JPS6345272A - 置換−４−クロマノン類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は中間体の製造方法に関する。更に詳しくは医薬
、農薬、光増感剤の原料として有用なりロマノン誘導体
の製造方法に関する。

従来の技術 本発明で目的とする置換−４−クロマノンは医薬、農薬
、光増感剤等の原料として有用な化合物である。特に、
６−フルオロ−４−クロマノンは、アルドースレダクタ
ーゼ阻害剤として糖尿病の治療に用いられる「ツルビニ
ル」トシて知られろ医薬品の中間体として重要である。

４−クロマノン類の製造方法についての従来の技術とし
て例えば、特開昭５３−５３６５３゜特開昭６０−１３
７７４等に記載されている様シζ３−　（，１−フルオ
ロフェノキシ）フロピオン酸にポリリン酸を作用させる
事により、粗６−フルオロー４−クロマノンとなしこれ
を再結晶（精製）して目的物をえる方法が知られている
。

また、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ−８ｏｃ、　７６、５０６５
　（］　９５４）においては、３−（４−クロロフェノ
キシ）プロピオン酸又は、３−（４−ニトロフェノキシ
）プロピオン酸を、ａ硫酸で脱水閉環し、６６％の収率
で６−クロロ−４−クロマノンを、又１７％の収率で６
−二トロー４−クロマノンを得ている。

また、３−フェノキシプロピオン酸類な、五塩化リン、
や塩化チオニル等で、相当する醸クロライドとし、塩化
アルミニウムや塩化第二鉄等のルイス酸触媒で、フリー
デルクラフッ型の反応を行いクロマノン類を製造する方
法等も容易に考えられる方法である。ベンゼン系の溶媒
中五酸化リンで脱水閉環する事もよく知られている。（
例えば、Ｊ、　Ｉｎｄｉａｎ−Ｃｈｅｍ−Ｓｏｃ・］　
６．６３９（］９３９）） 発明が解決しようとする問題点 従来の技術においては、いづれも試薬が高価であるとか
、反応の収率が悪いとか、得られろ目的物の純度が悪い
とか、反応中や、反応後の操作がやっかいであるとか、
又廃棄物処理の問題があったりして工業的有利さで置換
−４−クロマノン類を製造する方法が確立されていると
はいいがたい。例えば、ボＩＪ　ＩＪン酸を用いる方法
では、収率は約９０％とかなり高いが、ポリリン酸は、
高価であり、廃棄物の処理に大きな問題がある。

また、この方法で得られる目的物の純度が悪いので、再
結晶又は昇華等による精製が必要であると特開昭５３−
５３６５３及び特開昭６０−１３７７４に記載されてい
る。

濃硫酸を用いろ閉環法では収率が低く、ぼた、多量の廃
硫酸の処理に問題もある。

酸クロライドを経由し、フリーデルクラフッ型の反応を
おこさせる場合は、高価な試薬を必要とし、また繰作が
繁雑であり、酸クロライドの様な活性の高い状態を経由
するために、分子間の反応や溶媒との反応か起きるとい
った欠点が考えられる。ベンゼン系の溶媒中で五酸化リ
ンを使用する方法も、やはり試薬が高価であるとか、廃
棄物の問題、溶媒との反応が起きるといった様な問題が
ある。

問題点を解決するための手段 本発明は、上記の問題を解決すべく鋭意研究を重ねた結
果、ハロゲノスルホン酸又ハ、ＳＯ３を使用して３−フ
ェノキシプロピオン酸誘導体を脱水閉環せしめ目的物を
えろという方法により前記したような問題点を解決でき
ろことを見出し、本発明を完成させた。

、ｉ’ｏら本発明は式（２） （式（２）にな（・てＸ、Ｙ及びＺはそれぞれ独豆にＨ
、Ｆ　、　ｃｌ、　Ｂｒ、　ＮＯ２，Ｃ１−４の７．レ
キ、又レエＣ＋−４のアルコキシを表す。但しＸ、Ｙ、
Ｚが共にＨを表すことはない） で示すれる３−フェノキシプロピオン酸誘導体をＷＳＯ
，Ｈ（ＷはＦ又はＣＩを表す）又はＳＯ，の存在下に脱
水閉環することを特徴とする式（１）（式（１）におい
てＸ、Ｙ及びＺは前記と同じ意味を表す） で示される置換−４−クロマノン類の製造方法を提供す
る。

本発明の方法は安価な試薬を使用し、簡単な操作により
高収率で目的物をえろことができるので工業的メリット
が極めて大きい。なお廃棄物処理の問題も脱水閉環剤（
ＷＳＯ３Ｈ）としてクロルスルホン酸（ＣＩＳＯ３Ｈ）
又はＳＯ３ヲ用いた場合には工業的と大きな支障になる
ことはない。

本発明の方法を実施するに当り、脱水閉環剤として用い
ろハロゲノスルホン酸（Ｗ　ＳＯ３Ｈ）はクロロスルホ
ン酸又はフルオロスルホン酸であり、クロロスルホン酸
が特に優れている。これらの使用量は、原料である前記
式（２）で示されろ３−フェノキシプロピオン酸誘導体
の０．８倍モル力ら１０倍モル、好ましくは】〜５倍モ
ルである。−・ロゲノスルホン酸はできるだけ純粋なも
のがよいが、ハロゲン化水素、硫酸等を若干含むもので
あっても差しつかえないが、これらの不純物が多量に存
在すると収率低下を招くおそれがある。又ＳＯ３として
は無水硫酸、又は発煙硫酸の形で用いる事ができるが、
発煙硫酸の場合は、できるだけ高濃度のものが望ましい
。

３０％程度以上の発煙硫酸を用いた時、良い結果が得ら
れる。その使用量はＳ０３として３−フェノキシ−プロ
ピオン酸誘導体の１〜６倍モル特に１．５〜４倍モルが
最適である。

式（１）で示される本発明の目的とする化合物のり１１
としては例えば６−フルオロ−４−りＱ−ｚ／ン、６−
クロロ−４−クロマノン、６−７’ロモ−４−クロマノ
ン、８−フルオロ−４−１０マノン、８−クロロ−４−
クロマノン、８−クロモ−４−クロマノン等のハロゲノ
−４−クロマノン類、６−メチル−４−クロマノン、６
−イソプロビル−４−クロマノン等のアルキル−４−ク
ロマノン類、６−メドキシー４−クロマノア　等ノフル
コキシクロマノン急、６−二トロー４−クロマノン等の
ニトロ−４−クロマノン類、６、８−ジフルオロ−４−
クロマノン、８−１０ロー６−フルオロ−４−クロマノ
ン、５，８−ジクロロ−４−１０マノン、６．７−シフ
ルオロー４−１’ロマノン、５．８−ジフルオロ−４−
１０マノン等のジハロゲノ−４−クロマノン類、６゜８
−ジメチル−４−クロマノン、６，７−シメチルー４−
クロマノン、６−インプロビル−８−メチル−４−クロ
マノン等のジアルキル−４−クロマノン類、６．７−シ
メトキシー４−クロマノン等のジメトキシ−４−クロマ
ノン類、８−フルオロ−６−メドキシー４−クロマノン
等のアルコキシ−ハロゲノ−４−りｏマ／ン類、５．３
−シ’／ロロー６−メトキシー４−クロマノン、５．８
−ジフルオロ−６−メドキシー４−クロマノン等のアル
コキシ−ジハロゲノ−４−クロマノン類、８−クロロ−
６−メチル−４−１０マノン＋　６−フルオロ−８−メ
チル−４−１０マノン等のアルキル−ハロゲン−４−ク
ロマノン類等をあげることができる。

又式（２）で示される本発明で原料として用いる３一フ
エノキシプロビオン駿誘導体の具体例としては矢のよう
なものが挙げられる。

反応は、式（２）の３−フェノキシプロピオン酸誘導体
を溶媒の存在下、又は非存在下で・・ロゲノスルホン酸
又は８０３と一３０〜＋１００°Ｃ好讐しくは、−１０
℃〜＋７０℃の温度で接１独させることにより実施され
る。この際の溶媒としては、水反応条件下でハロゲノス
ルホン酸又は８０３ど反応しないものを使用するのがよ
くその例をあげると、塩ｆヒメチレン、クロロホルム、
四塩化炭素、塩化エチレン、パークレン等の脂肪族・・
ロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等
の脂肪族炭化水素類、ニトロベンゼン、クロロベンゼン
、ジクロロベンゼン等のニトロ又はハロゲン化芳香族炭
化水素類、アセトニドＩＪ　ル、プロピオニトリル等の
脂肪族ニトリル類、ニトロメタン、ニトロエタン等の脂
肪族ニトロ化合物類、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等の低
級脂肪酸類等をあげることができるが、特に、これらに
限定されるものではない。

溶媒の使用量は、原料である３−フェノキシプロビン酸
誘導体に対し１〜１０重量倍程度使用するのが適当であ
る。

場合によっては、溶媒を用いず、・・ロゲノスルホン酸
又は発煙硫酸の中に３−フェノキシプロピオン酸類を徐
々に添加して反応させることも出来る。

溶某を用いる場合には、溶媒中に式（２）で示される３
−フェノキシプロピオン酸誘導体を溶着又は：′ひ濁さ
せておき、ハロゲノスルホン酸又は発煙１−酸を滴下す
る方告か好ましい。

反応時間は原料の種類、反応温度、・・ロゲノスルホン
酸又はＳ０３の使用清洗より変わるが通常の条件下では
０５時間から８時間程度で完結させるのが好ましい。

反応終了後は、反応液を氷水中に注ぎ、溶媒抽出により
目的物を採取するか、目的物が結晶として析出する場合
には濾過により取り出す。

本発明の方法によってえられる置換−４−クロマノン類
は十分な細度を有するのでこのま１医薬、農薬、光増感
剤の原料として用いられるが必要に応じて再結晶などに
よって精製してもよい。

本発明の方法は、高価な原料を用いることもなく高純度
、高収率で置換−４−クロマノン順をえることができる
ので工業的価値が極めてたかい。

実施例 本発明を実施例により具体的に説明する。

実施例１゜ ｓｏｍｉのフラスコ中にクロロスルホン酸４１０ｇ仕込
み、水浴で３〜５℃に冷却しつつ、３−（４−フルオロ
フェノキシ）フロピオン酸５ｇを１時間を要して徐々に
添加した。仕込終了後、０．５時間借拝し、２０ｇの氷
と２０ｇの水を攪拌している中に徐々に反応混合物を注
ぎ沈殿を生成させた。この沈殿を戸別し水洗した。

デシケータで乾Ｄｉ、白色の６−フルオロ−４−クロマ
ノンが３．７１ｇ得られた。融点は、１１５〜１１７．
５°Ｃ１収率は８２．３％、ＧＣ純度は９９９％（ＧＣ
測定条件後記）であった。

実施例２゜ ５０ｍ１のフラスコに塩化メチレン２０ｇ及び３−（４
−フルオロフェノキシクープロピオン酸５ｇを仕込み撹
拌しつつ３〜５℃に冷却した。

ここ疋、６．３ｇのクロロスルホン酸を０．５時間を要
して滴下し、滴下終了後５℃てて３時間攪拌した。これ
を氷水中にあけ、塩化メチレンを５０ｇ追加して抽出し
た。

塩化メチレン層を薄い力性ソーダ水＠？Ｊｔ　］　Ｏｍ
ｌで洗浄した。ロータリーエバポレータで塩化メチレン
を留去すると白色の６−フルオロ−４−クロマノンが得
られた。６０°Ｃで乾燥した後、収量は、４．０７ｇで
あり、収率は９０２％であった。融点は１１６〜１１８
°Ｃを示した。ガスクロマトグラフによる細度は９９．
９％であった。

実施例３゜ 溶媒として、２０ｇの塩化エチレンを用いた他は、実施
例２と同様に反応させた。反応終了後氷水アケして塩化
メチレンで同様に処理して４．１ｇの６−フルオロ−４
−クロマノン類得り。

収率は９】％であり、融点は１１６〜】１８℃を示した
。ＧＣＩ度は９９．９％であった。

実、層側４〜］　１゜ 実７施例２に進じて５種々の４−クロマノン類を得たう 結果を表にして示す。生成物はいづれもＭａｓｓスペク
トルで最大ピークが分子量と一致した。

実施例］　　２゜ ５０　ｍｌのフラスコに塩化メチレン２５ｇ及び３−　
（１１−フルオロフェノキシ）−フロピオン酸５ｇを仕
込み攪拌した。これを０℃に冷却しここに６０％発煙硫
酸７．２５　ｇを４０分で滴下した。温度は５°Ｃ以下
に保持した。滴下終了後２°Ｃで３０分遣拌し反応を、
終了した。これを４．３ｇの力性ソーダを俗解している
水１２ｇ中に１５゛Ｃ以下で／坏下した。温度が上昇し
ない様に氷４０ｇを途中で添加した。この後ｐＨを８と
し、加熱して塩化メチレンを留去した。析出している結
晶を冷却後、戸別し、水洗、乾燥して３．９６ｇの６−
フルオロ−４−クロマノン類得た。収率は８８％であっ
た。

融点は】１５〜】】７℃であり、ガスクロマトグラフで
の純度は９９９％であった。

実施例］３゜ 実施夕！１１２において６０％発煙硫酸７．２５　ｇの
かわりに３０％発煙硫酸】４５ｇを用い、１だ反応終了
後のクエンチは力性ソーダ１２．６ｇを含む２８％の水
溶液を用い、氷は７５ｇ使用する他は、実施例】２と同
様友して処理して６−フルオロ−４−クロマノンをエタ
。収量は３．７０ｇであり、収率は８２％であった。

融点は】】５〜１１７℃でありガスクロマトグラフでの
純度は９９８％であった。

実施例１４゜ ５０ｍ１フラスコに３−（４−ブロモフェノキシ）プロ
ピオンｆｆ１５ｇ、塩化メチレン３５ｇを仕込み、２℃
において６０％発煙ｔＡ酸５．７ｇを３０分で滴下し、
３°Ｃにて３０分間攪拌した。

その後、多量の氷水中に注ぎ、塩化メチレン５０ｇを追
加して抽出した。塩化メチレン層を薄いカ性ソーダ水溶
腹で洗浄し、エバポレータで塩化メチレンを留去した。

乾燥後６−ブロモ−４−クロマノン３．５６ｇが得られ
、収率は７７％であった。融点は７８〜７９℃であり、
ガスクロマトグラフてよる純度は９７．１％であった。

実施例】５゜ 実ｂ１例１４と同様に５ｇの３−（２，４−ジメチルフ
ェノキシ）プロピオン酸を３．４ｇの６０％発煙硫酸を
用いて閉環した。３．２ｇの６，８−ジメチル−４−ク
ロマノンが得らね、収率は７１％であった。冷却しても
オイル状であり、ガスクロマトグラフ江よる純度）ま９
７％であった。（ガスクロマトグラフ条件は前記した条
件による） 発明の効果 ｅ換−４−クロマノン類が５安価な／−Ｏケンスルホン
酸又はＳＯ３を用いる墨により工業的に有利：（製造で
きる様になった。

特許出頭入　日本化薬株式会社

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（２） ▲数式、化学式、表等があります▼（２） （式（２）においてＸ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立にＨ、
   Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ＿２、Ｃ＿１＿〜＿４のアルキル
   又はＣ＿１＿〜＿４のアルコキシを表す。但しＸ、Ｙ、
   Ｚが共にＨを表すことはない） で示される３−フェノキシプロピオン酸誘導体をＷＳＯ
   ＿３Ｈ（ＷはＦ又はＣｌを表す）又はＳＯ＿３の存在下
   に脱水閉環することを特徴とする式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式（１）においてＸ、Ｙ及びＺは前記と同じ意味を表
   す） で示される置換−４−クロマノン類の製造方法