JPH0567619B2 - - Google Patents

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JPH0567619B2
JPH0567619B2 JP22388088A JP22388088A JPH0567619B2 JP H0567619 B2 JPH0567619 B2 JP H0567619B2 JP 22388088 A JP22388088 A JP 22388088A JP 22388088 A JP22388088 A JP 22388088A JP H0567619 B2 JPH0567619 B2 JP H0567619B2
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acid
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Kinji Hashimoto
Makoto Inoe
Kyoto Goto
Kenichi Kanai
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Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野 本発明は、薬理作用を有するスルホンアミド誘
導体及びその塩に関する。 従来の技術 本発明に係わる化合物は、文献未載の新規化合
物である。 発明が解決しようとする問題点 本発明は、後記するように医薬品として有用な
化合物を提供することを目的とする。 問題点を解決するための手段 本発明によれば、下記一般式(1)で表わされるス
ルホンアミド誘導体及びその塩が提供される。
〔式中R1は低級アルキル基又はフエニル基を示す。ｍ及びｎは同一又は異なつて０〜６を示す。Ａは硫黄原子、イミノ基、２個のベンゼン環を結ぶ炭素−炭素結合、スルフイニル基、スルホニル基、低級アルキレン基、ホルミルイミノ基、酸素原子又はカルボニル基を示す。Ｘは水素原子又はハロゲン原子を示す。R2は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシル基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基を示す。R3は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を示す。〕
本明細書において、低級アルキル基としては、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝
鎖上アルキル基を例示できる。 低級アルキレン基としては、例えばメチレン、
エチレン、トリメチレン、１−メチルメチレン、
テトラメチレン、２−メチルトリメチレン、ペン
タメチレン、ヘキサメチレン基等の炭素数１〜６
の直鎖又は分枝鎖状アルキレン基を例示できる。 ハロゲン原子としては、弗素、塩素、臭素及び
沃素原子を例示できる。 低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチル
オキシ、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直
鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を例示できる。 低級アシルアミノ基としては、例えばアセチル
アミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、
イソブチリルアミノ、バレリルアミノ、イソバレ
リルアミノ、ピバロイルアミノ、ヘキサノイルア
ミノ基などの炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状ア
シルアミノ基を例示できる。 低級アルコキシカルボニル基としては、例えば
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、
ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニ
ル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシ
カルボニル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖
状アルコキシカルボニル基を例示できる。 上記一般式(1)で表わされる本発明化合物及びそ
の塩は、動物、特に哺乳動物に対して例えば抗炎
症、抗リウマチ、抗喘息、抗アレルギー、解熱、
鎮痛、血小板凝集阻止、血管新生阻害作用等の薬
理作用を示し、例えば抗炎症剤、抗リウマチ剤、
抗喘息剤、抗アレルギー剤、解熱剤、鎮痛剤、抗
血栓剤、血管新生阻害剤等の医薬品として有用で
ある。尚、上記「血管新生阻害」とは、血管の新
生、即ち、例えば腫瘍増殖、網膜症、乾癬等の病
態時或いは創傷治癒過程において盛んに起こるこ
との知られている新しい血管の形成を阻害するこ
とを意味しており、従つて血管新生阻害剤には、
悪性腫瘍、網膜症、乾癬等の疾患の治療剤が包含
される。 本発明のスルホンアミド誘導対は、各種の方法
により製造することができる。その具体例を下記
反応工程式に示す。 ＜反応工程式−１＞
【化】
〔式中R1、ｍ、ｎ、Ｘ及びR3は前記の同じ。Ｂは硫黄原子、２個のベンゼン環を結ぶ炭素−炭素結合、低級アルキレン基、ホルミルイミノ基、酸素原子又はカルボニル基を示す。R2aは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、低級アシルアミノ基又は低級アルコキシカルボニル基を示す。〕
上記反応工程式−１に示す方法によれば、アミ
ン誘導体(2)のＮ−スルホニル化反応により、本発
明化合物（1a）を製造できる。 上記において、原料化合物として使用するアミ
ン誘導体(2)の内アミノフエノール類は公知であ
り、例えば特開昭58−113152号公報、WO85／
01289号、特開昭60−94973号公報、特開昭62−
201861号公報等に記載されている。また、アミノ
メチルフエノール類は、例えばジヤーナル オブ
メデイシナル ケミストリー〔J.Med.Chem.、
23、1414（1980）〕に記載のジー．イー．ストツカ
ー（G.E.Stokker）らの方法に準じて製造するこ
とができる。 上記反応工程式−１に示すＮ−スルホニル化反
応は、アミン誘導体(2)に、不活性有機溶媒中で、
塩基性化合物の存在下に適当なスルホニル化剤を
反応させることにより実施できる。ここで、不活
性有機溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロ
ロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン
化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等のエーテル類、塩基性化合
物を兼ねたピリジン等を有利に使用できる。塩基
性化合物としては、上記ピリジンの他、例えばト
リエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等を
使用できる。またスルホニル化剤としては、例え
ば塩化メタンスルホニル、塩化エタンスルホニ
ル、塩化１−ブタンスルホニル、塩化１−ヘキサ
ンスルホニル等のハロゲン化低級アルカンスルホ
ニル及び塩化ベンゼンスルホニル等を例示でき
る。之等スルホニル化剤の使用量は、通常化合物
(2)に対して１〜1.2倍モル量の範囲から選択され
るのが適当である。反応は、一般に０〜100℃、
好ましくは０〜30℃の温度範囲条件下に、約１〜
20時間で良好に進行する。 また、原料化合物(2)においてアミノ基の反応性
が低く、且つR2a置換基に悪影響を与えない場合
は、上記スルホニル化剤を２〜10倍モル量用い
て、同様の反応条件を採用することによつて、原
料化合物(2)のＮ，Ｏ−ジスルホニル化反応を実施
し、次いでアルカリ加水分解により、脱Ｏ−スル
ホニル化反応を行なつて、本発明化合物（1a）
を製造することもできる。 上記アルカリ加水分解反応は、通常の方法に従
い、例えばメタノール、エタノール、tert−ブタ
ノール等のアルコール系溶媒中で、２〜10倍モル
量の水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアル
カリ金属水酸化物を用いて、0.1〜20時間程度、
室温〜溶媒の沸点温度で加熱することにより行な
うことができる。 ＜反応工程式−２＞
【化】
【化】
【化】
〔式中R1、ｍ、ｎ、Ｘ、R2a、R3及びＡは前記に同じ。R2bは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基又は低級アルコキシカルボニル基を示す。R4は低級アルキル基を示す。〕
上記反応工程式−２に示す方法によれば、スル
ホンアミド誘導体（1b）中のホルミルイミノ基
及び低級アシルアミノ基を酸加水分解反応させる
ことによつて、またスルホンアミド誘導体（1d）
中の低級アルコキシカルボニル基のアルカリ加水
分解反応による開裂によつて、それぞれ対応する
基としてアミノ基及びカルボキシル基を有する本
発明化合物（1c）及び（1e）を製造することがで
きる。 上記酸加水分解反応は、無溶媒又はメタノー
ル、エタノール、酢酸等の適当な不活性有機溶媒
中で、化合物（1b）に塩酸、臭化水素酸等の適
当な酸を、室温〜溶媒の沸点温度範囲で作用させ
ることにより実施できる。化合物（1b）に対す
る酸の使用割合は、とくに限定はないが、通常触
媒量〜約50倍モル量程度とするのがよい。また上
記アルカリ加水分解反応は、前記反応工程式−１
に示した方法と同様にして実施できる。 ＜反応工程式−３＞
〔式中R1、ｍ、ｎ、Ｘ、R2及びR3は前記に同じ。〕
上記反応工程式−３に示す方法によれば、スル
フイド誘導体（1f）の酸化反応によつて、スルホ
キシド誘導体（1g）又はスルホニル誘導体（1h）
を製造することができ、またスルホキシド誘導体
（1g）の酸化反応によつてスルホニル誘導体
（1h）を製造することができる。 上記酸化反応は、いずれも例えばジクロロメタ
ン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、酢
酸、水等及び之等の混合溶媒等の適当な不活性溶
媒中で実施できる。スルフイド誘導体（1f）から
のスルホキシド誘導体（1g）の製造反応は、よ
り詳しくは、例えばｍ−クロロ過安息香酸、過酢
酸等の有機過酸又は過酸化水素、過ホウ素酸ナト
リウム等の無機過酸を、化合物（1f）に対して等
モル量程度用いて有利に行ない得る。またスルフ
イド誘導体（1f）又はスルホキシド誘導体（1g）
からのスルホン誘導体（1h）の製造反応は、上
記と同様にして、有機過酸又は過ホウ素酸ナトリ
ウム等を原料化合物に対して約２〜５倍モル量の
範囲で用いることによつて実施できる。上記合反
応工程式に示す反応による得られる本発明化合物
は、慣用の分離手段による容易に単離精製でる。
該分離手段としては、例えば溶媒抽出法、再結晶
法、カラムクロマトグラフイー等を例示できる。 またかくして得られる本発明化合物は、これに
常法に従い適当な塩基性化合物を付加反応させる
ことにより、容易に医薬的に許容される塩とする
ことができ、該塩は遊離形態の本発明化合物と同
様の薬理活性を有しており、本発明に包含され
る。上記塩としては、例えばコリン塩、ジエタノ
ールアミン塩、エタレンジアミン塩、Ｎ−メチル
−Ｄ−グルカミン塩、トリス（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタン塩等の有機塩類及びリチウム
塩、ナトリウム塩、カリウム塩等の無機塩を例示
できる。 更に本発明化合物中には、これに常法に従い適
当な酸性化合物を付加反応させることにより、医
薬的に許容される酸付加塩とすることができるも
のも存在し、該酸付加塩も同様の薬理活性を有
し、本発明に包含される。上記酸付加塩を形成す
る酸性化合物としては、例えば塩酸、硫酸、リン
酸、臭化水素酸等の無機酸及びマレイン酸、フマ
ール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の
有機酸を例示できる。 実施例 以下、本発明を更に詳しく説明するため本発明
化合物の製造のための原料化合物の製造例を参考
例として挙げ、次いで本発明化合物の製造例を実
施例として挙げる。 参考例 １ ２−アミノメチル−４−（フエニルチオ）フエ
ノール・塩酸塩の製造 工程−１ ４−（フエニルチオ）フエノール4.74ｇの酢酸
２ml溶液とＮ−（ヒドロキシメチル）クロロアセ
トアミド2.89ｇとを、氷冷下に、酢酸−97％硫酸
（９：１）の溶液23ml中に加え、室温で27時間攪
拌した。反応混合物を氷水にあけ、酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（展開溶媒；ジエチルエーテル：ヘキサン＝２：
３）で精製し、更にヘキサンで洗浄して、Ｎ−
［２−ヒドロキシ−５−（フエニルチオ）ベンジ
ル］クロロアセトアミド2.54ｇを淡赤色固体とし
て得た。 融点：87〜88℃1 H−NMR（CDCl3）：δ 4.11（ｓ、2H） 4.38（ｄ、Ｊ＝6.6Hz、2H） 6.94（ｄ、Ｊ＝8.4Hz、1H） 7.1−7.3（ｍ、5H） 7.28（ｄ、Ｊ＝2.3Hz、1H） 7.35（dd、Ｊ＝8.4Hz、2.3Hz、1H） 8.98（ｓ、1H） 工程−２ Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−（フエニルチオ）ベ
ンジル］クロロアセトアミド1.50ｇをエタノール
10mlと36％塩酸５mlとの混合溶液に加え、３時間
加熱還流した。反応混合物の室温に冷却し、濃縮
して生成する固体を取し、ジエチルエーテルで
洗浄して、目的化合物1.35ｇを無色固体として得
た。 融点：228〜228.5℃（分解）1 H−NMR［（CD3）2SO］：δ 3.9−4.0（ｍ、2H） 7.02（ｄ、Ｊ＝8.4Hz、1H） 7.1−7.4（ｍ、5H） 7.36（dd、Ｊ＝8.4Hz、2.3Hz、1H） 7.53（ｄ、Ｊ＝2.3Hz、1H） 参考例 ２〜６ 参考例１と工程−１と同様にして、４−（４−
メチルフエニルチオ）フエノール、４−フエニル
フエノール、４−ベンジルフエノール、４−フエ
ノキシフエノール及び４−ヒドロキシベンゾフエ
ノンのいずれかと、Ｎ−（ヒドロキシメチル）ク
ロロアセトアミドとから、それぞれ下記のＮ−
（２−ヒドロキシベンジル）クロロアセトアミド
誘導体を得た。 次いで、之等各化合物をそれぞれ参考例１の工
程−２と同様に加水分解反応させて、下記参考例
２〜６の各化合物を得た。 参考例 ２ Γ２−アミノメチル−４−（４−メチルフエニル
チオ）フエノール・塩酸塩 融点：231〜233℃（分解）1 H−NMR［CDCl3−CD3OD］：δ 2.30（ｓ、3H）、4.03（ｓ、2H） 6.91（ｄ、Ｊ＝8.9Hz、1H） 7.07（ｄ、Ｊ＝8.4Hz、2H） 7.13（ｄ、Ｊ＝8.4Hz、2H） 7.3−7.4（ｍ、2H） ΓＮ−［２−ヒドロキシ−５−（４−メチルフエニ
ルチオ）ベンジル］クロロアセトアミド 融点：73〜78℃1 H−NMR［CDCl3］：δ 2.31（ｓ、3H）、4.10（ｓ、2H） 4.37（ｄ、Ｊ＝6.6Hz、2H） 6.91（ｄ、Ｊ＝8.4Hz、1H） 7.07（ｄ、Ｊ＝8.3Hz、2H） 7.14（ｄ、Ｊ＝8.3Hz、2H） 7.22（ｄ、Ｊ＝2.3Hz、1H） 7.29（dd、Ｊ＝8.4Hz、2.3Hz、1H） 7.36（broad ｓ、1H） 8.88（ｓ、1H） 参考例 ３ Γ２−アミノメチル−４−フエニルフエノール・
塩酸塩 融点：237〜238℃（分解）1 H−NMR［（CD3）2SO］：δ 4.01（ｄ、Ｊ＝4.5Hz、2H） 7.03（ｄ、Ｊ＝8.4Hz、1H） 7.2−7.5（3H） 7.53（dd、Ｊ＝8.4Hz、2.3Hz、1H） 7.5−7.7（ｍ、2H） 7.69（ｄ、Ｊ＝2.3Hz、1H） ΓＮ−（２−ヒドロキシ−５−フエニルベンジル）
クロロアセトアミド 融点：153〜154℃1 H−NMR［CDCl3］：δ 4.12（ｓ、2H） 4.49（ｄ、Ｊ＝6.6Hz、2H） 7.02（ｄ、Ｊ＝8.4Hz、1H） 7.2−7.6（ｍ、8H） 8.70（ｓ、1H） 参考例 ４ Γ２−アミノメチル−４−ベンジルフエノール・
塩酸塩 融点：224〜225℃（分解）1 H−NMR［（CD3）2SO］：δ 3.82（ｓ、2H）、3.88（ｓ、2H） 6.86（ｄ、Ｊ＝8.2Hz、1H） 7.05（dd、Ｊ＝8.2Hz、2.1Hz、1H） 7.1−7.3（ｍ、6H） ΓＮ−（２−ヒドロキシ−５−ヘンジルベンジル）
クロロアセトアミド 融点：75〜76℃1 H−NMR［CDCl3］：δ 3.89（ｓ、2H）、4.08（ｓ、2H） 4.36（ｄ、Ｊ＝6.6Hz、2H） 6.87（ｄ、Ｊ＝8.3Hz、1H） 9.92（ｄ、Ｊ＝2.3Hz、1H） 7.07（dd、Ｊ＝8.3Hz、2.3Hz、1H） 7.1−7.4（ｍ、6H） 7.47（ｓ、1H） 参考例 ５ Γ２−アミノメチル−４−フエノキシフエノー
ル・塩酸塩 融点：190〜192℃1 H−NMR［CDCl3−CD3OD］：δ 4.05（ｓ、2H） 6.8−7.4（ｍ、8H） ΓＮ−（２−ヒドロキシ−５−フエノキシベンジ
ル）クロロアセトアミド 融点：128〜131℃1 H−NMR［CDCl3−CD3OD］：δ 4.05（ｓ、2H）、4.39（ｓ、2H） 6.8−7.4（ｍ、8H） 参考例 ６ Γ３−アミノメチル−４−ヒドロキシベンゾフエ
ノン・塩酸塩 融点：202〜208℃1 H−NMR［CDCl3−CD3OD］：δ 4.14（ｓ、2H） 7.04（ｄ、Ｊ＝8.4Hz、1H） 7.4−7.9（ｍ、7H） ΓＮ−（５−ヘンゾイル−２−ヒドロイシベンジ
ル）クロロアセトアミド 融点：165〜171℃1 H−NMR［CDCl3−CD3OD］：δ 4.06（ｓ、2H）、4.47（ｓ、2H） 6.93（ｄ、Ｊ＝8.4Hz、1H） 7.4−7.8（ｍ、7H） 参考例 ７ ２−アミノ−５−（フエニルチオ）ベンジルア
ルコールの製造 工程−１ ５−クロロ−２−ニトロ安息香酸25ｇ、チオフ
エノール25ml及び炭酸カリウム38ｇを、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（DMF）150mlに加え、
100℃で４時間加熱攪拌した。反応混合物を室温
に冷却し、氷水にあけ、酢酸エチルで洗浄した。
水層を36％塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（クロロホル
ム：メタノール＝10：１）で精製して、２−ニト
ロ−５−（フエニルチオ）安息香酸28ｇを淡褐色
固体として得た。 融点：130〜131℃1 H−NMR［（CD3）2SO］：δ 7.36（ｄ、Ｊ＝7.7Hz、1H） 7.40（ｄ、Ｊ＝1.3Hz、1H） 7.4−7.6（ｍ、5H） 7.95（dd、Ｊ＝7.7Hz、1.3Hz、1H） 工程−２ ２−ニトロ−５−（フエニルチオ）安息香酸4.9
ｇを、テトラヒドロフラン（THF）49mlに溶解
させ、これにハイドロサルフアイナトリウム18ｇ
の水150ml溶液加え、室温で１時間撹拌した。反
応混合物をクエン酸でPH４とし、酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を
ジエチルエーテル−ヘキサンで洗浄して、２−ア
ミノ−５−（フエニルチオ）安息香酸3.0ｇを淡黄
色固体として得た。 融点：210〜212℃1 H−NMR［（CD3）2SO］：δ 6.83（ｄ、Ｊ＝8.8Hz、1H） 6.9−7.4（ｍ、6H） 7.85（ｄ、Ｊ＝2.4Hz、1H） 工程−３ 水素化アルミニウムリチウム0.15ｇをTHF5ml
に懸濁させ、これに室温下攪拌しながら、２−ア
ミノ−５−（フエニルチオ）安息香酸0.32ｇを加
え、更に２時間攪拌した。反応混合物を氷浴で冷
却しながら、水次いで15％水酸化ナトリウム水溶
液を加えた。不溶物を過して除き、液を濃縮
した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（クロロホルム：メタノール＝
33：１）で精製して、目的化合物0.24ｇを無色結
晶として得た。 融点：92〜93℃1 H−NMR（CDCl3）：δ 1.61（ｓ、2H）、4.64（ｓ、2H） 6.69（ｄ、Ｊ＝8.2Hz、1H） 7.0−7.3（ｍ、6H） 7.29（dd、Ｊ＝8.2Hz、２，２Hz、1H） 参考例 ８ ２−アミノ−５−（４−ヒドロキシフエニルチ
オ）フエノール・塩酸塩の製造 工程−１ ５−クロロ−２−ニトロフエノール5.0ｇ、４
−ヒドロキシチオフエノール3.6ｇ及び炭酸カリ
ウム4.0ｇを、DMF43mlに加え、100℃で2.5時間
加熱攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷水
にあけ、36％塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（ジエチル
エーテル：ヘキサン＝１：４）で精製し、更にヘ
キサンで洗浄して、５−（４−ヒドロキシフエニ
ルチオ）−２−ニトロフエノール5.2ｇを淡黄色固
体として得た。 融点：143〜144℃1 H−NMR［CDCl3］：δ 6.60（ｄ、Ｊ＝2.0Hz、1H） 6.64（dd、Ｊ＝8.9Hz、２，０Hz、1H） 6.64（ｄ、Ｊ＝8.0Hz、2H） 7.44（ｄ、Ｊ＝8.0Hz、2H） 7.92（ｄ、Ｊ＝8.9Hz、1H） 工程−２ ５−４−（ヒドロキシフエニルチオ）−２−ニト
ロフエノール2.0ｇをTHF23mlと25％アンモニア
水23mlとの混合液に溶解させ、これにハイドロサ
ルフアイナトリウム13ｇの水49ml溶液を加え、室
温で15分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をアセト
ニトリル20mlに溶解させ、これに4N塩化水素の
ジオキサン溶液２mlを加え、析出した固体を取
し、乾燥して、目的化合物1.7ｇを淡黄色固体と
して得た。 融点：214〜215℃（分解）1 H−NMR［（CD3）2SO］：δ 6.60（dd、Ｊ＝8.1Hz、２，０Hz、1H） 6.66（ｄ、Ｊ＝2.0Hz、1H） 6.87（ｄ、Ｊ＝8.6Hz、2H） 7.19（ｄ、Ｊ＝8.1Hz、1H） 7.31（ｄ、Ｊ＝8.6Hz、2H） 参考例 ９〜11 参考例８の工程−１と同様にして、５−クロロ
−２−ニトロフエノール及び５−クロロ−４−フ
ルオロ−２−ニトロフエノールのいずれかと、チ
オフエノール、３，４−ジメチルチオフエノール
及び４−メルカプト安息香酸エチルのいずれかと
から、それぞれ下記のニトロフエノール誘導体を
得た。 次いで、之等各化合物をそれぞれ参考例８の工
程−２と同様の還元反応に付して、下記参考例９
〜11の各化合物を得た。 参考例 ９ Γ４−（４−アミノ−３−ヒドロキシフエニルチ
オ）安息香酸エチル 融点：137〜139.5℃（分解）1 H−NMR［CDCl3］：δ 1.30（ｔ、Ｊ＝7.1Hz、3H） ３，93（broad、1H） 4.33（ｑ、Ｊ＝7.1Hz、2H） 6.75（ｄ、Ｊ＝7.9Hz、1H） 6.90（ｄ、Ｊ＝2.0Hz、1H） 6.96（dd、Ｊ＝7.9Hz、２，０Hz、1H） 7.04（ｄ、Ｊ＝8.9Hz、2H） 7.81（ｄ、Ｊ＝8.9Hz、2H） Γ４−（３−ヒドロキシ−４−ニトロフエニルチ
オ）安息香酸エチル 融点：113〜114.5℃1 H−NMR［CDCl3］：δ 1.42（ｔ、Ｊ＝7.2Hz、3H） 4.42（ｑ、Ｊ＝7.2Hz、2H） 6.73（dd、Ｊ＝9.2Hz、２，０Hz、1H） 6.79（ｄ、Ｊ＝2.0Hz、1H） 7.58（ｄ、Ｊ＝8.5Hz、2H） 7.97（ｄ、Ｊ＝9.2Hz、1H） 8.10（ｄ、Ｊ＝8.5Hz、2H） 10.71（ｓ、1H） 参考例 10 Γ２−アミノ−５−（３，４−ジメチルフエニル
チオ）フエノール・塩酸塩 融点：179〜182℃（分解）1 H−NMR［（CD3）2SO］：δ 2.21（ｓ、3H）、2.23（ｓ、3H） 6.71（dd、Ｊ＝8.1Hz、1.9Hz、1H） 6.81（ｄ、Ｊ＝1.9Hz、1H） 7.1−7.3（ｍ、4H） Γ５−（３，４−ジメチルフエニルチオ）−２−ニ
トロフエノール 融点：85〜86℃1 H−NMR［CDCl3］：δ 2.29（ｓ、3H）、2.32（ｓ、3H） 6.64（ｄ、Ｊ＝2.0Hz、1H） 6.66（dd、Ｊ＝8.7Hz、２，０Hz、1H） 7.2−7.4（ｍ、3H） 7.91（ｄ、Ｊ＝8.7Hz、1H） 10.77（ｓ、1H） 参考例 11 Γ２−アミノ−４−フルオロ−５−（フエニルチ
オ）フエノール・塩酸塩 融点：185℃以上（分解）1 H−NMR［（CD3）2SO］：δ 6.86（ｄ、Ｊ＝6.8Hz、1H） 7.19（ｄ、Ｊ＝9.7Hz、1H） 7.2−7.5（ｍ、5H） Γ４−フルオロ−２−ニトロ−５−（フエニルチ
オ）フエノール 融点：92〜93℃1 H−NMR［（CD3）2SO］：δ 6.49（ｄ、Ｊ＝6.6Hz、1H） 7.5−7.7（ｍ、5H） 7.88（ｄ、Ｊ＝9.9Hz、1H） 参考例 12 Ｎ−（３−アミノ−４−ヒドロキシジフエニア
ミン）ホルムアミドの製造 工程−１ Ｎ−（４−ヒドロキシジフエニルアミン）ホル
ムアミド12.0ｇを酢酸54mlに溶解させ、これに氷
水下に61％硝酸6.4ｇを加え、３時間攪拌した。
反応混合物を氷水にあけ、生成する固体を取
し、水で洗浄後、乾燥させた。得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（クロロ
ホルム：ヘキサン＝１：１）で精製して、Ｎ−
（４−ヒドロキシ−３−ニトロジフエニアミン）
ホルムアミド11.7ｇを橙色固体として得た。 融点：102〜140℃1 H−NMR［CDCl3］：δ 7.1−7.6（ｍ、7H） 7.98、8.06（各ｄ、各Ｊ＝2.7Hz、2.5Hz、1H） 8.63（ｓ、1H） 10.56、10.57（各ｓ、1H） 工程−２ Ｎ−４−（ヒドロキシ−３−ニトロジフエニル
アミン）ホルムアミドを、参考例８の工程−２と
同様の還元反応に付して、目的化合物を得た。 性状：油状物質1 H−NMR［CDCl3］：δ 6.3−6.7（ｍ、3H） 7.1−7.4（ｍ、5H） 8.52、8.62（各ｓ、1H） 参考例 13 参考例12の工程−１と同様にして、２−ベンジ
ルフエノールと硝酸とから、下記ニトロフエノー
ル誘導体を得た。 Γ２−ベンジル−６−ニトロフエノール 融点：58〜59℃1 H−NMR［CDCl3］：δ 4.06（ｓ、dH） 6.8−7.0（ｍ、1H） 7.2−7.4（ｍ、6H） 7.98（dd、Ｊ＝8.6Hz、1.3Hz、1H） 次いで上記化合物を、参考例８の工程−２と同
様の還元反応に付して、下記目的化合物を得た。 Γ６−アミノ−２−ベンジルフエノール・塩酸塩 融点：232〜234℃（分解）1 H−NMR［（CD3）2SO］：δ 4.03（ｓ、2H） 6.8−6.9（ｍ、1H） 7.0−7.1（ｍ、1H） 7.1−7.3（ｍ、6H） 参考例 14 ２−アミノ−５−（４−メチルフエノキシ）フ
エノールの製造 工程−１ カリウムtert−ブトキシド6.6ｇをDMF100mlに
懸濁させ、これに室温でｐ−クレゾール6.3ｇを
加え、30分攪拌した。次いで５−クロロ−２−ニ
トロニソール10.0ｇを加え、100℃で18時間加熱
攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷水にあ
け、酢酸エチルで抽出した。有機層を2N水酸化
ナトリウム、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成
物をジエチルエーテル−ヘキサンで再結晶して、
５−（４−メチルフエノキシ）−２−ニトロアニソ
ール10.9ｇを黄色結晶として得た。 融点：125〜127℃1 H−NMR［CDCl3］：δ 2.38（ｓ、3H）、3.89（ｓ、3H） 6.46（dd、Ｊ＝9.1Hz、2.5Hz、1H） 6.63（ｄ、Ｊ＝2.5Hz、1H） 6.97（ｄ、Ｊ＝8.5Hz、2H） 7.22（ｄ、Ｊ＝8.5Hz、2H） 7.93（ｄ、Ｊ＝9.1Hz、1H） 工程−２ ５−（４−メチルフエノキシ−２−ニトロアニ
ソール8.0ｇをジクロロメタン160mlに溶解させ、
ドライアイス−アセトン浴で冷却し、これに三臭
化ホウ素8.5ｇのジクロロメタン10ml溶液を加え、
20分間攪拌した。反応混合物を水にあけ、ジクロ
ロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（クロロホルム：ヘキサン＝１：２）で
精製して、５−（４−メチルフエノキシ）２−ニ
トロフエノール6.8ｇを黄色固体として得た。 融点：109〜110℃1 H−NMR［CDCl3］：δ 2.38（ｓ、3H） 6.48（ｄ、Ｊ＝2.7Hz、1H） 6.57（dd、Ｊ＝9.4Hz、2.7Hz、1H） 6.98（ｄ、Ｊ＝8.5Hz、2H） 7.23（ｄ、Ｊ＝8.5Hz、2H） 8.06（ｄ、Ｊ＝9.4Hz、1H） 10.89（ｓ、1H） 工程−３ ５−（４−メチルフエノキシ）−２−ニトロフエ
ノールを参考例８の工程−２と同様に還元反応に
付して、目的化合物を得た。 融点：133〜135℃（分解）1 H−NMR［CDCl3］：δ 2.30（ｓ、3H） 6.4−6.5（ｍ、2H） 6.73（ｄ、Ｊ＝8.7Hz、1H） 6.85（ｄ、Ｊ＝8.5Hz、2H） 7.08（ｄ、Ｊ＝8.5Hz、2H） 参考例 15 参考例14の工程−２と同様にして、公知の５−
（２，４−ジフルオロフエノキシ）−２−ニトロア
ニソールと三臭化ホウ素とから、下記ニトロフエ
ノール誘導体を得た。 Γ５−（２，４−ジフルオロフエノキシ）−２−ニ
トロフエノール 融点：74〜76℃1 H−NMR［CDCl3］：δ 6.47（ｄ、Ｊ＝2.7Hz、1H） 6.60（dd、Ｊ＝9.4Hz、2.7Hz、1H） 6.9−7.3（ｍ、3H） 8.10（ｄ、Ｊ＝9.4Hz、1H） 10.88（ｓ、1H） 次いでこの化合物を参考例８の工程−２と同様
の還元反応に付して、下記目的化合物を得た。 Γ２−アミノ−５−（２，４−ジフルオロフエノ
ール）フエノール 融点：140〜142℃（分解）1 H−NMR［CDCl3−CD3CD］：δ 6.33（dd、Ｊ＝8.7Hz、2.7Hz、1H） 6.49（ｄ、Ｊ＝2.7Hz、1H） 6.68（ｄ、Ｊ＝8.7Hz、1H） 6.7−7.0（ｍ、3H） 実施例 １ Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−（４−メチルフエニ
ルチオ）フエニル］メタンスルホンアミド［化
合物１］の製造 ２−アミノ−４−（４−メチルフエニルチオ）
フエノール・塩酸塩1.6ｇ及びピリジン1.5ｇを、
ジクロロメタン30mlに加え、これに氷冷下で塩化
メタンスルホニル0.73ｇのジクロロメタン溶液10
mlを滴下し、2.5時間攪拌した。反応混合物を希
塩酸にあけ、ジクロロメタンで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（ジクロロメタン：酢酸
エチル＝５：１）で精製し、更にジエチルエーテ
ル−ヘキサン（３：４）で洗浄して、目的化合物
1.6ｇを無色固体として得た。 得られた化合物の構造及び物性（融点及び1H
−NMR値）を第１表に示す。 実施例 ２ Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−（フエニルチオ］ベ
ンジル］メタンスルホンアミド［化合物２］の
製造 ２−アミノメチル−４−（フエニルチオ）フエ
ノール・塩酸塩（参考例１で得たもの）1.0ｇ及
びピシジン6.7mlを、シクロロメタン20mlに加え、
これに氷冷下で塩化メタンスルホニル0.64mlを滴
下し、室温で17時間攪拌した。反応混合物を希塩
酸にあけ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮した。得られた生成製物をエタノール
7.5mlに溶解させ、3N水酸化ナトリウム水溶液7.5
mlを加えて30分間加熱還流した。反応混合物を室
温に冷却し、希塩酸にあけ、酢酸エチレで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（クロロホル
ム：酢酸エチル＝４：１）で精製して、目的化合
物0.75ｇを無色固体として得た。 得られた化合物の構造及び物性を第１表に示
す。 実施例 ３〜33 化合物３〜化合物33の製造 実施例１又は２と同様にして、公知の２−アミ
ノ−４−（フエニルチオ）フエノール、２−アミ
ノ−５−（フエニルチオ）フエノール誘導体、２
−アミノア−４−フエニルフエノール、２−アミ
ノ−４−ベンジルフエノール、２−アミノ−４−
フエノキシフエノール、３−アミノ−４−ヒドロ
キシベンゾフエノン及び参考例２〜15で得た各化
合物のいずれかと、塩化メタンスルホニル、塩化
エタンスルホニル及び塩化ベンゼンスルホニルの
いずれかとから、本発明化合物を得た。 得られた化合物の構造及び物性を第１表に示
す。 実施例 34 Ｎ−［２−ヒドロシキ−５−（フエニルアミノ）
フエニル］メタンスルホンアミド［化合物34］
の製造 Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メチルスルホニル
アミノジフエニルアミン）ホルムアミド（実施例
26で製造したもの）1.5ｇを、エタノール30mlと
36％塩酸15mlに加え、20分間加熱還流した。反応
混合物を室温に冷却し、濃縮して生成する体を
取し、ジエチルエーテルで洗浄して、目的化合物
1.1ｇを淡褐色固体として得た。 得られた化合物の構造及び物性を第１表に示
す。 実施例 35 化合物35の製造 実施例34と同様にして、実施例12で製造した化
合物12と塩酸から、本発明化合物を製造した。 得られた化合物の構造及び物性を第１表に示
す。 実施例 36 ４−（３−ヒドロキシ−４−メチルスルホニル
アミノフエニルチオ）安息香酸［化合物36］の
製造 ４−（３−ヒドロキシ−４−メチルスルホニル
アミノフエニルチオ）安息香酸エチル（実施例13
で製造したもの）1.21ｇをメタノール15mlに溶解
させ、水酸化ナトリウム1.41ｇの水10ml溶液を加
え、３時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷
却し、36％塩酸で酸性とした。生成する固体を
取し、水次いでジエチルエーテルで洗浄して、目
的化合物0.87ｇを無色固体として得た。 得られた化合物の構造及び物性を第１表に示
す。 実施例 37 Ｎ−［２−ヒドロキシ−４−（フエニルスルフイ
ニル）フエニル］メタンスルホンアミド［化合
物37］の製造 Ｎ−［２−ヒドロキシ−４−（フエニルチオ）フ
エニル］メタスルホンアミド（実施例３で製造し
たもの）1.55ｇをジクロロメタン100mlに溶解さ
せ、室温で70％ｍ−クロロ過安息香酸1.3ｇを少
量ずつ加え、30分間攪拌した。反応混合物を飽和
重曹水にあけ、ジクロロメタンで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥後、濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメ
タン−メタノールから再結晶して、目的化合物
0.9ｇを無色結晶として得た。 得られた化合物の構造及び物性を第１表に示
す。 実施例 38 Ｎ−［２−ヒドロキシ−４−（フエニルスルホニ
ル）フエニル］メタンスルホンアミド［化合物
38］の製造 Ｎ−［２−ヒドロキシ−４−（フエニルチオ）フ
エニル］メタスルホンアミド（実施例３で製造し
たもの）1.1ｇをジクロロメタン50mlに溶解させ、
室温で70％ｍ−クロロ過安息香酸1.9ｇを加え、
３時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水、次い
で飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカ
ルムクロマトグラフイー（クロロホルム）で精製
して、目的化合物0.5ｇを淡黄色固体として得た。 得られた化合物の構造及び物性を第１表に示
す。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 【化】 〔式中R1は低級アルキル基又はフエニル基を示
    す。ｍ及びｎは同一又は異なつて０〜６を示す。
    Ａは硫黄原子、イミノ基、２個のベンゼン環を結
    ぶ炭素−炭素結合、スルフイニル基、スルホニル
    基、低級アルキレン基、ホルミルイミノ基、酸素
    原子又はカルボニル基を示す。Ｘは水素原子又は
    ハロゲン原子を示す。R2は水素原子、ハロゲン
    原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミ
    ノ基、ヒドロキシル基、低級アシルアミノ基、低
    級アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基を
    示す。R3は水素原子、ハロゲン原子又は低級ア
    ルキル基を示す。〕 で表わされるスルホンアミド誘導体及びその塩。
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