JPH0567156B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は16員環マクロライド系化合物の５位の
二糖類残基における4″−OH基の選択的アシル化
又はアルキル化方法において中間体として有用で
ある新規な含錫16員環マクロライド系化合物に関
する。 タイロシン、ロイコマイシン、スピラマイシン
等の16員環マクロライド系抗生物質は、優れた抗
菌活性を有しており、医薬、動物薬、飼料添加剤
等として広汎に使用されている。しかし、発酵に
よつて生産されるマクロライド系抗生物質は一般
に生体内での吸排泄能が小さく、また汎用による
耐性菌の出現のため、発酵生産されたマクロライ
ド系抗生物質を化学的又は生物学的変換法によつ
て、吸排泄能に優れた及び／又は耐性菌に対する
抗菌力が付与され誘導体についての研究が盛んに
行われている。 例えば、タイロシンの場合、５−位の二糖類残
基における4″−OH基がアシル化された誘導体
は、マクロライドの耐性菌に対する抗菌力に優
れ、しかも生体内での吸排泄能が向上することが
見い出されている。しかし、タイロシンは下記式

【化】 で示されるとおり、３−、2′−、4″−及び４一
位のそれぞれに合計４個の反応性のある水酸基を
有しており、4″−OH基のみを選択的にアシル化
するのは容易ではない。この4″−OHのアシル化
法として、従来、16員環マクロライド系抗生物質
の一種であるカルボマイシンの生産菌体を用いて
タイロシン、アンゴラマイシン、スピラマイシン
等の３位又は4″位水酸基を選択的にアシル化する
生化学的方法（例えば、特願昭52−18889号、同
50−158388号公報参照）。また、かかる生化学的
方法によれば低級アルカノイル基以外のアシル基
の導入が困難であるとの観点から、2′位次いで４
位水酸基を離脱容易なアシル基で段階的に保護
した後、4″位水酸基に所望のアシル基を導入し、
該難脱容易なアシル基を部分離脱せしめる方法が
知られている（例えば、特願昭52−137982号、同
54−70291号公報参照）。 しかし、前者は前述のごとく導入しうるアシル
基の種類が限定され、他方、後者は複数の水酸基
保護工程を必要するため、目的物を高収率で得る
ことが困難である。 本発明者らは、かかる欠点のないタイロシンの
4″−OHの選択的アシル化法について鋭意研究を
行なつた結果、3″−位と4″−位の水酸基を酸化ジ
ブチル錫でアセタール化した後アシル化すると、
2′−位の水酸基を保護するだけで、３−位及び４
−位の水酸基を保護しなくても、4″−位の水酸
基を好収率で選択的にアシル化することができる
こと、そしてこの3″，4″−ジブチル錫アセタール
化法はタイロシンのみならず、５−位にタイロシ
ンと同様の二糖類残基を有する他の16員環マクロ
ライド系抗生物質に対しても適用できること、さ
らにこの3″，4″−ジブチル錫アセタール化法はア
シル化のみならず、従来できなかつた4″−OHの
アルキル化にも適用できることを見い出し、本発
明を完成するに至つた。 しかして、本発明によれば、５−位に下記式

【化】 式中、R¹は水素原子又は容易に離脱させうる
保護基で保護された水酸基を表わす、 で示される二糖類残基を有する含錫16員環マク
ロライド系化合物を式 R²X 式中、R²は置換もしくは未置換のアルキル基
又はアシル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わ
す、 で示されるハライドと反応させることを特徴と
する５−位に下記式

【化】 式中、R²は前記の意味を有する、 で示される二糖類残基を有する16員環マクロラ
イド系化合物の製造方法が提供される。 本明細書において、「16員環マクロライド系化
合物」とは、下記式

【式】 で示される16員のラクトン環を基本骨格とし、
そして環炭素原子上に、発酵生産源に応じた置換
基又はその化学的もしくは生物学的に変換された
置換基を有する巨大環状化合物を意味する。この
ような16員環マクロライド系化合物は従来から多
数知られており、多くの学術文献や特許公報に紹
介されている。その代表的なものを示せば次のと
おりである。 カーボマイシン、ロイコマイシン、スピラマイ
シン、ニダマイシン、デルタマイシン、ジヨサマ
イシン、カルコマイシン、エスピノマイシン、レ
ロマイシン、ミデカマイシン、マリドマイシン、
Ｂ−58941、ニユートラマイシン、アンゴラマイ
シン、タイロシン、シラマイシン、ロザミシン
〔例えば、大村ら、ジヤーナル・オブ・アンテイ
ビオテイスク（J.Antibiotics）、28、401（1975）〕
及び 23−デオキシデマイシノシルタイロシン、デマ
イシノシルタイロシン（例えば、特開昭57−
31699号公報参照）等が挙げられる。 本発明の方法は、上記の16員環マクロライド系
化合物の中、特に５−位に下記式

【化】 式中、R¹′は水素原子又は水酸基を表わす、 で示される二糖類残基を有する16員環マクロラ
イド系化合物、例えば、ロイコマイシンＵ、スピ
ラマイシン、アンゴラマイシン、デルタマイシ
ン、マリドマイシン、タイロシン、23−デオキシ
デマイシノシルタイロシン、デマイシノシルタイ
ロン及びその誘導体等に対して広く適用すること
ができる。 すなわち、本発明によれば、上記式(B)で示され
る二糖類残基を５−位に有する16員環マクロライ
ド系化合物を、上記式(B)におけるR¹′が水酸基で
ある場合には、該水酸基を予め容易に離脱させう
る保護基で保護した後、上記式(B)で示される二糖
類残基の3″−及び4″−位のOHをジブチル錫アセ
タール化して、下記式

【化】 式中、R¹は前記の意味を有する、 で示される3″，4″−ジブチル錫アセタール化二
糖類残基を５−位に有する16員環マクロライド系
化合物を生成せしめ、次いでこれを下記式 R²X () 式中、R²は前記の意味を有する、 で示されるハライドでアシル化又はアルキル化
することにより、前記式(C)の二糖類残基における
4″−位のOHを好収率且つ選択的にOR²に変える
ことができる。 前記式(B)の二糖類残基において、2′−位の
R¹′が水酸基である場合のその保護基としては、
加水分解又はアルコーリシスによつて離脱させう
る任意の保護基であることができ、具体的には次
のものを挙げることができる。 (1) アシル基：例えば、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、シクロヘキサンカルボニルなど
の鎖状又は環状のアルカノイル基；クロロアセ
チル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチ
ル、ブロモアセチル、トリフルオロアセチルな
どのハロアルカノイル基；フエノキシアセチ
ル、フエニルチオアセチル、ｐ−メトキシフエ
ノキシアセチル、ｐ−クロロフエノキシアセチ
ルなどのアリールオキシ（又はチオ）アルカイ
ル基；ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ナ
タチル等のアリールカルボニル基。 (2) シリル基：例えば、トリメチルシリル、tert
−ブチルジメチルシリルなどのトリアルキルシ
リル基；トリフエニルシリル等のトリアリール
シリル基；トリベンジルシリル等のトリアラル
キルシリル基。 存在しうる2′−OHが保護された前記式(B)の二
糖類残基の3″，4″−位のOHのジブチル錫アセタ
ール化は、式(B)の二糖類残基を５−位に有するマ
クロライド系化合物を酸化ジブチル錫で処理する
ことにより行なうことができる。該処理は適当な
溶媒中、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン
等の芳香族炭化水素；四塩化炭素、クロロホルム
等のハロゲン化炭化水素等の中で、約50℃乃至溶
媒の還流温度、好ましくは溶媒の還流温度に加熱
することにより行なわれる。該マクロライド系化
合物と酸化ジブチル錫との反応は脱水反応である
ので、水と共沸可能な溶媒を用い、共沸によつて
水を反応系から除去しながら行なうのが好都合で
ある。 酸化ジブチル錫の使用量は厳密に制限されるも
のではないが、該マクロライド系化合物１モル当
り一般に1.0〜5.0モル、好ましくは1.2〜3.0モル
の範囲内で使用するのが適当である。 かくして、前記式(C)で示される3″，4″−ジブチ
ル錫アセタール化二糖類残基を５−位に有する錫
16員環マクロライド系化合物が生成する。この錫
16員環マクロライド系化合物は単離ことも可能で
あるが、一般には単離することなく直接に式
（）のハライドとの反応に付すことができる。 前記式(C)で示される3″，4″−ジブチル錫アセタ
ール化二糖類残基を５−位に有する含錫16員環マ
クロライド系化合物は従来の文献に未載の新規な
化合物であり、4″−位アシル化又はアルキル化16
員環マクロライド系化合物を製造するための中間
体として有用である。しかして、そのような新規
含錫16員環マクロライド系化合物の好適な群に
は、下記式

【化】 式中、R¹は水素原子又は容易に離脱させうる
保護基で保護された水酸基を表わし、R³及びR⁴
の一方は水素原子を表わし且つ他方は水酸基又は
Ｄ−フオロサミノ基を表わすか、或いはR³とR⁴
は一緒になつてオキソ基を表わし、R⁵は水素原
子又はメチル基を表わし、R⁶とR⁷は一緒になつ
て単結合又は−Ｏ−を表わし、 R⁸は水素原子、メチル基、ヒドロキシメチル
基、低級アルカノイルオキシメチル基又は式

【化】 （ここで、R¹²は水素原子又は適宜容易に離脱
させうる保護基で保護されていてもよい水酸基を
表わす）の基を表わし、 R⁹はメチル基又はエチル基を表わし、R¹⁰は水
酸基又は低級アルカノイルオキシ基を表わし、
R¹¹はメチル基又はメトキシ基を表わす、 で示される含錫16員環マクロライド系化合物が
包含される。 なお、本発明において用いる「低級」なる語
は、この語が付された原子用又は化合物の炭素原
子数が６個以下、好ましくは４個以下であること
を意味する。 前記式(C)で示される3″，4″−ジブチル錫アセタ
ール化二糖類残基を５−位に有する16員環マクロ
ライド系化合物、例えば上記式（）の化合物と
前記式（）のハライドとの反応は一般に、適当
な溶媒中、例えば、 Γベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化
水素； Γ塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲ化炭化
水素； Γジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等のエーテル系溶媒； Γアセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の非
プロトン極性溶媒； Γ酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒 等の中で、約０℃〜約100℃、特に室温乃至使
用した溶媒の還流温度で行なうことができる。 式（）のハライドの使用量は厳密に制限され
るものではなく、該ハライドの種類等に応じて広
範にわたつて変えることができるが、前記の含錫
16員環マクロライド系化合物１モル当り一般に１
〜10モル、好ましくは1.1〜３モルの範囲内で用
いるのが好都合である。 上記反応でアシル化剤又はアルキル化剤として
使用される式（）の化合物において、R²によ
つて表わされる「アルキル基」は直鎖状、分岐鎖
状又は環状のいずれのタイプのものであつてもよ
く、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチ
ル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチ
ル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシ
ル、イソヘキシル、シクロヘキシル等が包含さ
れ、中でも炭素原子数６個までのもの、殊に低級
アルキル基が好適である。このアルキル基はさら
にその水素原子の少なくとも１つが他の原子又は
原子団で置換されていてもよく、可能な置換基と
しては、塩素、フツ素などのハロゲン原子；アル
コキシ基；アシルオキシ基；置換されてもよいフ
ラニル、チオフエニル、フエノキシ又はフエニル
チオ基；置換されていてもよいアルカノイル基；
置換されていてもよいアリール基；置換されてい
てもよいピリジル、ピラニル、ピペリジノ、ピペ
ラジノ、モルホリノ、ピロリジノ、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、インドリノ、イミダゾリル、
ピリミジル、チアゾリル、フタロイルなど複素環
式基が挙げられ、なお、上記置換基における置換
されていてもよい場合の置換基としては例えば塩
素、フツ素、メトキシ、エトキシ、フエノキシ、
フエニルチオ、メトキシカルボニル、ニトロ、フ
エニル、低級アルキル、シクロアルキル等が挙げ
られる。しかして、「置換されたアルキル基」の
具体例には次のものが挙げられる：メトキシメチ
ル、エトキシメチル、メトキシエトキシメチル、
フエノキシメチル、ベンジル、メトキシベンジ
ル、ニトロベンジル、メチルベンジル、アセチル
ベンジル、メチルチオベンジル、フルオロベンジ
ル、クロロベンジル、シクロヘキサンメチル、ピ
リジルメチル、イミダゾリルメチル、モルホリノ
メチル、フラニルメチル、インドリノメチル、チ
オフエニルメチル、ベンゾイルメチル、ｐ−メチ
ルベンゾイルメチル、ｐ−メトキシベンゾイルメ
チル、ｐ−ニトロベンゾイルメチル、シクロヘキ
サンカルボニルメチル、テノイルメチル、フラン
カルボニルメチル、ベンジルカルボニルメチル、
ｐ−メチルベンジルカルボニルメチル、ピリジル
メチルカルボニルメチル、フラニルメチルカルボ
ニルメチル、フエニルエチル、ピリジルエチル、
フラニルエチル、チオフエニルエチル、イミダゾ
リルエチル、インドリノエチル基等。 他方、R²によつて表わされる「アシル基」に
は、式R²⁰CO−又はR²¹SO₂−で示される基が包
含される。ここでR²⁰及びR²¹はそれぞれ有機カ
ルボン酸及び有機スルホン酸の残基であり、具体
的には、メチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ｎ−ブ
チル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、
フルオロ−ｎ−ブチル、フルオロイソブチル、ｎ
−ペンチル、イソペンチル、イクロペンチル、ｎ
−ヘキシル、イソヘキシルなどアルキル又はハロ
アルキル基；フエニルスルホニルメチル；などの
シクロアルキル基；シクロヘキシルエチルなどの
シクロアルキル−アルキル基；フエニル、メチル
フエニル、ｐ−フルオロフエニル、ｐ−メトキシ
フエニルなどの置換されていてもよいアリール；
ベンジル、α−メチルベンジル、α−エチルベン
ジル、フエニルエチル、ナフチルエチル、ｏ，ｐ
−ジクロロフエニルメチル、α−アセトキシベン
ジル、α−アセトキシフエネチル、ｐ−ニトロベ
ンジル、ｏ−フルオロベンジル、ｐ−フルオロベ
ンジル、（ｐ−アセチルフエニル）メチル、（ｐ−
メチルチオフエニル）メチル、（ｐ−メチルスル
ホニルフエニル）メチル、（ｐ−メトキシフエニ
ル）メチル、（ｐ−ベンゾイルフエニル）メチル
などの置換されていてもよいアラルキシ基；スチ
リルなどのアラルケニル基；フエノキシメチル、
１−フエノキシエチル、ナフトキシメチルなどの
アリーロキシアルキル基；フエニルチオメチル、
フエニルチオエチルなどのアリールチオアルキル
基；ピリジル、ピリジルメチル、ピリジルエチ
ル、ピリジルチオメチル、ピリジルチオエチル、
フラニル、フラニルメチル、チオフエン−２−イ
ル、チオフエン−３−イル、イミダゾリルメチ
ル、テトラゾリルメチル、モルホリノメチルなど
の複素環式基、等が挙げられる。 また、Ｘによつて表わされる「ハロゲン原子」
としては塩素、臭素及びヨウ素原子が包含され
る。 しかして、式（）のハライドして特に好適に
使用しうるものとして以下に述べるものを例示す
ることができる： アセチルクロリド、プロピオニルクロリド、フ
ルオロイソブチリルクロイド、ベンゾイルクロリ
ド、シクロヘキサンカルボニルクロラド、メトキ
シメチルクロリド、ベンジルブロミド、フエニル
酢酸クロリド、ｐ−メトキシフエニル酢酸クロリ
ド、ｐ−アセチルフエニル酢酸クロリド、ｐ−フ
ルオロ酢酸クロリド、ピリジル酢酸クロリド、フ
エノキシ酢酸クロリド、ニコチニルブロミド、テ
トラゾリル酢酸クロリド、ピリジルプロピオン酸
クロリド、フラニル酢酸クロリド、ｐ−メトキシ
ベンジルブロミド、ｐ−メトキシフエナシルブロ
ミド、（ｐ−アセチル）ベンジルブロミド、（フラ
ニルメチルカルボニル）メチルブロミド、テノイ
ルメチルブロミド、（フラニルエチルカルボニル）
メチルブロミド、（ベンジルカルボニル）メチル
ブロミド、〔（ｐ−メトキシフエニル）エチル〕カ
ルボニルメチルブロミド、〔（ｐ−アセチルベンジ
ル）カルボニル〕メチルブロミド、トリフルオロ
メタンスルホニルクロリド、メタンスルホニルク
ロリド、トルエンスルホニルクロリド、ｐ−フル
オロフエニルスルホニルクロリド等。 以上述べた本発明の方法により、下記式

【化】 式中、R¹及びR²は前記の意味を有する、 で示される二糖類残基を５−位に有する16員環
マクロライド系化合物を好収率で生成し、このも
のはそれ自体既知の方法、例えば土屋〔ジヤーナ
ル・オブ・アンテイビオテイツクス（J.
Antibiocs）35，661（1982）〕等の方法で単離、精
製することができる。 上記式(D)において、R¹が保護された水酸基を
表わす場合、該保護基は必要に応じて、常法によ
り加水分解又はアリコーリシス（例えばメタノー
リス）することにより離脱せしめることができ
る。 本発明の方法により製造される4″−アシル化さ
れた16員環マクロライド系化合物（R²がアシル
基である式(D)の二糖類残基を５−位に有する16員
環マクロライド系化合物）は、マクロライド耐性
菌に対する抗菌力に優れており、しかも生体内で
の吸排泄能にも優れているという特徴がある〔例
えばジヤーナル・オブ・アンテイビオテイクス
（J.Antibiotics）33、1309（1980）参照〕 一方、4″−置換もしくは未置換アルキル化され
た16員環マクロライド系化合物（R²が置換もし
くは未置換のアルキル基である式(D)の二糖類残基
を５−位に有する16員環マクロライド系化合物）
は、従来の文献に未載の新規な化合物であり、生
体内エスラテーゼによつても分解されないマクロ
ライド耐性菌に対して抗菌力を示すマクロライド
系抗菌剤として有望である（後記抗菌活性試験デ
ータ参照）。 次に実施例を掲げて本発明をさらに説明する。 実施例 １ 2′−Ｏ−アセチル−3″，4″−Ｏ−ジブチルスタ
ニレンタイロシンの製造

【化】 2′−Ｏ−アセチルタイロシン1.0ｇ（1.05mmol）
及び酸化ジブチルスズ260mg（1.05mmol）をトル
エン50ml中に懸濁させ、デイーン・スタークコン
デンサー装置で生成する水をトルエンで共沸除去
しながら３時間加熱還流させた。冷却後、濃縮乾
固した2′−Ｏ−アセチル−3″，4″−Ｏ−ジブチル
スタニレンタイロシン1.24ｇを得た。 IR（KBr）cm^-1、2940、2915、2720、1748、
1720、1680、1592、1232、1165、1062、670 NMR（CKCl₃）δ0.89−1.02（ｍ、CH₃）、1.80
（3H、ｓ、12−CH₃）、2.06（Ｓ、2′OCOCH₃）、
3.50（3H、ｓ、２OCH₃）、3.63（3H、ｓ、３
OCH₃）、4.56（1H、ｄ、J_{1 ,2}＝7.5HzＨ−
１）、5.91（1H、ｄ、J_13,14＝10.5Hz、Ｈ−
13）、6.28（1H、ｄ、J_10,11＝15.5Hz、Ｈ−10）、
7.34（1H、ｄ、Ｈ−11）、9.70（1H、CHO） 実施例 ２ 2′−Ｏ−アセチル−4″−Ｏ−（ｐ−メトキシフ
エニルアセチル）タイロシンの製造

【化】 2′−Ｏ−アセチル−3″，4″−Ｏ−ジブチルスタ
ニレンタイロシンの反応溶液10ml（1.6ｇモル
比：2′−Ｏ−アセチルタイロシン／酸化ジブチル
スズ＝1/2.5）にｐ−メトキシフエニルアセチル
クロライド355mg／20mlトルエン溶液
（1.88mmol）を室温下で15分かけて滴下し、さら
に同温度で１時間撹拌させた。 反応液を氷塊に入れ30分撹拌した後、酢酸エチ
ル200ml、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え有機
層を分離、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。過
後、濃縮乾固し残渣をシリカゲル50ｇのカラムク
ロマトグラフイー（展開溶媒：ベンゼン／アセト
ン＝3/1）に付し、ベンゼン／アセトン＝（2/1）
展開のシリカゲルTLCにてRf値0.34に硫酸呈色
を示す溶出区分を合わせて減圧濃縮し、2′−Ｏ−
アセチル−4″−Ｏ−（ｐ−メトキシフエニルアセ
チル）タイロシン912mg（収率79％）を得た。 Γ2′−Ｏ−アセチル−4″−Ｏ−（ｐ−メトキシフ
エニルアセチル）タイロシンの物理化学的性質 NMR（CDCl₃）……主要なピークを示す（以下同
様） δ9.68（1H，ｓ，CHO）、7.23（Ｈ，ｄ，Ｊ＝９
Hz，芳香環）、6.82（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz，芳
香環）、6.27（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz，Ｈ−10）、
5.90（1H，ｄ，Ｊ＝10.5Hz，Ｈ−13）、3.78
（3H，ｓ，−OCH₃）、3.64（2H，ｓ，−CH₂
−）、3.61（3H，ｓ，３−OCH₃）、3.49
（3H，ｓ，２−OCH₃）、2.40（6H，ｓ，Ｎ
（CH₃）₂）、2.07（3H，ｓ，2′−OCOCH₃）、
1.79（3H，ｓ，12−CH₃） 実施例 ３

【化】 4″−Ｏ−（ｐ−メトキシフエニルアセチル）タ
イロシンの製造 2′−Ｏ−アセチル−4″−Ｏ−（ｐ−メトキシフ
エニルアセチル）タイロシン912mgをメタノール
25mlに溶解し、16時間加熱還流させた。冷却後、
濃縮乾固し、残渣をシリカゲル40ｇのカラムクロ
マトグラフイー（展開溶媒：ベンゼンアセトン＝
２／１）に付し、ベンゼン／アセトン＝（2/1）展開
のシリカゲルTLCにてRf値0.25に硫酸呈色を示
す溶出区分を合わせて減圧濃縮し、4″−Ｏ−（ｐ
−メトキシフエニルアセチル）タイロシン粗粉末
を675mg得た。 粗粉末675mgをトルエン０mlにに溶解し、PH
3.09（1/50Ｍ酢酸ナトリウム−1/50Ｎ塩酸）緩衝
液100mlにて２回酸転抽出した。水層を1N水酸化
ナトリウム水溶液にてPH5.0に調整した後、酢酸
エチル150mlで抽出し、有機層を炭酸ナトリウム
水溶液、食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。過後、濃縮乾固して631mgを得た。 得られた粉末をベンゼン６mlに溶解し、撹拌し
ながらヘキサン30ml中に滴下した。生じた白色沈
澱を吸引過し、ヘキサン５mlで洗浄した後、乾
燥させ、4″−Ｏ−（ｐ−メトキシフエニルアセチ
ル）タイロシン608mg（収率55％）を得た。 Ｍ・Ｗ 1065 m.p.：110〜111℃ 〔α〕²⁴ _D：−43.6゜（c1.0，CH₃OH） UV：λ^CH ₃ ^OH _nax284nm（ε19000） 227nm（ε 8700） IR：ν^Kr _nax1725cm^-1（エステル、アルデヒド） 1675cm^-1（共役ケトン） 1590cm^-1（二重結合） NMR（CDCl₃）主要なピークを以下に示す。

【表】 実施例 ４ 2′，４−ジ−Ｏ−トリメチルシリルタイロシ
ンの製造

【化】 タイロシン1.0ｇ（1.09mmol）を酢酸エチル10
mlに溶解し、冷却して、トルエチルアミン0.35ml
（2.51mmol）を加え、さらに塩化トリメチルシラ
ン0.29ml（2.29mmol）を滴下した。反応温度を
10゜に上げ、24時間撹拌させた。反応液を酢酸エ
チルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩
水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
過後、濃縮乾固した2′，４−ジ−Ｏ−トリメチ
ルシリルタイロシン1.1ｇを得た。 NMR（CDCl₃） δ 9.71（1H，ｓ，CHO）、6.28（1H，ｄ，15.5Hz，
Ｈ−10）、5.95（1H，ｄ，10.5Hz，Ｈ−13）、
4.59（1H，ｄ，８Hz，Ｈ−１）、3.60（3H，
ｓ，３OCH₃）、3.51（3H，ｓ，２OCH₃）、
2.49（6H，ｓ，Ｎ（CH₃）₂）、1.80（3H，ｓ，12
−CH₃）、0.19（9H，ｓ，TMS）、0.15（9H，
ｓ，TMS） 実施例 ５ 2′，４−ジ−Ｏ−トリメチルシリル−3″，
4″−ジブチルスタニレンタイロシンの製造

【化】 2′，４−ジ−Ｏ−トリメチルシリルタイロシ
ン1.1ｇ（1.09mmol）及び酸化ジブチルスズ271
mg（1.09mmol）をトルエン50ml中に懸濁させ、
デイーン−スタークコンデンサーで生成する水を
トルエンと共沸除去しながら３時間加熱還流させ
た。反応液を濃縮乾固して、2′，４−ジ−Ｏ−
トリメチルシリル−3″，4″−Ｏ−ジブチルスタニ
レンタイロシン1.35ｇを得た。 IR（KBr）、2960、2925、1680、1595、675 NMR（CDCl₃） δ 9.69（1H，ｓ，CHO）、6.28（1H，ｄ，15.5
Hz，Ｈ−10）、5.96（1H，ｄ，10.5Hz，Ｈ−
13）、4.60（1H，ｄ，８Hz，Ｈ−１）、3.61
（3H，ｓ，３OCH₃）、3.51（3H，ｓ，２
OCH₃）、2.48（6H，ｓ，Ｎ（CH₃））、1.80
（3H，ｓ，12・CH₃）、1.05〜0.84（12H，ｍ，
CH₂）、0.18（9H，ｓ，TMS）、0.15（9H，
ｓ，TMS） 実施例 ６ 2′，４−ジ−Ｏ−トリメチルシリル−Ｏ−
（ｐ−メトキシフエニルアセチル）タイロシン
の製造

【化】 2′，４−ジ−Ｏ−トリメチルシリルタイロシ
ン1.1ｇ（1.04mmol）及び酸化シブチルスズ645
mg（2.59mmol）をトルエン50ml中に懸濁させ、
デイーン−スターク装置で生成する水をトルエン
と共沸除去しながら３時間加熱還流しながら反応
液を、約15mlまで濃縮した。反応液を冷却後、ｐ
−メトキシフエニルアセチルクロライド286mg／
20mlトルエン溶液（1.55mmol）を室温で15分間
かけて滴下し、さらに同温度で１時間撹拌した。 反応液を氷塊に入れ、30分間撹拌した後、酢酸
エチルで希釈し炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩
水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、過後、濃縮乾固した2′，４−ジ−Ｏ−
トリメチルシリル−4″−Ｏ−（ｐ−メトキシフエ
ニルアセチル）タイロシンと酸化ジブチルスズの
混合物を1.51ｇ得た。 実施例 ７ 4″−Ｏ−（ｐ−メトキシフエニルアセチル）タ
イロシンの製造

【化】 2′，４−ジ−Ｏ−トリメチルシリル−4″−Ｏ
−（ｐ−メトキシフエニルアセチル）タイロシン
と酸化ジブチルスズの混合物1.51ｇをジオキサン
８mlに溶解し、1N塩酸3.1mlを滴下して、10℃で
２時間、室温で２時間撹拌した。反応液を、酢酸
エチル及び水で希釈し、有機層を除いた。水層を
トルエンで洗浄した後、炭酸水素ナトリウム水溶
液でPH6.0に調整し、トルエンで抽出した。有機
層を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、過後、濃縮乾固し、4″−Ｏ−（ｐ−メト
キシフエニルアセチル）タイロシン661mg（収率
57％）を得た。 理化学的性状は実施例３と同一であつた。 実施例 ８ 2′−Ｏ−アセチルロイコマイシンＵの製造

【化】 ロイコマイシンU1.0ｇ（1.35mmol）をアセト
ン３mlに溶解し、氷冷却下で無水酢酸0.27ml
（2.85mmol）を滴下した。反応温度を室温にもど
し1.5時間撹拌させた。反応液に氷塊を入れ、30
分間撹拌した後、25％アンモニア水にてPH9.40に
調整し、酢酸エチル110mlで抽出した。有機層を
食塩水で３回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。過後、濃縮乾固して2′−Ｏ−アセチルロ
イコマシンU1.05ｇ（収率99％）を得た。 実施例 ９ 2′−Ｏ−アセチル−4″−Ｏ−（メトキシフエニ
ルアセチル）ロイコマイシンＵの製造

【化】 2′−Ｏ−アセチルロイコマイシンU1.0ｇ
（1.27mmol）及び酸化ジブチルスズ793mg
（3.19mmol）をトルエン50ml中に懸濁させ、デイ
ーン−スターク装置で生成する水をトルエンと共
沸除去しながら３時間加熱還流させた。反応液を
約15mlまで濃縮した。反応液を冷却後、ｐ−メト
キシフエニルアセチルクロライド433mg／20mlト
ルエン溶液（2.29mmol）を室温で15分間かけて
滴下し、さらに同温度で1.5時間撹拌した。 反応液を氷塊に入れ30分撹拌した後、酢酸エチ
ル200ml、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。過
後、濃縮乾固し残渣をシリカゲル50ｇのカラムク
ロマトグラフイー（展開溶媒：ベンゼン／アセト
ン＝３／１）に付し、ｎ−ヘキサン／ベンゼン／
酢酸エチル／アセトン／メタノール＝（30／25／
20／10／８）展開のシリカゲルTLCにてRf値
0.49に硫酸呈色を示す溶出区分を合わせて減圧濃
縮し、2′−Ｏ−アセチル−4″−Ｏ−（ｐ−メトキ
シフエニルアセチル）ロイコマイシンU466mg
（収率40％）を得た。 Γ2′−Ｏ−アセチル−4″−Ｏ−（ｐ−メトキシフ
エニルアセチル）ロイコマイシンの物理化学的
性質 〔α〕²⁴ _D−66.7゜（C0.855，MeOH） UV λ^MeOH _nax 230nm，Ｅ１％ １cm＝319 Rf 0.49（ｎ−ヘキサン／ベンゼン／酢酸エチ
ル／アセトン／メタノール＝30／25／20／
10／８） NMR（CDCl₃） δ ９・67（1H，CHO）、7.23（2H，ｄ，Ｊ＝10
Hz，芳香環）、6.89（2H，ｄ，Ｊ＝10Hz，芳香
環）、6.02（1H，dd，Ｈ−12）、5.60（1H，dd，
Ｈ−10）、4.61（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz，Ｈ−1′）、
4.57（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz，Ｈ−4″）、3.79（3H，
ｓ，−OCH₃）、3.64（2H，ｓ，−CH₂−）、3.49
（3H，ｓ，４−OCH₃）、2.41（6H，ｓ，3′−Ｎ
（CH₃）₂）、2.27（3H，ｓ，３−OCOCH₃）、2.02
（3H，ｓ，2′−OCOCH₃） 実施例 10 4″−Ｏ−（ｐ−メトキシフエニルアセチル）ロ
イコマイシンＵの製造

【化】 2′−Ｏ−アセチル−4″−Ｏ−（ｐ−メトキシフ
エニルアセチル）ロイコマイシンU200mg
（0.21mmol）をメタノール5.2mlに溶解し、16時
間加熱還流させた。冷却後、濃縮乾固し残渣をシ
リカゲル９ｇのカラムクロマトグラフイー（展開
溶媒：ｎ−ヘキサン／ベンゼン／酢酸エチル／ア
セトン／メタノール＝30／25／20／10／1.5）に
付し、ｎ−ヘキサン／ベンゼン／酢酸エチル／ア
セトン／メタノール＝（30／25／20／10／８）展
開のシリカゲルTLCにてRf値0.41に硫酸呈色を
示す溶出区分を合わせて減圧濃縮し、4″−Ｏ−
（ｐ−メトキシフエニルアセチル）ロイコマイシ
ンU98.0mg（収率53％）を得た。 Γ4″−Ｏ−（ｐ−メトキシフエニルアセチル）ロ
イコマイシンＵの物理化学的性質 〔α〕²⁴ _D−59.2゜（C0.813，MeOH） UV λ^MeOH _nax 230nm，Ｅ１％ cm＝346 Rf 0.41（ｎ−ヘキサン／ベンゼン／酢酸エチ
ル／アセトン／メタノール30／25／20／10／
８） NMR（CDCl₃） δ 9.68（1H，ｓ，CHO）、7.26（2H，ｄ，Ｊ＝
９Hz，芳香環）、6.87（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz，芳
香環）、6.07（1H，dd，Ｈ−12）、5.61（1H，
dd，Ｈ−10）、4.57（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz，Ｈ−
4″）、4.44（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz，Ｈ−1′）、3.80
（3H，ｓ，−OCH₃）、3.65（2H，ｓ，−CH₂）、
3.54（3H，ｓ，４−OCH₃）、2.51（6H，ｓ，Ｎ
（CH₃）₂）、2.26（3H，ｓ，３−OCOCH₃） 実施例 11 4″−Ｏ−（ｐ−メトキシ）ベンジルタイロシン
の製造

【化】 2′−Ｏ−アセチル3″，4″−Ｏ−ジブチルスタニ
レンタイロシン1.5ｇ（モル比：2′−Ｏ−アセチ
ルタイロシン／酸化ジブチルスズ＝１／５）及び
ヨウ化テトラブチルアンモニウム0.25ｇを20mlの
乾燥ベンゼンに懸濁し、これに0.5mlのｐ−メト
キシベンジルクロライドを加え23時間加熱還流し
た。冷却後反応混合物をトルエン20mlにて希釈
し、水、重曹水及び食塩水洗浄後ボウ硝上乾燥し
た。ろ過後濃縮乾固し、クロロホルム−ヘキサン
より沈澱させ580mgの2′−Ｏ−アセチル−4″−Ｏ
−（ｐ−メトキシ）ベンジルタイロシン粗粉末を
得た。 このものを30mlのメタノールに溶解し、11時間
加熱還流した。冷却後濃縮乾固したものをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（展開溶媒：トル
エン／アセトン＝７／２）に付し精製し、350mg
の4″−Ｏ−（ｐ−メトキシ）ベンジルタイロシン
を得た。 〔α〕²⁴ _D −32.7゜（Ｃ 2.71，MeOH） UV λ^MeOH _nax 282nm，Ｅ１％ １cm＝220 λ^MeOH _nax 227nm，Ｅ１％ １cm＝138 Rf 0.22（ベンゼン／アセトン＝２／１） 分子式 C₅₄H₈₅NO₁₈ Mass 1035（M⁺） NMR（CDCl₃）δ2.45及び2.52（6H，Ｎ（CH₃）₂）、
2.91（1H，ｄ，J₄″_,5″＝10Hz，Ｈ−4″）、3.51（3H
，
OCH₃）、3.63（3H，ｓ，OCH₃）、3.82（3H，ｓ，
OCH₃）、6.86（2H，ｄ，Ｊ＝8.5H，芳香環）、
7.28（2H，ｄ，芳香環）、9.71（1H，CHO） 実施例 12 4″−Ｏ−ベンジルタイロシンの製造 2′−Ｏ−アセチル−3″，4″−Ｏ−ジブチルスタ
ニレンタイロシンをベンジルブロマイドと実施例
11と同様に反応、処理することにより表題化合物
を得ることができた。 Γ4″−Ｏ−ベンジルタイロシンの物理化学的性質 〔α〕²⁴ _D −41.3（Ｃ 1.25、MeOH） UV λ^MeOH _nax 285nm、Ｅ１％ １cm＝207 Rf 0.16（ベンゼン／アセトン＝２／１） 分子式 C₅₃H₈₃NO₁₇ Mass 1006（Ｍ＋Ｈ）⁺ NMR（CDCl₃）δ1.80（3H，ｓ，12−CH₃）、2.53
（6H，ｓ，Ｎ（CH₃）₂）、2.94（1H，ｄ，J₄″_,5″＝10
Hz，Ｈ−4″）、3.51（3H，ｓ，OCH₃）、3.63（3H，
ｓ，OCH₃）、4.23（1H，ｄ，J₁′_,2′＝7.5Hz，Ｈ−
1′）、4.57（1H，ｄ，J_{1 ,2}＝7.5Hz，Ｈ−１）、
4.69（2H，ｓ，4″−Ｏ−CH₂−）、5.01（1H，Ｈ−
1″）、5.92（1H，ｄ，Ｈ−13）、6.28（1H，ｄ，Ｈ
−10）、7.25−7.41（6H，ｍ，Ｈ−11及び芳香環）、
9.72（1H，CHO）。 実施例 13 4″−Ｏ−（ｐ−アセチル）ベンジルタイロシン
の製造 2′−Ｏ−アセチル−3″，4″−Ｏ−ジブチルスタ
ニレンタイロシンを（ｐ−アセチル）ベンジルブ
ロマイドと実施例11と同様に反応、処理すること
により表題化合物を得た。 Γ4″−Ｏ−（ｐ−アセチル）ベンジルタイロシン
の物理化学的性質 〔α〕²⁴ _D −41.5゜（Ｃ 0.53，MeOH） UV λ^MeOH _nax 282nm，Ｅ１％ １cm＝190 λ^MeOH _nax 255nm，Ｅ１％ １cm＝162 Rf 0.16（ベンゼン／アセトン＝２／１） 分子式 C₅₅H₈₅NO₁₈ Mass 1048（Ｍ＋Ｈ）⁺ NMR（CDCl₃）δ1.81（3H，ｓ，12−CH₃）、2.54
（6H，ｓ，Ｎ（CH₃）₂）、2.61（3H，ｓ，COCH₃）、
2.95（1H，ｄ，J₄″_,5″＝10Hz，Ｈ−4″）、3.51（3H
，
ｓ，OCH₃）、3.64（3H，ｓ，OCH₃）、5.92（1H，
ｄ，Ｈ−13）、6.28（1H，ｄ，Ｈ−10）、7.49（2H，
ｄ，芳香環）、7.96（2H，ｄ，芳香環）、9.74（1H，
CHO）。 実施例 14 4″−Ｏ−メトキシメチルタイロシンの製造

【化】 2′−Ｏ−アセチル−3″，4″−Ｏ−ジブチルスタ
ニレンタイロシン1.5ｇ（モル比：2′−Ｏ−アセ
チルタイロシン／酸化ジブチルスズ＝１／５）及
びヨウ化テトラブチルアンモニウム0.25ｇを20ml
の乾燥ベンゼン中に懸濁し、これに0.16mlのクロ
ロメチルエーテルを加え室温下15時間撹拌した。
反応混合物をトルエンにて希釈し、水、重曹水及
び食塩水洗浄後、ボウ硝上乾燥した。過後、濃
縮乾固した残渣を30mlのメタノールに再溶解し、
７時間加熱還流した。冷却後濃縮乾固したものを
シリカゲルクロマトグラフイー（展開溶媒：トル
エン／アセトン＝５／２）に付し精製し、180mg
の4″−Ｏ−メトキシメチルタイロシンを得た。 〔α〕²⁴ _D −51.1゜（Ｃ 0.93，MeOH） UV λ^MeOH _nax 283nm，Ｅ１％ １cm＝230 Rf 0.45（クロロホルム／メタノール／25％アン
モニア水＝15／１／0.1） 分子式 C₄₈H₈₁NO₁₈ Mass 959（M⁺） NMR（CDCl₃）δ2.57（6H，s.N（CH₃）₂）、3.41及
び3.46（3H，4″OCH₂OCＨ＝₃）、3.53（3H，ｓ，
OCH₃）、3.66（3H，ｓ，OCH₃）、4.63及び4.93
（2H，Ｊ＝７Hz，4″O−CH₂−）、5.94（1H，
ｄ，Ｈ−13）、6.30（1H，ｄ，Ｈ−10）、7.37
（1H，ｄ，Ｈ−11）、9.76（1H，CHO） 実施例 15 4″−Ｏ−（Ｐ−メトキシ）フエナシルタイロシ
ンの製造

【化】 2′−Ｏ−アセチル−3″，4″−Ｏ−ジブチルスタ
ニレンタイロシン1.5ｇ（モル比：2′−Ｏ−アセ
チルタイロシン／酸化ジブチルスズ＝１／５）及
びヨウ化ナトリウム1.5ｇを乾燥ベンゼン20ml中
に懸濁し、これにα−ブロモ−ｐ−メトキシアセ
トフエノン0.78ｇを加えて17時間加熱還流した。
冷却下、トルエン30mlを加えて希釈し、水、重曹
水及び食塩水洗浄後、ボウ硝上乾燥した。過後
濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフイー
（展開溶媒：トルエン／アセトン＝４／１）に付
し精製し、63mgの2′−Ｏ−アセチル−4″−Ｏ−
（ｐ−メトキシ）フエナシルタイロシンを得た。
このものを20mlのメタノールに溶解し、18時間加
熱還流した。冷却後、濃縮乾固した残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフイー（展開溶媒：トルエン／
アセトン＝７／２）に付し精製し、37mgの4″−Ｏ
−（ｐ−メトキシ）フエナシルタイロシンを得た。 〔α〕²⁴ _D −37.5゜（Ｃ 0.92，MeOH） UV λ^MeOH _nax 284nm，Ｅ１％ １cm＝320 UV λ^MeOH _nax 221nm，Ｅ１％ １cm＝116 Rf 0.14（ベンゼン／アセトン＝２／１） 分子式 C₅₅H₈₅NO₁₉ Mass 1064（MH⁺） NMR（CDCl₃）δ2.57（6H，s.N（CH₃）₂）、3.51
（3H，ｓ，OCH₃）、3.63（3H，ｓ，OCH₃）、
3.90（3H，ｓ，OCH₃）、5.91（1H，ｄ，Ｈ−
13）、6.28（1H，ｄ，Ｈ−10）、6.94（2H，ｄ，
芳香環）、7.35（1H，ｄ，Ｈ−11）、8.07（2H，
ｄ，芳香環）、9.72（1H，CHO） 実施例 16 2′−Ｏ−アセチル−4″−Ｏ−トリフルオロメタ
ンスルホニルタイロシンの製造

【化】 2′−Ｏ−アセチル−3″，4″−Ｏ−ジブチルスタ
ニレンタイロシン（モル比：2′−Ｏ−アセチルタ
イロシン／酸化ジブチルスズ＝１／５）1.5ｇを
乾燥ジクロルメタン７ml中に懸濁し、０℃に冷却
した。このものに無水トリフルオロメタンスルホ
ン酸0.23ml／ジクロルメタン５ml溶液を10分間に
亘り滴下した。反応混合物に氷塊を入れて撹拌し
た後、トルエン50mlにて抽出した。トルエン層は
重曹水及び食塩水にて洗浄し、ボウ硝上乾燥し
た。過後濃縮乾固すると0.85ｇの2′−Ｏ−アセ
チル−4″−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニルタ
イロシンの粗粉末を得た。なお、このものは比較
的不安定であり、迅速に次の反応に用いるのがよ
い。 Rf 0.40（ベンゼン／アセトン＝２／１） NMR（CDCl₃）δ1.81（3H，ｓ，12−CH₃）、2.07
（3H，ｓ，2′OCOCH₃）、2.42（6H，ｓ，Ｎ
（CH₃）₂）、3.52（3H，ｓ，OCH3）、3.65（3H，
ｓ，OCH₃）、4.42（1H，ｄ，J₄″_,5″＝10Hz，Ｈ
−4″）、4.57（1H，ｄ，J_{1 ,2}＝7.5Hz，Ｈ−１
）、5.92（1H，ｄ，Ｈ−13）、6.29（1H，ｄ，
Ｈ−10）、7.34（1H，ｄ，Ｈ−11）、9.71（1H，
CHO） 実施例 17 2′−Ｏ−アセチル−4″−デオキシ−4″−ヨード
タイロシンの製造

【化】 2′−Ｏ−アセチル−4″−Ｏ−トリフルオロメタ
ンスルホニルタイロシン粗粉末0.4ｇ及びヨウ化
テトラブチルアンモニウム0.75ｇを10mlのアセト
ニリトルに溶解し、60℃下１時間撹拌した。冷却
後トルエン30mlを加えてアセトニリトルを減圧下
留去し、残つたトルエン溶液を水、重曹水及び食
塩水洗浄後ボウ硝上乾燥した。過後濃縮乾固し
た残渣をシリカゲルクロマトグラフイー（展開溶
媒：トルエン／アセトン＝５／１）にて精製し、
40mlの2′−Ｏ−アセチル−4″−デオキシ−4″−ヨ
ードタイロシンを得た。 Rf 0.43（ベンゼン／アセトン＝２／１） NMR（CDCl₃） δ1.43（3H，ｄ，J₅″_,6″＝５Hz，
Ｈ−6″）、1.80（3H，ｓ，12−CH₃）、2.06（3H，
s.2′OCOCH₃）、2.43（6H，ｓ，Ｎ（CH₃）₂）、
3.52（3H，ｓ，OCH₃）、3.65（3H，ｓ，
OCH₃）、3.87−4.10（ｍ，Ｈ−4″及びＨ−5″）、
5.88（1H，ｄ，Ｈ−13）、6.27（1H，ｄ，Ｈ−
10）、7.32（1H，ｄ，Ｈ−11）、9.71（1H，
CHO） 実施例 18 4″−デオキシタイロシンの製造

【化】 2′−Ｏ−アセチル−4″−デオキシ−4″−ヨード
タイロシン120mgを７mlの乾燥ベンゼン中に溶解
し、これに0.1mlのトリブチルスタンナンハイド
ライド及び触媒量のアゾビスイソブチロニトリル
を加え窒素雰囲気下75℃にて2.5時間撹拌した。
冷却後トルエン30mlを入れて希釈し、水及び食塩
水洗浄後ボウ硝上乾燥した。過後濃縮した残渣
をセフアデツクスLH−20カラムクロマトグラフ
イー（展開溶媒：メタノール）に付し精製し、
100mgの2′−Ｏ−アセチル−4″−デオキシタイロ
シンを得た。このものを20mlのメタノールに溶解
し、11時間加熱還流した。冷却後濃縮乾固した残
渣をシリカゲルクロマトグラフイー（展開溶媒：
クロロホルム／メタノール＝35／１及び30／１）
に付し精製し、45mgの4″−デオキシタイロシンを
得た。 ［α］²⁴ _D＋0.1゜（Ｃ 1.18，MeOH） UV λ^MeOH _nax 283nm，Ｅ１％ １cm＝224 Rf 0.28（クロロホルム／メタノール／25％アン
モニウ水＝15／１／0.1） 分子式 C₄₆H₇₇NO₁₆ Mass 899（M⁺） NMR（CDCl₃） δ1.79（3H，s.12−CH₃）、2.49
（6H，ｓ，Ｎ（CH₃）₂）、3.47（3H，ｓ，
OCH₃）、3.60（3H，ｓ，OCH₃）、4.22（1H，
ｄ，J₁′_,2′＝7.5Hz，Ｈ−1′）、4.55（1H，ｄ，
J_{1 ,2}＝7.5Hz，Ｈ−１）、4.84（1H，dd，
J₁″_,2″_a＝９Hz，J₁″_,2″_b＝2.5Hz，Ｈ−1″）、5.89
（1H，ｄ，Ｈ−13）、6.25（1H，ｄ，Ｈ−10）、
7.33（1H，ｄ，Ｈ−11）、9.74（1H，CHO） 実施例 19 2′−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−トリフルオロメ
タンスルホニルタイロシンの製造

【化】 ２ｇの2′−Ｏ−アセチルタイロシンを10mlのジ
クロロメタンに溶解し、0.5mlのピリジンを加え
た後０℃に冷却し撹拌した。次に0.37mlの無水ト
リフルオロメタンスルホン酸のジクロロメタン溶
液５mlを30分間に亘り滴下した。反応は１時間に
て終了した。反応混合物に氷塊を入れて撹拌した
後トルエン及び水を加えて抽出した。トルエン層
をNaHCO₃水、次いで食塩水洗浄後、ボウ硝に
て乾燥した。過後濃縮、乾固すると2.36ｇの標
題化合物を得た。このものはこれ以上精製するこ
となしに次の反応に用いた。 Rf 0.37（ベンゼン／アセトン（２／１）） NMR（CDCl₃） δ1.77（3H，s.12−CH₃）、2.03
（3H，ｓ，2′0COCH₃）、2.37（6H，ｓ，Ｎ
（CH₃）₂）、4.38（1H，dd，J_{3 ,4}＝2.5Hz，
J_{4 ,5}＝10Hz，Ｈ−４）、4.61（1H，ｄ，
J_{1 ,2}＝7.5Hz，Ｈ−１）、5.86（1H，ｄ，
J_13,14＝10.5Hz，Ｈ−13）、6.26（1H，ｄ，J_10,11
＝15.5Hz，Ｈ−10）、7.29（1H，ｄ，Ｈ−11）、
9.67（1H，CHO）、3.49（3H，ｓ，２OCH3）、
3.59（3H，ｓ，３OCH₃） 実施例 20 2′−Ｏ−アセチル−４−デオキシ−４−ヨ
ードタイロシンの製造

【化】 2′−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−トリフルオロメ
タンスルホニルタイロシン1.0ｇ、ヨウ化テトラ
ブチルアンモニウム509mgを12mlのアセトニトリ
ルに溶解し、50〜60℃下時間撹拌した。冷却後反
応混合物にトルエン50mlを入れ希釈し、水、
NaHCO₃水、次いで食塩水洗浄後、ボウ硝にて
乾燥した。過後濃縮、乾固すると680mgの標題
化合物の粗粉末を得た。このものをシリカゲルク
ロマトグラフイー（ベンゼン／アセトン、（６／
１））にて精製し、410mgの標題化合物を得た。 ［α］²⁴ _D −59.3゜（Ｃ〜1.04，メタノール） Rf 0.37（ベンゼン／アセトン（２／１）） Mass 1067（M⁺） NMR（CDCl₃） δ1.37（3H，ｄ，J_{5 ,6}＝５
Hzｍ，Ｈ−６）、1.77（3H，ｓ，12−CH₃）、
2.04（3H，ｓ，2′OCOCH₃）、2.38（6H，ｓ，Ｎ
（CH₃）₂）、3.46（3H，ｓ，２−OCH₃）、3.61
（3H，ｓ，３−OCH₃）、4.25（1H，ｄ，
J₁′_,2′＝7.5Hz，Ｈ−1′）、4.64（1H，ｄ，J_{1 ,2}
＝８Hz，Ｈ−１）、5.88（1H，ｄ，J_13,14＝
10.5Hz，Ｈ−13）、6.26（1H，ｄ，J_10,11＝15.5
Hz，Ｈ−10）、7.29（1H，ｄ，Ｈ−11）、9.68
（1H，CHO） 実施例 21 2′−Ｏ−アセチル−４−デオキシタイロシン
の製造

【化】 600mgの2′−Ｏ−アセチル−４−デオキシ−
４−ヨードタイロシンを15mlのベンゼンに溶解
し、これに0.45mlのトリブチルチンハイドライド
及び触媒量のアゾイソブチロニトリルを加え、窒
素ガス雰囲気下65〜75℃にて２時間撹拌した。冷
却後トルエン30mlを加えて希釈し、水及び食塩水
洗浄後ボウ硝にて乾燥した。過後濃縮乾固した
残渣をセフアデツクスLH−20（フアルマシアフ
アインケミカル社製）カラム（メタノール）に付
し精製し、528mgの2′−Ｏ−アセチル４−デオ
キシタイロシンを得た。 ［α］²⁴ _D −55.6゜（Ｃ 3.65，メタノール） Rf 0.26（ベンゼン／アセトン，（２／１）） Mass 941（M⁺） 実施例 22 4″−Ｏ−（ｐ−メトキシ）フエニルアセチル
4″−デオキシタイロシンの製造

【化】 2′−Ｏ−アセチル−４−デオキシタイロシン
を出発原料として、2′−Ｏ−アセチルタイロシン
より4″−Ｏ−（ｐ−メトキシ）フエニルアセチル
タイロシンを合成した方法と同様の手法により標
題化合物を得た。 ［α］²⁴ _D −57.6゜（ｃ 0.92，MeOH） UV λ^MeOH _nax 283nm、Ｅ１％ １cm＝235 λ^MeOH _nax 226nm、Ｅ１％ １cm＝110 Rf 0.27（ベンゼン／アセトン＝２／１） 分子式 C₅₅H₈₅NO₁₈ Mass 1048（MH⁺） NMR（CDCl₃） δ1.79（3H，ｓ，12−CH₃）
2.50（6H，ｓ，Ｎ（CH₃）₂）、3.40（3H，ｓ，
OCH₃）、3.49（3H，ｓ，OCH₃）、3.63（2H，
ｓ，

【式】）、3.79（3H，ｓ，

【式】）、4.53（1H，ｄ，J₄″_,5″＝10Hz， Ｈ−4″）、4.63（1H，ｄ，J₄″_,5″＝８Hz，Ｈ−１
）、5.02（1H，Ｈ−1″）、5.91（1H，ｄ，
J_{1 ,2}＝10.5Hz，Ｈ−13）、6.23（1H，ｄ，
J_10,11＝15.5Hz，Ｈ−10）、6.82（2H，ｄ，芳香
環性プロトン）、7.22（2H，ｄ，芳香環性プロ
トン）、7.31（1H，ｄ，Ｈ−11）、9.68（1H，
CHO） 本発明の方法によつて得られる16員環マクロラ
イド系化合物は、下記の抗菌活性及びマウス肝臓
ホモジネートに対する安定性を示す。 抗菌活性 各化合物の抗菌活性をミユーラーヒントブロス
（PH7.4）を培地とした寒天希釈法によつて測定し
た各種病原微生物に対する最小発育阻止濃度
（μg／ml）は表１のとおりであつた。

【表】 ２ マウス肝臓ホモジネートに対する安定性試験 ICR系マウスの肝臓を５倍量の0.1M燐酸緩衝
液（PH7.2）と共にボツターホモゲナイザーによ
り（3000rpm、10min）ホモジネートとした。そ
の上清液（１ml）に被検体500μg／ml（10％メタ
ノール水）１mlを加えて37℃で１時間反応させた
後100℃、３分間加熱後0.1M燐酸緩衝液（PH9.0）
１mlを加え酢酸エチル１mlにて抽出する。この有
機層のシリカゲル薄層クロマトグラフイー（クロ
ロホルム／メタノール／アンモニア−15／1.2／
0.1）に付し、クロマトスキヤナー（283nm）に
て未変化体と加水分解体の生成比を求め、加水分
解物の生成を百分率で表わした。その結果を第２
表に示す。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 【化】 式中、 R¹は水素原子又は容易に離脱させうる保護基
   で保護された水酸基を表わし、 R³及びR⁴の一方は水素原子を表わし且つ他方
   は水酸基又はＤ−フオロサミノ基を表わすか、或
   いはR³とR⁴は一緒になつてオキソ基を表わし、 R⁵は水素原子又はメチル基を表わし、 R⁶とR⁷は一緒になつて単結合又は−Ｏ−を表
   わし、 R⁸は水素原子、メチル基、ヒドロキシメチル
   基、低級アルカノイルオキシメチル基又は 【式】 （ここで、R¹²は水素原子又は適宜容易に離脱
   させうる保護基で保護されていてもよい水酸基を
   表わす）の基を表わし、 R⁹はメチル基又はエチル基を表わし、 R¹⁰は水酸基又は低級アルカノイルオキシ基を
   表わし、 R¹¹はメチル基又はメトキシ基を表わす、 で示される含錫16員環マクロライド系化合物。