロピルアミノ、メチルブチルアミノ、ジ
エチルアミノ、エチルプロピルアミノ、エチルブ
チルアミノ、ジプロピルアミノ、プロピルブチル
アミノ、ジブチルアミノ）、炭素数５以下の低級
アルカノイルアミノ（例、ホルムアミド、アセト
アミド、プロピオンアミド、ブチルアミド、パレ
ルアミド、ピバルアミド）およびベンズアミドな
どのアシルアミノ、C3-8シクロアルキルアミノ
（例、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミ
ノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミ
ノ、シクロヘプチルアミノ、シクロオクチルアミ
ノ）などの置換基を有していてもよい。R4がか
かる置換されたアルキル基の場合、炭素数５〜９
のアルキル基であるものが好ましい。 R3で示されるアラルキル基としてはたとえば
ベンジル、フエネチル、３−フエニルプロピル
基、α−メチルベンジル基、α−エチルベンジル
基、α−メチルフエネチル基、β−メチルフエネ
チル基、β−エチルフエネチル基などの炭素数７
〜10程度のフエニル低級（C1-4）アルキル基があ
げられ、該フエニル低級アルキル基におけるフエ
ニル基およびアルキル基は１ないし３個のたとえ
ばハロゲン（例、フツ素、塩素、臭素、ヨウ素）、
低級（C1-4）アルキル基（例、メチル基、エチル
基、プロピル基、ブチル基など）、低級（C1-4）
アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基、プ
ロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、メ
チレンジオキシ基など）アミノ基、ニトロ基ある
いは水酸基などによつて置換されていてもよい。
かゝる置換フエニル低級アルキル基の例として
は、たとえば２−（４−クロロフエニル）エチル
基、２−（４−ヒドロキシフエニル）エチル基、
２−（４−メトキシフエニル）エチル基、２−
（３，４−ジメトキシフエニル）エチル基、２−
（３，４，５−トリメトキシフエニル）エチル基、
２−（３，４−メチレンジオキシフエニル）エチ
ル基、２−（ｐ−トリル）エチル基、３，４−ジ
メトキシベンジル基、３，４−メチレンジオキシ
ベンジル基、３，４，５−トリメトキシベンジル
基、４−エチルベンジル基、４−クロロベンジル
基、α−アミノフエネチル基、β−アミノフエネ
チル基などがあげられる。 Ｘで示される基はその酸化状態により、スルフ
イド、スルホキシド、スルホンを形成する。 Ｙで示されるエステル化されたカルボキシル基
としてはたとえばメトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポ
キシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブト
キシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、
tert−ブトキシカルボニルなどの低級（C1-4）ア
ルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニ
ル、α−フエネチルオキシカルボニル、β−フエ
ネチルオキシカルボニル、フエニルプロピルオキ
シカルボニル、フエニルブチルオキシカルボニル
などのフエニル低級（C1-4）アルコキシカルボニ
ル基があげられ、アミド化されたカルボキシル基
としてはたとえばバリン、ロイシン、イソロイシ
ン、スレオニン、N〓−リジン、メチオニン、フ
エニルアラニン、トリプトフアンなどのα−アミ
ノ酸のアミノ基でアミド化されたカルボキシル基
があげられ、これらのα−アミノ酸のカルボキシ
ル基の水素原子は低級（C1-4）アルキル（例、メ
チル、エチル、プロピル、ブチル、tert−ブチ
ル）あるいはフエニル低級（C1-4）アルキル
（例、ベンジル、フエネチル、フエニルプロピル、
フエニルブチル）で置換されていてもよい。 CnH2nで示される基としてはCH2〔メチレン〕、
CH2CH2〔エチレン〕およびCH（CH3）〔エチリデ
ン〕があげられる。 本発明化合物を以下に具体的に開示すると ３（Ｒ）−〔１−エトキシカルボニル−４−メチ
ルペンチル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
５−酢酸およびそのtert−ブチルエステル、 ３（Ｒ）−〔１−エトキシカルボニルノニル〕ア
ミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸および
そのtert−ブチルエステル、 ３（Ｒ）−〔６−アミノ−１（Ｓ）−カルボキシヘ
キシル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−
酢酸、 ３（Ｒ）−〔６−アミノ−１（Ｓ）−エトキシカル
ボニルヘキシル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−５−酢酸、 ３（Ｒ）−〔７−アミノ−１（Ｓ）−カルボキシヘ
プチル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−
酢酸、 ３（Ｒ）−〔７−アミノ−１（Ｓ）−エトキシカル
ボニルヘプチル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−５−酢酸およびその塩酸塩、 ３（Ｒ）−〔８−アミノ−１（Ｓ）−カルボキシオ
クチル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−
酢酸、 ３（Ｒ）−〔８−アミノ−１（Ｓ）−エトキシカル
ボニルオクチル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−５−酢酸、 ３（Ｒ）−〔９−アミノ−１（Ｓ）−カルボキシノ
ニル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢
酸、 ３（Ｒ）−〔９−アミノ−１（Ｓ）−エトキシカル
ボニルノニル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−５−酢酸、 ３（Ｒ）−〔10−アミノ−１（Ｓ）−カルボキシデ
シル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢
酸、 ３（Ｒ）−〔10−アミノ−１（Ｓ）−エトキシカル
ボニルデシル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−５−酢酸およびその塩酸塩、 などの化合物があげられる。 化合物（）の塩としては、たとえば塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩などの無
機酸塩、たとえば酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、トルエンスル
ホン酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩、
たとえばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム
塩、アルミニウム塩などの金属塩、たとえばトリ
エチルアミン塩、グアニジン塩、アンモニウム
塩、ヒドラジン塩、キニーネ塩、シンコニン塩な
どの塩基との塩などの薬理学的に許容されうる塩
があげられる。 本発明化合物（）はたとえば式 〔式中、各記号は前記と同意義。〕で表わされ
る化合物と式 〔式中、R3，R4は前記と同意義。〕で表わされ
る化合物を還元的条件下に縮合反応させることに
よつて製造することができる。 該還元的条件としてはたとえば白金、パラジウ
ム、ラネーニツケル、ロジウムなどの金属やそれ
らと任意の担体との混合物を触媒とする接触還
元、たとえば水素化リチウムアルミニウム、水素
化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素リチウ
ム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ
素ナトリウムなどの金属水素化合物による還元、
金属ナトリウム、金属マグネシウムなどとアルコ
ール類による還元、鉄、亜鉛などの金属と塩酸、
酢酸などの酸による還元、電解還元、還元酵素に
よる還元などの反応条件をあげることができる。
上記反応は通常水または有機溶媒（例、メタノー
ル、エタノール、エチルエーテル、ジオキサン、
メチレンクロリド、クロロホルム、ベンゼン、ト
ルエン、酢酸、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド）の存在下に行われ、反応温度は還
元手段によつて異なるが一般には−20℃〜＋100
℃程度が好ましい。本反応は常圧で充分目的を達
成することができるが、都合によつて加圧あるい
は減圧下に反応を行なつてもよい。 また、本発明化合物（）はたとえば式 〔式中、各記号は前記と同意義。〕で表わされ
る化合物を脱水閉環反応に付すことによつても製
造することができる。該脱水閉環反応としてはた
とえば通常のペプチドにおけるアミド結合形成反
応によつて行なうことができる。すなわちジシク
ロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，N′−カルボニ
ルジイミダゾール、ジフエニルリン酸アジド、シ
アノリン酸ジエチルなどのペプチド形成試薬を単
独で用いるか、もしくは、通常の無機酸（例、塩
酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸）を加えて化合物
（）のアミノ基をプロトン化し、次いで、たと
えば２，４，５−トリクロロフエノール、ペンタ
クロロフエノール、ペンタフルオロフエノール、
２−ニトロフエノールまたは４−ニトロフエノー
ルなどのフエノール類またはＮ−ヒドロキシスク
シンイミド、１−ヒドロキシベンズトリアゾー
ル、Ｎ−ヒドロキシピペリジンなどのＮ−ヒドロ
キシ化合物をジシクロヘキシルカルボジイミドな
どの触媒の存在下に縮合させ、活性なエステル体
に変換した後、環化させることによつて行なうこ
とができる。環化反応は、化合物（）をそのま
まあるいは化合物（）の活性化されたエステル
に変換するいずれの場合も、好ましくは有機塩
基、たとえば四級アンモニウム塩または三級アミ
ン類（例、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリ
ジン）の添加によつて促進させることができる。
反応温度は通常−20〜＋50℃であり、好ましくは
室温付近であり、通常用いる溶媒としてはたとえ
ばジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニト
リル、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルス
ルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、クロロホル
ム、塩化メチレンなどがあげられ、単独もしくは
混合溶媒として用いてもよい。 本発明化合物はまた、たとえば式 〔式中、Ｚは加水分解あるいは接触還元によつ
て脱離しうる保護基を示し、他の記号は前記と同
意義。〕で表わされる化合物を加水分解あるいは
接触還元反応に付すことによつて製造することも
できる（）においてＺで示される加水分解によ
つて脱離し得る保護基としてはあらゆる種類のア
シル基やトリチル基が用いられるが、とりわけベ
ンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボ
ニル、トリフルオロアセチル、トリチルなどが比
較的緩和な反応条件下での反応の場合有利であ
る。Ｚで示される接触還元によつて脱離しうる保
護基としてはたとえばベンジル、ジフエニルメチ
ル、ベンジルオキシカルボニルなどがあげられ
る。本方法における加水分解反応は水またはたと
えばメタノール、エタノール、ジオキサン、ピリ
ジン、酢酸、アセトン、塩化メチレンなどの有機
溶媒あるいはそれらの混合溶媒中で行なわれ、反
応速度促進のため酸（例、塩酸、臭化水素酸、沃
化水素酸、フツ化水素酸、硫酸、メタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢
酸）あるいは塩基（例、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、酢酸ナトリウム、トリエチルアミン）を添加
して行なうこともできる。上記反応は通常−20〜
＋150℃程度の範囲で行なわれる。また本方法に
おける接触還元反応は水またはたとえばメタノー
ル、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ンなどの有機溶媒あるいはそれらの混合溶媒中、
たとえば白金、パラジウム−炭素などの適当な触
媒の存在下に行われる。本反応は常圧または150
Kg／cm2程度までの圧力下、常温ないし＋150℃の
温度で行われるが、一般に常温常圧で充分反応は
進行する。 本発明化合物（）はまた、たとえば式 〔式中、各記号は前記と同意義。〕で表わされ
る化合物において、シアノ基を加溶媒分解するこ
とによつても製造することができる。 上記加溶媒分解反応は水またはたとえばメタノ
ール、エタノール、ジオキサン、ピリジン、酢
酸、アセトン、塩化メチレンなどの有機溶媒ある
いはそれらの混合溶媒中で行なわれ、反応速度促
進のため酸（例、塩酸、臭化水素酸、沃化水素
酸、フツ化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸）ある
いは塩基（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナ
トリウム、トリエチルアミン）を添加して行なう
こともできる。反応は通常−20〜＋150℃程度の
範囲で行なわれる。 化合物（）または化合物（）に式 〔式中、R3およびR4は前記と同意義、Ｗはハ
ロゲンもしくは式R5SO2−Ｏ−で表わされる基
（R5は低級アルキル、フエニルまたはｐ−トリル
を示す。）を示す。〕で表わされる化合物を反応さ
せることによつて製造することもできる。反応は
適当な溶媒中両者を−20〜＋150℃程度の温度範
囲に保つことによつて進行する。この際、反応速
度促進の目的で脱酸剤としてたとえば炭酸カリウ
ム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ピ
リジン、トリエチルアミンなどの塩基を反応系中
に共存させることもできる。 本発明化合物（）はまた、たとえば式 〔式中、各記号は前記と同意義。〕で表わされ
る化合物に式 W′−CnH2n−Ｙ （） 〔式中、W′はハロゲンもしくは式R5′SO2−Ｏ
−で表わされる基（R5′は低級アルキル、フエニ
ルまたはｐ−トリルを示す。）を示し、Ｙは前記
と同意義。〕で表わされる化合物を反応させるこ
とによつて製造することもできる。反応は適当な
溶媒中、両者を−20〜＋150℃程度の温度範囲に
保つことによつて進行する。この際、たとえば炭
酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウ
ムなどの塩基を反応系に共存させて行なうことが
できる。 化合物（）においてR3が水素、あるいは／
およびＹがカルボキシルである場合は、R3が低
級（C1-4）アルキル、あるいは／およびＹが低級
（C1-4）アルコキシカルボニルであるエステル化
合物を加水分解あるいは脱離反応に付すことによ
つて、またR3がベンジル、あるいは／およびＹ
がベンジルオキシカルボニルであるベンジルエス
テル化合物の接触還元によつても化合物（）を
製造することができる。 また、化合物（）においてR3が低級（C1-4）
アルキル、あるいは／およびＹが低級（C1-4）ア
ルコキシカルボニルである場合は、R3が水素、
あるいは／およびＹがカルボキシルである化合物
をエステル化反応に付すことによつても製造する
ことができる。 また、化合物（）においてＹがエステル化あ
るいはアミド化されたカルボキシルである場合
は、たとえば式 〔式中、各記号は前記と同意義。〕で表わされ
る化合物に式 R6−Ｈ （） 〔式中、R6は低級アルコール残基、フエニル
低級アルコール残基または低級アルキルあるいは
フエニル低級アルキルでカルボキシル基が保護さ
れていてもよいα−アミノ酸残基を示す。〕で表
わされる化合物を縮合反応させることによつても
製造することができる。 さらに、上記縮合反応で得られる式 〔式中、R6は低級アルキルあるいは、フエニ
ル低級アルキルでカルボキシル基が保護されたα
−アミノ酸残基を示し、他の記号は前記と同意
義。〕で表わされる化合物をたとえば加水分解反
応、脱離反応、接触還元反応に付すことにより、
式 〔式中、R6′はα−アミノ酸残基を示し、他の
記号は前記と同意義。〕で表わされる化合物を得
ることもできる。 化合物（）においてＸがスルホキシド、スル
ホンである場合は、対応するスルフイド化合物を
酸化することによつても製造することができる。
該酸化反応はたとえば有機過酸（例、メタクロロ
過安息香酸、過酢酸）あるいは無機酸化剤（例、
過酸化水素、過ヨード酸）を作用させることによ
り行われる。上記反応は通常水または有機溶媒
（例、メタノール、エタノール、ジオキサン、ジ
クロロメタン）の存在下に行われ、通常−20〜＋
100℃の温度範囲で行われる。 反応に支障を及ぼす可能性のある基を有する化
合物を使用する場合、〔例、化合物（）と（）
または（）の反応〕自体公知の保護基（例、ベ
ンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボ
ニル、クロロアセチル、フタルイミド、スクシン
イミド）でかかる基を保護して反応に付し、反応
後自体公知の脱保護反応に付し、目的とする化合
物を得ることもできる。 たとえば式 〔式中、Ａは直鎖状もしくは分枝状の炭素数５
〜16のアルキレンを、RaおよびRbはそれぞれ、
水素、低級（C1-4）アルキル、アシル、シクロア
ルキルを示し、他の記号は前記と同意義〕で表わ
される化合物はたとえば次のようにして製造する
ことができる。化合物（）と式 〔式中、Waはハロゲンもしくは式ReSO2−Ｏ
−で表わされる基（式中、Reは低級アルキル、
フエニルまたはｐ−トリルを示す）を、Rcおよ
びRdの一方が水素を、他方は保護基（例、ベン
ゾイル、アセチル）を示すか、両者が隣接する窒
素原子とともにフタルイミド、スクシンイミドを
示し、他の記号は前記と同意義〕で表わされる化
合物を反応させて、式 〔式中、各記号は前記と同意義〕で表わされる
化合物を得た後、化合物（Ia′）を脱保護反応に
付すと、式（Ia）中、RaおよびRbが水素である
アミノ化合物（Ib）が得られる。 式（Ia）中、Raまたは／およびRbが低級アル
キルまたはシクロアルキルである化合物は、たと
えば対応するアルデヒドまたはケトンと化合物
（Ib）を通常水または有機溶媒（例、アルコール、
エーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルム
アミド、アセトニトリル）中またはそれらの混合
溶媒中、−20〜＋100℃程度の温度範囲で還元的条
件下で反応させることによつて製造することがで
きる。該還元的条件としてはたとえば白金、パラ
ジウムなどの金属やそれらと任意の担体との混合
物を触媒とする接触還元、たとえば水素化リチウ
ムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ
水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウ
ム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水
素化合物による還元、金属ナトリウム、金属マグ
ネシウムなどのアルコール類による還元、鉄、亜
鉛などの金属と塩酸、酢酸などの酸による還元、
電解還元、還元酵素による還元などの反応条件を
あげることができる。また、式（Ia）中、Raま
たは／およびRbがアシルである化合物は、酸無
水物、酸ハライドなどの活性化された有機酸誘導
体と化合物（Ib）を、通常水または有機溶媒
（例、酢酸エチル、塩化エチル、エーテル、ベン
ゼン、トルエン、トリエチルアミン、ジメチルホ
ルムアミド）中またはそれらの混合溶媒中、−20
〜＋150℃程度の温度範囲で反応させることによ
つて製造することができる。この際、反応速度促
進のため、有機塩基（例、トリエチルアミン、ピ
コリン、ピリジン）無機塩基（例、炭酸水素ナト
リウム）を加えてもよい。 かくして得られる本発明の目的化合物（Ｉ）は
反応混合物から通常の分離精製手段、たとえば抽
出、濃縮、中和、過、再結晶、カラムクロマト
グラフイー、薄層クロマトグラフイーなどの手段
を用いることによつて単離することができる。 化合物（Ｉ）はR4で表わされる置換基の種類
などによつて少なくも２個の立体異性体が存在し
得る。これら個々の異性体およびこれら混合物の
いずれも当然本発明の範囲に包含されるものであ
り、所望によりこれらの異性体を個別に製造する
こともできる。たとえば原料化合物（），（），
（），（）および（）のそれぞれ単一の異性
体を用いて上記の反応を行なうことにより、化合
物（Ｉ）の単一の光学異性体を得ることができる
し、また生成物が二種類以上の異性体混合物の場
合にはこれを通常の分離方法、たとえば光学活性
酸（例、カンフアースルホン酸、酒石酸、ジベン
ゾイル酒石酸など）、光学活性塩基（例、シンコ
ニン、シンコニジン、キニーネ、キニジン、α−
メチルベンジルアミン、デヒドロアピエチルアミ
ンなど）との塩を生成させる方法や、各種のクロ
マトグラフイー、分別再結晶などの分離手段によ
つて、それぞれの異性体に分離することもでき
る。 本発明の原料化合物（），（），（），（）
および（）はたとえば次の反応式で示される方
法によつて容易に製造することができる。 上記反応式中、R7はハロゲンまたはジアゾニ
ウム基を、Ｑはハロゲンまたは式R8SO2−Ｏ−で
表わされる基（R8は低級アルキル、フエニルま
たはｐ−トリルを示す。）を、他の記号は前記と
同意義である。 上記反応式で示される化合物（）の製造法に
ついて、さらに詳しく説明すると、E.Boylandら
の方法（J.Chem.Soc.，1962，606）に準じてＬ
−シスチン（）を原料化合物とし、化合物
（）を誘導し、ついで必要に応じて適当なア
ミノ基の保護基（例、フタロイル基）でアミノ基
を保護し、化合物（）を得る。本反応は水溶
液中で化合物（）をＮ−カルボエトキシフタ
ルイミド（）と塩基、たとえば炭素ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなどの存在
下通常０〜＋100℃程度の温度で容易に進行する。
（）→（）の反応はニトロ基のアミノ基
への還元反応であり、通常の公知の還元方法を用
いることができる。すなわち還元方法としてはた
とえばパラジウム−炭素、硫酸バリウムを担体と
するパラジウム、サルフアイデイドパラジウム、
白金などを触媒とする接触還元、あるいは亜鉛、
スズ、塩化第一スズ、鉄などによる金属と酸ある
いはアルカリによる還元反応などが用いられる。
かくして得られた化合物（）の化合物（
）への脱水閉環反応は通常公知の脱水縮合剤の
存在下に有利に行なうことができる。このような
脱水縮合剤としてはたとえばジシクロヘキシカル
ボジイミド、カルボニルジイミダゾール、シアノ
リン酸ジエチルなどがあげられる。溶媒として
は、たとえばジオキサン、塩化メチレン、アセト
ニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テト
ラヒドロフランなどが用いられ、通常−10〜＋
100℃程度の温度範囲で反応が行なわれる。この
際反応を有利に進行させる目的で、トリエチルア
ミンやピリジンなどの塩基を触媒として反応液中
に添加することもできる。 化合物（）と（）との縮合反応による化
合物（）の製造は通常、水素化ナトリウ
ム、炭酸カリウムなどの塩基の存在下にＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
アセトニトリルなどの溶媒中で−10〜＋100℃程
度の温度範囲で縮合させて製造することができ
る。次いで、（）→（′）の反応はメタノ
ール、エタノール、ジオキサンなどの溶媒中でヒ
ドラジン水和物で−10℃〜＋100℃程度の温度範
囲で処理し、化合物（′）を製造することがで
きる。 化合物（）において、Ｘがスルホキシドまた
はスルホンである場合は、化合物（′）を酸化
することによつて製造することができる。該酸化
反応はたとえば有機過酸（例、メタクロロ過安息
香酸、過酢酸）あるいは無機酸化剤（例、過酸化
水素、過ヨード酸）を作用させることにより行わ
れる。上記反応は通常水または有機溶媒（例、メ
タノール、エタノール、ジオキサン、ジクロロメ
タン）の存在下に行われ、通常−20〜＋100℃の
温度範囲で行われる。また該酸化反応を化合物
（），（），（），（）または（
）に付し、それぞれのスルフイド基をスルホキ
シドまたはスルホンに変換したのち、化合物
（）を製造するための一連の反応に付し、化合
物（）を製造することもできる。 化合物（）においてＸがスルフイドである場
合は、化合物（′）を化合物（）として化合
物（）を製造する反応に付し、化合物（）を
製造することもできる。 また、化合物（）の製造方法において、（
）→（）の反応は（）→（）
の反応と同様な反応によつて行なうことができ
る。化合物（）を通常のニトロ基のアミノ
基への還元反応、次いでアルキル化反応に付すこ
とにより、化合物（′）を製造することができ
る。化合物（）においてＸがスルホキシドまた
はスルホンである場合は、（′）→（）の反応
と同様な反応に付すことにより製造することがで
きる。化合物（）においてＸがスルフイドであ
る場合には化合物（′）を化合物（）として
反応に付し、化合物（）を製造することもでき
る。また、該酸化反応を化合物（）に付
し、スルフイド基をスルホキシドまたはスルホン
に変換したのち、化合物（）を製造するための
反応に付し、化合物（）を製造することもでき
る。 化合物（）の製造法において、化合物（
）は化合物（）に自体公知のアミノ酸のアミ
ノ基保護反応を付すことによつて製造することが
できる。（）→（）の反応は適当な溶媒
中両者を−20〜＋150℃程度の温度範囲に保つこ
とによつて進行する。この際、反応速度促進の目
的で脱酸剤としてたとえば炭酸カリウム、水酸化
ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ピリジン、ト
リエチルアミンなどの塩基を反応系中に共存させ
ることもできる。 化合物（）の製造法においては化合物（），
（）およびシアン化水素を原料化合物とし、
公知のストレツカー（Strecker）反応に準じて化
合物（）を得ることができる。 化合物（）の製造法において、（）→
（）の反応は（）→（′）の反応と
同様な反応で進めることができる。化合物（
）と化合物（）をシアノ水素化ホウ素ナトリ
ウムなどの金属水素化合物の存在下で縮合させて
化合物（′）を製造することができる。化合物
（）においてがスルホキシドまたはスルホン
である場合は、（′）→（）の反応と同様な反
応に付すことにより製造することができる。化合
物（）においてがスルフイドである場合には
化合物（′）を化合物（）として反応に付し、
化合物（）を製造することもできる。 上記の化合物（）およびその中間体の製造法
において、反応に用いる化合物は反応に支障のな
い限り、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、硝酸塩、燐酸塩などに無機酸塩、たとえば酢
酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩、マ
レイン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスル
ホン酸塩などの有機酸塩、たとえばナトリウム
塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩
などの金属塩、たとえばトリエチルアミン塩、グ
アニジン塩、アンモニウム塩、ヒドラジン塩、キ
ニーネ塩、シンコニン塩などの塩基との塩などの
塩の形で用いられてもよい。 作 用 本発明化合物すなわち式（）で示される縮合
７員環化合物およびその塩は、動物とりわけ哺乳
動物（例、ヒト、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモツ
ト、ラツト）に対してアンジオテンシン変換酵素
抑制作用、ブラジキニン分解酵素（キニナーゼ）
抑制作用などを示し、たとえば高血圧症、高血圧
症に起因する循環障害疾患（例、心臓病、脳卒
中）の診断、予防または治療剤として有用であ
る。本発明化合物は低毒性で経口投与でも吸収が
よく、持続性にすぐれ、かつ安全性にもすぐれて
いるので、上記の医薬として用いる場合、それ自
体あるいは適宜の薬学的に許容される担体、賦形
剤、希釈剤と混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセ
ル剤、注射剤などの医薬組成物として経口的また
は非経口的に安全に投与することができる。投与
量は対象疾患の状態、投与ルートによつても異な
るが、たとえば腎性あるいは本態性高血圧症の治
療の目的で成人患者に投与する場合、経口投与で
は通常１回量0.02〜20mg／Kg程度、とりわけ約
0.02〜２mg／Kg程度、特に0.04〜0.8mg／Kg程度
が、静注投与では１回量約0.002〜１mg／Kg程度、
とりわけ約0.002〜0.2mg／Kg程度、特に0.02〜0.2
mg／Kg程度が好ましく、これらの服用量を症状に
応じて１日約１〜５回程度、好ましくは１〜３回
程度、特に１〜２回程度投与するのが望ましい。 また、中間体の中でも化合物（Ia′）はアンジ
オテンシン変換酵素阻害作用を有し、化合物
（）と同様に、高血圧症の診断、予防、治療剤
として適用することができる。 実施例 参考例 １ Ｓ−（ｏ−ニトロフエニル）−Ｌ−システイン
2.9ｇを炭酸ナトリウム1.4ｇ水溶液（200ml）に
溶解し、かきまぜながらＮ−エトキシカルボニル
フタルイミド3.5ｇを加える。室温で５時間かき
まぜた後、過して不溶物を除き、濃塩酸で弱酸
性にする。析出した結晶を取し、エタノール30
mlから再結晶するとＳ−（ｏ−ニトロフエニル）
チオ−２（Ｒ）−フタルイミドプロピオン酸3.6ｇ
が淡黄色針状晶として得られる。 融点 220−222℃ 元素分析値 C17H12N2O6Ｓとして 計算値：Ｃ 54.84；Ｈ 3.25；Ｎ 7.53 実測値：Ｃ 54.46；Ｈ 3.26；Ｎ 7.46 〔α〕24 D−79°（ｃ＝0.9，メタノール中） 参考例 ２ ３−（ｏ−ニトロフエニル）チオ−２（Ｒ）−フ
タルイミドプロピオン酸10ｇをメタノール300ml
中、５％パラジウム炭素を触媒として、常温、常
圧で接触還元する。計算量の水素を吸収させた
後、触媒を除去し、メタノールを減圧留去する。
残留物にエーテルと石油エーテルを加えて放置
し、析出した淡黄色粉末晶を取すると、３−
（ｏ−アミノフエニル）チオ−２（Ｒ）−フタルイ
ミドプロピオン酸8.4ｇが得られる。本品8.4ｇを
ジメチルホルムアミド50mlに溶解し、氷冷下でか
くはんしながらシアノリン酸ジエチル5.5ｇを滴
下する。滴下終了後５分間かきまぜ、さらに氷冷
下でトリエチルアミン2.28ｇを滴下する。氷冷下
で30分間かきまぜた後、室温で１時間かきまぜ
る。反応液に水200mlを加えて１夜放置し、析出
した固体を取し乾燥する。本品をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（ジクロルメタン：酢酸
エチル＝２：１）で精製すると３（Ｒ）−フタルイ
ミド−２，３−ジヒドロ−１，５（5H）−ベンゾ
チアゼピン−４−オン5.4ｇが無色プリズム晶と
して得られる。 融点 202−205℃ 元素分析値 C17H12N2O3Ｓとして 計算値：Ｃ 62.95；Ｈ 3.73；Ｎ 8.64 実測値：Ｃ 63.15；Ｈ 4.02；Ｎ 8.49 〔α〕21 D−164°（ｃ＝0.9，メタノール中） 参考例 ３ ジメチルホルムアミド50mlに水素化ナトリウム
（60％油性）0.5ｇを加えて、氷冷下かくはんす
る。氷冷下、参考例２で得た３（Ｒ）−フタルイミ
ド−２，３−ジヒドロ−１，５（5H）−ベンゾチ
アゼピン−４−オン４ｇを加え、５分間かきまぜ
る。さらに氷冷下でクロル酢酸、tert−ブチルエ
ステル２ｇを加える。氷冷下で15分間かきまぜた
後、反応液に氷水（200ml）を加えて析出結晶を
取する。乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフイ−（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精
製すると、４−オキソ−３（Ｒ）−フタルイミド−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−５−酢酸、tert−ブチルエステル４
ｇが無色結晶として得られる。一部をエチルエー
テルから再結晶すると、無色プリズム晶となる。
融点 181−184℃ 元素分析値 C23H22N2O5Ｓとして 計算値：Ｃ 63.01；Ｈ 5.06；Ｎ 6.39 実測値：Ｃ 62.95；Ｈ 5.10；Ｎ 6.34 〔α〕20 D−156°（ｃ＝0.9，クロロホルム中） 参考例 ４ 参考例３で得た４−オキソ−３（Ｒ）−フタルイ
ミド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−５−酢酸、tert−ブチルエス
テル４ｇと抱水ヒドラジン1.4ｇをエタノール100
mlに加える。この混合物をかきまぜながら１時間
加熱還流させる。反応液を減圧濃縮し、残留物に
酢酸エチル300mlと水100mlを加え、よく振り混ぜ
る。酢酸エチル層を希水酸化ナトリウム水と水で
順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧留去する。得られた油状物をエーテルと
石油エーテルの混液から結晶化させると、３（Ｒ）
−アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸
tert−ブチルエステル２ｇが無色プリズム晶とし
て得られる。融点 86−89℃ 元素分析値 C15H20N2O3Ｓとして 計算値：Ｃ 58.42；Ｈ 6.54；Ｎ 9.08 実測値：Ｃ 58.73；Ｈ 6.48；Ｎ 9.13 〔α〕20 D−238°（ｃ＝１、メタノール中） 参考例 ５ ナトリウム4.5ｇをエタノール100mlに溶解し、
３−シクロヘキシルプロピオン酸エチルエステル
30ｇとしゆう酸ジエチル29ｇを加え、およそ70℃
の湯浴上で30分間加熱する。つづいて70℃で30分
間減圧留去し、低沸点部分を除く。冷後、得られ
た褐色の飴状物に水500ml、エーテル200ml、石油
エーテル100mlを加えてよく振り混ぜる。水層を
分離し、硫酸で弱酸性とし、酢酸エチル200mlで
抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾
燥させた後、減圧留去する。得られた油状物に10
％含水ジメチルスルホキシド110mlと食塩10ｇを
加えて、140℃で25時間かくはんする。反応液を
冷後、水１に加え、酢酸エチル500mlで抽出し、
抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧留去する。得られた褐色の油状物を減圧
留去すると、エチル ４−シクロヘキシル−２−
オキソブチレート18ｇが淡黄色油状物として得ら
れる。 沸点 105−110℃（1.5mmHg） 参考例 ６〜10 置換基を有するｏ−ニトロアニリン誘導体を原
料として、無置換体（Ｒ＝Ｈ）を合成する場合と
同様な反応を行なうと、表１に示す化合物が得ら
れる。
物およびそれを含有してなる高血圧症予防・治療
剤に関する。 従来の技術 アンジオテンシン変換酵素阻害作用を有する化
合物は種々知られてはいるものの、該作用を有
し、縮合７員環を基本骨格として有する化合物は
ヨーロツパ特許公開第72352号公報に記載された
ものしか知られていない。 発明が解決しようとする問題点 現在、高血圧症、心臓病、脳卒中などの循環障
害疾患の治療剤として有用な化合物が望まれてい
る。 問題点を解決するための手段 本発明者らはアンジオテンシン変換酵素阻害作
用を有し、循環障害疾患の治療剤として有用な化
合物を鋭意探索した結果、優れた作用を有し、従
来の化合物と骨格が全く異なる縮合７員環化合物
の製造に成功し、本発明を完成した。 すなわち、本発明は式 〔式中、R1およびR2はそれぞれ、水素、ハロ
ゲン、トリフルオロメチル、低級アルキルまたは
低級アルコキシを示すか、両者が連結してトリも
しくはテトラメチレンを形成し、R3は水素、低
級アルキルまたはアラルキルを示し、R4はヒド
ロキシ、低級アルコキシ、メルカプト、低級アル
キルチオ、アミノ、モノもしくはジ低級アルキル
アミノ、アシルアミノあるいはシクロアルキルア
ミノで置換されていてもよい炭素数５〜16のアル
キルを示し、ＸはＳ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは０〜２の
整数を示す）で表わされる基を示し、Ｙはカルボ
キシル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル
オキシカルボニルまたはカルボキシル基が低級ア
ルキルもしくはアラルキルで保護されていてもよ
いα−アミノ酸でアミド化されたカルボキシルを
示し、ｍは１または２を示す〕で表わされる化合
物およびその塩、ならびにそれを含有してなる高
血圧症予防・治療剤を提供するものである。 上記式（）に関し、R1あるいはR2で示され
るハロゲンとしてはたとえばフツ素、塩素、臭
素、ヨウ素などがあげられ、R1あるいはR2で示
される低級アルコキシ基としてはたとえばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、プ
トキシ、イソプトキシ、sec−ブトキシ、tert−
ブトキシなどの炭素数１〜４程度のアルコキシ基
があげられる。また、R1およびR2は、両者が連
結してアルキレン橋を形成してもよく、トリメチ
レン、テトラメチレンなどのアルキレン橋があげ
られる。 R1，R2あるいはR3で示される低級アルキル基
としてはたとえばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、
tert−ブチルなどの炭素数１〜４程度のアルキル
基があげられる。 R4で示されるアルキル基としては、直鎖状も
しくは分枝状の炭素数５〜16のアルキル基（例、
ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、
オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシ
ル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、
ヘキサデシル）があげられ、これらの基は置換分
として、たとえばヒドロキシ、低級（C1-4）アル
コキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
ブトキシ）、メルカプト、低級（C1-4）アルキル
チオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチ
オ、ブチルチオ）、アミノ、モノもしくはジ低級
（C1-4）アルキルアミノ（例、メチルアミノ、ジ
メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、
イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチル
アミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、
メチルプロピルアミノ、メチルブチルアミノ、ジ
エチルアミノ、エチルプロピルアミノ、エチルブ
チルアミノ、ジプロピルアミノ、プロピルブチル
アミノ、ジブチルアミノ）、炭素数５以下の低級
アルカノイルアミノ（例、ホルムアミド、アセト
アミド、プロピオンアミド、ブチルアミド、パレ
ルアミド、ピバルアミド）およびベンズアミドな
どのアシルアミノ、C3-8シクロアルキルアミノ
（例、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミ
ノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミ
ノ、シクロヘプチルアミノ、シクロオクチルアミ
ノ）などの置換基を有していてもよい。R4がか
かる置換されたアルキル基の場合、炭素数５〜９
のアルキル基であるものが好ましい。 R3で示されるアラルキル基としてはたとえば
ベンジル、フエネチル、３−フエニルプロピル
基、α−メチルベンジル基、α−エチルベンジル
基、α−メチルフエネチル基、β−メチルフエネ
チル基、β−エチルフエネチル基などの炭素数７
〜10程度のフエニル低級（C1-4）アルキル基があ
げられ、該フエニル低級アルキル基におけるフエ
ニル基およびアルキル基は１ないし３個のたとえ
ばハロゲン（例、フツ素、塩素、臭素、ヨウ素）、
低級（C1-4）アルキル基（例、メチル基、エチル
基、プロピル基、ブチル基など）、低級（C1-4）
アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基、プ
ロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、メ
チレンジオキシ基など）アミノ基、ニトロ基ある
いは水酸基などによつて置換されていてもよい。
かゝる置換フエニル低級アルキル基の例として
は、たとえば２−（４−クロロフエニル）エチル
基、２−（４−ヒドロキシフエニル）エチル基、
２−（４−メトキシフエニル）エチル基、２−
（３，４−ジメトキシフエニル）エチル基、２−
（３，４，５−トリメトキシフエニル）エチル基、
２−（３，４−メチレンジオキシフエニル）エチ
ル基、２−（ｐ−トリル）エチル基、３，４−ジ
メトキシベンジル基、３，４−メチレンジオキシ
ベンジル基、３，４，５−トリメトキシベンジル
基、４−エチルベンジル基、４−クロロベンジル
基、α−アミノフエネチル基、β−アミノフエネ
チル基などがあげられる。 Ｘで示される基はその酸化状態により、スルフ
イド、スルホキシド、スルホンを形成する。 Ｙで示されるエステル化されたカルボキシル基
としてはたとえばメトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポ
キシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブト
キシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、
tert−ブトキシカルボニルなどの低級（C1-4）ア
ルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニ
ル、α−フエネチルオキシカルボニル、β−フエ
ネチルオキシカルボニル、フエニルプロピルオキ
シカルボニル、フエニルブチルオキシカルボニル
などのフエニル低級（C1-4）アルコキシカルボニ
ル基があげられ、アミド化されたカルボキシル基
としてはたとえばバリン、ロイシン、イソロイシ
ン、スレオニン、N〓−リジン、メチオニン、フ
エニルアラニン、トリプトフアンなどのα−アミ
ノ酸のアミノ基でアミド化されたカルボキシル基
があげられ、これらのα−アミノ酸のカルボキシ
ル基の水素原子は低級（C1-4）アルキル（例、メ
チル、エチル、プロピル、ブチル、tert−ブチ
ル）あるいはフエニル低級（C1-4）アルキル
（例、ベンジル、フエネチル、フエニルプロピル、
フエニルブチル）で置換されていてもよい。 CnH2nで示される基としてはCH2〔メチレン〕、
CH2CH2〔エチレン〕およびCH（CH3）〔エチリデ
ン〕があげられる。 本発明化合物を以下に具体的に開示すると ３（Ｒ）−〔１−エトキシカルボニル−４−メチ
ルペンチル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
５−酢酸およびそのtert−ブチルエステル、 ３（Ｒ）−〔１−エトキシカルボニルノニル〕ア
ミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸および
そのtert−ブチルエステル、 ３（Ｒ）−〔６−アミノ−１（Ｓ）−カルボキシヘ
キシル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−
酢酸、 ３（Ｒ）−〔６−アミノ−１（Ｓ）−エトキシカル
ボニルヘキシル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−５−酢酸、 ３（Ｒ）−〔７−アミノ−１（Ｓ）−カルボキシヘ
プチル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−
酢酸、 ３（Ｒ）−〔７−アミノ−１（Ｓ）−エトキシカル
ボニルヘプチル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−５−酢酸およびその塩酸塩、 ３（Ｒ）−〔８−アミノ−１（Ｓ）−カルボキシオ
クチル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−
酢酸、 ３（Ｒ）−〔８−アミノ−１（Ｓ）−エトキシカル
ボニルオクチル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−５−酢酸、 ３（Ｒ）−〔９−アミノ−１（Ｓ）−カルボキシノ
ニル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢
酸、 ３（Ｒ）−〔９−アミノ−１（Ｓ）−エトキシカル
ボニルノニル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−５−酢酸、 ３（Ｒ）−〔10−アミノ−１（Ｓ）−カルボキシデ
シル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢
酸、 ３（Ｒ）−〔10−アミノ−１（Ｓ）−エトキシカル
ボニルデシル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−５−酢酸およびその塩酸塩、 などの化合物があげられる。 化合物（）の塩としては、たとえば塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩などの無
機酸塩、たとえば酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、トルエンスル
ホン酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩、
たとえばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム
塩、アルミニウム塩などの金属塩、たとえばトリ
エチルアミン塩、グアニジン塩、アンモニウム
塩、ヒドラジン塩、キニーネ塩、シンコニン塩な
どの塩基との塩などの薬理学的に許容されうる塩
があげられる。 本発明化合物（）はたとえば式 〔式中、各記号は前記と同意義。〕で表わされ
る化合物と式 〔式中、R3，R4は前記と同意義。〕で表わされ
る化合物を還元的条件下に縮合反応させることに
よつて製造することができる。 該還元的条件としてはたとえば白金、パラジウ
ム、ラネーニツケル、ロジウムなどの金属やそれ
らと任意の担体との混合物を触媒とする接触還
元、たとえば水素化リチウムアルミニウム、水素
化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素リチウ
ム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ
素ナトリウムなどの金属水素化合物による還元、
金属ナトリウム、金属マグネシウムなどとアルコ
ール類による還元、鉄、亜鉛などの金属と塩酸、
酢酸などの酸による還元、電解還元、還元酵素に
よる還元などの反応条件をあげることができる。
上記反応は通常水または有機溶媒（例、メタノー
ル、エタノール、エチルエーテル、ジオキサン、
メチレンクロリド、クロロホルム、ベンゼン、ト
ルエン、酢酸、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド）の存在下に行われ、反応温度は還
元手段によつて異なるが一般には−20℃〜＋100
℃程度が好ましい。本反応は常圧で充分目的を達
成することができるが、都合によつて加圧あるい
は減圧下に反応を行なつてもよい。 また、本発明化合物（）はたとえば式 〔式中、各記号は前記と同意義。〕で表わされ
る化合物を脱水閉環反応に付すことによつても製
造することができる。該脱水閉環反応としてはた
とえば通常のペプチドにおけるアミド結合形成反
応によつて行なうことができる。すなわちジシク
ロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，N′−カルボニ
ルジイミダゾール、ジフエニルリン酸アジド、シ
アノリン酸ジエチルなどのペプチド形成試薬を単
独で用いるか、もしくは、通常の無機酸（例、塩
酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸）を加えて化合物
（）のアミノ基をプロトン化し、次いで、たと
えば２，４，５−トリクロロフエノール、ペンタ
クロロフエノール、ペンタフルオロフエノール、
２−ニトロフエノールまたは４−ニトロフエノー
ルなどのフエノール類またはＮ−ヒドロキシスク
シンイミド、１−ヒドロキシベンズトリアゾー
ル、Ｎ−ヒドロキシピペリジンなどのＮ−ヒドロ
キシ化合物をジシクロヘキシルカルボジイミドな
どの触媒の存在下に縮合させ、活性なエステル体
に変換した後、環化させることによつて行なうこ
とができる。環化反応は、化合物（）をそのま
まあるいは化合物（）の活性化されたエステル
に変換するいずれの場合も、好ましくは有機塩
基、たとえば四級アンモニウム塩または三級アミ
ン類（例、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリ
ジン）の添加によつて促進させることができる。
反応温度は通常−20〜＋50℃であり、好ましくは
室温付近であり、通常用いる溶媒としてはたとえ
ばジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニト
リル、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルス
ルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、クロロホル
ム、塩化メチレンなどがあげられ、単独もしくは
混合溶媒として用いてもよい。 本発明化合物はまた、たとえば式 〔式中、Ｚは加水分解あるいは接触還元によつ
て脱離しうる保護基を示し、他の記号は前記と同
意義。〕で表わされる化合物を加水分解あるいは
接触還元反応に付すことによつて製造することも
できる（）においてＺで示される加水分解によ
つて脱離し得る保護基としてはあらゆる種類のア
シル基やトリチル基が用いられるが、とりわけベ
ンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボ
ニル、トリフルオロアセチル、トリチルなどが比
較的緩和な反応条件下での反応の場合有利であ
る。Ｚで示される接触還元によつて脱離しうる保
護基としてはたとえばベンジル、ジフエニルメチ
ル、ベンジルオキシカルボニルなどがあげられ
る。本方法における加水分解反応は水またはたと
えばメタノール、エタノール、ジオキサン、ピリ
ジン、酢酸、アセトン、塩化メチレンなどの有機
溶媒あるいはそれらの混合溶媒中で行なわれ、反
応速度促進のため酸（例、塩酸、臭化水素酸、沃
化水素酸、フツ化水素酸、硫酸、メタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢
酸）あるいは塩基（例、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、酢酸ナトリウム、トリエチルアミン）を添加
して行なうこともできる。上記反応は通常−20〜
＋150℃程度の範囲で行なわれる。また本方法に
おける接触還元反応は水またはたとえばメタノー
ル、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ンなどの有機溶媒あるいはそれらの混合溶媒中、
たとえば白金、パラジウム−炭素などの適当な触
媒の存在下に行われる。本反応は常圧または150
Kg／cm2程度までの圧力下、常温ないし＋150℃の
温度で行われるが、一般に常温常圧で充分反応は
進行する。 本発明化合物（）はまた、たとえば式 〔式中、各記号は前記と同意義。〕で表わされ
る化合物において、シアノ基を加溶媒分解するこ
とによつても製造することができる。 上記加溶媒分解反応は水またはたとえばメタノ
ール、エタノール、ジオキサン、ピリジン、酢
酸、アセトン、塩化メチレンなどの有機溶媒ある
いはそれらの混合溶媒中で行なわれ、反応速度促
進のため酸（例、塩酸、臭化水素酸、沃化水素
酸、フツ化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸）ある
いは塩基（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナ
トリウム、トリエチルアミン）を添加して行なう
こともできる。反応は通常−20〜＋150℃程度の
範囲で行なわれる。 化合物（）または化合物（）に式 〔式中、R3およびR4は前記と同意義、Ｗはハ
ロゲンもしくは式R5SO2−Ｏ−で表わされる基
（R5は低級アルキル、フエニルまたはｐ−トリル
を示す。）を示す。〕で表わされる化合物を反応さ
せることによつて製造することもできる。反応は
適当な溶媒中両者を−20〜＋150℃程度の温度範
囲に保つことによつて進行する。この際、反応速
度促進の目的で脱酸剤としてたとえば炭酸カリウ
ム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ピ
リジン、トリエチルアミンなどの塩基を反応系中
に共存させることもできる。 本発明化合物（）はまた、たとえば式 〔式中、各記号は前記と同意義。〕で表わされ
る化合物に式 W′−CnH2n−Ｙ （） 〔式中、W′はハロゲンもしくは式R5′SO2−Ｏ
−で表わされる基（R5′は低級アルキル、フエニ
ルまたはｐ−トリルを示す。）を示し、Ｙは前記
と同意義。〕で表わされる化合物を反応させるこ
とによつて製造することもできる。反応は適当な
溶媒中、両者を−20〜＋150℃程度の温度範囲に
保つことによつて進行する。この際、たとえば炭
酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウ
ムなどの塩基を反応系に共存させて行なうことが
できる。 化合物（）においてR3が水素、あるいは／
およびＹがカルボキシルである場合は、R3が低
級（C1-4）アルキル、あるいは／およびＹが低級
（C1-4）アルコキシカルボニルであるエステル化
合物を加水分解あるいは脱離反応に付すことによ
つて、またR3がベンジル、あるいは／およびＹ
がベンジルオキシカルボニルであるベンジルエス
テル化合物の接触還元によつても化合物（）を
製造することができる。 また、化合物（）においてR3が低級（C1-4）
アルキル、あるいは／およびＹが低級（C1-4）ア
ルコキシカルボニルである場合は、R3が水素、
あるいは／およびＹがカルボキシルである化合物
をエステル化反応に付すことによつても製造する
ことができる。 また、化合物（）においてＹがエステル化あ
るいはアミド化されたカルボキシルである場合
は、たとえば式 〔式中、各記号は前記と同意義。〕で表わされ
る化合物に式 R6−Ｈ （） 〔式中、R6は低級アルコール残基、フエニル
低級アルコール残基または低級アルキルあるいは
フエニル低級アルキルでカルボキシル基が保護さ
れていてもよいα−アミノ酸残基を示す。〕で表
わされる化合物を縮合反応させることによつても
製造することができる。 さらに、上記縮合反応で得られる式 〔式中、R6は低級アルキルあるいは、フエニ
ル低級アルキルでカルボキシル基が保護されたα
−アミノ酸残基を示し、他の記号は前記と同意
義。〕で表わされる化合物をたとえば加水分解反
応、脱離反応、接触還元反応に付すことにより、
式 〔式中、R6′はα−アミノ酸残基を示し、他の
記号は前記と同意義。〕で表わされる化合物を得
ることもできる。 化合物（）においてＸがスルホキシド、スル
ホンである場合は、対応するスルフイド化合物を
酸化することによつても製造することができる。
該酸化反応はたとえば有機過酸（例、メタクロロ
過安息香酸、過酢酸）あるいは無機酸化剤（例、
過酸化水素、過ヨード酸）を作用させることによ
り行われる。上記反応は通常水または有機溶媒
（例、メタノール、エタノール、ジオキサン、ジ
クロロメタン）の存在下に行われ、通常−20〜＋
100℃の温度範囲で行われる。 反応に支障を及ぼす可能性のある基を有する化
合物を使用する場合、〔例、化合物（）と（）
または（）の反応〕自体公知の保護基（例、ベ
ンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボ
ニル、クロロアセチル、フタルイミド、スクシン
イミド）でかかる基を保護して反応に付し、反応
後自体公知の脱保護反応に付し、目的とする化合
物を得ることもできる。 たとえば式 〔式中、Ａは直鎖状もしくは分枝状の炭素数５
〜16のアルキレンを、RaおよびRbはそれぞれ、
水素、低級（C1-4）アルキル、アシル、シクロア
ルキルを示し、他の記号は前記と同意義〕で表わ
される化合物はたとえば次のようにして製造する
ことができる。化合物（）と式 〔式中、Waはハロゲンもしくは式ReSO2−Ｏ
−で表わされる基（式中、Reは低級アルキル、
フエニルまたはｐ−トリルを示す）を、Rcおよ
びRdの一方が水素を、他方は保護基（例、ベン
ゾイル、アセチル）を示すか、両者が隣接する窒
素原子とともにフタルイミド、スクシンイミドを
示し、他の記号は前記と同意義〕で表わされる化
合物を反応させて、式 〔式中、各記号は前記と同意義〕で表わされる
化合物を得た後、化合物（Ia′）を脱保護反応に
付すと、式（Ia）中、RaおよびRbが水素である
アミノ化合物（Ib）が得られる。 式（Ia）中、Raまたは／およびRbが低級アル
キルまたはシクロアルキルである化合物は、たと
えば対応するアルデヒドまたはケトンと化合物
（Ib）を通常水または有機溶媒（例、アルコール、
エーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルム
アミド、アセトニトリル）中またはそれらの混合
溶媒中、−20〜＋100℃程度の温度範囲で還元的条
件下で反応させることによつて製造することがで
きる。該還元的条件としてはたとえば白金、パラ
ジウムなどの金属やそれらと任意の担体との混合
物を触媒とする接触還元、たとえば水素化リチウ
ムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ
水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウ
ム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水
素化合物による還元、金属ナトリウム、金属マグ
ネシウムなどのアルコール類による還元、鉄、亜
鉛などの金属と塩酸、酢酸などの酸による還元、
電解還元、還元酵素による還元などの反応条件を
あげることができる。また、式（Ia）中、Raま
たは／およびRbがアシルである化合物は、酸無
水物、酸ハライドなどの活性化された有機酸誘導
体と化合物（Ib）を、通常水または有機溶媒
（例、酢酸エチル、塩化エチル、エーテル、ベン
ゼン、トルエン、トリエチルアミン、ジメチルホ
ルムアミド）中またはそれらの混合溶媒中、−20
〜＋150℃程度の温度範囲で反応させることによ
つて製造することができる。この際、反応速度促
進のため、有機塩基（例、トリエチルアミン、ピ
コリン、ピリジン）無機塩基（例、炭酸水素ナト
リウム）を加えてもよい。 かくして得られる本発明の目的化合物（Ｉ）は
反応混合物から通常の分離精製手段、たとえば抽
出、濃縮、中和、過、再結晶、カラムクロマト
グラフイー、薄層クロマトグラフイーなどの手段
を用いることによつて単離することができる。 化合物（Ｉ）はR4で表わされる置換基の種類
などによつて少なくも２個の立体異性体が存在し
得る。これら個々の異性体およびこれら混合物の
いずれも当然本発明の範囲に包含されるものであ
り、所望によりこれらの異性体を個別に製造する
こともできる。たとえば原料化合物（），（），
（），（）および（）のそれぞれ単一の異性
体を用いて上記の反応を行なうことにより、化合
物（Ｉ）の単一の光学異性体を得ることができる
し、また生成物が二種類以上の異性体混合物の場
合にはこれを通常の分離方法、たとえば光学活性
酸（例、カンフアースルホン酸、酒石酸、ジベン
ゾイル酒石酸など）、光学活性塩基（例、シンコ
ニン、シンコニジン、キニーネ、キニジン、α−
メチルベンジルアミン、デヒドロアピエチルアミ
ンなど）との塩を生成させる方法や、各種のクロ
マトグラフイー、分別再結晶などの分離手段によ
つて、それぞれの異性体に分離することもでき
る。 本発明の原料化合物（），（），（），（）
および（）はたとえば次の反応式で示される方
法によつて容易に製造することができる。 上記反応式中、R7はハロゲンまたはジアゾニ
ウム基を、Ｑはハロゲンまたは式R8SO2−Ｏ−で
表わされる基（R8は低級アルキル、フエニルま
たはｐ−トリルを示す。）を、他の記号は前記と
同意義である。 上記反応式で示される化合物（）の製造法に
ついて、さらに詳しく説明すると、E.Boylandら
の方法（J.Chem.Soc.，1962，606）に準じてＬ
−シスチン（）を原料化合物とし、化合物
（）を誘導し、ついで必要に応じて適当なア
ミノ基の保護基（例、フタロイル基）でアミノ基
を保護し、化合物（）を得る。本反応は水溶
液中で化合物（）をＮ−カルボエトキシフタ
ルイミド（）と塩基、たとえば炭素ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなどの存在
下通常０〜＋100℃程度の温度で容易に進行する。
（）→（）の反応はニトロ基のアミノ基
への還元反応であり、通常の公知の還元方法を用
いることができる。すなわち還元方法としてはた
とえばパラジウム−炭素、硫酸バリウムを担体と
するパラジウム、サルフアイデイドパラジウム、
白金などを触媒とする接触還元、あるいは亜鉛、
スズ、塩化第一スズ、鉄などによる金属と酸ある
いはアルカリによる還元反応などが用いられる。
かくして得られた化合物（）の化合物（
）への脱水閉環反応は通常公知の脱水縮合剤の
存在下に有利に行なうことができる。このような
脱水縮合剤としてはたとえばジシクロヘキシカル
ボジイミド、カルボニルジイミダゾール、シアノ
リン酸ジエチルなどがあげられる。溶媒として
は、たとえばジオキサン、塩化メチレン、アセト
ニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テト
ラヒドロフランなどが用いられ、通常−10〜＋
100℃程度の温度範囲で反応が行なわれる。この
際反応を有利に進行させる目的で、トリエチルア
ミンやピリジンなどの塩基を触媒として反応液中
に添加することもできる。 化合物（）と（）との縮合反応による化
合物（）の製造は通常、水素化ナトリウ
ム、炭酸カリウムなどの塩基の存在下にＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
アセトニトリルなどの溶媒中で−10〜＋100℃程
度の温度範囲で縮合させて製造することができ
る。次いで、（）→（′）の反応はメタノ
ール、エタノール、ジオキサンなどの溶媒中でヒ
ドラジン水和物で−10℃〜＋100℃程度の温度範
囲で処理し、化合物（′）を製造することがで
きる。 化合物（）において、Ｘがスルホキシドまた
はスルホンである場合は、化合物（′）を酸化
することによつて製造することができる。該酸化
反応はたとえば有機過酸（例、メタクロロ過安息
香酸、過酢酸）あるいは無機酸化剤（例、過酸化
水素、過ヨード酸）を作用させることにより行わ
れる。上記反応は通常水または有機溶媒（例、メ
タノール、エタノール、ジオキサン、ジクロロメ
タン）の存在下に行われ、通常−20〜＋100℃の
温度範囲で行われる。また該酸化反応を化合物
（），（），（），（）または（
）に付し、それぞれのスルフイド基をスルホキ
シドまたはスルホンに変換したのち、化合物
（）を製造するための一連の反応に付し、化合
物（）を製造することもできる。 化合物（）においてＸがスルフイドである場
合は、化合物（′）を化合物（）として化合
物（）を製造する反応に付し、化合物（）を
製造することもできる。 また、化合物（）の製造方法において、（
）→（）の反応は（）→（）
の反応と同様な反応によつて行なうことができ
る。化合物（）を通常のニトロ基のアミノ
基への還元反応、次いでアルキル化反応に付すこ
とにより、化合物（′）を製造することができ
る。化合物（）においてＸがスルホキシドまた
はスルホンである場合は、（′）→（）の反応
と同様な反応に付すことにより製造することがで
きる。化合物（）においてＸがスルフイドであ
る場合には化合物（′）を化合物（）として
反応に付し、化合物（）を製造することもでき
る。また、該酸化反応を化合物（）に付
し、スルフイド基をスルホキシドまたはスルホン
に変換したのち、化合物（）を製造するための
反応に付し、化合物（）を製造することもでき
る。 化合物（）の製造法において、化合物（
）は化合物（）に自体公知のアミノ酸のアミ
ノ基保護反応を付すことによつて製造することが
できる。（）→（）の反応は適当な溶媒
中両者を−20〜＋150℃程度の温度範囲に保つこ
とによつて進行する。この際、反応速度促進の目
的で脱酸剤としてたとえば炭酸カリウム、水酸化
ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ピリジン、ト
リエチルアミンなどの塩基を反応系中に共存させ
ることもできる。 化合物（）の製造法においては化合物（），
（）およびシアン化水素を原料化合物とし、
公知のストレツカー（Strecker）反応に準じて化
合物（）を得ることができる。 化合物（）の製造法において、（）→
（）の反応は（）→（′）の反応と
同様な反応で進めることができる。化合物（
）と化合物（）をシアノ水素化ホウ素ナトリ
ウムなどの金属水素化合物の存在下で縮合させて
化合物（′）を製造することができる。化合物
（）においてがスルホキシドまたはスルホン
である場合は、（′）→（）の反応と同様な反
応に付すことにより製造することができる。化合
物（）においてがスルフイドである場合には
化合物（′）を化合物（）として反応に付し、
化合物（）を製造することもできる。 上記の化合物（）およびその中間体の製造法
において、反応に用いる化合物は反応に支障のな
い限り、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、硝酸塩、燐酸塩などに無機酸塩、たとえば酢
酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩、マ
レイン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスル
ホン酸塩などの有機酸塩、たとえばナトリウム
塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩
などの金属塩、たとえばトリエチルアミン塩、グ
アニジン塩、アンモニウム塩、ヒドラジン塩、キ
ニーネ塩、シンコニン塩などの塩基との塩などの
塩の形で用いられてもよい。 作 用 本発明化合物すなわち式（）で示される縮合
７員環化合物およびその塩は、動物とりわけ哺乳
動物（例、ヒト、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモツ
ト、ラツト）に対してアンジオテンシン変換酵素
抑制作用、ブラジキニン分解酵素（キニナーゼ）
抑制作用などを示し、たとえば高血圧症、高血圧
症に起因する循環障害疾患（例、心臓病、脳卒
中）の診断、予防または治療剤として有用であ
る。本発明化合物は低毒性で経口投与でも吸収が
よく、持続性にすぐれ、かつ安全性にもすぐれて
いるので、上記の医薬として用いる場合、それ自
体あるいは適宜の薬学的に許容される担体、賦形
剤、希釈剤と混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセ
ル剤、注射剤などの医薬組成物として経口的また
は非経口的に安全に投与することができる。投与
量は対象疾患の状態、投与ルートによつても異な
るが、たとえば腎性あるいは本態性高血圧症の治
療の目的で成人患者に投与する場合、経口投与で
は通常１回量0.02〜20mg／Kg程度、とりわけ約
0.02〜２mg／Kg程度、特に0.04〜0.8mg／Kg程度
が、静注投与では１回量約0.002〜１mg／Kg程度、
とりわけ約0.002〜0.2mg／Kg程度、特に0.02〜0.2
mg／Kg程度が好ましく、これらの服用量を症状に
応じて１日約１〜５回程度、好ましくは１〜３回
程度、特に１〜２回程度投与するのが望ましい。 また、中間体の中でも化合物（Ia′）はアンジ
オテンシン変換酵素阻害作用を有し、化合物
（）と同様に、高血圧症の診断、予防、治療剤
として適用することができる。 実施例 参考例 １ Ｓ−（ｏ−ニトロフエニル）−Ｌ−システイン
2.9ｇを炭酸ナトリウム1.4ｇ水溶液（200ml）に
溶解し、かきまぜながらＮ−エトキシカルボニル
フタルイミド3.5ｇを加える。室温で５時間かき
まぜた後、過して不溶物を除き、濃塩酸で弱酸
性にする。析出した結晶を取し、エタノール30
mlから再結晶するとＳ−（ｏ−ニトロフエニル）
チオ−２（Ｒ）−フタルイミドプロピオン酸3.6ｇ
が淡黄色針状晶として得られる。 融点 220−222℃ 元素分析値 C17H12N2O6Ｓとして 計算値：Ｃ 54.84；Ｈ 3.25；Ｎ 7.53 実測値：Ｃ 54.46；Ｈ 3.26；Ｎ 7.46 〔α〕24 D−79°（ｃ＝0.9，メタノール中） 参考例 ２ ３−（ｏ−ニトロフエニル）チオ−２（Ｒ）−フ
タルイミドプロピオン酸10ｇをメタノール300ml
中、５％パラジウム炭素を触媒として、常温、常
圧で接触還元する。計算量の水素を吸収させた
後、触媒を除去し、メタノールを減圧留去する。
残留物にエーテルと石油エーテルを加えて放置
し、析出した淡黄色粉末晶を取すると、３−
（ｏ−アミノフエニル）チオ−２（Ｒ）−フタルイ
ミドプロピオン酸8.4ｇが得られる。本品8.4ｇを
ジメチルホルムアミド50mlに溶解し、氷冷下でか
くはんしながらシアノリン酸ジエチル5.5ｇを滴
下する。滴下終了後５分間かきまぜ、さらに氷冷
下でトリエチルアミン2.28ｇを滴下する。氷冷下
で30分間かきまぜた後、室温で１時間かきまぜ
る。反応液に水200mlを加えて１夜放置し、析出
した固体を取し乾燥する。本品をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（ジクロルメタン：酢酸
エチル＝２：１）で精製すると３（Ｒ）−フタルイ
ミド−２，３−ジヒドロ−１，５（5H）−ベンゾ
チアゼピン−４−オン5.4ｇが無色プリズム晶と
して得られる。 融点 202−205℃ 元素分析値 C17H12N2O3Ｓとして 計算値：Ｃ 62.95；Ｈ 3.73；Ｎ 8.64 実測値：Ｃ 63.15；Ｈ 4.02；Ｎ 8.49 〔α〕21 D−164°（ｃ＝0.9，メタノール中） 参考例 ３ ジメチルホルムアミド50mlに水素化ナトリウム
（60％油性）0.5ｇを加えて、氷冷下かくはんす
る。氷冷下、参考例２で得た３（Ｒ）−フタルイミ
ド−２，３−ジヒドロ−１，５（5H）−ベンゾチ
アゼピン−４−オン４ｇを加え、５分間かきまぜ
る。さらに氷冷下でクロル酢酸、tert−ブチルエ
ステル２ｇを加える。氷冷下で15分間かきまぜた
後、反応液に氷水（200ml）を加えて析出結晶を
取する。乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフイ−（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精
製すると、４−オキソ−３（Ｒ）−フタルイミド−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−５−酢酸、tert−ブチルエステル４
ｇが無色結晶として得られる。一部をエチルエー
テルから再結晶すると、無色プリズム晶となる。
融点 181−184℃ 元素分析値 C23H22N2O5Ｓとして 計算値：Ｃ 63.01；Ｈ 5.06；Ｎ 6.39 実測値：Ｃ 62.95；Ｈ 5.10；Ｎ 6.34 〔α〕20 D−156°（ｃ＝0.9，クロロホルム中） 参考例 ４ 参考例３で得た４−オキソ−３（Ｒ）−フタルイ
ミド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−５−酢酸、tert−ブチルエス
テル４ｇと抱水ヒドラジン1.4ｇをエタノール100
mlに加える。この混合物をかきまぜながら１時間
加熱還流させる。反応液を減圧濃縮し、残留物に
酢酸エチル300mlと水100mlを加え、よく振り混ぜ
る。酢酸エチル層を希水酸化ナトリウム水と水で
順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧留去する。得られた油状物をエーテルと
石油エーテルの混液から結晶化させると、３（Ｒ）
−アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸
tert−ブチルエステル２ｇが無色プリズム晶とし
て得られる。融点 86−89℃ 元素分析値 C15H20N2O3Ｓとして 計算値：Ｃ 58.42；Ｈ 6.54；Ｎ 9.08 実測値：Ｃ 58.73；Ｈ 6.48；Ｎ 9.13 〔α〕20 D−238°（ｃ＝１、メタノール中） 参考例 ５ ナトリウム4.5ｇをエタノール100mlに溶解し、
３−シクロヘキシルプロピオン酸エチルエステル
30ｇとしゆう酸ジエチル29ｇを加え、およそ70℃
の湯浴上で30分間加熱する。つづいて70℃で30分
間減圧留去し、低沸点部分を除く。冷後、得られ
た褐色の飴状物に水500ml、エーテル200ml、石油
エーテル100mlを加えてよく振り混ぜる。水層を
分離し、硫酸で弱酸性とし、酢酸エチル200mlで
抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾
燥させた後、減圧留去する。得られた油状物に10
％含水ジメチルスルホキシド110mlと食塩10ｇを
加えて、140℃で25時間かくはんする。反応液を
冷後、水１に加え、酢酸エチル500mlで抽出し、
抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧留去する。得られた褐色の油状物を減圧
留去すると、エチル ４−シクロヘキシル−２−
オキソブチレート18ｇが淡黄色油状物として得ら
れる。 沸点 105−110℃（1.5mmHg） 参考例 ６〜10 置換基を有するｏ−ニトロアニリン誘導体を原
料として、無置換体（Ｒ＝Ｈ）を合成する場合と
同様な反応を行なうと、表１に示す化合物が得ら
れる。
【表】
参考例 11−14
参考例６−９で得たＳ−（２−ニトロフエニル）
−Ｌ−システイン誘導体を参考例１と同様にして
Ｎ−エトキシカルボニルフタルイミドと反応させ
ると、表２に示す化合物が得られる。
−Ｌ−システイン誘導体を参考例１と同様にして
Ｎ−エトキシカルボニルフタルイミドと反応させ
ると、表２に示す化合物が得られる。
【表】
参考例 15−18
参考例11−14で得たフタルイミド誘導体を参考
例２と同様にして反応させると表３に示す化合物
が得られる。
例２と同様にして反応させると表３に示す化合物
が得られる。
【表】
参考例 19−22
参考例15−18で得たフタルイミドベンゾチアゼ
ピン誘導体を参考例３と同様にして反応させると
表４に示す化合物が得られる。
ピン誘導体を参考例３と同様にして反応させると
表４に示す化合物が得られる。
【表】
参考例 23−26
参考例19−22で得たフタルイミドベンゾチアゼ
ピン酢酸 tert−ブチルエステル誘導体を参考例
４と同様にして反応させると表５に示す化合物が
得られる。
ピン酢酸 tert−ブチルエステル誘導体を参考例
４と同様にして反応させると表５に示す化合物が
得られる。
【表】
参考例 27−30
表６に示すカルボン酸エチルエステルを原料化
合物として参考例５と同様な反応を行なうと、そ
れぞれ対応するα−ケトエステル体が得られる。
合物として参考例５と同様な反応を行なうと、そ
れぞれ対応するα−ケトエステル体が得られる。
【表】
参考例 31
参考例10で得たＳ−（２−ニトロ−４−トリフ
ロロメチルフエニル）−Ｌ−システイン5.3ｇを
2.5N水酸化ナトリウム水67mlに加え室温で30分
間かきまぜた後、氷冷下でベンジルオキシカルボ
ニルクロリド2.7mlと1N水酸化ナトリウム水溶液
19mlを同時に30分間で滴下する。室温で2.5時間
かきまぜた後、反応液をエチルエーテルで抽出
し、水溶液部分を1N塩酸で弱酸性にする。酢酸
エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧留去し、得られた残留物にエ
チルエーテルを加えるとＳ−（２−ニトロ−４−
トリフロロメチルフエニル）−Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−システイン5.5ｇが淡黄色結
晶として析出する。 融点 150−153℃ 〔α〕D＋20°（メタノール中） 元素分析値 C18H15F3N2O6Ｓとして 計算値：Ｃ 48.65；Ｈ 3.40；Ｎ 6.30 実測値：Ｃ 48.68；Ｈ 3.41；Ｎ 6.27 参考例 32 参考例31で得たＳ−（２−ニトロ−４−トリフ
ロロメチルフエニル）−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−システイン4.3ｇと亜鉛末４ｇを酢
酸50mlと水50mlの混液に加え、50分間室温でかき
まぜる。水150mlと酢酸エチル150mlを加え、不溶
物を去する。水層を酢酸エチル100mlでさらに
２回抽出し、酢酸エチル層を合わせて水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去す
る。残留物をエチルエーテル50mlに溶解し、塩化
水素−酢酸エチル溶液（5N）５mlを加えるとＳ
−（２−アミノ−４−トリフロロメチルフエニル）
−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−システイ
ン・塩酸塩3.4ｇが淡黄色粉末として得られる。
本品をジメチルホルムアミド30mlに溶解し、氷冷
下でかきまぜながら、トリエチルアミン0.78ｇの
ジメチルホルムアミド５ml溶液を10分間で滴下す
る。さらにシアノリン酸ジエチル1.83ｇのジメチ
ルホルムアミド５mlを５分間で滴下した後、トリ
エチルアミン0.78ｇのジメチルホルムアミド５ml
溶液を加える。氷冷下で30分間かきまぜた後、室
温で2.5時間かきまぜる。反応液に水200mlを加
え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧留去する。得られた油状
物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ−（ヘキ
サン：酢酸エチル＝４：１〜２：１）で精製する
と、３（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−
１，５（5H）−ベンゾチアゼピン−４−オン1.3ｇ
が無色粉末晶として得られる。融点 120−123℃ 〔α〕D−161°（メタノール中） 元素分析値 C18H15F3N2O3Ｓとして 計算値：Ｃ 54.54；Ｈ 3.81；Ｎ 7.07 実測値：Ｃ 54.79；Ｈ 3.90；Ｎ 7.09 参考例 33 参考例32で得た３（Ｒ）−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−７−トリフルオロメチル−２，３−
ジヒドロ−１，５（5H）−ベンゾチアゼピン−４
−オン1.1ｇをジメチルホルムアミド20mlに溶解
し、クロロ酢酸 tert−ブチルエステル0.46ｇ、
炭酸カリウム0.42ｇ、ヨウ化カリウム0.1ｇを加
えて、室温で4.5時間かきまぜる。反応液に水100
mlを加えて、酢酸エチル100mlで抽出する。抽出
液を0.1N塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、水
の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧留去すると３（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−４−オキソ−７−トリフルオロメチル
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−５−酢酸 tert−ブチルエステル
1.4ｇが無色飴状物として得られる。 IR υnujol naxcm-1：1680（アミド）、1710（ウレタン
）、
1740（エステル） ＊ IR：（赤外線吸収スペクトル：以下同様） 参考例 34 参考例33で得た３（Ｒ）−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−４−オキソ−７−トリフルオロメチ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−５−酢酸 tert−ブチルエステ
ル1.4ｇを酢酸５mlに溶解し、30％臭化水素−酢
酸溶液10mlを加え、４時間室温で放置する。反応
液に石油エーテル100mlを加えよくふりまぜた後、
上澄液を傾斜して除く。再度石油エーテルを加え
て同様操作を行なつた後、残留物を酢酸エチルと
ベンゼンの混液に溶解し、減圧乾固する。残留物
に石油エーテルを加えると３（Ｒ）−アミノ−４−
オキソ−７−トリフルオロメチル−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
５−酢酸・臭化水素酸塩0.75ｇが結晶として析出
する。融点176−180℃ 元素分析値 C12H11F3N2O3Ｓ・HBr・H2Ｏとし
て 計算値：Ｃ 34.38；Ｈ 3.37；Ｎ 6.68 実測値：Ｃ 34.40；Ｈ 3.60；Ｎ 6.66 参考例 35 参考例４で得た３（Ｒ）−アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−５−酢酸 tert−ブチルエステル２
ｇをエタノール20mlに溶解し、臭化ベンジル1.6
ｇとトリエチルアミン１ｇを加えて、室温で３日
間放置する。反応液に水100mlと酢酸エチル200ml
を加えて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧留去する。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイ−（ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）で精製すると、３（Ｒ）−ベンジルアミノ−４
−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン５−酢酸 tert−ブチルエ
ステル２ｇが無色油状物として得られる。本品
1.7ｇをジメチルホルムアミド30mlに溶解し、炭
酸カリウム（1.7ｇ）とブロム酢酸エチル（１ml）
を加えて80℃で２時間加熱した後、さらにブロム
酢酸エチル４mlと炭酸カリウム３ｇを追加して
100℃で８時間加熱する。反応液に水300mlと酢酸
エチル400mlを加えて抽出し、抽出液を無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧留去する。得ら
れた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製する
と、３（Ｒ）−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エトキシカル
ボニルメチルアミノ）−４−オキソ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾアゼピン−５
−酢酸 tert−ブチルエステル1.6ｇが無色油状物
として得られる。本品１ｇを塩化水素−酢酸エチ
ル溶液（5N）15mlに溶解し、４時間室温で放置
した後、石油エーテル200mlを加えると３（Ｒ）−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エトキシカルボニルメチル
アミノ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸・
塩酸塩0.8ｇが無色粉末として得られる。 元素分析値 C22H24N2O5Ｓ・HClとして 計算値：Ｃ 56.83；Ｈ 5.42；Ｎ 6.03 実測値：Ｃ 56.61；Ｈ 5.59；Ｎ 6.07 〔α〕D−164°（メタノール中） マススペクトル（ｍ／ｅ）：428（M+） 参考例 36 参考例４で得た３（Ｒ）−アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−５−酢酸 tert−ブチルエステル１
ｇをメタノール20mlに溶解し、シアン化カリウム
0.32ｇ，Ｎ−（４−ホルミルブチル）フタルイミ
ド1.1ｇと酢酸0.3ｇを加えて、１夜室温でかくは
んする。反応液を減圧乾固すると、粗生成物とし
て３（Ｒ）−（１−シアノ−５−フタルイミドペン
チル）アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢
酸 tert−ブチルエステルが得られる。本品は精
製する事なく参考例37の原料として用いる。 参考例 37 参考例36で得た３（Ｒ）−（１−シアノ−５−フ
タルイミドペンチル）アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−５−酢酸 tert−ブチルエステル２ｇに
エタノール性塩酸（11N）20mlを加え、氷冷下で
６時間かきまぜた後、室温で１夜放置する。減圧
でエタノールを留去し、残留物にエタノール50ml
とアンバーリスト15イオン交換樹脂10ｇを加え
て、７時間かきまぜながら還流させる。冷後樹脂
部分を５％ピリジン−エタノール溶液で処理し、
エタノール部を合わせて、減圧留去する。得られ
た油状物を酢酸エチル300mlに溶解し、0.1N塩酸
と水で洗浄する。酢酸エチル層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧留去し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（ヘキサン：アセト
ン）＝２：１）で精製すると、３（Ｒ）−（１−エト
キシカルボニル−５−フタルイミドペンチル）ア
ミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸 エチ
ルエステル0.9ｇが無色油状物として得られる。 IR υneat naxcm-1：1770，1740，1720， 1710（フタルイミドとエステル） 1670（アミド） マススペクトル（ｍ／ｅ）：567（M+） 参考例 38 参考例４で得た３（Ｒ）−アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−５−酢酸 tert−ブチルエステル１
ｇと２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
３−フエニルプロピオンアルデヒド１ｇをメタノ
ール20mlに溶解し、シアン化カリウム0.35ｇと酢
酸0.3ｇを加えて室温で１夜かきまぜる。さらに
２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
フエニルプロピオンアルデヒド0.4ｇ、シアン化
カリウム0.2ｇと酢酸0.2ｇを追加し３日間かきま
ぜる。反応液を減圧乾固すると、粗生成物として
３（Ｒ）−〔２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニアミ
ノ−１−シアノ−３−フエニルプロピル〕アミノ
−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸 tert ブ
チルエステルが得られる。本品は精製する事なく
参考例39の原料として用いる。 参考例 39 参考例38で得た３（Ｒ）−〔２（Ｓ）−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−１−シアノ−３−フエニ
ルプロピル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
５−酢酸 tert ブチルエステルを11Nエタノー
ル性塩酸20mlに加えて室温で１夜かきまぜる。反
応液を減圧乾固し、残留物にエタノール50mlとア
ンバ−リスト15イオン交換樹脂（10ｇ）を加えて
９時間かきまぜながら還流させる。過後、樹脂
部分をアンモニアを含むエタノール（アンモニア
水：エタノール＝１：９）で溶出する。減圧留去
してエタノールを除去した後、残留物に酢酸エチ
ル100ml、水50ml、炭酸カリウム１ｇを加え、室
温でかきまぜながらベンジルオキシカルボニルク
ロリド１mlを滴下する。1.5時間かきまぜた後、
酢酸エチル層を水洗し、減圧留去する。得られた
油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ−
（ヘキサン：アセトン＝３：１〜１：１）で精製
すると３（Ｒ）−〔２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−１−エトキシカルボニル−３−フエ
ニルプロピル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−５−酢酸エチルエステル0.22ｇが無色油状物
として得られる。 IR υneat naxcm-1：3350（NH）1720， 1680（Ｃ＝Ｏ）。 マススペクトル（ｍ／ｅ）：619（M+） 参考例 40 参考例２で得た３（Ｒ）−フタルイミド−２，３
−ジヒドロ−１，５（5H）−ベンゾチアゼピン−
４−オン6.48ｇをジメチルホルムアミド25mlに溶
解し、２−ブロモプロピオン酸 tert−ブチルエ
ステル6.27ｇ、炭酸カリウム5.5ｇと沃化カリウ
ム0.5ｇを加えて、室温で１夜かきまぜる。反応
液に水200mlを加え、酢酸エチル300mlで抽出す
る。抽出液を0.5N塩酸200mlと飽和重曹水100ml
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧留
去する。得られた油状物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイ−（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１
〜２：１）で精製すると、３（Ｒ）−フタルイミド
−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−５−α−メチル酢酸
tert−ブチルエステル7.8ｇが無色粉末として得
られる。 IR υneat naxcm-1：1770，1730，1720， 1680（Ｃ＝Ｏ）。 元素分析値 C24H24N2O5Ｓ・１／2H2Ｏとして 計算値：Ｃ 62.46；Ｈ 5.46；Ｎ 6.07 実測値：Ｃ 62.62；Ｈ 5.14；Ｎ 6.13 参考例 41 参考例40で得た３（Ｒ）−フタルイミド−４−オ
キソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−５−α−メチル酢酸 tert−
ブチルエステル7.6ｇを参考例４と同様にして抱
水ヒドラジンで処理すると３（Ｒ）−アミノ−４−
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−５−α−メチル酢酸 tert−ブチルエステル5.4ｇが淡黄色油状物として
得られる。 IR υneat naxcm-1：1735，1670（Ｃ＝Ｏ）。 〔α〕D−223°（ｃ＝0.5、メタノール中） マススペクトル（ｍ／ｅ）：322（M+） 参考例 42 参考例４で得た３（Ｒ）−アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−５−酢酸 tert−ブチルエステル
3.08ｇをジメチルホルムアミド20mlに溶解し、エ
チル ２−ブロモ−６−フタルイミドヘキサノエ
ート7.36ｇ、炭酸カリウム2.76ｇとよう化カリウ
ム1.66ｇを加えて１夜室温でかきまぜる。さらに
プロモエステル3.68ｇと炭酸カリウム1.38ｇを追
加し、３日間かきまぜる。反応液に水100mlと酢
酸エチル300mlを加えて抽出し、抽出液を水洗後
減圧留去する。得られた油状物にしゆう酸５ｇと
酢酸エチル30mlを加えて溶解し、石油エーテル
120mlを加えよくふりまぜる。静置後上澄液を傾
斜して除去し、残留物に再び同様な処理を４回行
なつた後、飽和重曹水100mlと酢酸エチル300mlを
加えて抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで
乾燥後減圧留去する。得られた油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイ−（ヘキサン：アセト
ン＝４：１）で精製すると第１画分として３（Ｒ）
−〔１（Ｒ）−エトキシカルボニル−５−フタルイ
ミドペンチル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−５−酢酸 tert−ブチルエステル1.75ｇが油
状物として得られる。 IR υneat naxcm-1：3330（NH），1780， 1740，1720，1680（Ｃ＝０）。 マススペクトル（ｍ／ｅ）：595（M+） 第２画分として３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−５−フタルイミドペンチル〕アミノ−
４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸 tert−ブ
チルエステル2.5ｇが油状物として得られる。 IR υneat naxcm-1：3330（NH），1770， 1740，1720，1680（Ｃ＝０）。 マススペクトル（ｍ／ｅ）：595（M+） 〔α〕D−119°（ｃ＝0.3，メタノール中） 参考例 43 参考例42で得た３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−５−フタルイミドペンチル〕アミノ−
４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸 tert−ブ
チルエステル0.2ｇを5N塩化水素−酢酸エチル溶
液に溶解し、室温で３時間放置する。反応液にエ
チルエーテル50mlを加え、析出した沈澱物をエチ
ルエーテル100mlで洗浄すると３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−
エトキシカルボニル−５−フタルイミドペンチ
ル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢
酸・塩酸塩0.13ｇが無色粉末として得られる。 元素分析値 C27H29N3O7Ｓ・HCl・１／2H2Ｏ
として 計算値：Ｃ 55.42；Ｈ 5.34；Ｎ 7.18 実測値：Ｃ 55.09；Ｈ 5.12；Ｎ 7.15 〔α〕D−114°（ｃ＝0.5、メタノール中） 参考例 44 参考例42で得た３（Ｒ）−〔１（Ｒ）−エトキシカ
ルボニル−５−フタルイミドペンチル〕アミノ−
４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸 tert−ブ
チルエステル1.6ｇをエタノール20mlに溶解し、
85％抱水ヒドラジン0.8ｇを加えて室温で１夜放
置する。反応液に酢酸エチル200mlと水200mlを加
えて抽出し、酢酸エチル部分を0.1N水酸化ナト
リウム水溶液つづいて水で洗浄すると、３（Ｒ）−
〔５−アミノ−１（Ｒ）−エトキシカルボニルペン
チル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢
酸 tert−ブチルエステルの酢酸エチル溶液が得
られる。本溶液に重曹1.6ｇと水50mlを加え、室
温でかきまぜながら、ジ−tert−ブチル ジカー
ボネート0.9ｇの酢酸エチル５ml溶液を滴下する。
30分間かきまぜた後、酢酸エチル層を分離し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧留去後得ら
れた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
−（ヘキサン：アセトン＝４：１）で精製すると
３（Ｒ）−〔５−tert−ブトキシカルボニルアミノ
−１（Ｒ）−エトキシカルボニルペンチル〕アミノ
−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸 tert−ブ
チルエステル1.4ｇが無色油状物として得られる。 IR υneat naxcm-1：3350（NH），1740， 1710，1680（Ｃ＝０）。 マススペクトル（ｍ／ｅ）：565（M+） 参考例 45 参考例42で得た３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−５−フタルイミドペンチル〕アミノ−
４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸 tert−ブ
チルエステル2.6ｇを参考例44と同様にヒドラジ
ン処理し、ジ−tert−ブチル ジカーボネートと
反応させシリカゲルカラムクロマトグラフイーで
精製すると３（Ｒ）−〔５−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ−１（Ｓ）−エトキシカルボニルペンチ
ル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸
tert−ブチルエステル1.87ｇが無色油状物とし
て得られる。 IR υneat naxcm-1：3350（NH），1740， 1710，1670（Ｃ＝０）。 マススペクトル（ｍ／ｅ）：565（M+） 〔α〕D−136°（ｃ＝0.8、メタノール中） 参考例 46 参考例45で得た３（Ｒ）−〔５−tert−ブトキシ
カルボニルアミノ−１（Ｓ）−エトキシカルボニル
ペンチル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５
−酢酸 tert−ブチルエステル0.6ｇをメタノール
40mlと1N水酸化ナトリウム水25mlの混液に溶解
し、さらに水10mlを加えて室温で２時間かきまぜ
る。減圧でメタノールを留去し、りん酸で弱酸性
にし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧留去すると、３（Ｒ）
−〔５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１
（Ｓ）−カルボキシペンチル〕アミノ−４−オキソ
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−５−酢酸 tert−ブチルエステル
0.37ｇが無色飴状物として得られる。本品を酢酸
エチルで処理すると、無色粉末晶となる。融点
134−135℃ 元素分析値 C26H39N3O7Ｓとして 計算値：Ｃ 58.08；Ｈ 7.31；Ｎ 7.82 実測値：Ｃ 58.11；Ｈ 7.22；Ｎ 7.73 IR υnujol naxcm-1：3350（NH），1730， 1700，1680（Ｃ＝０）。 参考例 47 参考例４で得た３（Ｒ）−アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−５−酢酸 tert−ブチルエステル５
ｇとエチル ２−ブロモ−６−フタルイミドヘキ
サノエート17.9ｇをアセトニトリル200mlに溶解
し、トリエチルアミン2.46ｇを加えて、45時間還
流させる。アセトニトリルを減圧留去し、残留物
に水200mlと酢酸エチル300mlを加え抽出する。抽
出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減
圧留去する。得られた油状物をシリカゲルカラム
クロマトグラフイ−（ヘキサン：アセトン＝４：
１）で分離精製すると、参考例42で得たのと同一
の生成物である３（Ｒ）−〔１（Ｒ）−エトキシカル
ボニル−５−フタルイミドペンチル〕アミノ−４
−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸 tert−ブチル
エステル3.9ｇと３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキシカル
ボニル−５−フタルイミドペンチル〕アミノ−４
−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸 tert−ブチル
エステル4.1ｇが無色油状物として得られる。 参考例 48−50 ３（Ｒ）−アミノ−４−オキソ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５
−酢酸 tert−ブチルエステルを参考例47と同様
にして、表７に示すα−プロモエステルと反応さ
せると、次に示すベンゾチアゼピン誘導体が
ロロメチルフエニル）−Ｌ−システイン5.3ｇを
2.5N水酸化ナトリウム水67mlに加え室温で30分
間かきまぜた後、氷冷下でベンジルオキシカルボ
ニルクロリド2.7mlと1N水酸化ナトリウム水溶液
19mlを同時に30分間で滴下する。室温で2.5時間
かきまぜた後、反応液をエチルエーテルで抽出
し、水溶液部分を1N塩酸で弱酸性にする。酢酸
エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧留去し、得られた残留物にエ
チルエーテルを加えるとＳ−（２−ニトロ−４−
トリフロロメチルフエニル）−Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−システイン5.5ｇが淡黄色結
晶として析出する。 融点 150−153℃ 〔α〕D＋20°（メタノール中） 元素分析値 C18H15F3N2O6Ｓとして 計算値：Ｃ 48.65；Ｈ 3.40；Ｎ 6.30 実測値：Ｃ 48.68；Ｈ 3.41；Ｎ 6.27 参考例 32 参考例31で得たＳ−（２−ニトロ−４−トリフ
ロロメチルフエニル）−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−システイン4.3ｇと亜鉛末４ｇを酢
酸50mlと水50mlの混液に加え、50分間室温でかき
まぜる。水150mlと酢酸エチル150mlを加え、不溶
物を去する。水層を酢酸エチル100mlでさらに
２回抽出し、酢酸エチル層を合わせて水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去す
る。残留物をエチルエーテル50mlに溶解し、塩化
水素−酢酸エチル溶液（5N）５mlを加えるとＳ
−（２−アミノ−４−トリフロロメチルフエニル）
−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−システイ
ン・塩酸塩3.4ｇが淡黄色粉末として得られる。
本品をジメチルホルムアミド30mlに溶解し、氷冷
下でかきまぜながら、トリエチルアミン0.78ｇの
ジメチルホルムアミド５ml溶液を10分間で滴下す
る。さらにシアノリン酸ジエチル1.83ｇのジメチ
ルホルムアミド５mlを５分間で滴下した後、トリ
エチルアミン0.78ｇのジメチルホルムアミド５ml
溶液を加える。氷冷下で30分間かきまぜた後、室
温で2.5時間かきまぜる。反応液に水200mlを加
え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧留去する。得られた油状
物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ−（ヘキ
サン：酢酸エチル＝４：１〜２：１）で精製する
と、３（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−
１，５（5H）−ベンゾチアゼピン−４−オン1.3ｇ
が無色粉末晶として得られる。融点 120−123℃ 〔α〕D−161°（メタノール中） 元素分析値 C18H15F3N2O3Ｓとして 計算値：Ｃ 54.54；Ｈ 3.81；Ｎ 7.07 実測値：Ｃ 54.79；Ｈ 3.90；Ｎ 7.09 参考例 33 参考例32で得た３（Ｒ）−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−７−トリフルオロメチル−２，３−
ジヒドロ−１，５（5H）−ベンゾチアゼピン−４
−オン1.1ｇをジメチルホルムアミド20mlに溶解
し、クロロ酢酸 tert−ブチルエステル0.46ｇ、
炭酸カリウム0.42ｇ、ヨウ化カリウム0.1ｇを加
えて、室温で4.5時間かきまぜる。反応液に水100
mlを加えて、酢酸エチル100mlで抽出する。抽出
液を0.1N塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、水
の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧留去すると３（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−４−オキソ−７−トリフルオロメチル
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−５−酢酸 tert−ブチルエステル
1.4ｇが無色飴状物として得られる。 IR υnujol naxcm-1：1680（アミド）、1710（ウレタン
）、
1740（エステル） ＊ IR：（赤外線吸収スペクトル：以下同様） 参考例 34 参考例33で得た３（Ｒ）−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−４−オキソ−７−トリフルオロメチ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−５−酢酸 tert−ブチルエステ
ル1.4ｇを酢酸５mlに溶解し、30％臭化水素−酢
酸溶液10mlを加え、４時間室温で放置する。反応
液に石油エーテル100mlを加えよくふりまぜた後、
上澄液を傾斜して除く。再度石油エーテルを加え
て同様操作を行なつた後、残留物を酢酸エチルと
ベンゼンの混液に溶解し、減圧乾固する。残留物
に石油エーテルを加えると３（Ｒ）−アミノ−４−
オキソ−７−トリフルオロメチル−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
５−酢酸・臭化水素酸塩0.75ｇが結晶として析出
する。融点176−180℃ 元素分析値 C12H11F3N2O3Ｓ・HBr・H2Ｏとし
て 計算値：Ｃ 34.38；Ｈ 3.37；Ｎ 6.68 実測値：Ｃ 34.40；Ｈ 3.60；Ｎ 6.66 参考例 35 参考例４で得た３（Ｒ）−アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−５−酢酸 tert−ブチルエステル２
ｇをエタノール20mlに溶解し、臭化ベンジル1.6
ｇとトリエチルアミン１ｇを加えて、室温で３日
間放置する。反応液に水100mlと酢酸エチル200ml
を加えて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧留去する。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイ−（ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）で精製すると、３（Ｒ）−ベンジルアミノ−４
−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン５−酢酸 tert−ブチルエ
ステル２ｇが無色油状物として得られる。本品
1.7ｇをジメチルホルムアミド30mlに溶解し、炭
酸カリウム（1.7ｇ）とブロム酢酸エチル（１ml）
を加えて80℃で２時間加熱した後、さらにブロム
酢酸エチル４mlと炭酸カリウム３ｇを追加して
100℃で８時間加熱する。反応液に水300mlと酢酸
エチル400mlを加えて抽出し、抽出液を無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧留去する。得ら
れた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製する
と、３（Ｒ）−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エトキシカル
ボニルメチルアミノ）−４−オキソ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾアゼピン−５
−酢酸 tert−ブチルエステル1.6ｇが無色油状物
として得られる。本品１ｇを塩化水素−酢酸エチ
ル溶液（5N）15mlに溶解し、４時間室温で放置
した後、石油エーテル200mlを加えると３（Ｒ）−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エトキシカルボニルメチル
アミノ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸・
塩酸塩0.8ｇが無色粉末として得られる。 元素分析値 C22H24N2O5Ｓ・HClとして 計算値：Ｃ 56.83；Ｈ 5.42；Ｎ 6.03 実測値：Ｃ 56.61；Ｈ 5.59；Ｎ 6.07 〔α〕D−164°（メタノール中） マススペクトル（ｍ／ｅ）：428（M+） 参考例 36 参考例４で得た３（Ｒ）−アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−５−酢酸 tert−ブチルエステル１
ｇをメタノール20mlに溶解し、シアン化カリウム
0.32ｇ，Ｎ−（４−ホルミルブチル）フタルイミ
ド1.1ｇと酢酸0.3ｇを加えて、１夜室温でかくは
んする。反応液を減圧乾固すると、粗生成物とし
て３（Ｒ）−（１−シアノ−５−フタルイミドペン
チル）アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢
酸 tert−ブチルエステルが得られる。本品は精
製する事なく参考例37の原料として用いる。 参考例 37 参考例36で得た３（Ｒ）−（１−シアノ−５−フ
タルイミドペンチル）アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−５−酢酸 tert−ブチルエステル２ｇに
エタノール性塩酸（11N）20mlを加え、氷冷下で
６時間かきまぜた後、室温で１夜放置する。減圧
でエタノールを留去し、残留物にエタノール50ml
とアンバーリスト15イオン交換樹脂10ｇを加え
て、７時間かきまぜながら還流させる。冷後樹脂
部分を５％ピリジン−エタノール溶液で処理し、
エタノール部を合わせて、減圧留去する。得られ
た油状物を酢酸エチル300mlに溶解し、0.1N塩酸
と水で洗浄する。酢酸エチル層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧留去し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（ヘキサン：アセト
ン）＝２：１）で精製すると、３（Ｒ）−（１−エト
キシカルボニル−５−フタルイミドペンチル）ア
ミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸 エチ
ルエステル0.9ｇが無色油状物として得られる。 IR υneat naxcm-1：1770，1740，1720， 1710（フタルイミドとエステル） 1670（アミド） マススペクトル（ｍ／ｅ）：567（M+） 参考例 38 参考例４で得た３（Ｒ）−アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−５−酢酸 tert−ブチルエステル１
ｇと２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
３−フエニルプロピオンアルデヒド１ｇをメタノ
ール20mlに溶解し、シアン化カリウム0.35ｇと酢
酸0.3ｇを加えて室温で１夜かきまぜる。さらに
２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
フエニルプロピオンアルデヒド0.4ｇ、シアン化
カリウム0.2ｇと酢酸0.2ｇを追加し３日間かきま
ぜる。反応液を減圧乾固すると、粗生成物として
３（Ｒ）−〔２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニアミ
ノ−１−シアノ−３−フエニルプロピル〕アミノ
−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸 tert ブ
チルエステルが得られる。本品は精製する事なく
参考例39の原料として用いる。 参考例 39 参考例38で得た３（Ｒ）−〔２（Ｓ）−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−１−シアノ−３−フエニ
ルプロピル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
５−酢酸 tert ブチルエステルを11Nエタノー
ル性塩酸20mlに加えて室温で１夜かきまぜる。反
応液を減圧乾固し、残留物にエタノール50mlとア
ンバ−リスト15イオン交換樹脂（10ｇ）を加えて
９時間かきまぜながら還流させる。過後、樹脂
部分をアンモニアを含むエタノール（アンモニア
水：エタノール＝１：９）で溶出する。減圧留去
してエタノールを除去した後、残留物に酢酸エチ
ル100ml、水50ml、炭酸カリウム１ｇを加え、室
温でかきまぜながらベンジルオキシカルボニルク
ロリド１mlを滴下する。1.5時間かきまぜた後、
酢酸エチル層を水洗し、減圧留去する。得られた
油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ−
（ヘキサン：アセトン＝３：１〜１：１）で精製
すると３（Ｒ）−〔２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−１−エトキシカルボニル−３−フエ
ニルプロピル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−５−酢酸エチルエステル0.22ｇが無色油状物
として得られる。 IR υneat naxcm-1：3350（NH）1720， 1680（Ｃ＝Ｏ）。 マススペクトル（ｍ／ｅ）：619（M+） 参考例 40 参考例２で得た３（Ｒ）−フタルイミド−２，３
−ジヒドロ−１，５（5H）−ベンゾチアゼピン−
４−オン6.48ｇをジメチルホルムアミド25mlに溶
解し、２−ブロモプロピオン酸 tert−ブチルエ
ステル6.27ｇ、炭酸カリウム5.5ｇと沃化カリウ
ム0.5ｇを加えて、室温で１夜かきまぜる。反応
液に水200mlを加え、酢酸エチル300mlで抽出す
る。抽出液を0.5N塩酸200mlと飽和重曹水100ml
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧留
去する。得られた油状物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイ−（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１
〜２：１）で精製すると、３（Ｒ）−フタルイミド
−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−５−α−メチル酢酸
tert−ブチルエステル7.8ｇが無色粉末として得
られる。 IR υneat naxcm-1：1770，1730，1720， 1680（Ｃ＝Ｏ）。 元素分析値 C24H24N2O5Ｓ・１／2H2Ｏとして 計算値：Ｃ 62.46；Ｈ 5.46；Ｎ 6.07 実測値：Ｃ 62.62；Ｈ 5.14；Ｎ 6.13 参考例 41 参考例40で得た３（Ｒ）−フタルイミド−４−オ
キソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−５−α−メチル酢酸 tert−
ブチルエステル7.6ｇを参考例４と同様にして抱
水ヒドラジンで処理すると３（Ｒ）−アミノ−４−
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−５−α−メチル酢酸 tert−ブチルエステル5.4ｇが淡黄色油状物として
得られる。 IR υneat naxcm-1：1735，1670（Ｃ＝Ｏ）。 〔α〕D−223°（ｃ＝0.5、メタノール中） マススペクトル（ｍ／ｅ）：322（M+） 参考例 42 参考例４で得た３（Ｒ）−アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−５−酢酸 tert−ブチルエステル
3.08ｇをジメチルホルムアミド20mlに溶解し、エ
チル ２−ブロモ−６−フタルイミドヘキサノエ
ート7.36ｇ、炭酸カリウム2.76ｇとよう化カリウ
ム1.66ｇを加えて１夜室温でかきまぜる。さらに
プロモエステル3.68ｇと炭酸カリウム1.38ｇを追
加し、３日間かきまぜる。反応液に水100mlと酢
酸エチル300mlを加えて抽出し、抽出液を水洗後
減圧留去する。得られた油状物にしゆう酸５ｇと
酢酸エチル30mlを加えて溶解し、石油エーテル
120mlを加えよくふりまぜる。静置後上澄液を傾
斜して除去し、残留物に再び同様な処理を４回行
なつた後、飽和重曹水100mlと酢酸エチル300mlを
加えて抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで
乾燥後減圧留去する。得られた油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイ−（ヘキサン：アセト
ン＝４：１）で精製すると第１画分として３（Ｒ）
−〔１（Ｒ）−エトキシカルボニル−５−フタルイ
ミドペンチル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−５−酢酸 tert−ブチルエステル1.75ｇが油
状物として得られる。 IR υneat naxcm-1：3330（NH），1780， 1740，1720，1680（Ｃ＝０）。 マススペクトル（ｍ／ｅ）：595（M+） 第２画分として３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−５−フタルイミドペンチル〕アミノ−
４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸 tert−ブ
チルエステル2.5ｇが油状物として得られる。 IR υneat naxcm-1：3330（NH），1770， 1740，1720，1680（Ｃ＝０）。 マススペクトル（ｍ／ｅ）：595（M+） 〔α〕D−119°（ｃ＝0.3，メタノール中） 参考例 43 参考例42で得た３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−５−フタルイミドペンチル〕アミノ−
４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸 tert−ブ
チルエステル0.2ｇを5N塩化水素−酢酸エチル溶
液に溶解し、室温で３時間放置する。反応液にエ
チルエーテル50mlを加え、析出した沈澱物をエチ
ルエーテル100mlで洗浄すると３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−
エトキシカルボニル−５−フタルイミドペンチ
ル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢
酸・塩酸塩0.13ｇが無色粉末として得られる。 元素分析値 C27H29N3O7Ｓ・HCl・１／2H2Ｏ
として 計算値：Ｃ 55.42；Ｈ 5.34；Ｎ 7.18 実測値：Ｃ 55.09；Ｈ 5.12；Ｎ 7.15 〔α〕D−114°（ｃ＝0.5、メタノール中） 参考例 44 参考例42で得た３（Ｒ）−〔１（Ｒ）−エトキシカ
ルボニル−５−フタルイミドペンチル〕アミノ−
４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸 tert−ブ
チルエステル1.6ｇをエタノール20mlに溶解し、
85％抱水ヒドラジン0.8ｇを加えて室温で１夜放
置する。反応液に酢酸エチル200mlと水200mlを加
えて抽出し、酢酸エチル部分を0.1N水酸化ナト
リウム水溶液つづいて水で洗浄すると、３（Ｒ）−
〔５−アミノ−１（Ｒ）−エトキシカルボニルペン
チル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢
酸 tert−ブチルエステルの酢酸エチル溶液が得
られる。本溶液に重曹1.6ｇと水50mlを加え、室
温でかきまぜながら、ジ−tert−ブチル ジカー
ボネート0.9ｇの酢酸エチル５ml溶液を滴下する。
30分間かきまぜた後、酢酸エチル層を分離し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧留去後得ら
れた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
−（ヘキサン：アセトン＝４：１）で精製すると
３（Ｒ）−〔５−tert−ブトキシカルボニルアミノ
−１（Ｒ）−エトキシカルボニルペンチル〕アミノ
−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸 tert−ブ
チルエステル1.4ｇが無色油状物として得られる。 IR υneat naxcm-1：3350（NH），1740， 1710，1680（Ｃ＝０）。 マススペクトル（ｍ／ｅ）：565（M+） 参考例 45 参考例42で得た３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−５−フタルイミドペンチル〕アミノ−
４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸 tert−ブ
チルエステル2.6ｇを参考例44と同様にヒドラジ
ン処理し、ジ−tert−ブチル ジカーボネートと
反応させシリカゲルカラムクロマトグラフイーで
精製すると３（Ｒ）−〔５−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ−１（Ｓ）−エトキシカルボニルペンチ
ル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸
tert−ブチルエステル1.87ｇが無色油状物とし
て得られる。 IR υneat naxcm-1：3350（NH），1740， 1710，1670（Ｃ＝０）。 マススペクトル（ｍ／ｅ）：565（M+） 〔α〕D−136°（ｃ＝0.8、メタノール中） 参考例 46 参考例45で得た３（Ｒ）−〔５−tert−ブトキシ
カルボニルアミノ−１（Ｓ）−エトキシカルボニル
ペンチル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５
−酢酸 tert−ブチルエステル0.6ｇをメタノール
40mlと1N水酸化ナトリウム水25mlの混液に溶解
し、さらに水10mlを加えて室温で２時間かきまぜ
る。減圧でメタノールを留去し、りん酸で弱酸性
にし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧留去すると、３（Ｒ）
−〔５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１
（Ｓ）−カルボキシペンチル〕アミノ−４−オキソ
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−５−酢酸 tert−ブチルエステル
0.37ｇが無色飴状物として得られる。本品を酢酸
エチルで処理すると、無色粉末晶となる。融点
134−135℃ 元素分析値 C26H39N3O7Ｓとして 計算値：Ｃ 58.08；Ｈ 7.31；Ｎ 7.82 実測値：Ｃ 58.11；Ｈ 7.22；Ｎ 7.73 IR υnujol naxcm-1：3350（NH），1730， 1700，1680（Ｃ＝０）。 参考例 47 参考例４で得た３（Ｒ）−アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−５−酢酸 tert−ブチルエステル５
ｇとエチル ２−ブロモ−６−フタルイミドヘキ
サノエート17.9ｇをアセトニトリル200mlに溶解
し、トリエチルアミン2.46ｇを加えて、45時間還
流させる。アセトニトリルを減圧留去し、残留物
に水200mlと酢酸エチル300mlを加え抽出する。抽
出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減
圧留去する。得られた油状物をシリカゲルカラム
クロマトグラフイ−（ヘキサン：アセトン＝４：
１）で分離精製すると、参考例42で得たのと同一
の生成物である３（Ｒ）−〔１（Ｒ）−エトキシカル
ボニル−５−フタルイミドペンチル〕アミノ−４
−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸 tert−ブチル
エステル3.9ｇと３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキシカル
ボニル−５−フタルイミドペンチル〕アミノ−４
−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸 tert−ブチル
エステル4.1ｇが無色油状物として得られる。 参考例 48−50 ３（Ｒ）−アミノ−４−オキソ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５
−酢酸 tert−ブチルエステルを参考例47と同様
にして、表７に示すα−プロモエステルと反応さ
せると、次に示すベンゾチアゼピン誘導体が
【表】
【表】
＊ ジアステレオマー混合物
得られる。 参考例 51−53 参考例48−50で得たベンゾチアゼピン誘導体を
参考例43と同様にして塩化水素酢酸エチル溶液で
処理すると、表８に示す化合物が得られる。
得られる。 参考例 51−53 参考例48−50で得たベンゾチアゼピン誘導体を
参考例43と同様にして塩化水素酢酸エチル溶液で
処理すると、表８に示す化合物が得られる。
【表】
＊ ジアステレオマー混合物
参考例 54−56 参考例48−50で得たベンゾチアゼピン誘導体を
参考例44と同様にしてヒドラジンで処理した後、
ジ−tert−ブチル ジカーボネートと反応させる
と、表９に示す化合物が得られる。
参考例 54−56 参考例48−50で得たベンゾチアゼピン誘導体を
参考例44と同様にしてヒドラジンで処理した後、
ジ−tert−ブチル ジカーボネートと反応させる
と、表９に示す化合物が得られる。
【表】
＊ ジアステレオマー混合物
参考例 57 参考例47と同様にして３（Ｒ）−アミノ−４−オ
キソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−５−酢酸 tert−ブチルエス
テル２ｇとエチル ２−プロモ−11−フタルイミ
ドウンデカネート7.1ｇを反応させる。得られた
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ−
（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で分離精製す
ると、第１画分として３（Ｒ）−〔１（Ｒ）−エトキ
シカルボニル−10−フタルイミドデシル〕アミノ
−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸 tert−ブ
チルエステル1.2ｇが無色油状物として得られる。 IR υneat naxcm-1：3320（NH），1770， 1740，1710，1680（Ｃ＝０） 〔α〕D−104°（ｃ＝0.5 メタノール中） 第２画分として３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−10−フタルイミドデシル〕アミノ−４
−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸 tert−ブチル
エステル1.2ｇが無色油状物として得られる。 IR υneat naxcm-1：3320（NH），1770， 1740，1710，1670（Ｃ＝０） 〔α〕D−113°（ｃ＝0.5 メタノール中） 参考例 58 ３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−10−
フタルイミドデシル〕アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−５−酢酸 tert−ブチルエステル0.5ｇを
参考例44と同様にしてヒドラジン処理後、ジ−
tert−ブチルジカーボネートと反応させ、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸
エチル＝２：１）で精製すると、３（Ｒ）−〔10−
tert−ブトキシカルボニルアミノ−１（Ｓ）−エト
キシカルボニルデシル〕アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−５−酢酸 tert−ブチルエステル
0.35ｇが無色油状物として得られる。 IR υneat naxcm-1：3400（NH），1740， 1710，1670（Ｃ＝０） 〔α〕D−127°（ｃ＝0.7 メタノール中） 参考例 59 参考例４で得た３（Ｒ）−アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−５−酢酸 tert−ブチルエステル1.5
ｇをエタノール50mlに溶解し、酢酸0.3ｇ、エチ
ル ２−オキソ−４−フエニルブチレート4.2ｇ、
モレキユラーシープ4A8ｇを加える。この混液を
室温で30分間かきまぜた後、シアノ水素化ホウ素
ナトリウム0.6ｇのエタノール40ml溶液を室温で
かきまぜながら２時間で滴下する。室温で１夜か
きまぜた後、エチル ２−オキソ−４−フエニル
プチレート2.1ｇを追加し、シアノ水素化ホウ素
ナトリウム1.3ｇのエタノール40ml溶液を２時間
で滴下する。反応液を減圧留去し、残留物に水
100mlと酢酸エチル200mlを加えて振りまぜる。
過して不溶物を除き、酢酸エチル層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧留去する。残留物にエ
チルエーテル50mlとしゆう酸２ｇを加えて、よく
振り混ぜた後、石油エーテル300mlを加えて１夜
放置する。傾斜して溶液部分を除き、沈澱部分に
水50mlと酢酸エチル300mlを加え、さらに過剰の
炭酸水素ナトリウムを加えて中和する。酢酸エチ
ル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去
すると油状物が得られる。本品をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイ−（ヘキサン：酢酸エチル＝
５：１〜10：３）で分離精製すると、まず３（Ｒ）
−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニル
プロピル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５
−酢酸 tert−ブチルエステル0.55ｇが油状物と
して得られる。 IR υneat naxcm-1：3320（NH），1730（エステル）、
1670（アミド） 元素分析値 C27H34N2O5Ｓとして 計算値：Ｃ 65.04；Ｈ 6.87；Ｎ 5.62 実測値：Ｃ 65.36；Ｈ 6.91；Ｎ 5.61 続く画分から上記の３（Ｒ）−〔１（Ｒ）−エトキ
シカルボニル−３−フエニルプロピル〕アミノ−
４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸 tert−ブ
チルエステルと下記の３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキ
シカルボニル−３−フエニルプロピル〕アミノ−
４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸 tert−ブ
チルエステルの混合物、すなわちジアステレオマ
ーの分離できなかつた分画0.4ｇが油状物として
得られる。その混合比はほゞ１：１である。 つづいての分画として純粋な３（Ｒ）−〔１（Ｓ）
−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル〕
アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸
tert−ブチルエステル0.75ｇが無色油状物として
得られる。 IR υneat naxcm-1：3320（NH），1740（エステル）、
1670（アミド） 元素分析値 C27H34N2O5Ｓとして 計算値：Ｃ 65.04；Ｈ 6.87；Ｎ 5.62 実測値：Ｃ 64.90；Ｈ 6.63；Ｎ 5.66 参考例 60 参考例59と同様にして、３（Ｒ）−アミノ−４−
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−５−酢酸 tert−ブチルエ
ステル1.5ｇと参考例５で得たエチル ４−シク
ロヘキシル−２−オキソブチレート５ｇを用いて
反応を行ない、シリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製す
ると、第１画分として３（Ｒ）−〔１（Ｒ）−エトキ
シカルボニル−３−シクロヘキシルプロピル〕ア
ミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸 tert
−ブチルエステル0.3ｇが無色油状物として得ら
れる。 IR υneat naxcm-1：3320（NH），1730（エステル）、
1670（アミド） 続いて第２画分として、３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エ
トキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピ
ル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸
tert−ブチルエステル0.45ｇが無色油状物とし
て得られる。 IR υneat naxcm-1：3320（NH），1730（エステル）、
1670（アミド） 参考例 61 エタノール50mlに３（Ｒ）−アミノ−４−オキソ
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−５−酢酸 tert−ブチルエステル
１ｇ、酢酸0.4ｇ、エチル ４−（ｐ−メチルフエ
ニル）−２−オキソブチレート3.6ｇ、モレキユラ
ーシープ4A5ｇを順次加え、室温で１時間かくは
んする。混液に５％パラジウム炭素0.5ｇを加え
て、常温、常圧で接触還元する。７時間反応させ
た後、触媒を去して、減圧留去し、参考例59の
場合と同様にしゆう酸処理を行なう。得られた油
状物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精
製すると３（Ｒ）−〔１−エトキシカルボニル−３
−（ｐ−トリル）プロピル〕アミノ−４−オキソ
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−５−酢酸 tert−ブチルエステル
0.3ｇが無色油状物として得られる。本品は２種
のジアステレオマー（混合比ほゞ１：１）の混合
物である。 IR υneat naxcm-1：3320（NH），1730（エステル）、
1670（アミド） 参考例 62 ３（Ｒ）−アミノ−４−オキソ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５
−酢酸 tert−ブチルエステル１ｇとイソブチル
２−オキソ−３−フエニルブチレート４ｇを用
いて、参考例61と同様に反応を行なうと３（Ｒ）−
〔１−イソプトキシカルボニル−３−フエニルプ
ロピル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−
酢酸 tert−ブチルエステル0.45ｇが無色油状物
として得られる。 IR υneat naxcm-1：3330（NH），1730（エステル）、
1670（アミド） 参考例 63 参考例59で得た３（Ｒ）−〔１（Ｒ）−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピル〕アミノ−４−
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−５−酢酸 tert−ブチルエ
ステル0.5ｇを5N塩化水素酢酸エチル溶液５mlに
溶解し、１夜室温で放置する。反応液にエーテル
20mlと石油エーテル100mlを加え、析出した無色
粉末を取すると、３（Ｒ）−〔１（Ｒ）−エトキシ
カルボニル−３−フエニルプロピル〕アミノ−４
−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸・塩酸塩0.42ｇ
が得られる。 元素分析値 C23H26N2O5Ｓ・HClとして 計算値：Ｃ 57.68；Ｈ 5.68；Ｎ 5.85 実測値：Ｃ 57.53；Ｈ 5.76；Ｎ 5.70 〔α〕22 D−173°（ｃ＝１、メタノール中） 参考例 64−69 参考例59−62で得た１，５−ベンゾチアゼピン
−５−酢酸 tert−ブチルエステル誘導体を参考
例63と同様に塩化水素で処理すると表10に示す化
合物が得られる。
参考例 57 参考例47と同様にして３（Ｒ）−アミノ−４−オ
キソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−５−酢酸 tert−ブチルエス
テル２ｇとエチル ２−プロモ−11−フタルイミ
ドウンデカネート7.1ｇを反応させる。得られた
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ−
（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で分離精製す
ると、第１画分として３（Ｒ）−〔１（Ｒ）−エトキ
シカルボニル−10−フタルイミドデシル〕アミノ
−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸 tert−ブ
チルエステル1.2ｇが無色油状物として得られる。 IR υneat naxcm-1：3320（NH），1770， 1740，1710，1680（Ｃ＝０） 〔α〕D−104°（ｃ＝0.5 メタノール中） 第２画分として３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−10−フタルイミドデシル〕アミノ−４
−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸 tert−ブチル
エステル1.2ｇが無色油状物として得られる。 IR υneat naxcm-1：3320（NH），1770， 1740，1710，1670（Ｃ＝０） 〔α〕D−113°（ｃ＝0.5 メタノール中） 参考例 58 ３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−10−
フタルイミドデシル〕アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−５−酢酸 tert−ブチルエステル0.5ｇを
参考例44と同様にしてヒドラジン処理後、ジ−
tert−ブチルジカーボネートと反応させ、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸
エチル＝２：１）で精製すると、３（Ｒ）−〔10−
tert−ブトキシカルボニルアミノ−１（Ｓ）−エト
キシカルボニルデシル〕アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−５−酢酸 tert−ブチルエステル
0.35ｇが無色油状物として得られる。 IR υneat naxcm-1：3400（NH），1740， 1710，1670（Ｃ＝０） 〔α〕D−127°（ｃ＝0.7 メタノール中） 参考例 59 参考例４で得た３（Ｒ）−アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−５−酢酸 tert−ブチルエステル1.5
ｇをエタノール50mlに溶解し、酢酸0.3ｇ、エチ
ル ２−オキソ−４−フエニルブチレート4.2ｇ、
モレキユラーシープ4A8ｇを加える。この混液を
室温で30分間かきまぜた後、シアノ水素化ホウ素
ナトリウム0.6ｇのエタノール40ml溶液を室温で
かきまぜながら２時間で滴下する。室温で１夜か
きまぜた後、エチル ２−オキソ−４−フエニル
プチレート2.1ｇを追加し、シアノ水素化ホウ素
ナトリウム1.3ｇのエタノール40ml溶液を２時間
で滴下する。反応液を減圧留去し、残留物に水
100mlと酢酸エチル200mlを加えて振りまぜる。
過して不溶物を除き、酢酸エチル層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧留去する。残留物にエ
チルエーテル50mlとしゆう酸２ｇを加えて、よく
振り混ぜた後、石油エーテル300mlを加えて１夜
放置する。傾斜して溶液部分を除き、沈澱部分に
水50mlと酢酸エチル300mlを加え、さらに過剰の
炭酸水素ナトリウムを加えて中和する。酢酸エチ
ル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去
すると油状物が得られる。本品をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイ−（ヘキサン：酢酸エチル＝
５：１〜10：３）で分離精製すると、まず３（Ｒ）
−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニル
プロピル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５
−酢酸 tert−ブチルエステル0.55ｇが油状物と
して得られる。 IR υneat naxcm-1：3320（NH），1730（エステル）、
1670（アミド） 元素分析値 C27H34N2O5Ｓとして 計算値：Ｃ 65.04；Ｈ 6.87；Ｎ 5.62 実測値：Ｃ 65.36；Ｈ 6.91；Ｎ 5.61 続く画分から上記の３（Ｒ）−〔１（Ｒ）−エトキ
シカルボニル−３−フエニルプロピル〕アミノ−
４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸 tert−ブ
チルエステルと下記の３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキ
シカルボニル−３−フエニルプロピル〕アミノ−
４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸 tert−ブ
チルエステルの混合物、すなわちジアステレオマ
ーの分離できなかつた分画0.4ｇが油状物として
得られる。その混合比はほゞ１：１である。 つづいての分画として純粋な３（Ｒ）−〔１（Ｓ）
−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル〕
アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸
tert−ブチルエステル0.75ｇが無色油状物として
得られる。 IR υneat naxcm-1：3320（NH），1740（エステル）、
1670（アミド） 元素分析値 C27H34N2O5Ｓとして 計算値：Ｃ 65.04；Ｈ 6.87；Ｎ 5.62 実測値：Ｃ 64.90；Ｈ 6.63；Ｎ 5.66 参考例 60 参考例59と同様にして、３（Ｒ）−アミノ−４−
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−５−酢酸 tert−ブチルエ
ステル1.5ｇと参考例５で得たエチル ４−シク
ロヘキシル−２−オキソブチレート５ｇを用いて
反応を行ない、シリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製す
ると、第１画分として３（Ｒ）−〔１（Ｒ）−エトキ
シカルボニル−３−シクロヘキシルプロピル〕ア
ミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸 tert
−ブチルエステル0.3ｇが無色油状物として得ら
れる。 IR υneat naxcm-1：3320（NH），1730（エステル）、
1670（アミド） 続いて第２画分として、３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エ
トキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピ
ル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸
tert−ブチルエステル0.45ｇが無色油状物とし
て得られる。 IR υneat naxcm-1：3320（NH），1730（エステル）、
1670（アミド） 参考例 61 エタノール50mlに３（Ｒ）−アミノ−４−オキソ
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−５−酢酸 tert−ブチルエステル
１ｇ、酢酸0.4ｇ、エチル ４−（ｐ−メチルフエ
ニル）−２−オキソブチレート3.6ｇ、モレキユラ
ーシープ4A5ｇを順次加え、室温で１時間かくは
んする。混液に５％パラジウム炭素0.5ｇを加え
て、常温、常圧で接触還元する。７時間反応させ
た後、触媒を去して、減圧留去し、参考例59の
場合と同様にしゆう酸処理を行なう。得られた油
状物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精
製すると３（Ｒ）−〔１−エトキシカルボニル−３
−（ｐ−トリル）プロピル〕アミノ−４−オキソ
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−５−酢酸 tert−ブチルエステル
0.3ｇが無色油状物として得られる。本品は２種
のジアステレオマー（混合比ほゞ１：１）の混合
物である。 IR υneat naxcm-1：3320（NH），1730（エステル）、
1670（アミド） 参考例 62 ３（Ｒ）−アミノ−４−オキソ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５
−酢酸 tert−ブチルエステル１ｇとイソブチル
２−オキソ−３−フエニルブチレート４ｇを用
いて、参考例61と同様に反応を行なうと３（Ｒ）−
〔１−イソプトキシカルボニル−３−フエニルプ
ロピル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−
酢酸 tert−ブチルエステル0.45ｇが無色油状物
として得られる。 IR υneat naxcm-1：3330（NH），1730（エステル）、
1670（アミド） 参考例 63 参考例59で得た３（Ｒ）−〔１（Ｒ）−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピル〕アミノ−４−
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−５−酢酸 tert−ブチルエ
ステル0.5ｇを5N塩化水素酢酸エチル溶液５mlに
溶解し、１夜室温で放置する。反応液にエーテル
20mlと石油エーテル100mlを加え、析出した無色
粉末を取すると、３（Ｒ）−〔１（Ｒ）−エトキシ
カルボニル−３−フエニルプロピル〕アミノ−４
−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸・塩酸塩0.42ｇ
が得られる。 元素分析値 C23H26N2O5Ｓ・HClとして 計算値：Ｃ 57.68；Ｈ 5.68；Ｎ 5.85 実測値：Ｃ 57.53；Ｈ 5.76；Ｎ 5.70 〔α〕22 D−173°（ｃ＝１、メタノール中） 参考例 64−69 参考例59−62で得た１，５−ベンゾチアゼピン
−５−酢酸 tert−ブチルエステル誘導体を参考
例63と同様に塩化水素で処理すると表10に示す化
合物が得られる。
【表】
【表】
＊ ジアステレオマー混合物
参考例 70 参考例63で得た３（Ｒ）−〔１−（Ｒ）−エトキシ
カルボニル−３−フエニルプロピル〕アミノ−４
−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸・塩酸塩0.1ｇ
をエタノール１mlと1N水酸化ナトリウム水溶液
３mlの混液に溶解し室温で10分間放置し、つづい
て冷蔵庫中に30分間放置する。折出した無色リン
片状晶を取すると、３（Ｒ）−〔１（Ｒ）−カルボ
キシ−３−フエニルプロピル〕アミノ−４−オキ
ソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−５−酢酸・ジナトリウム塩0.05
ｇが得られる。 融点 215−220℃ IR υneat naxcm-1：1660（アミド）、1600（カルボキシ
レ
ート） 元素分析値 C21H20N2O5Ｓ・５／2H2Ｏとして 計算値：Ｃ 50.10；Ｈ 5.00；Ｎ 5.56 実測値：Ｃ 50.28；Ｈ 5.29；Ｎ 5.91 参考例 71 参考例65で得た３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピル〕アミノ−４−
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−５−酢酸0.2ｇをエタノー
ル２mlと1N水酸化ナトリウム水溶液６mlに溶解
する。室温で30分間放置した後、室温で減圧留去
し、液量をほぼ１mlとする。酢酸で中和し、弱酸
性とし、析出した無色プリズム晶を取すると、
３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニルプ
ロピル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−
酢酸 モノナトリウム塩0.134ｇが得られる。融
点 166−169℃ IR υneat naxcm-1：1720（カルボン酸）、1670（アミド
）、
1640（カルボキシレート） 〔α〕22 D−122°（ｃ＝0.2（メタノール：水＝１：
１）〕 参考例 72−75 参考例23−26で得たアミノベンゾチアゼピン酢
酸 tert−ブチルエステル誘導体を用いて参考例
59と同様にエチル ２−オキソ−４−フエニルブ
チレートと反応させると、表11の化合物が油状物
として得られる。
参考例 70 参考例63で得た３（Ｒ）−〔１−（Ｒ）−エトキシ
カルボニル−３−フエニルプロピル〕アミノ−４
−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸・塩酸塩0.1ｇ
をエタノール１mlと1N水酸化ナトリウム水溶液
３mlの混液に溶解し室温で10分間放置し、つづい
て冷蔵庫中に30分間放置する。折出した無色リン
片状晶を取すると、３（Ｒ）−〔１（Ｒ）−カルボ
キシ−３−フエニルプロピル〕アミノ−４−オキ
ソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−５−酢酸・ジナトリウム塩0.05
ｇが得られる。 融点 215−220℃ IR υneat naxcm-1：1660（アミド）、1600（カルボキシ
レ
ート） 元素分析値 C21H20N2O5Ｓ・５／2H2Ｏとして 計算値：Ｃ 50.10；Ｈ 5.00；Ｎ 5.56 実測値：Ｃ 50.28；Ｈ 5.29；Ｎ 5.91 参考例 71 参考例65で得た３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピル〕アミノ−４−
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−５−酢酸0.2ｇをエタノー
ル２mlと1N水酸化ナトリウム水溶液６mlに溶解
する。室温で30分間放置した後、室温で減圧留去
し、液量をほぼ１mlとする。酢酸で中和し、弱酸
性とし、析出した無色プリズム晶を取すると、
３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニルプ
ロピル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−
酢酸 モノナトリウム塩0.134ｇが得られる。融
点 166−169℃ IR υneat naxcm-1：1720（カルボン酸）、1670（アミド
）、
1640（カルボキシレート） 〔α〕22 D−122°（ｃ＝0.2（メタノール：水＝１：
１）〕 参考例 72−75 参考例23−26で得たアミノベンゾチアゼピン酢
酸 tert−ブチルエステル誘導体を用いて参考例
59と同様にエチル ２−オキソ−４−フエニルブ
チレートと反応させると、表11の化合物が油状物
として得られる。
【表】
【表】
＊ ジアステレオマー混合物
参考例 76−82 参考例72−75で得た１−エトキシカルボニル−
３−フエニルプロピルアミノベンゾチアゼピン誘
導体を参考例63と同様に塩化水素で処理すると表
12に示す化合物が無色粉末として得られる。
参考例 76−82 参考例72−75で得た１−エトキシカルボニル−
３−フエニルプロピルアミノベンゾチアゼピン誘
導体を参考例63と同様に塩化水素で処理すると表
12に示す化合物が無色粉末として得られる。
【表】
＊ ジアステレオマー混合物
参考例 83−87 参考例４で得た３（Ｒ）−アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−５−酢酸 tert−ブチルエステルと
参考例27−30で得たα−ケトエステルあるいはピ
ルビン酸エチルを参考例59と同様にして反応させ
ると、表13に示す化合物が油状物として得られ
る。
参考例 83−87 参考例４で得た３（Ｒ）−アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−５−酢酸 tert−ブチルエステルと
参考例27−30で得たα−ケトエステルあるいはピ
ルビン酸エチルを参考例59と同様にして反応させ
ると、表13に示す化合物が油状物として得られ
る。
【表】
＊ ジアステレオマー混合物
参考例 88−93 参考例83−87で得た１，５−ベンゾチアゼピン
−５−酢酸 tert−ブチルエステル誘導体を参考
例63と同様に塩化水素で処理すると、表14に示す
化合物が無色粉末として得られる。
参考例 88−93 参考例83−87で得た１，５−ベンゾチアゼピン
−５−酢酸 tert−ブチルエステル誘導体を参考
例63と同様に塩化水素で処理すると、表14に示す
化合物が無色粉末として得られる。
【表】
＊ ジアステレオマー混合物
参考例 94 参考例34で得た３（Ｒ）−アミノ−４−オキソ−
７−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢
酸・臭化水素酸塩0.65ｇをエタノール50mlに溶解
し、酢酸ナトリウム0.2ｇ、酢酸0.19ｇ、エチル
２−オキソ−４−フエニルブチレート1.67ｇ、
モレキユラ−シーブ4A5ｇを加え、１時間室温で
かきまぜる。この混液にシアノ水素化ホウ素ナト
リウム0.56ｇのエタノール溶液を２時間で滴下す
る。溶媒を減圧留去し、水50mlと酢酸エチル150
mlを加え、不溶物を去し、酢酸エチル層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留
物をエーテルと石油エーテルの混液に溶解し、塩
化水素−酢酸エチル溶液を加えると３（Ｒ）−〔１
−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル〕
アミノ−４−オキソ−７−トリフロロメチル−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−５−酢酸・塩酸塩0.7ｇが無色粉末
として沈澱する。 〔α〕D−95°（メタノール中） マススペクトル：ｍ／e510（M+） 参考例 95 参考例 65で得た３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキシ
ルカルボニル−３−フエニルプロピル〕アミノ−
４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸・塩酸塩
0.3ｇをジメチルホルムアミド10mlに溶解し、炭
酸水素ナトリウム１ｇと臭化ベンジル0.15ｇを加
えて、室温で１夜かきまぜる。反応液に水100ml
を加えて、酢酸エチル200mlで抽出し、水、炭酸
水素ナトリウム水溶液、水、0.1N塩酸、水の順
で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥する。酢酸
エチルを減圧留去し、得られた油状物をエーテル
30mlに溶解し、塩化水素−酢酸エチル溶液（5N）
0.5mlを滴下すると、３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキシ
カルボニル−３−フエニルプロピル〕アミノ−４
−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸 ベンジルエス
テル・塩酸塩0.25ｇが無色粉末として析出する。 元素分析値 C30H32N2O5Ｓ・HClとして 計算値：Ｃ 63.31；Ｈ 5.84；Ｎ 4.92 実測値：Ｃ 63.02；Ｈ 5.82；Ｎ 5.19 マススペクトル（ｍ／ｅ）：532（M+） 〔α〕D−90°（メタノール中） 参考例 96 ３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキシルカルボニル−３
−フエニルプロピル〕アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−５−酢酸・ベンジルエステル・塩酸塩
0.1ｇをエタノール10mlに溶解し、10％パラジウ
ム炭素（50％含水）0.2ｇを触媒として、常温、
常圧下で接触還元を行なう。触媒を去して、
液を減圧留去し液にエーテルと石油エーテルの
混液を加えると、参考例65で得たものと同一の３
（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキシルカルボニル−３−フ
エニルプロピル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−５−酢酸・塩酸塩0.05ｇが無色粉末として得
られる。 参考例 97 参考例65で得た３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピル〕アミノ−４−
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−５−酢酸・塩酸塩0.5ｇを
メチレンクロリド50mlに溶解し、室温でかきまぜ
ながら、ｍ−クロロ過安息香酸0.5ｇを少量ずつ
2.5時間で加える。室温で１時間かきまぜた後、
水200mlとメチレンクロリド50mlを加えて抽出し、
メチレンクロリド層を水洗後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧留去する。残留物をエチルエ
ーテル100mlに溶解し、塩化水素−酢酸エチル溶
液（5N）0.5mlを加えると、３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−
エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル〕ア
ミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸 Ｓ−
オキシド・塩酸塩0.3ｇが無色粉末として析出す
る。 元素分析値 C23H26N2O6Ｓ・HCl・H2Ｏとして 計算値：Ｃ 53.85；Ｈ 5.70；Ｎ 5.46 実測値：Ｃ 54.24；Ｈ 5.70；Ｎ 5.27 マススペクトル（ｍ／ｅ）：458（M+） 〔α〕D−80°（メタノール中） 参考例 98 参考例65で得た３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピル〕アミノ−４−
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−５−酢酸・塩酸塩0.5ｇと
Ｌ−フエニルアラニン tert−ブチルエステル0.3
ｇをジメチルホルムアミド10mlに溶解し、氷冷下
でシアノリン酸ジエチル0.23ｇのジメチルホルム
アミド２ml溶液を滴下する。10分かきまぜた後、
トリエチルアミン0.23ｇのジメチルホルムアミド
２ml溶液を滴下し、そのまゝ氷冷下で30分間かき
まぜる。反応液に酢酸エチル200mlと水100mlを加
えて抽出し、酢酸エチル層を0.02N塩酸、0.05N
水酸化ナトリウム水溶液、水の順で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留
物を石油エーテルに溶解し、塩化水素−酢酸エチ
ル溶液（5N）１mlを加えると３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−
エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル〕ア
ミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−イル−Ｎ−
アセチル−Ｌ−フエニルアラニン tert−ブチル
エステル・塩酸塩0.63ｇが無色粉末として析出す
る。 元素分析値 C36H43N3O6Ｓ・HCl・１／2H2Ｏ
として 計算値：Ｃ 62.55；Ｈ 6.56；Ｎ 6.08 実測値：Ｃ 62.61；Ｈ 6.77；Ｎ 5.89 マススペクトル（ｍ／ｅ）：645（M+） 〔α〕D−79°（メタノール中） 参考例 99 参考例98で得られた３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキ
シカルボニル−３−フエニルプロピル〕アミノ−
４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−５−イル−Ｎ−アセ
チル−Ｌ−フエニルアラニン tert−ブチルエス
テル・塩酸塩0.45ｇを塩化水素−酢酸エチル溶液
（5N）５mlに溶解し、室温で３時間放置した後、
減圧留去する。残留物に酢酸エチル−エチルエー
テルの混液を加えると、３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エト
キシカルボニル−３−フエニルプロピル〕アミノ
−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−５−イル−Ｎ−アセ
チル−Ｌ−フエニルアラニン・塩酸塩0.26ｇが無
色結晶として得られる。 融点 153−157℃ 元素分析値 C32H35N3O6Ｓ・HClとして 計算値：Ｃ 61.38；Ｈ 5.79；Ｎ 6.71 実測値：Ｃ 61.21；Ｈ 5.78；Ｎ 6.66 マススペクトル（ｍ／ｅ）：589（M+） 〔α〕D−96°（メタノール中） 参考例 100 参考例59で得た３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピル〕アミノ−４−
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−５−酢酸 tert−ブチルエ
ステル１ｇをメチレンクロリド100mlに溶解し、
ｍ−クロロ過安息香酸0.51ｇを加え30分間かきま
ぜる。さらにｍ−クロロ過安息香酸0.15ｇを加え
て30分間かきまぜた後、1N水酸化ナトリウム水
溶液50mlを加え、メチレンクロリド層を分離し、
水洗後減圧留去する。生成物の３（Ｒ）−〔１（Ｓ）
−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル〕
アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸
tert−ブチルエステル１−オキシドは２種の立体
異性体の混合物であり、シリカゲルカラムクロマ
トグラフイーで分離すると前流出分画として0.3
ｇ、後流出分画として0.5ｇが無色油状物として
得られ、マススペクトルにおいて両者ともに分子
イオンピーク514を示した。 参考例 101 参考例59で得た３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピル〕アミノ−４−
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−５−酢酸 tert−ブチルエ
ステル0.8ｇをエタノール６mlに溶解し、1N水酸
化ナトリウム水溶液３mlを加え、室温で２時間か
きまぜる。反応液に水200mlを加え、エチルエー
テル100mlで抽出し、水層を1N塩酸で弱酸性にす
ると、３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−カルボキシ−３−フエ
ニルプロピル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−５−酢酸 tert−ブチルエステル0.5ｇが無色
結晶として得られる。 融点 165−167℃ 〔α〕D−101°（メタノール中） 元素分析値 C25H30N2O5Ｓとして 計算値：Ｃ 63.81；Ｈ 6.43；Ｎ 5.95 実測値：Ｃ 63.69；Ｈ 6.38；Ｎ 5.87 参考例 102 参考例101で得た３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−カルボキシ
−３−フエニルプロピル〕アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−５−酢酸 tert−ブチルエステル0.3
ｇをジメチルホルムアミド10mlに溶解し、炭酸水
素ナトリウム0.5ｇと臭化ベンジル0.15ｇを加え
て、室温で１夜かきまぜる。反応液に水（100ml）
と酢酸エチル（200ml）を加えて抽出し、抽出液
を0.1N塩酸と水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧留去すると３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−
ベンジルオキシカルボニル−３−フエニルプロピ
ル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸
tert−ブチルエステル0.35ｇが無色油状物とし
て得られる。 IR υneat naxcm-1：3330（NH），1740（エステル）、
1680（アミド） マススペクトル（ｍ／ｅ）：560（M+） 参考例 103 参考例102で得た３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−ベンジルオ
キシカルボニル−３−フエニルプロピル〕アミノ
−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸 tert−ブ
チルエステル0.35ｇを実施例５と同様にして塩化
水素で処理すると３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−ベンジルオ
キシカルボニル−３−フエニルプロピル〕アミノ
−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸・塩酸塩
0.25ｇが無色粉末として得られる。 元素分析値 C28H28N2O5Ｓ・HClとして 計算値：Ｃ 62.16；Ｈ 5.40；Ｎ 5.18 実測値：Ｃ 61.77；Ｈ 5.44；Ｎ 4.96 〔α〕D−82°（メタノール中） マススペクトル（ｍ／ｅ）：504（M+） 参考例 104 参考例４で得た３（Ｒ）−アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−５−酢酸 tert−ブチルエステル２
ｇをエタノール20mlに溶解し、ブロム酢酸エチル
1.6ｇとトリエチルアミン１ｇを加えて、室温で
１夜放置する。反応液を減圧乾固し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（ヘキサン：
酢酸エチル＝２：１）で精製すると、３（Ｒ）−エ
トキシカルボニルメチルアミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−５−酢酸 tert−ブチルエステル1.8
ｇが無色油状物として得られる。 IR υneat naxcm-1：3330（NH），1740（エステル）、
1670（アミド） マススペクトル（ｍ／ｅ）：394（M+） 参考例 105 参考例104で得た３（Ｒ）−エトキシカルボニル
メチルアミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢
酸 tert−ブチルエステル1.8ｇを塩化水素−酢酸
エチル溶液（5N）15mlに溶解し、３時間室温で
放置する。エチルエーテル50mlを反応液に加える
と、３（Ｒ）−エトキシカルボニルメチルアミノ−
４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸・塩酸塩
1.6ｇが無色プリズム晶として得られる。 融点 223−225°（分解） 元素分析値 C15H18N2O5Ｓ・HClとして 計算値：Ｃ 48.06；Ｈ 5.11；Ｎ 7.47 実測値：Ｃ 47.99；Ｈ 5.11；Ｎ 7.25 〔α〕D−193°（メタノール中） マススペクトル（ｍ／ｅ）：338（M+） 参考例 106 参考例35で得た３（Ｒ）−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
エトキシカルボニルメチルアミノ）−４−オキソ
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−５−酢酸・塩酸塩0.5ｇをエタノ
ール20mlに溶解し、10％パラジウム−炭素（50％
含水）0.5ｇを触媒として、常温、常圧で接触還
元反応を行なう。水素の吸収が停止した時点で触
媒を去し、液を減圧留去すると結晶が析出す
る。酢酸エチルを加えて取すると３（Ｒ）−エト
キシカルボニルメチルアミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−５−酢酸0.3ｇが無色プリズム晶として
得られる。融点 223−226℃ 〔α〕D−171°（メタノール中） マススペクトル（ｍ／ｅ）：338（M+） 参考例 107 参考例105で得た３（Ｒ）−エトキシカルボニル
メチルアミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢
酸・塩酸塩0.5ｇを1N水酸化ナトリウム水溶液５
mlに溶解し、室温で３時間放置する。1N塩酸で
中和した後、アンバーライトIR−45に吸着させ
る。１％アンモニア水で目的物を流出させ、減圧
乾固した後、エタノールとエーテルの混液を加え
て、析出した粉末を取すると３（Ｒ）−カルボキ
シメチルアミノ−４−オキソ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−
酢酸0.25ｇが得られる。 元素分析値 C13H14N2O5Ｓ・2H2Ｏとして 計算値：Ｃ 45.09；Ｈ 5.24；Ｎ 8.09 実測値：Ｃ 45.19；Ｈ 4.94；Ｎ 8.03 〔α〕D−196°（水中） 参考例 108 参考例67で得た３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−シクロヘキシルプロピル〕アミノ
−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸・塩酸塩
0.1ｇをメタノール２mlに溶解し、1N水酸化ナト
リウム水溶液1.5mlを加えて室温で２時間放置す
る。反応液を40℃以下で減圧下に濃縮し液量をお
よそ１mlとし、1N塩酸で弱酸性にすると３（Ｒ）
−〔１（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシルプ
ロピル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−
酢酸0.067ｇが無色プリズム晶として得られる。
融点 207−210℃ 元素分析値 C21H28N2O5Ｓ・H2Ｏとして 計算値：Ｃ 57.52；Ｈ 6.89；Ｎ 6.39 実測値：Ｃ 57.20；Ｈ 6.91；Ｎ 6.42 〔α〕D−137°（ｃ＝１、メタノール中） 参考例 109 参考例37で得た３（Ｒ）−（１−エトキシルカル
ボニル−５−フタルイミドペンチル）アミノ−４
−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸 エチルエステ
ル0.7ｇをエタノール20mlに溶解し、85％抱水ヒ
ドラジン0.3ｇを加える。85％抱水ヒドラジン0.3
ｇを１時間後と２時間後に追加した後、１夜放置
する。減圧下でエタノールを留去し、残留物に水
50mlを加え、さらに食塩を加えて飽和させ、酢酸
エチル100mlで３回抽出する。抽出液を0.1N水酸
化ナトリウム水溶液50mlつづいて水100mlで洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。得られた
酢酸エチル溶液に5N塩化水素酢酸エチル溶液0.5
mlを加えて減圧留去し、残留物にエチルエーテル
を加えると３（Ｒ）−（５−アミノ−１−エトキシ
カルボニルペンチル）アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−５−酢酸 エチルエステル・２塩酸塩
0.13ｇが無色粉末として得られる。 元素分析値 C21H31N3O5Ｓ・2HCl・H2Ｏとし
て 計算値：Ｃ 47.73；Ｈ 6.67；Ｎ 7.95 実測値：Ｃ 47.81；Ｈ 6.53；Ｎ 7.83 マススペクトル（ｍ／ｅ）：437（M+） 参考例 110 １ 参考例109で得た３（Ｒ）−（５−アミノ−１−
エトキシカルボニルペンチル）アミノ−４−オ
キソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−５−酢酸 エチルエステ
ル・２塩酸塩50mgを酢酸エチル30mlと水10mlの
混液に溶解し、塩化ベンジルオキシカルボニル
0.15mlと炭酸水素ナトリウム0.3ｇを加えて室
温で25時間かきまぜる。酢酸エチル層を水洗
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧留去す
る。得られた油状物をエチルエーテル20mlと石
油エーテル20mlの混液に溶解し、5N塩化水素
酢酸エチル溶液0.2mlを加えると、３（Ｒ）−（５
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−エト
キシカルボニルペンチル）アミノ−４−オキソ
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−５−酢酸 エチルエステル・
塩酸塩55mgが無色粉末として得られる。 マススペクトル（ｍ／ｅ）：571（M+） ２ 参考例110−(1)で得た３（Ｒ）−（５−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−１−エトキシカルボ
ニルペンチル）アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−５−酢酸 エチルエステル・塩酸塩55mg
をエタノール３mlと1N水酸化ナトリウム水溶
液２mlの混液に溶解し、室温で１時間放置す
る。反応液に水50mlを加えエチルエーテル20ml
で抽出した後、水層を1N塩酸でPH４にする。
アンモニウムクロリドを飽和溶液になるまで加
えた後、水層を酢酸エチル20mlで10回抽出す
る。抽出液を少量の水で洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧留去すると、３
（Ｒ）−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−１−カルボキシペンチル）アミノ−４−オキ
ソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−５−酢酸40mgが無色粉末と
して得られる。 マススペクトル（ｍ／ｅ）：515（M+） ３ 参考例110−(2)で得た３（Ｒ）−（５−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−１−カルボキシペン
チル）アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５
−酢酸40mgを酢酸１mlに溶解し、30％臭化水素
酢酸溶液１mlを加えて、室温で１時間放置す
る。反応液にエチルエーテル80mlと石油エーテ
ル20mlを加えてふりまぜた後、静置し、上澄液
を傾斜して除去し、沈澱を集め、乾燥すると、
３（Ｒ）−（５−アミノ−１−カルボキシペンチ
ル）アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−
酢酸・２臭化水素酸塩33mgが無色粉末として得
られる。 SIMSスペクトル（ｍ／ｅ）：382（MH+）； KI添加 420（Ｍ＋Ｋ）+ 参考例 111 参考例39で得た３（Ｒ）−〔２（Ｓ）−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−１−エトキシカルボニル
−３−フエニルプロピル〕アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−５−酢酸 エチルエステル0.22ｇを
参考例110−(3)と同様にして臭化水素で処理する
と３（Ｒ）−〔２（Ｓ）−アミノ−１−エトキシカル
ボニル−３−フエニルプロピル〕アミノ−４−オ
キソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−５−酢酸 エチルエステル・
２臭化水素酸塩0.18ｇが無色粉末として得られ
る。 元素分析値 C25H31N3O5Ｓ・2HBr・H2Ｏとし
て 計算値：Ｃ 45.12；Ｈ 5.30；Ｎ 6.31 実測値：Ｃ 45.11；Ｈ 5.28；Ｎ 6.27 マススペクトル（ｍ／ｅ）：485（M+） 参考例 112 参考例111で得た３（Ｒ）−〔２（Ｓ）−アミノ−１
−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル〕
アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸 エ
チルエステル・２臭化水素酸塩0.15ｇをメタノー
ル５mlと1N水酸化ナトリウム水５mlの混液に溶
解し、室温で１時間放置する。減圧下メタノール
を留去し、水10mlを加え、アンバーライトXAD
−２カラムクロマトグラフイ−（メタノール：水
＝１：１）で精製する。流出液を減圧濃縮した
後、凍結乾燥すると３（Ｒ）−〔２（Ｓ）−アミノ−
１−カルボキシ−３−フエニルプロピル〕アミノ
−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸 ジナトリ
ウム塩37mgが無色粉末として得られる。 元素分析値 C21H21N3Na2O5Ｓ・32H2Ｏとして 計算値：Ｃ 50.40；Ｈ 4.83；Ｎ 8.40 実測値：Ｃ 50.42；Ｈ 5.08；Ｎ 8.53 SIMSスペクトル（ｍ／ｅ）：474（MH+）， 452，430. KI添加：506，468，430. 参考例 113 参考例41で得た３（Ｒ）−アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−５−α−メチル酢酸 tert−ブチル
エステル2.5ｇを参考例60と同様にしてエチル
４−シクロヘキル−２−オキソブチレートと反応
させ、シリカゲルカラムクロマトグラフイ−（ヘ
キサン：酢酸エチル＝４：１）で精製すると第１
画分として３（Ｒ）−〔１（Ｒ）−エトキシカルボニ
ル−３−シクロヘキシルプロピル〕アミノ−４−
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−５−α−メチル酢酸 tert
−ブチルエステルが油状物として得られる。 マススペクトル（ｍ／ｅ）：518（M+） 続いて第２画分として３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エト
キシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピル〕
アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−α−メチ
ル酢酸 tert−ブチルエステル0.28ｇが無色油状
物として得られる。 IR υneat naxcm-1：1740，1670（Ｃ＝０） 〔α〕23 D−222°（ｃ＝0.4 メタノール中） マススペクトル（ｍ／ｅ）：518（M+） 参考例 114，115 参考例113で得た１，５−ベンゾチアゼピン−
５ーα−メチル−酢酸 tert−ブチルエステル誘
導体を参考例63と同様に塩化水素で処理すると表
15に示す化合物が得られる。
参考例 94 参考例34で得た３（Ｒ）−アミノ−４−オキソ−
７−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢
酸・臭化水素酸塩0.65ｇをエタノール50mlに溶解
し、酢酸ナトリウム0.2ｇ、酢酸0.19ｇ、エチル
２−オキソ−４−フエニルブチレート1.67ｇ、
モレキユラ−シーブ4A5ｇを加え、１時間室温で
かきまぜる。この混液にシアノ水素化ホウ素ナト
リウム0.56ｇのエタノール溶液を２時間で滴下す
る。溶媒を減圧留去し、水50mlと酢酸エチル150
mlを加え、不溶物を去し、酢酸エチル層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留
物をエーテルと石油エーテルの混液に溶解し、塩
化水素−酢酸エチル溶液を加えると３（Ｒ）−〔１
−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル〕
アミノ−４−オキソ−７−トリフロロメチル−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−５−酢酸・塩酸塩0.7ｇが無色粉末
として沈澱する。 〔α〕D−95°（メタノール中） マススペクトル：ｍ／e510（M+） 参考例 95 参考例 65で得た３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキシ
ルカルボニル−３−フエニルプロピル〕アミノ−
４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸・塩酸塩
0.3ｇをジメチルホルムアミド10mlに溶解し、炭
酸水素ナトリウム１ｇと臭化ベンジル0.15ｇを加
えて、室温で１夜かきまぜる。反応液に水100ml
を加えて、酢酸エチル200mlで抽出し、水、炭酸
水素ナトリウム水溶液、水、0.1N塩酸、水の順
で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥する。酢酸
エチルを減圧留去し、得られた油状物をエーテル
30mlに溶解し、塩化水素−酢酸エチル溶液（5N）
0.5mlを滴下すると、３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキシ
カルボニル−３−フエニルプロピル〕アミノ−４
−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸 ベンジルエス
テル・塩酸塩0.25ｇが無色粉末として析出する。 元素分析値 C30H32N2O5Ｓ・HClとして 計算値：Ｃ 63.31；Ｈ 5.84；Ｎ 4.92 実測値：Ｃ 63.02；Ｈ 5.82；Ｎ 5.19 マススペクトル（ｍ／ｅ）：532（M+） 〔α〕D−90°（メタノール中） 参考例 96 ３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキシルカルボニル−３
−フエニルプロピル〕アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−５−酢酸・ベンジルエステル・塩酸塩
0.1ｇをエタノール10mlに溶解し、10％パラジウ
ム炭素（50％含水）0.2ｇを触媒として、常温、
常圧下で接触還元を行なう。触媒を去して、
液を減圧留去し液にエーテルと石油エーテルの
混液を加えると、参考例65で得たものと同一の３
（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキシルカルボニル−３−フ
エニルプロピル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−５−酢酸・塩酸塩0.05ｇが無色粉末として得
られる。 参考例 97 参考例65で得た３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピル〕アミノ−４−
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−５−酢酸・塩酸塩0.5ｇを
メチレンクロリド50mlに溶解し、室温でかきまぜ
ながら、ｍ−クロロ過安息香酸0.5ｇを少量ずつ
2.5時間で加える。室温で１時間かきまぜた後、
水200mlとメチレンクロリド50mlを加えて抽出し、
メチレンクロリド層を水洗後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧留去する。残留物をエチルエ
ーテル100mlに溶解し、塩化水素−酢酸エチル溶
液（5N）0.5mlを加えると、３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−
エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル〕ア
ミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸 Ｓ−
オキシド・塩酸塩0.3ｇが無色粉末として析出す
る。 元素分析値 C23H26N2O6Ｓ・HCl・H2Ｏとして 計算値：Ｃ 53.85；Ｈ 5.70；Ｎ 5.46 実測値：Ｃ 54.24；Ｈ 5.70；Ｎ 5.27 マススペクトル（ｍ／ｅ）：458（M+） 〔α〕D−80°（メタノール中） 参考例 98 参考例65で得た３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピル〕アミノ−４−
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−５−酢酸・塩酸塩0.5ｇと
Ｌ−フエニルアラニン tert−ブチルエステル0.3
ｇをジメチルホルムアミド10mlに溶解し、氷冷下
でシアノリン酸ジエチル0.23ｇのジメチルホルム
アミド２ml溶液を滴下する。10分かきまぜた後、
トリエチルアミン0.23ｇのジメチルホルムアミド
２ml溶液を滴下し、そのまゝ氷冷下で30分間かき
まぜる。反応液に酢酸エチル200mlと水100mlを加
えて抽出し、酢酸エチル層を0.02N塩酸、0.05N
水酸化ナトリウム水溶液、水の順で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留
物を石油エーテルに溶解し、塩化水素−酢酸エチ
ル溶液（5N）１mlを加えると３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−
エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル〕ア
ミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−イル−Ｎ−
アセチル−Ｌ−フエニルアラニン tert−ブチル
エステル・塩酸塩0.63ｇが無色粉末として析出す
る。 元素分析値 C36H43N3O6Ｓ・HCl・１／2H2Ｏ
として 計算値：Ｃ 62.55；Ｈ 6.56；Ｎ 6.08 実測値：Ｃ 62.61；Ｈ 6.77；Ｎ 5.89 マススペクトル（ｍ／ｅ）：645（M+） 〔α〕D−79°（メタノール中） 参考例 99 参考例98で得られた３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキ
シカルボニル−３−フエニルプロピル〕アミノ−
４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−５−イル−Ｎ−アセ
チル−Ｌ−フエニルアラニン tert−ブチルエス
テル・塩酸塩0.45ｇを塩化水素−酢酸エチル溶液
（5N）５mlに溶解し、室温で３時間放置した後、
減圧留去する。残留物に酢酸エチル−エチルエー
テルの混液を加えると、３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エト
キシカルボニル−３−フエニルプロピル〕アミノ
−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−５−イル−Ｎ−アセ
チル−Ｌ−フエニルアラニン・塩酸塩0.26ｇが無
色結晶として得られる。 融点 153−157℃ 元素分析値 C32H35N3O6Ｓ・HClとして 計算値：Ｃ 61.38；Ｈ 5.79；Ｎ 6.71 実測値：Ｃ 61.21；Ｈ 5.78；Ｎ 6.66 マススペクトル（ｍ／ｅ）：589（M+） 〔α〕D−96°（メタノール中） 参考例 100 参考例59で得た３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピル〕アミノ−４−
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−５−酢酸 tert−ブチルエ
ステル１ｇをメチレンクロリド100mlに溶解し、
ｍ−クロロ過安息香酸0.51ｇを加え30分間かきま
ぜる。さらにｍ−クロロ過安息香酸0.15ｇを加え
て30分間かきまぜた後、1N水酸化ナトリウム水
溶液50mlを加え、メチレンクロリド層を分離し、
水洗後減圧留去する。生成物の３（Ｒ）−〔１（Ｓ）
−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル〕
アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸
tert−ブチルエステル１−オキシドは２種の立体
異性体の混合物であり、シリカゲルカラムクロマ
トグラフイーで分離すると前流出分画として0.3
ｇ、後流出分画として0.5ｇが無色油状物として
得られ、マススペクトルにおいて両者ともに分子
イオンピーク514を示した。 参考例 101 参考例59で得た３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピル〕アミノ−４−
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−５−酢酸 tert−ブチルエ
ステル0.8ｇをエタノール６mlに溶解し、1N水酸
化ナトリウム水溶液３mlを加え、室温で２時間か
きまぜる。反応液に水200mlを加え、エチルエー
テル100mlで抽出し、水層を1N塩酸で弱酸性にす
ると、３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−カルボキシ−３−フエ
ニルプロピル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−５−酢酸 tert−ブチルエステル0.5ｇが無色
結晶として得られる。 融点 165−167℃ 〔α〕D−101°（メタノール中） 元素分析値 C25H30N2O5Ｓとして 計算値：Ｃ 63.81；Ｈ 6.43；Ｎ 5.95 実測値：Ｃ 63.69；Ｈ 6.38；Ｎ 5.87 参考例 102 参考例101で得た３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−カルボキシ
−３−フエニルプロピル〕アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−５−酢酸 tert−ブチルエステル0.3
ｇをジメチルホルムアミド10mlに溶解し、炭酸水
素ナトリウム0.5ｇと臭化ベンジル0.15ｇを加え
て、室温で１夜かきまぜる。反応液に水（100ml）
と酢酸エチル（200ml）を加えて抽出し、抽出液
を0.1N塩酸と水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧留去すると３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−
ベンジルオキシカルボニル−３−フエニルプロピ
ル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸
tert−ブチルエステル0.35ｇが無色油状物とし
て得られる。 IR υneat naxcm-1：3330（NH），1740（エステル）、
1680（アミド） マススペクトル（ｍ／ｅ）：560（M+） 参考例 103 参考例102で得た３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−ベンジルオ
キシカルボニル−３−フエニルプロピル〕アミノ
−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸 tert−ブ
チルエステル0.35ｇを実施例５と同様にして塩化
水素で処理すると３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−ベンジルオ
キシカルボニル−３−フエニルプロピル〕アミノ
−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸・塩酸塩
0.25ｇが無色粉末として得られる。 元素分析値 C28H28N2O5Ｓ・HClとして 計算値：Ｃ 62.16；Ｈ 5.40；Ｎ 5.18 実測値：Ｃ 61.77；Ｈ 5.44；Ｎ 4.96 〔α〕D−82°（メタノール中） マススペクトル（ｍ／ｅ）：504（M+） 参考例 104 参考例４で得た３（Ｒ）−アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−５−酢酸 tert−ブチルエステル２
ｇをエタノール20mlに溶解し、ブロム酢酸エチル
1.6ｇとトリエチルアミン１ｇを加えて、室温で
１夜放置する。反応液を減圧乾固し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（ヘキサン：
酢酸エチル＝２：１）で精製すると、３（Ｒ）−エ
トキシカルボニルメチルアミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−５−酢酸 tert−ブチルエステル1.8
ｇが無色油状物として得られる。 IR υneat naxcm-1：3330（NH），1740（エステル）、
1670（アミド） マススペクトル（ｍ／ｅ）：394（M+） 参考例 105 参考例104で得た３（Ｒ）−エトキシカルボニル
メチルアミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢
酸 tert−ブチルエステル1.8ｇを塩化水素−酢酸
エチル溶液（5N）15mlに溶解し、３時間室温で
放置する。エチルエーテル50mlを反応液に加える
と、３（Ｒ）−エトキシカルボニルメチルアミノ−
４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸・塩酸塩
1.6ｇが無色プリズム晶として得られる。 融点 223−225°（分解） 元素分析値 C15H18N2O5Ｓ・HClとして 計算値：Ｃ 48.06；Ｈ 5.11；Ｎ 7.47 実測値：Ｃ 47.99；Ｈ 5.11；Ｎ 7.25 〔α〕D−193°（メタノール中） マススペクトル（ｍ／ｅ）：338（M+） 参考例 106 参考例35で得た３（Ｒ）−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
エトキシカルボニルメチルアミノ）−４−オキソ
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−５−酢酸・塩酸塩0.5ｇをエタノ
ール20mlに溶解し、10％パラジウム−炭素（50％
含水）0.5ｇを触媒として、常温、常圧で接触還
元反応を行なう。水素の吸収が停止した時点で触
媒を去し、液を減圧留去すると結晶が析出す
る。酢酸エチルを加えて取すると３（Ｒ）−エト
キシカルボニルメチルアミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−５−酢酸0.3ｇが無色プリズム晶として
得られる。融点 223−226℃ 〔α〕D−171°（メタノール中） マススペクトル（ｍ／ｅ）：338（M+） 参考例 107 参考例105で得た３（Ｒ）−エトキシカルボニル
メチルアミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢
酸・塩酸塩0.5ｇを1N水酸化ナトリウム水溶液５
mlに溶解し、室温で３時間放置する。1N塩酸で
中和した後、アンバーライトIR−45に吸着させ
る。１％アンモニア水で目的物を流出させ、減圧
乾固した後、エタノールとエーテルの混液を加え
て、析出した粉末を取すると３（Ｒ）−カルボキ
シメチルアミノ−４−オキソ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−
酢酸0.25ｇが得られる。 元素分析値 C13H14N2O5Ｓ・2H2Ｏとして 計算値：Ｃ 45.09；Ｈ 5.24；Ｎ 8.09 実測値：Ｃ 45.19；Ｈ 4.94；Ｎ 8.03 〔α〕D−196°（水中） 参考例 108 参考例67で得た３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−シクロヘキシルプロピル〕アミノ
−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸・塩酸塩
0.1ｇをメタノール２mlに溶解し、1N水酸化ナト
リウム水溶液1.5mlを加えて室温で２時間放置す
る。反応液を40℃以下で減圧下に濃縮し液量をお
よそ１mlとし、1N塩酸で弱酸性にすると３（Ｒ）
−〔１（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシルプ
ロピル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−
酢酸0.067ｇが無色プリズム晶として得られる。
融点 207−210℃ 元素分析値 C21H28N2O5Ｓ・H2Ｏとして 計算値：Ｃ 57.52；Ｈ 6.89；Ｎ 6.39 実測値：Ｃ 57.20；Ｈ 6.91；Ｎ 6.42 〔α〕D−137°（ｃ＝１、メタノール中） 参考例 109 参考例37で得た３（Ｒ）−（１−エトキシルカル
ボニル−５−フタルイミドペンチル）アミノ−４
−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸 エチルエステ
ル0.7ｇをエタノール20mlに溶解し、85％抱水ヒ
ドラジン0.3ｇを加える。85％抱水ヒドラジン0.3
ｇを１時間後と２時間後に追加した後、１夜放置
する。減圧下でエタノールを留去し、残留物に水
50mlを加え、さらに食塩を加えて飽和させ、酢酸
エチル100mlで３回抽出する。抽出液を0.1N水酸
化ナトリウム水溶液50mlつづいて水100mlで洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。得られた
酢酸エチル溶液に5N塩化水素酢酸エチル溶液0.5
mlを加えて減圧留去し、残留物にエチルエーテル
を加えると３（Ｒ）−（５−アミノ−１−エトキシ
カルボニルペンチル）アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−５−酢酸 エチルエステル・２塩酸塩
0.13ｇが無色粉末として得られる。 元素分析値 C21H31N3O5Ｓ・2HCl・H2Ｏとし
て 計算値：Ｃ 47.73；Ｈ 6.67；Ｎ 7.95 実測値：Ｃ 47.81；Ｈ 6.53；Ｎ 7.83 マススペクトル（ｍ／ｅ）：437（M+） 参考例 110 １ 参考例109で得た３（Ｒ）−（５−アミノ−１−
エトキシカルボニルペンチル）アミノ−４−オ
キソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−５−酢酸 エチルエステ
ル・２塩酸塩50mgを酢酸エチル30mlと水10mlの
混液に溶解し、塩化ベンジルオキシカルボニル
0.15mlと炭酸水素ナトリウム0.3ｇを加えて室
温で25時間かきまぜる。酢酸エチル層を水洗
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧留去す
る。得られた油状物をエチルエーテル20mlと石
油エーテル20mlの混液に溶解し、5N塩化水素
酢酸エチル溶液0.2mlを加えると、３（Ｒ）−（５
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−エト
キシカルボニルペンチル）アミノ−４−オキソ
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−５−酢酸 エチルエステル・
塩酸塩55mgが無色粉末として得られる。 マススペクトル（ｍ／ｅ）：571（M+） ２ 参考例110−(1)で得た３（Ｒ）−（５−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−１−エトキシカルボ
ニルペンチル）アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−５−酢酸 エチルエステル・塩酸塩55mg
をエタノール３mlと1N水酸化ナトリウム水溶
液２mlの混液に溶解し、室温で１時間放置す
る。反応液に水50mlを加えエチルエーテル20ml
で抽出した後、水層を1N塩酸でPH４にする。
アンモニウムクロリドを飽和溶液になるまで加
えた後、水層を酢酸エチル20mlで10回抽出す
る。抽出液を少量の水で洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧留去すると、３
（Ｒ）−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−１−カルボキシペンチル）アミノ−４−オキ
ソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−５−酢酸40mgが無色粉末と
して得られる。 マススペクトル（ｍ／ｅ）：515（M+） ３ 参考例110−(2)で得た３（Ｒ）−（５−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−１−カルボキシペン
チル）アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５
−酢酸40mgを酢酸１mlに溶解し、30％臭化水素
酢酸溶液１mlを加えて、室温で１時間放置す
る。反応液にエチルエーテル80mlと石油エーテ
ル20mlを加えてふりまぜた後、静置し、上澄液
を傾斜して除去し、沈澱を集め、乾燥すると、
３（Ｒ）−（５−アミノ−１−カルボキシペンチ
ル）アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−
酢酸・２臭化水素酸塩33mgが無色粉末として得
られる。 SIMSスペクトル（ｍ／ｅ）：382（MH+）； KI添加 420（Ｍ＋Ｋ）+ 参考例 111 参考例39で得た３（Ｒ）−〔２（Ｓ）−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−１−エトキシカルボニル
−３−フエニルプロピル〕アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−５−酢酸 エチルエステル0.22ｇを
参考例110−(3)と同様にして臭化水素で処理する
と３（Ｒ）−〔２（Ｓ）−アミノ−１−エトキシカル
ボニル−３−フエニルプロピル〕アミノ−４−オ
キソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−５−酢酸 エチルエステル・
２臭化水素酸塩0.18ｇが無色粉末として得られ
る。 元素分析値 C25H31N3O5Ｓ・2HBr・H2Ｏとし
て 計算値：Ｃ 45.12；Ｈ 5.30；Ｎ 6.31 実測値：Ｃ 45.11；Ｈ 5.28；Ｎ 6.27 マススペクトル（ｍ／ｅ）：485（M+） 参考例 112 参考例111で得た３（Ｒ）−〔２（Ｓ）−アミノ−１
−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル〕
アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸 エ
チルエステル・２臭化水素酸塩0.15ｇをメタノー
ル５mlと1N水酸化ナトリウム水５mlの混液に溶
解し、室温で１時間放置する。減圧下メタノール
を留去し、水10mlを加え、アンバーライトXAD
−２カラムクロマトグラフイ−（メタノール：水
＝１：１）で精製する。流出液を減圧濃縮した
後、凍結乾燥すると３（Ｒ）−〔２（Ｓ）−アミノ−
１−カルボキシ−３−フエニルプロピル〕アミノ
−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸 ジナトリ
ウム塩37mgが無色粉末として得られる。 元素分析値 C21H21N3Na2O5Ｓ・32H2Ｏとして 計算値：Ｃ 50.40；Ｈ 4.83；Ｎ 8.40 実測値：Ｃ 50.42；Ｈ 5.08；Ｎ 8.53 SIMSスペクトル（ｍ／ｅ）：474（MH+）， 452，430. KI添加：506，468，430. 参考例 113 参考例41で得た３（Ｒ）−アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−５−α−メチル酢酸 tert−ブチル
エステル2.5ｇを参考例60と同様にしてエチル
４−シクロヘキル−２−オキソブチレートと反応
させ、シリカゲルカラムクロマトグラフイ−（ヘ
キサン：酢酸エチル＝４：１）で精製すると第１
画分として３（Ｒ）−〔１（Ｒ）−エトキシカルボニ
ル−３−シクロヘキシルプロピル〕アミノ−４−
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−５−α−メチル酢酸 tert
−ブチルエステルが油状物として得られる。 マススペクトル（ｍ／ｅ）：518（M+） 続いて第２画分として３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エト
キシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピル〕
アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−α−メチ
ル酢酸 tert−ブチルエステル0.28ｇが無色油状
物として得られる。 IR υneat naxcm-1：1740，1670（Ｃ＝０） 〔α〕23 D−222°（ｃ＝0.4 メタノール中） マススペクトル（ｍ／ｅ）：518（M+） 参考例 114，115 参考例113で得た１，５−ベンゾチアゼピン−
５ーα−メチル−酢酸 tert−ブチルエステル誘
導体を参考例63と同様に塩化水素で処理すると表
15に示す化合物が得られる。
【表】
参考例 116，117
参考例44，45で得たベンゾチアゼピン誘導体を
参考例63と同様に塩化水素で処理すると表16の化
合物が無色結晶として得られる。
参考例63と同様に塩化水素で処理すると表16の化
合物が無色結晶として得られる。
【表】
参考例 118
参考例117で得た３（Ｒ）−〔５−アミノ−１（Ｓ）
−エトキシカルボニルペンチル〕アミノ−４−オ
キソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−５−酢酸・２塩酸塩0.2ｇを
1N水酸化ナトリウム水溶液４mlに加え1.5時間室
温でかきまぜる。反応液に酢酸１mlを加えて弱酸
性にした後、アンバーライトXAD−２カラムク
ロマトグラフイ−（メタノール：水＝３：７）で
精製する。流出液を減圧濃縮した後、凍結乾燥す
ると３（Ｒ）−〔５−アミノ−１（Ｓ）−カルボキシ
ペンチル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５
−酢酸0.1ｇが無色粉末として得られる。 元素分析値 C17H23N3O5Ｓ・H2Ｏとして 計算値：Ｃ 51.12；Ｈ 6.31；Ｎ 10.52 実測値：Ｃ 50.87；Ｈ 5.83；Ｎ 10.34 〔α〕D−149°（ｃ＝0.3 1N塩酸中） SIMSスペクトル（ｍ／ｅ）：382（MH+）； KI添加 420（Ｍ＋Ｋ）+ 参考例 119 参考例46で得た３（Ｒ）−〔５−tert−ブトキシ
カルボニルアミノ−１（Ｓ）−カルボキシペンチ
ル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸
tert−ブチルエステル0.32ｇを参考例63と同様
にして塩化水素で処理すると、３（Ｒ）−〔５−ア
ミノ−１（Ｓ）−カルボキシペンチル〕アミノ−４
−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸・２塩酸塩0.26
ｇが無色粉末晶として得られる。 元素分析値 C17H23N3O5Ｓ・2HCl・CH3
COOC2H5として 計算値：Ｃ 46.49；Ｈ 6.13；Ｎ 7.75 実測値：Ｃ 46.12；Ｈ 6.16；Ｎ 7.52 本品0.15ｇを水２mlに溶解し、1N水酸化ナト
リウム水溶液0.5mlつづいて酢酸0.5mlを加えた
後、参考例118と同様にしてアンバーライトXAD
−２で精製すると実施例60で得たのと同一の遊離
体0.096ｇが得られる。 参考例 120−122 参考例54−56で得たベンゾチアゼピン誘導体を
参考例63と同様にして塩化水素酢酸エチル溶液で
処理すると表17に示す化合物が得られる。
−エトキシカルボニルペンチル〕アミノ−４−オ
キソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−５−酢酸・２塩酸塩0.2ｇを
1N水酸化ナトリウム水溶液４mlに加え1.5時間室
温でかきまぜる。反応液に酢酸１mlを加えて弱酸
性にした後、アンバーライトXAD−２カラムク
ロマトグラフイ−（メタノール：水＝３：７）で
精製する。流出液を減圧濃縮した後、凍結乾燥す
ると３（Ｒ）−〔５−アミノ−１（Ｓ）−カルボキシ
ペンチル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５
−酢酸0.1ｇが無色粉末として得られる。 元素分析値 C17H23N3O5Ｓ・H2Ｏとして 計算値：Ｃ 51.12；Ｈ 6.31；Ｎ 10.52 実測値：Ｃ 50.87；Ｈ 5.83；Ｎ 10.34 〔α〕D−149°（ｃ＝0.3 1N塩酸中） SIMSスペクトル（ｍ／ｅ）：382（MH+）； KI添加 420（Ｍ＋Ｋ）+ 参考例 119 参考例46で得た３（Ｒ）−〔５−tert−ブトキシ
カルボニルアミノ−１（Ｓ）−カルボキシペンチ
ル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸
tert−ブチルエステル0.32ｇを参考例63と同様
にして塩化水素で処理すると、３（Ｒ）−〔５−ア
ミノ−１（Ｓ）−カルボキシペンチル〕アミノ−４
−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸・２塩酸塩0.26
ｇが無色粉末晶として得られる。 元素分析値 C17H23N3O5Ｓ・2HCl・CH3
COOC2H5として 計算値：Ｃ 46.49；Ｈ 6.13；Ｎ 7.75 実測値：Ｃ 46.12；Ｈ 6.16；Ｎ 7.52 本品0.15ｇを水２mlに溶解し、1N水酸化ナト
リウム水溶液0.5mlつづいて酢酸0.5mlを加えた
後、参考例118と同様にしてアンバーライトXAD
−２で精製すると実施例60で得たのと同一の遊離
体0.096ｇが得られる。 参考例 120−122 参考例54−56で得たベンゾチアゼピン誘導体を
参考例63と同様にして塩化水素酢酸エチル溶液で
処理すると表17に示す化合物が得られる。
【表】
＊ ジアステレオマー混合物
参考例 123 参考例42または47で得た３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エ
トキシカルボニル−５−フタルイミドペンチル〕
アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸
tert−ブチルエステル0.5ｇを参考例44と同様にし
てヒドラジン処理した後、ベンゾイルクロリドと
反応させると、３（Ｒ）−〔５−ベンゾイルアミノ
−１（Ｓ）−エトキシカルボニルペンチル〕アミノ
−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸 tert−ブ
チルエステル0.14ｇが無色油状物として得られ
る。 IR υneat naxcm-1：3350（NH），1740（エステル），
1660（アミド） 参考例 124 ３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−５−
フタルイミドペンチル〕アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−５−酢酸 tert−ブチルエステル0.5
ｇを参考例44と同様にしてヒドラジン処理後、ア
セチルクロリドと反応させると３（Ｒ）−〔５−ア
セチルアミノ−１（Ｓ）−エトキシカルボニルペン
チル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢
酸 tert−ブチルエステル0.25ｇが無色油状物と
して得られる。 IR υneat naxcm-1：3320（NH），1730（エステル），
1660（アミド） 参考例 125，126 参考例123および124で得たベンゾチアゼピン誘
導体を参考例63と同様にして塩化水素酢酸エチル
溶液で処理すると、表18に示す化合物が得られ
る。
参考例 123 参考例42または47で得た３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エ
トキシカルボニル−５−フタルイミドペンチル〕
アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸
tert−ブチルエステル0.5ｇを参考例44と同様にし
てヒドラジン処理した後、ベンゾイルクロリドと
反応させると、３（Ｒ）−〔５−ベンゾイルアミノ
−１（Ｓ）−エトキシカルボニルペンチル〕アミノ
−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸 tert−ブ
チルエステル0.14ｇが無色油状物として得られ
る。 IR υneat naxcm-1：3350（NH），1740（エステル），
1660（アミド） 参考例 124 ３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−５−
フタルイミドペンチル〕アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−５−酢酸 tert−ブチルエステル0.5
ｇを参考例44と同様にしてヒドラジン処理後、ア
セチルクロリドと反応させると３（Ｒ）−〔５−ア
セチルアミノ−１（Ｓ）−エトキシカルボニルペン
チル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢
酸 tert−ブチルエステル0.25ｇが無色油状物と
して得られる。 IR υneat naxcm-1：3320（NH），1730（エステル），
1660（アミド） 参考例 125，126 参考例123および124で得たベンゾチアゼピン誘
導体を参考例63と同様にして塩化水素酢酸エチル
溶液で処理すると、表18に示す化合物が得られ
る。
【表】
参考例 127
参考例117で得た３（Ｒ）−〔５−アミノ−１（Ｓ）
−エトキシカルボニルペンチル〕アミノ−４−オ
キソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−５−酢酸・２塩酸塩0.2ｇを
エタノール10mlに溶解し、シクロヘキサノン２ｇ
とシアノ水素化ホウ素ナトリウム0.3ｇを加えて、
室温で１夜放置する。減圧下エタノールを留去し
た後、残留物に1N水酸化ナトリウム水溶液４ml
を加え、１時間室温でかきまぜる。反応液に水20
mlを加えて、酢酸エチル20mlで３回抽出する。水
層に酢酸１mlを加えて、弱酸性にした後、アンバ
ーライトXAD−２カラムクロマトグラフイ−（メ
タノール：水＝１：１）で精製し、流出液を濃縮
後凍結乾燥すると、３（Ｒ）〔１（Ｓ）−カルボキシ
−５−シクロヘキシルアミノペンチル〕アミノ−
４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸0.12ｇが無
色粉末として得られる。 元素分析値 C23H33N3O5Ｓ・H2Ｏとして 計算値：Ｃ 57.36；Ｈ 7.32；Ｎ 8.72 実測値：Ｃ 56.86；Ｈ 7.48；Ｎ 8.34 〔α〕D−117°（ｃ＝0.5 メタノール中） SIMSスペクトル（ｍ／ｅ）：464（MH+） KI添加 502（Ｍ＋Ｋ）+，464 参考例 128，129 参考例117で得た３（Ｒ）−〔５−アミノ−１（Ｓ）
−エトキシカルボニルペンチル〕アミノ−４−オ
キソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−５−酢酸・２塩酸塩を参考例
127と同様にして、表19に示すカルボニル化合物
と反応させ、つづいて加水分解すると次に示すよ
うなベンゾチアゼピン誘導体が得られる。
−エトキシカルボニルペンチル〕アミノ−４−オ
キソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−５−酢酸・２塩酸塩0.2ｇを
エタノール10mlに溶解し、シクロヘキサノン２ｇ
とシアノ水素化ホウ素ナトリウム0.3ｇを加えて、
室温で１夜放置する。減圧下エタノールを留去し
た後、残留物に1N水酸化ナトリウム水溶液４ml
を加え、１時間室温でかきまぜる。反応液に水20
mlを加えて、酢酸エチル20mlで３回抽出する。水
層に酢酸１mlを加えて、弱酸性にした後、アンバ
ーライトXAD−２カラムクロマトグラフイ−（メ
タノール：水＝１：１）で精製し、流出液を濃縮
後凍結乾燥すると、３（Ｒ）〔１（Ｓ）−カルボキシ
−５−シクロヘキシルアミノペンチル〕アミノ−
４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸0.12ｇが無
色粉末として得られる。 元素分析値 C23H33N3O5Ｓ・H2Ｏとして 計算値：Ｃ 57.36；Ｈ 7.32；Ｎ 8.72 実測値：Ｃ 56.86；Ｈ 7.48；Ｎ 8.34 〔α〕D−117°（ｃ＝0.5 メタノール中） SIMSスペクトル（ｍ／ｅ）：464（MH+） KI添加 502（Ｍ＋Ｋ）+，464 参考例 128，129 参考例117で得た３（Ｒ）−〔５−アミノ−１（Ｓ）
−エトキシカルボニルペンチル〕アミノ−４−オ
キソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−５−酢酸・２塩酸塩を参考例
127と同様にして、表19に示すカルボニル化合物
と反応させ、つづいて加水分解すると次に示すよ
うなベンゾチアゼピン誘導体が得られる。
Cushmanらの方法（Biochemical
Pharmacology，20巻、1637頁、1971年）を改変
した方法で実験を行なつた。すなわち、ヒプリル
−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−ロイシン（HHL）を基
室とし、ACEにより生成する馬尿酸の量に対す
る本発明化合物添加時の馬尿酸生成抑制率より、
ACE抑制作用を求めた。ACE100μl（蛋白濃度20
mg／ml）、1.25mMHHL100μlに0.02〜0.5％ジメチ
ルスルホキシド100mMホウ酸−塩酸緩衝液（PH
8.3，300mMの食塩を含む）溶液に溶解した本発
明化合物の溶液を添加した。なお、対照として検
体溶液と等濃度のジメチルスルホキシドを含んだ
ホウ酸−塩酸緩衝液をおいた。この溶液を37℃で
１時間加温した後、1N塩酸150μlを加えて反応を
停止し、酢酸エチル0.8mlを加えて11500rpmで２
分遠心分離した。酢酸エチル層0.5mlを取り、40
℃以下で窒素ガス下に乾燥し、残留物に4.5mlの
蒸留水を加えてよく混和し、これを228nmの波長
で比色定量した。 〔実験結果〕 本発明化合物に関する実験成績は表20に示す通
りであつた。
Pharmacology，20巻、1637頁、1971年）を改変
した方法で実験を行なつた。すなわち、ヒプリル
−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−ロイシン（HHL）を基
室とし、ACEにより生成する馬尿酸の量に対す
る本発明化合物添加時の馬尿酸生成抑制率より、
ACE抑制作用を求めた。ACE100μl（蛋白濃度20
mg／ml）、1.25mMHHL100μlに0.02〜0.5％ジメチ
ルスルホキシド100mMホウ酸−塩酸緩衝液（PH
8.3，300mMの食塩を含む）溶液に溶解した本発
明化合物の溶液を添加した。なお、対照として検
体溶液と等濃度のジメチルスルホキシドを含んだ
ホウ酸−塩酸緩衝液をおいた。この溶液を37℃で
１時間加温した後、1N塩酸150μlを加えて反応を
停止し、酢酸エチル0.8mlを加えて11500rpmで２
分遠心分離した。酢酸エチル層0.5mlを取り、40
℃以下で窒素ガス下に乾燥し、残留物に4.5mlの
蒸留水を加えてよく混和し、これを228nmの波長
で比色定量した。 〔実験結果〕 本発明化合物に関する実験成績は表20に示す通
りであつた。
餌、水自由摂取下に飼育している体重250−350
ｇの雄性ラツト（Sprague Dawley）を用いた。
実験前日にペントバルビタールナトリウム（50
mg／Kg）を腹腔内に注射してラツトを麻酔した
後、血圧を測定するため股動脈に、またアンジオ
テンシンＩおよびを注射するため股静脈にそれ
ぞれポリエチレンチユーブを挿入固定した。 実験当日対照期の平均血圧を電気血圧計
（NEC−三栄、MPU−0.5−290−０−）を用い
て測定し、ポリグラフ（NEC−三栄、365型また
は日本光電、RM−45型）で記録した後、アンジ
オテンシンＩの300ng／Kg、ついでアンジオテン
シンの100ng／Kgを股静脈内に注射してその昇
圧作用を調べた。つぎに本発明化合物の３および
10mg／Kgを水溶液またはアラビアゴム懸濁液とし
て経口投与し、投与20，60および120分後にアン
ジオテンシンＩおよびを繰返し注射して昇圧反
応を追跡した。アンジオテンシンＩの昇圧作用に
対する抑制率を算出するにあたり、アンジオテン
シン昇圧反応の時間変動に基づいて抑制率を補
正した。 〔実験成績〕 本発明化合物に関する実験成績は表21に示す通
りであつた。
ｇの雄性ラツト（Sprague Dawley）を用いた。
実験前日にペントバルビタールナトリウム（50
mg／Kg）を腹腔内に注射してラツトを麻酔した
後、血圧を測定するため股動脈に、またアンジオ
テンシンＩおよびを注射するため股静脈にそれ
ぞれポリエチレンチユーブを挿入固定した。 実験当日対照期の平均血圧を電気血圧計
（NEC−三栄、MPU−0.5−290−０−）を用い
て測定し、ポリグラフ（NEC−三栄、365型また
は日本光電、RM−45型）で記録した後、アンジ
オテンシンＩの300ng／Kg、ついでアンジオテン
シンの100ng／Kgを股静脈内に注射してその昇
圧作用を調べた。つぎに本発明化合物の３および
10mg／Kgを水溶液またはアラビアゴム懸濁液とし
て経口投与し、投与20，60および120分後にアン
ジオテンシンＩおよびを繰返し注射して昇圧反
応を追跡した。アンジオテンシンＩの昇圧作用に
対する抑制率を算出するにあたり、アンジオテン
シン昇圧反応の時間変動に基づいて抑制率を補
正した。 〔実験成績〕 本発明化合物に関する実験成績は表21に示す通
りであつた。
本発明化合物に関する実験成績は表22に示す通
りであつた。
りであつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、R1およびR2はそれぞれ、水素、ハロ
ゲン、トリフルオロメチル、低級アルキルまたは
低級アルコキシを示すか、両者が連結してトリも
しくはテトラメチレンを形成し、R3は水素、低
級アルキルまたはアラルキルを示し、R4は ヒ
ドロキシ、低級アルコキシ、メルカプト、低級ア
ルキルチオ、アミノ、モノもしくはジ低級アルキ
ルアミノ、アシルアミノあるいはシクロアルキル
アミノで置換されていてもよい炭素数５〜16のア
ルキル を示し、ＸはＳ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは０〜
２の整数を示す）で表わされる基を示し、Ｙはカ
ルボキシル、低級アルコキシカルボニル、アラル
キルオキシカルボニルまたはカルボキシル基が低
級アルキルもしくはアラルキルで保護されていて
もよいα−アミノ酸でアミド化されたカルボキシ
ルを示し、ｍは１または２を示す〕で表わされる
化合物またはその塩。 ２ R1およびR2がそれぞれ、水素、ハロゲン、
トリフルオロメチル、低級アルキルまたは低級ア
ルコキシを示すか、両者が連結してトリメチレン
を形成している特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ３ R1およびR2がともに水素である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 ４ R3が水素または低級アルキルである特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 ５ R3が水素またはエチルである特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 ６ R4がアミノ、モノもしくはジ低級アルキル
アミノ、シクロアルキルアミノまたはアシルアミ
ノで置換された炭素数５〜16のアルキル である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ R4がアミノ、モノもしくはジ低級アルキル
アミノ、シクロアルキルアミノ、低級アルカノイ
ルアミノまたはベンズアミドで置換された炭素数
５〜９のアルキルである特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ８ R4がアミノで置換された炭素数５または６
のアルキルである特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 ９ R4がアミノヘキシルである特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 １０ ｎが０または１である特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 １１ ｎが０である特許請求の範囲第１項記載の
化合物。 １２ Ｙがカルボキシルである特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 １３ CnH2nがメチレンまたはエチリデンである
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １４ CnH2nがメチレンである特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 １５ R4が ヒドロキシ、低級アルコキシ、メ
ルカプト、低級アルキルチオ、アミノ またはモ
ノもしくはジ低級アルキルアミノで置換されてい
てもよい炭素数５〜16のアルキル であり、Cn
H2nがメチレンまたはエチレンである特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 １６ R1およびR2がそれぞれ、水素、ハロゲン、
トリフルオロメチル、低級アルキルまたは低級ア
ルコキシであるか、両者が連結してトリメチレン
を形成し、R4が ヒドロキシ、低級アルコキシ、
メルカプト、低級アルキルチオ、アミノまたはモ
ノもしくはジ低級アルキルアミノで置換されてい
てもよい炭素数５〜16のアルキル であり、ｍが
１であり、ｎが０または１である特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 １７ R1およびR2がともに水素であり、R3が水
素または低級アルキルであり、R4がアミノ、モ
ノもしくはジ低級アルキルアミノ、シクロアルキ
ルアミノ、低級アルカノイルアミノまたはベンズ
アミドで置換されていてもよい炭素数５〜16のア
ルキルであり、Ｙがカルボキシルであり、ｍが１
であり、ｎが０である特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 １８ R4がアミノ、モノもしくはジ低級アルキ
ルアミノ、シクロアルキルアミノ、低級アルカノ
イルアミノまたはベンズアミドで置換された炭素
数５〜９のアルキルである特許請求の範囲第１７
項記載の化合物。 １９ R4がアミノで置換された炭素数５〜９の
アルキルである特許請求の範囲第１７項記載のの
化合物。 ２０ R4がアミノで置換された炭素数５または
６のアルキルである特許請求の範囲第１９項記載
の化合物。 ２１ R4がアミノヘキシルである特許請求の範
囲第１７項記載の化合物。 ２２ 式 〔式中、R1およびR2はそれぞれ、水素、ハロ
ゲン、トリフルオロメチル、低級アルキルまたは
低級アルコキシを示すか、両者が連結してトリも
しくはテトラメチレンを形成し、R3は水素、低
級アルキルまたはアラルキルを示し、R4は ヒ
ドロキシ、低級アルコキシ、メルカプト、低級ア
ルキルチオ、アミノ、モノもしくはジ低級アルキ
ルアミノ、アシルアミノあるいはシクロアルキル
アミノで置換されていてもよい炭素数５〜16のア
ルキル を示し、ＸはＳ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは０〜
２の整数を示す）で表わされる基を示し、Ｙはカ
ルボキシル、低級アルコキシカルボニル、アラル
キルオキシカルボニルまたはカルボキシル基が低
級アルキルもしくはアラルキルで保護されていて
もよいα−アミノ酸でアミド化されたカルボキシ
ルを示し、ｍは１または２を示す〕で表わされる
化合物またはその塩を含有してなる高血圧症予
防・治療剤。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/JP1983/000127 WO1984004306A1 (fr) | 1983-04-22 | 1983-04-22 | C0mposes cycliques a 7 membres fusionnes et leur procede de preparation |
| WO83/00127 | 1983-04-22 | ||
| WO83/00342 | 1983-10-13 | ||
| WO84/00119 | 1984-03-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59205372A JPS59205372A (ja) | 1984-11-20 |
| JPH0564144B2 true JPH0564144B2 (ja) | 1993-09-14 |
Family
ID=13789981
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59079996A Granted JPS59205372A (ja) | 1983-04-22 | 1984-04-19 | 縮合７員環化合物およびそれを含有してなる高血圧症予防・治療剤 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59205372A (ja) |
| AR (1) | AR244217A1 (ja) |
| DK (1) | DK196884A (ja) |
| SU (1) | SU1526583A3 (ja) |
| WO (1) | WO1984004306A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA842926B (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS608283A (ja) * | 1983-06-29 | 1985-01-17 | Mitsui Toatsu Chem Inc | ベンゾチアゼピン誘導体およびその製造方法 |
| JPS60174775A (ja) * | 1984-02-21 | 1985-09-09 | Mitsui Toatsu Chem Inc | ベンゾチアゼピン誘導体 |
| JPS60239475A (ja) * | 1984-05-15 | 1985-11-28 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 置換ベンゾチアゼピン誘導体 |
| JPS61148171A (ja) * | 1984-12-21 | 1986-07-05 | Mitsui Toatsu Chem Inc | ベンゾチアゼピン誘導体 |
| US4692522A (en) * | 1985-04-01 | 1987-09-08 | Merck & Co., Inc. | Benzofused lactams useful as cholecystokinin antagonists |
| JP2002241368A (ja) * | 1997-02-18 | 2002-08-28 | Shionogi & Co Ltd | 新規ベンゾラクタム誘導体およびそれを含有する医薬組成物 |
| WO1998041510A1 (en) * | 1997-03-14 | 1998-09-24 | Shionogi & Co., Ltd. | Novel benzolactam derivatives and medicinal compositions comprising the same |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4460579A (en) * | 1983-02-28 | 1984-07-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Thiazine and thiazepine containing compounds |
-
1983
- 1983-04-22 WO PCT/JP1983/000127 patent/WO1984004306A1/ja not_active Ceased
-
1984
- 1984-04-17 DK DK196884A patent/DK196884A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-04-18 ZA ZA842926A patent/ZA842926B/xx unknown
- 1984-04-18 AR AR84296356A patent/AR244217A1/es active
- 1984-04-19 JP JP59079996A patent/JPS59205372A/ja active Granted
- 1984-04-20 SU SU843732828A patent/SU1526583A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK196884D0 (da) | 1984-04-17 |
| AR244217A1 (es) | 1993-10-29 |
| WO1984004306A1 (fr) | 1984-11-08 |
| ZA842926B (en) | 1984-12-24 |
| JPS59205372A (ja) | 1984-11-20 |
| SU1526583A3 (ru) | 1989-11-30 |
| DK196884A (da) | 1984-10-23 |
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