JPH0568451B2 - - Google Patents

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JPH0568451B2
JPH0568451B2 JP58125608A JP12560883A JPH0568451B2 JP H0568451 B2 JPH0568451 B2 JP H0568451B2 JP 58125608 A JP58125608 A JP 58125608A JP 12560883 A JP12560883 A JP 12560883A JP H0568451 B2 JPH0568451 B2 JP H0568451B2
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Pii Buinisukii Josefu
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Goodon Matsukusueru
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Bristol Myers Squibb Co
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Description

【発明の詳細な説明】 温血動物の消化性潰瘍の処置の際、ペプシン錯
化剤ペプスタチン、並びに式 【化】 （式中、Ａ，ｍ，Ｚ，ｎ，ｐ及びR′は下に定
義されるとおりである）のヒスタミン−H2受容
体拮抗剤の同時投与は、抗潰瘍活性を増強し、有
効な処置に必要な式の化合物の量を減少させ、
それによつて式の化合物の副作用の傾向を低下
させる。本発明は、ペプスタチン及び少なくとも
１種の式の化合物の同時投与による温血動物の
消化性潰瘍の処置法、並びにペプスタチン及び少
なくとも１種の式の化合物を有する医薬用組成
物に関係を有するものである。 ヒトン消化性潰瘍の病因において、胃酸が本質
的因子の一であると考えられているが、その疾病
の真因は知られていない。近時、胃粘膜中壁細胞
に局在しているヒスタミン−H2受容体によつて、
少なくとも一部分は、胃酸分泌が介在されている
こと、又すべての分泌促進剤によつて誘発される
胃酸の放出は、これらの受容体の特異的拮抗剤に
よつて拮抗することができること〔J.W.ブラツ
ク等、Nature，236、385〜390（1972）；R.W.ブ
リンブルコール等、J.Int.Med.Res.，３、86〜92
（1975）〕が発見された。最初の商業的に成功した
ヒスタミン−H2受容体拮抗剤、シメチジン（） 【化】 は、抗潰瘍剤として現在広く使用されている。更
に近く導入されたヒスタミン−H2拮抗剤ラニチ
ジン（） 【化】 は、世界数ケ国において売られ使用されようとし
ている。 潰瘍形成の病因におけるタンパク分解酵素、ペ
プシンの役割は完全には理解されていない。ペプ
シンは、動物において実験的に誘発された潰瘍の
発生に主要な役割を演じることが示されている
が、このことは、初期の傷害を誘発することによ
るのではなく、え死組織のペプシン消化による病
変の拡大のためであろう。ペプシンがびらんに全
責任があること、又酸が痛みを生じ、治ゆを遅ら
せることも可能性がある。 １ H.ウメザワ等は、J.Antibiotics，23、259〜
262（1970）においてペンタペプチド、ペプスタ
チンを開示し、それは構造 【化】 を有し、酵素ペプシンに対する特異的錯化剤で
ある。ペプスタチンは幽門結さく（シエイ）ラ
ツトにおいて胃潰瘍の形成を阻止することが見
出された。 ２ Nagano−ken Nogyo Sogo Shikenjo
Chikusan Shikenjo Kenkyu Hokoku，14、
14〜25（1977）〔Chemical Abstracts，90、
34373X（1979）中報告されるとおり〕におい
て、ミヤワキ等は、＞50ppmの濃度で飼料にペ
プスタチンを添加するとブタの胃液中ペプシン
活性を阻害し、潰瘍の発生を阻止することを報
告している。 ３ O.ボネビー等は、Gut，20、624〜628（1979）
において、十二指腸潰瘍を有する患者における
ペプシタチン対プラセボの二重盲検無作為臨床
試験の結果を報告している。ペプスタチンは、
100mgの用量で１日７回投与され、この用量は、
胃液の消化活性を１日18時間阻止するのに十分
であつた。彼等は、十二指腸潰瘍の治ゆ又は症
状においてペプスタチンとプラセボとの間に有
意差を見出さなかつた。 ４ L.B.スベンドセン等は、Scand.J.Gastroent.
14、929〜932（1979）において、胃潰瘍を有す
る患者におけるペプスタチン対プラボセの二重
盲検無作為臨床試験の結果を報告している。ペ
プスタチンは、100mgの用量で１日７回投与さ
れた。彼等は、胃潰瘍の治ゆ又は症状において
ペプスタチンの影響を検出することができなか
つた。 ５ R.J.ストラウス等は、Surg.Forum，28、361
〜363（1977）において、ラツトのストレス潰瘍
形成試験において、シメチジンか又はカルベノ
キソロンによる２日以上の前処置が潰瘍形成を
有意に減少させたことを示している。この２剤
を共に投与した時、半日のみの前投与の後有意
な潰瘍の減少が見出された。カルベノキソロン
は、抗分泌又は抗ペプシン剤ではないが、胃粘
膜合成を促進することによつて作用する。 ６ E.J.ダジヤニ等は、J.Pharmacol.Exp.Ther.，
210、373〜377（1979）において、ラツトのスト
レス潰瘍形成試験において、シメチジンと臭化
プロパンテリンの配合が相乗的抗潰瘍活性を生
じたこと、又シメチシンと塩酸チオプリパゼー
トの配合が相加的抗潰瘍活性を生じたことを示
している。臭化プロパンテリン（抗コリン作働
剤）及び塩酸チオプロパゼート（トランキライ
ザー）は、各々胃分泌を抑制することによつて
作用する。 ７ British Medical Journal，95〜96（1980）
は、新抗潰瘍剤を用いた多数の研究で得られた
結果を総説している。ペプシン拮抗剤に関して
は、次のように述べている。 「ペプシン拮抗剤を使用した結果は一様に期
待外れであつた。アミロペクチンは、十二指腸
潰瘍患者において有意な利点を示さず、サクラ
ルフエートは、胃潰瘍患者において何も示さな
かつた。最も強力な試験管内及び生体内ペプシ
ン拮抗剤であるペプスタチンさえも、十二指腸
を治ゆする際正式のコントロールされた試験に
おいて、又吐血及びメレナで収容された患者の
再発出血を防止するのに無効であつた。」 ８ 米国特許4101650は、水溶性フイルム被覆剤
で被覆された重炭酸ナトリウムの中心粒子より
なり、それが更にペプスタチン及び水溶性フイ
ルム被覆剤で被覆されている特効性ペプスタチ
ン・フローテイング・ミクロカプセルを開示し
ている。胃液中炭酸ガスの放出によつて、これ
らのミクロカプセルは胃の中で浮遊し、並のペ
プスタチンの場合の１時間に比し、３〜５時間
ペプシンを抑制する。 ９ 公告された英国特許出願第2067987号は、本
発明中式の多数のヒスタミン−H2受容体拮
抗剤を開示しており、それらは、本発明中開示
され特許請求されている方法及び組成物におい
て利用されている。然し、前記の化合物をペプ
スタチンと同時に投与することができ、それに
よつて抗潰瘍活性が増強されることは開示され
ていない。 本発明は、抗潰瘍治療に関する。一面において
本発明は、ペプシン阻害剤、ペプスタチン、並び
に少なくとも１種の次式のヒスタミン−H2受容
体拮抗剤の混合物よりなる医薬用組成物に関連を
有するものである。 【化】 〔式中ｐは１又は２である； R1はヒドロキシ又はNR2R3である； R2及びR3は、各々独立に水素、（低級）アルキ
ル、（低級）アルケニル、（低級）アルキニル、シ
クロ（低級）アルキル（低級）アルキル、ヒドロ
キシ（低級）アルキル、（低級）アルコキシ（低
級）アルキル、（低級）アルキルチオ（低級）ア
ルキル、２−フロロエチル、２，２，２−トリフ
ロロエチル又はシアノ（低級）アルキルである
か、或いは、R2が水素である時には、R3は、シ
クロ（低級）アルキル、アミノ（低級）アルキ
ル、（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル、
ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル、ピ
ロリジノ（低級）アルキル、ピペリジノ（低級）
アルキル、モルホリノ（低級）アルキル、ピペラ
ジノ（低級）アルキル、ピリジル（低級）アルキ
ル、置換ピリジル（低級）アルキル（ただしピリ
ジル環は、（低級）アルキル、（低級）アルコキ
シ、ヒドロキシ、アミノ及びハロゲンから選択さ
れる１個の置換分を有していてよい）、アミノ、
（低級）アルキルアミノ、ジ（低級）アルキルア
ミノ、ヒドロキシ、（低級）アルコキシ、２，３
−ジヒドロキシプロピル、シアノ、アミジノ、
（低級）アルキルアミジノ、A′−（CH2
m′Z′（CH2）n′−、フエニル、フエニル（低級）
アルキル、置換フエニル又は置換フエニル（低
級）アルキル（ただしフエニル環は、（低級）ア
ルキル、ヒドロキシ、（低級）アルコキシ及びハ
ロゲンから独立に選択される１個又は２個の置換
分又はメチレンジオキシ、トリフロロメチル及び
ジ（低級）アルキルアミノから選択される１個の
置換分を有していてよい）であつてもよい；或い
はR2及びR3は、合して、−CH2CH2Ｘ（CH2）ｒ
−であつてよい； ｒは１〜３の整数である； Ｘはメチレン、硫黄、酸素又はＮ−R4である
が、ただしｒが１である時には、Ｘはメチレンで
ある； R4は、水素、（低級）アルキル、（低級）アル
ケニル、（低級）アルキニル、（低級）アルカノイ
ル又はベンゾイルである； ｍ及びm′は、各々独立に０〜２の整数であ
る； ｎ及びn′は、各々独立に２〜４の整数である； Ｚ及びZ′は、各々独立に硫黄、酸素又はメチレ
ンである； Ａ及びA′は、各々独立にフエニル、イミダゾ
リル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリ
ル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾ
リル、オキサジアゾリル、フリル、チエニル又は
ピリジルである；ただしＡ及びA′は、独立に１
個又は２個の置換分を有していてよく、第１の置
換分は、（低級）アルキル、ヒドロキシ、トリフ
ロロメチル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシメチ
ル、（低級）アルコキシ、
【式】及び−（CH2）qNR5R6 から選択され、第２の置換分は、（低級）アルキ
ル、ヒドロキシ、トリフロロメチル、ハロゲン、
アミノ、ヒドロキシメチル及び（低級）アルコキ
シから選択あれる； ｑは０〜６の整数である；R14及びR15は、独
立に水素又は（低級）アルキルであるか、或い
は、R14が水素である場合には、R15は（低級）
アルカノイル又はベンゾイルであつてもよく、或
いはR14及びR15は、合して、エチレンであつて
よい；そして R5及びR6は、各々独立に、水素、（低級）アル
キル、（低級）アルケニル、（低級）アルキニル、
（低級）アルコキシ（低級）アルキル、シクロ
（低級）アルキル、フエニル又はフエニル（低級）
アルキルであるが、ただしR5及びR6は、共にシ
クロ（低級）アルキル又はフエニルであつてはな
らない；或いはR5及びR6は、それらが連結して
いる窒素原子と合して、ピロリジノ、メチルピロ
リジノ、ジメチルピロリジノ、モルホリノ、チオ
モルホリノ、ピペリジノ、メチルピペリジノ、ジ
メチルピペリジノ、ヒドロキシピペリジノ、Ｎ−
メチルピペリジノ、ホモピペリジノ、ヘプタメチ
レンイミノ又はオクタメチレンイミノであつてよ
い〕； 或いは非毒性の医薬として使用可能なその塩、
水和物又は溶媒和物。 他の一面においては、本発明は、消化性潰瘍の
処置を必要とする温血動物に消化活性阻止量のペ
プスタチン及び有効抗潰瘍量の、少なくとも１種
の式の化合物、或いは医薬として使用可能なそ
の酸付加塩、水和物又は溶媒和物を同時に投与す
ることよりなる、該動物の消化性潰瘍処置法に関
する。更に別の一面においては、本発明は、温血
動物に抗潰瘍量の少なくとも１種の式の化合
物、或いは医薬として使用可能なその酸付加塩、
水和物又は溶媒和物を投与することによる該動物
の消化潰瘍の処置の改良に関し、この改良は、該
動物に消化活性阻止量のペプスタチンを同時に投
与することにより有効な処置に必要な式の化合
物の量を減少させることよりなる。 式の化合物は、それ自体本発明者らの発明で
はないが、共同研究者アルドA.アルギエリ及び
ロニーR.クレンシヨーの発明である。 式の化合物は、そのうちいくつかの動物にお
ける薬理研究によつて示されるように、比較的非
毒性の物質である。シメチジンの広いヒトでの使
用により、それは副作用の出現が低く比較的安全
な薬であることが示されているが、勿論、このよ
うな薬の副作用の傾向を更に低下させれば望まし
いことである。式の好適な化合物のいくつか
は、種々の動物の研究によつてシメチジンの約
400倍までの強さ（動物モデル及び投与径路によ
る）であることが示されている。例86及び88の好
適な化合物は、経口径路によつて夫々シメチジン
より約30及び15倍強力である。この力価の差を基
にすると、例86及び88の化合物の経口用量は、
夫々シメチジンの約1/30及び1/15となり、副作用
の予期される発現を低下させる。シメチジンの通
常経口用量は、300mg、１日４回投与であり、一
方例86及び88の化合物の通常経口用量は、夫々約
10mg及び20mg、１日４回投与である。消化活性阻
止量のペプスタチンの同時投与によつて式の化
合物の必要な用量を更に減少させることが本発明
の１目的であつた。下に示されるとおり、前記の
同時投与は、等量の式の化合物の投与に比し力
価が約２〜３倍増大し、かくして式の化合物の
用量を更に２〜３分の１に減少させることができ
る。 ペプスタチンは、動物の薬理研究によつて比較
的非毒性の物質であることも示されている；その
LD50は、研究されたすべての動物種において
3000mg／Kgを超えた〔L.B.スベンドセン等、
Scand.J.Gastroent.，11、459〜463（1976）〕。そ
れは経口投与の際本質的に吸収されない；３ケ月
まで１日700mgのペプスタチンを経口投与された
潰瘍消化不良患者において副作用は観察されなか
つた〔L.B.スベンドセン等（1976）上記〕。ペプ
スタチンは、ペプシンの産生を阻止しないが、蛋
白分解活性を有しない１：１ペプシン−ペプスタ
チン・コンプレツクスを形成することによつて消
化活性を阻止する。 潰瘍消化不良患者において、ペプスタチンは、
胃消化活性を阻止するが、胃の酸性に対して効果
を有しないことが示されている〔L.B.スベンドセ
ン等、Scand.J.Gastroent.，11、459〜463
（1976）〕。逆に、ヒスタミン−H2受容体拮抗剤シ
メチジンは、健常ボランテイア〔W.L.バーラン
ド等、Brit.J.Clin.Pharmacol.，２、481〜486
（1975）〕、及び十二指腸潰瘍患者〔G.F.ロングス
トレス等、New England J.Med.，294、801〜
804（1976）〕において基本及び刺戟胃酸分泌に共
に拮抗するが、そのペプシン分泌に対する効果は
それより著しくない〔H.J.ビンダー及びR.M.ド
ナルドソン、ジユニア、Gastroenterology，74、
371〜375（1978）〕。これらの研究の結果は、ペプ
スタチン及びシメチジンが異なつた機作によつて
作用することを示す。胃酸分泌に対する式の化
合物の阻止効果も、ペプシン活性に対するものよ
り大きく、この点でその薬理プロフイルは、シメ
チジンに類似している。 下に説明する試験においては、0.75N HCl 1.0
mlの経口注入によりラツトの生じる胃のびらん
を、最も好適な式の化合物（例86）又はその化
合物及びペプスタチンで前処置したラツトのそれ
と比較した。比較的新しい市販の製品ラニチジン
による、又ラニチジン及びペプスタチンによる前
処置を用いる比較試験も示される。ラニチジン
は、夫々ラツト及びイヌにおいて経口径路によ
り、胃分泌の阻止剤としてシメチジンより約４及
び６倍強力である。 実験方法 ロバート等の方法〔Gastroenterology，77、
433〜443（1979）〕の変法を用いて胃のびらんをつ
くつた。成熟雄ロング・エバンス・ラツト、体重
280〜300ｇ（ニユーヨーク、アルトン、ブルー・
スプルース・フアームス）を使用した、動物を
個々にケージに入れ、試験前夫々24及び48時間食
物及び水を除いた。次の日、0.75N CHl 1.0mlを
強制経口注入する30分前に動物に試験化合物を経
口投与した。試験化合物及びペプスタチンの配合
で処置された動物は、塩酸を投与する30分前試験
化合物を、又10分前固定量のペプスタチン（20
mg／Kgpo）を投与された。本発明者らの研究室
における以前の研究によつて、この用量のペプス
タチン（20mg／Kgpo）がペプシン活性を完全に
阻止し、18時間幽門結さくラツトにおいて潰瘍形
成に拮抗することが示されていた。HCl溶液投与
後１時間に、0.2mlのＴ−61 、安楽死溶液の腹
腔内注射によつて動物を殺した。 胃を動物から除き、大わく曲に沿つて切り、開
き、食塩水で洗い、顕微鏡検査のための標準位置
に平らにとめ、びらんを評点した。胃をポラロイ
ド クローズ・アツプカメラ（ポラロイド・コー
ポレーシヨン）で写真をとり、写真によつて評点
を決定した。評点の目的には、最小長１mmをもつ
びらんのみを考慮した。胃潰瘍の重篤度を、各動
物について上の判定基準を満足するびらんの最大
連続長（mm単位）の合計と定義した。病変形成の
阻止パーセントを次のとおり定義した。 （媒体コントロール、ビランmm）−（試験剤、びらん
mm）／（媒体コントロール、びらんmm）×100 非対データに対するｔ−テストを使用してデー
タを解析し、ED50値を、プロビツト解析を使用
して用量反応データから計算した〔フイニー、
Probit Analysis，３版、ユニバーシテイ・プレ
ス、ケンブリツジ、イングランド（1971）〕。 例86の化合物及びラニチジン（ブリストル−マ
イヤーズ・カンパニーの部門、ブリストル・ラボ
ラトリーズの医薬品化学研究部により合成）を１
当量のHClに溶解し、NaOHでPHを5.5に調節し
た。水中ペプスタチン（萬有製薬株式会社）の懸
濁液を、ツイーン−80 （アトラス・ケミカル・
インダストリーズ）数滴でこの化合物を均質化す
ることによつてつくつた。これらの化合物の各々
を、２ml／Kgの容量で強制経口投与した。 試験結果 未処置ラツトに対するHClの注入は、長さ１〜
10mm、幅１〜３mmの細長いバンドよりなる広範な
胃のびらんをおこした。これらのびらんは、主と
してコルパス（酸及びペプシンを分泌する胃の部
分）に局在し、一方アントラムはそれ程ひどくお
かされず、前胃（非分泌部分）には病変は観察さ
れなかつた。これらの知見は、この操作のロバー
ト等の初期の記述中彼等によつて報告されている
ものと類似している。 HClの注入前例86の化合物25、50又は75mg／Kg
でラツトを前処置すると、用量に相関して胃の病
変の形成が低下した。上の量の例86の化合物プラ
ス20mg／Kgのペプスタチンでラツトを前処置する
と、例86の化合物を25mg／Kg投与した時の例86の
化合物の阻止効果を増強した。50mg／Kgにおいて
も増強が見られたが、有意水準は。05と。10の間
であつた。75mg／Kgにおいて小さい、有意でない
増強か観察された。第１図は、例86の化合物単独
及びペプスタチン併用の各用量水準において得ら
れた胃びらんのコントロールラツトに対する減少
パーセントを、グラフの形で示す。第１図に示さ
れるデータをフイニーに従つてプロピツト解析に
よつて解析した時、例86の化合物に対する反応
は、投与量の対数について直線的であること、又
ペプシンの添加は、用量反応を左に平行シフトさ
せることが示された。これらのデータを第２図に
示す。第２図から、例86の化合物単独及びペプス
タチンと併用の場合のED50値は、夫々82及び46
mg／Kgであることがわかり、かくしてこの配合
は、例86の化合物単独の力価の約２倍を有してい
ることが示された。 HClの注入の前例88の化合物の25、50、100又
は200mg／Kgの用量でラツトを前処置しても、用
量に相関して胃のびらんの形成を減少させた。上
の量の例88の化合物プラス20mg／Kgのペプスタチ
ンでラツトを前処置すると、例88の化合物の用量
が25又は50mg／Kgであつた時の阻止効果が有意に
増強された。前処置のためにペプスタチン及び
100mg／Kg又は200mg／Kgの例88の化合物が使用さ
れた時、例88の化合物単独に比して阻止効果のそ
れ以上の増強はおこらなかつた。第３図は、例88
の化合物単独及びペプスタチンとの併用の用量水
準の各々において得られた胃のびらんのコントロ
ールラツト（前処置なし）に対する減少パーセン
トを、グラフの形で示す。第３図に示されるデー
タをフイニーに従つてプロビツト解析によつて解
析する時、例88の化合物に対する反応は、投与用
量の対数に関して直線的であることが示された。
更に、ペプスタチンの同時投与についても、反応
は、例88の化合物の用量の対数に関して直線的で
あつたが、２つの線は平行でなかつた。これらの
データを第４図に示す。第４図から、例88の化合
物単独及びペプスタチンとの併用の場合のED50
値は、夫々63及び25mg／Kgであることが見出され
ている。ED50の水準においては、この配合は、
例88の化合物単独より2.5倍強力である。 HClの注入前ラニチジン25、50、75又は100
mg／Kgでラツトを前処置すると、同様に胃のびら
んの形成は、用量に相関して減少した。ペプスタ
チンをラニチジンと共に投与した時、ラニチジン
単独に比して阻止効果の増強はおこらなかつた。
第５図は、ラニチジン単独及びラニチジン プラ
ス ペプスタチンの用量水準の各々において得ら
れた胃のびらんのコントロールラツト（前処置な
し）に対する減少パーセントを、グラフの形で示
す。第５図に示されるデータを、フイニーに従つ
てプロビツト解析によつて解析した時、ラニチジ
ンに対する反応は、この化合物の対数用量に関し
て直線的であること、又ペプスタチンの添加は、
用量反応を左に平行シフトさせることが示され
た。第６図から、ラニチジン単独及びラニチジン
−ペプスタチン併用の場合のED50値は、夫々123
及び104mg／Kgであることが見出されている。併
用対ラニチジン単独の力価の比は1.18であり、１
から有意には異なつていなかつた。 これらの試験からのデータを表１に要約する。
例86及び88の化合物、単独投与についてED50は、
ラニチジン単独投与より夫々約1.5及び２倍強力
であつたことがわかる。これらの化合物の各々を
ペプスタチンと共に投与した時は、例86及び88の
化合物は、ラニチジン プラス ペプスタチンよ
り夫々約2.3及び4.2倍強力であつた。 【表】 同様に、例１、例２、例３、例７、例11B、例
11C、例12、例13、例14、例17、例18、例19、例
20A、例21、例28、例31、例32、例33、例35、例
36、例51、例52、例65、例84、例85、例87、例
89、例90、例91、例92、例93、例94、例95、例
96、例97、例98、例99、例100、例101、例102、
例103、例104、例105、例106、例107、例108、例
109、例110、例111、例112、例113、例114、例
115、例116、例117、例118、例119、例120、例
121、例122、例123、例124、例125、例127、例
128、例129、例130、例131、例132、例133、例
134、例135、例144a、例144b、例144c、例144d、
例145a、例145b、例145c、例145d、例146a、例
146d、例149、例151の化合物それぞれとペプス
タチンとを併用して用いて測定した結果は、それ
ぞれの化合物を単独で用いた時よりもそれぞれ約
２倍活性である。 また、例88の化合物とペプスタチンの配合物
は、前記試験において何ら問題となる副作用徴候
を示していないと認められる。 外因性のHClが供給されているので、H2受容
体の拮抗及び抗分泌効果は、おそらく抗潰瘍効果
の機作ではない。動物試験において90％を超える
化合物が72時間内にふん便中に排泄されることが
示されているので、ペプスタチンは、経口投与後
わずかに吸収されるのみである。従つて、ペプス
タチンの経口投与後のタンパク分解活性の阻止
は、主としてこの化合物の局所効果による。 本発明の最大の利点を得るためには、ペプスタ
チンの用量が、実用的な長さの日数実質的に胃の
ペプシン活性の完全な阻止があるようなものであ
ることが望ましい。ペプスタチンを100mgの用量
で１日７回（食事と共に、食後２時間及び就寝
時）投与した時、ペプシン活性は１日18時間阻止
された。 本発明の好適な１実施態様においては、ペプス
タチンは、100mgの用量で１日７回投与される。
本発明の他の好適な１実施態様においては、ペプ
スタチンは、175mgの用量で１日４回投与される。
本発明の更に好適な１実施態様においては、ペプ
スタチンは、米国特許4101650に記載されている
とおりのフローテイング・ミクロカプセルの形態
で投与される。ペプスタチン・フローテイング・
ミクロカプセルは、並のペプスタチンより約３〜
５倍長くペプシンを抑制し、この形態において
は、例えば、約100mgのペプスタチンを含有する
フローテイング・ミクロカプセルの用量で１日４
回投与してよい。 ペプスタチンと同時に投与される式の化合物
の用量は、患者の体重のような因子だけでなく、
所望される胃酸阻止の程度及び用いられる特定の
化合物の力価によつてもきまる。用いられる特定
の用量についての決定は、医師の裁量内である。
下に説明するハイデンハイン・パウチ・ドツグ試
験においては、シメチジンは約3.3マイクロモ
ル／Kgの経口ED50を有している。シメチジンの
通常の成人経口用量は、300mg、１日４回投与で
ある。式の化合物の通常の成人開始経口用量
（ペプスタチンなし）は、この同じ試験における
その経口ED50から容易に決定される。かくして、
式のある特定の化合物の経口ED50が0.33マイク
ロモル／Kgである場合には、通常の開始用量（ペ
プスタチンなし）は、約30mg、１日４回投与であ
る等。ペプスタチンと同時に投与される時には、
通常の出発用量は、約15mg、１日４回投与とな
る。非経口用量に対して同様の計算を行なうこと
ができる。勿論、これらの開始用量（並びに１日
当り当与回数）は、特定の患者の特定の状況に対
する用量の力価決定によつて変つてよい。 本発明の利点を得るためには、式の化合物と
ペプスタチンを単一の単位投与形態で配合する必
要はないことが当該技術熟練者に認められる。こ
の２種の活性成分を別々にとつてよいのみなら
ず、それらを異なつた投与径路で投与してもよ
い。ペプスタチンは、胃の中で局所効果によつて
効果をあらわすが、式の化合物は、経口又は非
経口で投与することができる。然し、便宜上経口
で投与するのが好適である。 本発明は、消化性潰瘍の処置を必要とする温血
動物に、消化活性阻止量のペプスタチン及び有効
抗潰瘍量の少なくとも１種の式の化合物、或い
は医薬として使用可能なその酸付加塩、水和物又
は溶媒和物を同時に投与することよりなる、該動
物の消化性潰瘍処置法を提供する。ヒトにおいて
は、好適な式の化合物の通常用量は、約２〜約
100mg（最も好適には約４〜約50mg）、１日３又は
４回（最も好適には４回）投与である。特に好適
な式の化合物の場合には、通常用量は約２〜約
50mg、好適には約４〜約25mgである。ヒトにおけ
るペプスタチンの好適な用量は、１日約７回投与
される時約100mgから１日約４回投与される時約
175mgまでである。然し、更に好適な本発明の実
施態様において、ペプスタチンがペプスタチン・
フローテイング・ミクロカプセルの形態で投与さ
れる時、好適な用量は、約100mgのペプスタチン
を含有するミクロカプセルの量を１日４回投与す
ることである。 本発明は又、温血動物に有効抗潰瘍量の少なく
とも１種の式の化合物を投与することによる該
動物の消化性潰瘍の処置法の改良を提供し、この
改良は、消化活性阻止量のペプスタチンを同時に
投与することによつて有効な処置に必要な式の
化合物の量を減少させることよりなる。ヒトにお
けるペプスタチン及びペプスタチン・フローテイ
ング・ミクロカプセルの好適な用量は、前節に説
明したとおりである。 本発明によつて単位投薬形態の、消化性潰瘍の
処置に有用な医薬用組成物も提供され、それは、
消化活性阻止量のペプスタチン及び有効な抗潰瘍
量の少なくとも１種の式の化合物、或いは医薬
として使用可能なその酸付加塩、水和物又は溶媒
和物、並びに医薬として使用可能な単体よりな
る。好適な実施態様においては、この単位投薬形
態は、約２〜約100mg（最も好適には約４〜約50
mg）の好適な式の化合物の１種及び約100〜約
175mgのペプスタチンよりなる。特に好適な実施
態様においては、この組成物は、約２〜約50（最
も好適には約４〜約25）mgの式の化合物、プラ
ス約100〜約175mgのペプスタチンを含有する。 本発明中使用される場合、式の化合物の医薬
として使用可能な酸付加塩とは、非毒性の医薬と
して使用可能な有機又は無機酸とのモノ−又はジ
−塩を意味する。前記の酸は周知であり、塩酸、
臭化水素酸、硫酸、スルフアミン酸、燐酸、硝
酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、シユウ
酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンジスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、プロピオン
酸、酒石酸、クエン酸、カンフアスルホン酸、レ
ブリン酸等を包含する。塩は、当該技術において
既知の方法によつてつくられる。 本発明はその範囲内に、式の化合物の可能性
のある互変異性体、幾何異性体、光学異性体及び
両性イオンの形態をすべて、並びにそれらの混合
物の使用を包含する。本発明中及び特許請求の範
囲中使用される場合、用語「（低級）アルキル」、
「（低級）アルケニル」、「（低級）アルキニル」、
「（低級）アルコキシ」及び「（低級）アルキルチ
オ」は、それらの最も広い意味で、１〜12の炭素
原子を含有する直鎖及び枝分れ鎖アルキル、アル
ケニル、アルキニル、アルコキシ及びアルキルチ
オ基を意味する。好適には、それらの基は、１〜
８の炭素原子、最も好適には１〜６の炭素原子を
有する。 本発明を実施する際、式の化合物及びペプス
タチン、或いは両者を含有する医薬用組成物の投
与のために多種多様の医薬用形態を用いることが
できる。かくして、固体担体が使用される場合に
は、製剤は、打錠されるか、粉末又はペレツトの
形で硬質ゼラチンカプセルに入れられるか、或い
はトローチ又はロゼンジの形であつてもよい。液
状担体が使用される場合には、製剤は、軟質ゼラ
チンカプセル、シロツプ、乳剤、水性又は非水性
懸濁液又は、式の化合物の場合には、注射用無
菌溶液又は懸濁液の形であつてよい。これらの医
薬用投薬形態は、常用の技術によつて製造され
る。 本発明の好適な１実施態様において式の化合
物は、構造 【化】 〔構造中ｐは１又は２である； R2及びR3は、各々独立に水素、（低級）アルキ
ル、（低級）アルケニル、（低級）アルキニル又は
シクロ（低級）アルキル（低級）アルキルである
か、或いは、R2が水素である時には、R3は、ピ
リジル（低級）アルキル、置換ピリジル（低級）
アルキル（ただしピリジル環は、（低級）アルキ
ル、（低級）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ及
びハロゲンから選択される１個の置換分を有して
いてよい）、A′−（CH2）n′Z′（CH2）o′−、フエニ
ル（低級）アルキル又は３，４−メチレンジオキ
シベンジルであつてもよい； ｍ及びm′は、各々独立に０又は１である； ｎ又はn′は、各々独立に２又は３である； Ｚ及びZ′は、各々独立に硫黄、酸素又はメチレ
ンである； Ａ及びA′は、各々独立にフエニル、イミダゾ
リル、チアゾリル、フリル、チエニる又はピリジ
ルである；ただしＡ及びA′は、独立に１個又は
２個の置換分を有していてよく、第１の置換分
は、（低級）アルキル、【式】及び− CH2NR5R6から選択され、第２の置換分は、（低
級）アルキルから選択される； R14及びR15は、独立に水素（低級）アルキル
であるか、或いはR5及びR6は、それらが連結し
ている窒素原子と合して、ピロリジノ、メチルピ
ロリジノ、ジメチルピロリジノ、モルホリノ、チ
オモルホリノ、ピペリジノ、メチルピペリジノ、
ジメチルピペリジノ、ヒドロキシピペリジノ、Ｎ
−メチルピペリジノ、ホモピペリジノ、ヘプタメ
チルレンイミノ又はオクタメチレンイミノであつ
てよい〕、或いは非毒性の医薬として使用可能な
その塩、水和物又は溶媒和物を有する。 本発明の他の好適な１実施態様において式の
化合物は、構造 【化】 〔構造中ｐは１又は２である； Ｚは硫黄又はメチレンである； R2及びR3は、各々独立に水素又は（低級）ア
ルキルであるか、或いは、R2が水素である時に
は、R3は、（低級）アルケニル、（低級）アルキ
ニル、フエニル（低級）アルキル、シクロ（低
級）アルキル（低級）アルキル、ピリジルメチル
又は 【式】 であつてもよい；R16はメチルであり、R13は水
素又はメチルであるか、或いはR16及びR13は、
それらが連結している窒素原子と合して、ピペリ
ジノであつてよい〕；或いは非毒性の医薬として
使用可能なその塩、水和物又は溶媒和物を有す
る。 本発明の他の好適な１実施態様において式の
化合物は、構造 【化】 〔構造中ｐは１又は２である； Ｚは硫黄又はメチレンメチレンである； R14及びR15は、合して、エチレンであつてよ
い；そしてR2及びR3は、各々独立に水素又は
（低級）アルキルであるか、或いは、R2が水素で
ある時には、R3は、（低級）アルケニル、（低級）
アルキニル、ピリジルメチル、
【式】又は 【式】 であつてもよい〕；或いは非毒性の医薬として使
用可能なその塩、水和物又は溶媒和物を有する。 本発明の好適な他の１実施態様において式の
化合物は、構造 【化】 〔構造中ｐは１又は２である； Ｚは硫黄又はメチレンである； R2及びR3は、各々独立に水素又は（低級）ア
ルキルであるか、或いはR2が水素である時には、
R3は、（低級）アルケニル、（低級）アルキニル
又は 【化】 であつてもよい；R13は水素又はメチルであ
る〕；或いは非毒性の医薬として使用可能なその
塩、水和物又は溶媒和物を有する。 本発明の他の好適な１実施態様において式の
化合物は、構造 【化】 〔構造中ｐは１又は２である； Ｚは硫黄又はメチレンである； R2及びR3は、各々独立に水素又は（低級）ア
ルキルであるか、或いは、R2が水素である時に
は、R3は、（低級）アルケニル、（低級）アルキ
ニル、フエニル（低級）アルキル、ピリジルメチ
ル、３，４−メチレンジオキシベンジル又は 【式】 であつてもよい；そしてR13は水素又はメチルで
ある〕；或いは非毒性の医薬として使用可能なそ
の塩、水和物又は溶媒和物を有する。 本発明の好適な１実施態様において式の化合
物は、構造 【化】 〔構造中ｐは１又は２である；そしてR2及び
R3は、各々独立して水素又は（低級）アルキル
であるか、或いは、R2が水素である時には、R3
は、（低級）アルケニル、（低級）アルキニル又は 【式】 であつてもよい〕；或いは非毒性の医薬として使
用可能なその塩、水和物又は溶媒和物を有する。 本発明の好適な１実施態様において式の化合
物は、構造 【化】 〔構造中ｐは１又は２である；Ｚは硫黄又はメ
チレンである；R2及びR3は、各々独立に水素又
は（低級）アルキルであるか、或いは、R2が水
素である時には、R3は、（低級）アルケニル、
（低級）アルキニル又は 【式】 であつてもよい；そしてR5及びR6は、各々独立
に水素又は（低級）アルキルであるか、或いは、
R5及びR6は、それらが連結している窒素原子と
合して、ピペリジノであつてよい〕；或いは非毒
性の医薬として使用可能なその塩、水和物又は溶
媒和物を有する。 本発明の他の好適な１実施態様において式の
化合物は、構造 【化】 〔構造中ｐは１又は２である； Ｚは酸素又は硫黄である； R2及びR3は、各々独立に水素又は（低級）ア
ルキルであるか、或いは、R2が水素である時に
は、R3は、（低級）アルケニル、（低級）アルキ
ニル、ピリジルメチル又は 【式】 であつてもよい；そしてR5及びR6は、各々独立
に水素又は（低級）アルキルであるか、或いは、
R5が水素である時には、R6は、（低級）アルケニ
ル又は（低級）アルキニルであつてもよい；或い
はR5及びR6は、それらが連結している窒素原子
と合して、ピロリジノ、メチルピロリジノ、モル
ホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、メチルピ
ペリジノ、ジメチルピペリジノ、ホモピペリジノ
又はヘプタメチレンイミノであつてよい〕；或い
は非毒性の医薬として使用可能なその塩、水和物
又は溶媒和物を有する。 本発明の他の好適な１実施態様において式の
化合物は、構造 【化】 〔構造中ｐは１又は２である； Ｚは酸素又は硫黄である； R2及びR3は、各々独立に水素又は（低級）ア
ルキルであるか、或いは、R2が水素である時に
は、R3は、（低級）アルケニル、（低級）アルキ
ニル、ピリジルメチル又は 【式】 である〕；又は非毒性の医薬として使用可能なそ
の塩、水和物又は溶媒和物を有する。 現在のところ、本発明中用いられる特に好適な
式の化合物は次のとおりである。 ａ １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチル
アミノ｝−４−メチルアミノ−１，２，５−チ
アジアゾール、 ｂ １−酸化−３｛２−〔（５−ジメチルアミノメ
チル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝４−メチルアミノ−１，２，５−チアジア
ゾール、 ｃ １−１二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルアミ
ノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチルア
ミノ｝４−エチルアミノ−１，２，５−チアジ
アゾール、 ｄ １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチル
アミノ｝４−（ｎ−プロピル）アミノ−１，２，
５−チアジアゾール、 ｅ １，１−二酸化３−アリルアミノ−４−｛２
−〔（５−ジメチルアミノメチル−２−フリル）
メチルチオ〕エチルアミノ｝−１，２，５−チ
アジアゾール、 ｆ １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチル
アミノ｝−４−（２−プロピニル）アミノ−１，
２，５−チアジアゾール、 ｇ １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチル
アミノ｝−４−アミノ１，２，５−チアジアゾ
ール、 ｈ １−酸化３−｛２−〔（５−ジメチルアミノメ
チル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝−４−アミノ−１，２，５−チアジアゾー
ル、 ｉ １，１−二酸化３−アミノ−４−〔３−（３−
ピリジノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕
−１，２，５−チアジアゾール、 ｊ １，１−二酸化３−｛４−〔（５−ジメチルア
ミノ−２−フリル）ブチルアミノ｝−４−メチ
ルアミノ−１，２，５−チアジアゾール、 ｋ １，１−二酸化３−メチルアミノ−４−〔３
−（３−ピロリジノメチルフエノキシ）プロピ
ルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール、 ｌ １，１−二酸化３−｛２−〔（２−グアニジノ
チアゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルア
ミノ−４−メチルアミノ−１，２，５−チアジ
アゾール、 ｍ １，１−二酸化３−｛２−〔（２−グアニジノ
チアゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルア
ミノ｝−４−（２−プロピニル）アミノ−１，
２，５−チアジアゾール、 ｎ １−酸化３−アミノ−４−〔３−（３−ピロリ
ジノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，
２，５−チアジアゾール、 ｏ １，１−二酸化３−｛２−〔（２−グアニジノ
チアゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルア
ミノ｝−４−アミノ−１，２，５−チアジアゾ
ール、 ｐ １，１−二酸化３−｛２−〔（２−ジメチルア
ミノメチル−４−チアゾリル）メチルチオ〕エ
チルアミノ｝−４−メチルアミノ−１，２，５
−チアジアゾール、 ｑ １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−２−チエニル）メチルチオ〕エチ
ルアミノ｝−４−メチルアミノ−１，２，５−
チアジアゾール、 ｒ １−酸化３−｛２−〔（５−ジメチルアミノメ
チル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝−４−エチルアミノ−１，２，５−チアジ
アゾール、 ｓ １，１−二酸化３−アミノ−４−｛３−〔３−
（４−メチルピペリジノメチル）フエノキシ〕
プロピルアミノ｝−１，２，５−チアジアゾー
ル、 ｔ １−酸化３−アミノ−４−｛２−〔（２−グア
ニジノチアゾール−４−イル）メチルチオ〕エ
チルアミノ｝−１，２，５−チアジアゾール、 ｕ １，１−二酸化３−ベンジルアミノ−４−
｛２−〔（５−ジメチルアミノメチル−２−フリ
ル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−１，２，５
−チアジアゾール、 ｖ １，１−二酸化３−｛２−〔（３−｛ジメチルア
ミノメチル｝フエニル）メチルチオ〕エチルア
ミノ｝−４−メチルアミノ−１，２，５−チア
ジアゾール、 ｗ １−酸化３−アミノ−４−｛２−〔（３−｛ジメ
チルアミノメチル｝フエニル）メチルチオ〕エ
チルアミノ｝−１，２，５−チアジアゾール、 ｘ １−酸化３−｛２−〔（５−ジメチルアミノメ
チル−２−チエニル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝−４−メチルアミノ−１，２，５−チアジ
アゾール、 ｙ １，１−二酸化３−アミノ−４−｛４−〔（５
−ジメチルアミノメチル−２−フリル）ブチル
アミノ｝−１，２，５−チアジアゾール、 ｚ １，１−二酸化３−アミノ−４−｛２−〔（２
−ジメチルアミノメチル−４−チアゾリル）メ
チルチオ〕エチルアミノ｝−１，２，５−チア
ジアゾール、 aa １，１−二酸化３−ブチルアミノ−４−｛２
−〔（５−ジメチルアミノメチル−２−フリル）
メチルチオ〕エチルアミノ｝−１，２，５−チ
アジアゾール、 bb １，１−二酸化３−シクロプロピルメチル
アミノ−４−｛２−〔（５−ジメチルアミノメチ
ル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミノ｝
−１，２，５−チアジアゾール、 cc １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチル
アミノ｝−４−〔（２−ピリジル）メチルアミノ〕
−１，２，５−チアジアゾール、 dd １−酸化３−アミノ−４−｛３−〔３−（４−
メチルピペリジノメチル）フエノキシ〕プロピ
ルアミノ｝−１，２，５−チアゾール、 ee １，１−二酸化４−｛２−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−２−チエニル）メチルチオ〕エチ
ルアミノ｝−３−（１−プロピルアミノ）−１，
２，５−チアゾール、 ff １−酸化３−｛２−〔（２−グアニジノチアゾ
ール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミノ｝
−４−メチルアミノ−１，２，５−チアジアゾ
ール、 gg １，１−二酸化３−｛３−〔３−（ヘキサメチ
レンイミノメチル）フエノキシ〕プロピルアミ
ノ｝−４−メチルアミノ−１，２，５−チアジ
アゾール、 hh １，１−二酸化３−〔３−（３−ジメチルア
ミノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−４
−メチルアミノ−１，２，５−チアジアゾー
ル、 ii １−酸化３−アミノ−４−｛３−〔３−ヘキサ
メチレンイミノメチル）フエノキシ〕プロピル
アミノ｝−１，２，５−チアジアゾール、 jj １，１−二酸化４−｛２−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−２−チエニル）メチルチオ〕エチ
ルアミノ｝−３−（３−ピリジル）メチルアミノ
−１，２，５−チアジアゾール、 kk １，１−二酸化３−アミノ−４−〔３−（３
−モルホリノメチルフエノキシ）プロピルアミ
ノ−１，２，５−チアジアゾール、 ll １，１−二酸化３−メチルアミノ−４−〔３
−（３−モルホリノメチルフエノキシ）プロピ
ルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール、 mm １−酸化３−アミノ−４−〔３−（３−ジメ
チルアミノメチルフエノキシ）プロピルアミ
ノ〕−１，２，５−チアジアゾール、 nn １−酸化３−アミノ−４−｛３−〔３−（ヘプ
タメチレンイミノメチル）フエノキシ〕プロピ
ルアミノ｝−１，２，５−チアジアゾール、 oo １−酸化３−〔（３−ピリジル）メチルアミ
ノ〕−４−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノ
キシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−チアジ
アゾール、 pp １−酸化３−アミノ−４−｛２−〔（２−｛２
−メチルグアニジノ｝チアゾール−４−イル）
メチルチオ〕エチルアミノ｝−１，２，５−チ
アジアゾール、 qq １，１−二酸化３−メチルアミノ−４−〔３
−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）プロピ
ルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール、 rr １−酸化３−アミノ−４−〔３−（３−ピペリ
ジノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，
２，５−チアジアゾール、 ss １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−２−チエニル）メチルチオ〕エチ
ルアミノ｝−４−エチルアミノ−１，２，５−
チアジアゾール、 tt １，１−二酸化３−アミノ−４−〔３−（３−
ピペリジノメチルフエノキシ）プロピルアミ
ノ〕−１，２，５−チアジアゾール、 uu １−酸化３−アミノ−４−〔３−（３−グア
ニジノフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，
５−チアジアゾール、 ヒスタミンH2−受容体拮抗剤は、動物（ヒト
を含む）の胃の分泌の有効な阻害剤であることが
示されている〔ブリンブルコーム等、J. Int．
Med．Res．，３、86（1975）〕。ヒスタミンH2−
受容体拮抗剤シメチジンの臨床評価は、それが消
化性潰瘍病の処置の際有効な治療剤であることを
示している〔グレイ等、Lancet，１、8001
（1977）〕。ヒスタミンH2−拮抗剤の胃抗分泌活性
を決定するための標準動物モデルの２種は、胃ろ
う管ラツト（Gastric Fisthla Rat）及びハイデ
ンハインパウチ犬（Heidenhin Pouch Dog）で
ある。これらの２種の動物モデルにおける式の
化合物のED50を下の表２及び３に示す。 胃ろう管における胃抗分粉活性の決定 カニユーレ挿入時体重240〜260ｇの雄ロング・
エバンスラツトを使用する。ステンレススチール
のカニユーレの設計及び前胃の前壁中への挿入
は、本質的にペア等〔Laboratory Animal
Science，27、244（1977）〕によつて記載されてい
るとおり実施される。ろう管成分が設計され、手
術操作は、上の引用文献に記載されているとおり
正確に実施される。手術後動物を個々におがくず
のある実底のケージに入れ、全回収期食物と水と
を自由に摂取させる。手術操作の後少なくとも15
日間試験の目的に動物を使用しない。 試験操作開始前20時間動物を絶食させるが、水
は自由に与える。収集の直前、カニユーレを開
き、温食塩水又は蒸留水30〜40mlで胃をゆつくり
洗つて残留分を除く。次にプラグ用スクリユーの
代りにカテーテルをカニユーレ中にねじ込み、長
さ40cm、幅15cm、高さ13cmの寸法の透明プラスチ
ツク長方形ケージに動物を入れる。ケージの底に
幅1.5cm、長さ25cmの中心から下に出ているスリ
ツトがあり、カテーテルがそれを通つてぶらさが
るようになつている。このようにしてラツトはし
ばられず、収集期の間ケージを自由に動くことが
できる。残りの定量は、リドレー等〔Research
Comm.Chem.Path.Pharm.，17、365（1977）〕に
よつて記載されているとおり実施される。 胃洗浄後最初の１時間に収集された胃分泌物
は、汚染されているかもしれないので棄てる。経
口評価の場合には、次にカテーテルをカニユーレ
から除き、プラグ用スクリユーに代える。胃挿管
を通して水（２ml／Kg）を経口投与し、動物を45
分間ケージに戻す。この後プラグ用スクリユーを
除き、胃分泌物を収集するために小型のプラスチ
ツクバイアルが連結されているカテーテルに代え
る。２時間の試料を集め（これは、コントロール
の分泌である）、カテーテルを除きプラグ用スク
リユーに代える。そこで胃挿管を通して２ml／Kg
の容量の試験薬を経口投与する。45分後プラグ用
スクリユーを再び除き、小型プラスチツクバイア
ルに連結されているカテーテルに代え、更に２時
間の試料を集める。第２の試料中の分泌物をコン
トロール試料のものと比較して試験薬の効果を決
定する。 試験化合物を非経口で評価する時には、最初の
60分の収集を棄てた直後に２ml／Kgの容量の試験
化合媒体を動物にip又はsc注射する。２時間の試
料を集め（コントロール分泌）、動物に２ml／Kg
の容量の試験化合物をipかsc注射する。更に２時
間の試料を集め、その分泌物をコントロール期の
ものと比較して薬の効果を決定する。 容量決定のために目盛つた管中で試料を遠心分
離する。オートビユーレツト及び電位式PHメータ
ー（ラジオメーター）を使用し、0.02N NaOH
でPH7.0まで１mlの試料を滴定することによつて
滴定可能な酸度を測定する。容量mlに当りmlの
酸濃度を乗じることによつてミクロ当量単位の滴
定可能な酸アウトプツトを計算する。 結果は、コントロールの読みに対する阻止％と
して表わされる。用量反応曲線を構成し、回帰分
析によつてED50値を計算する。各用量水準当り
少なくとも３匹のラツトを使用し、用量反応曲線
の決定には３用量水準のうち最小のものを用い
る。 ハイデンハイン・パウチ犬における胃抗分泌活性
の決定 手術の前、血液学及び血液化学プロフイルを
得、選択された雌犬の一般的健康について評価す
る。犬をテイツシユ・ワツクス５（DHPL−ピツ
トマンムーア）でワクチン接種し、一般動物舎に
入れ、初期疾病が明らかになるように４週間観察
する。手術の前24時間犬を絶食させ、水を自由に
与える。 ペントタールナトリウム（アボツト）25〜30
mg／Kgivで麻酔を誘発させる。続く麻酔は、メト
キシフルラン（ピツトマン−ムーア）で維持す
る。剣状からへそまでの中線白線切開によつて良
好な露出と容易な縫合を得る。胃を手術野に引き
上げ、複数の点で大わん曲をひろげ、選択された
切開線に沿つてクランプをかける。真の壁細胞ジ
ユースが得られるように胃のコルパスからパウチ
をつくる。コルパス容量の約30％を切除する。デ
ビト及びハーキンス〔J.Appl.Physiol.，14、138
（1959）〕に従つて寸法及び付属物をもつカニユー
レを、ナイロン又はデルリンのような軽量の生物
不活性材量からつくる。手術後、犬に抗生物質及
び鎮痛剤を投薬する。犬を２〜３ケ月回復させ
る。実験を次のように実施する：各実験の前一夜
（〜18時間）犬を絶食させ、水は自由に与える。
犬を三角布に入れ、薬の投与のために伏在静脈に
カニユーレを入れる。ベースとしてヒスタミン
（100μｇ／Kg／時）及びマレイン酸クロルフエニ
ラミン（0.25mg／Kg／時）を、ハーバード注入ポ
ンプを用いて連続注入する（容量６ml／Kg）。 犬が酸アウトプツトの定常状態に達するように
90分間の注入を行なう。この時薬又は正常食塩水
（コントロール）を、分泌促進剤と共に５ml／Kg
の容量で30分間にわたつて投与する。分泌促進剤
の注入を継続し、胃ジユースの15分の試料を4.5
時間とする。各試料を最も近い0.5mlまではかり、
オートビユーレツト及び電位式PHメーター（ラジ
オメーター）を使用し、0.2N NaOHでPH7.0まで
１mlの試料を滴定することによつて滴定可能な酸
度を決定する。容量mlに当りミリ当量単位の酸
濃度を乗じることによつてミクロ当量単位の滴定
可能な酸アウトプツトを計算する。 結果は、コントロールの読みに対する阻止％と
して表わされる。用量反応曲線を構成し、回帰分
析によつてED50値を計算する。各用量水準にお
いて３〜５匹の犬を使用し、用量反応曲線の決定
には３用量水準のうち最小のものを用いる。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 本発明中及び特許請求の範囲中使用される場
合、用語「（低級）アルキル」及び「（低級）アル
コキシ」は、１〜６の炭素原子を有する直鎖及び
枝分れ鎖アルキル又はアルコキシ基を意味する。
好適にはこれらの基は、１〜４の炭素原子を有
し、最も好適には、それらは１〜２の炭素原子を
有する。本発明中及び特許請求の範囲中使用され
る場合、用語「シクロ（低級）アルキル」は、３
〜７の炭素原子、好適には３〜６の炭素原子を有
するシクロアルキル環を意味する。 セライトは、珪藻土に対するジヨーンズ−マン
ビル・プロダクツ・コーポレーシヨンの登録商標
である。 次の実施例中、温度はすべて摂氏で示される。 例 １ １，１−二酸化３−｛２−〔（５−メチル−1H
−イミダゾール−４−イル）メチルチオ〕エチ
ルアミノ｝−４−（２−プロピニル）アミノ−
１，２，５−チアジアゾール Ａ １，１−二酸化３−｛２−〔（５−メチル−1H
−イミダゾール−４−イル）メチルチオ〕エチ
ルアミノ｝−４−メトキシ−１，２，５−チア
ジアゾール メタノール200ml中１，１−二酸化３，４−ジ
メトキシ−１，２，５−チアジアゾール（2.0
ｇ；11.2ミリモル）〔Ｊ．Org．Chem．，40、
2743（1975）〕に記載の操作に従つて製造〕の懸濁
液によく攪拌しながら外温においてメタノール25
ml中２−〔（５−メチル−1H−イミダゾール−４
−イル）メチルチオ〕エチルアミン（二塩酸塩、
2.73ｇから；11.2ミリモル）〔ベルギー特許
779775に従つて製造〕を添加した。30分間攪拌
後、標題の化合物のメタノール溶液が得られた。
TLC（シリカ／CH2Cl2／CH3OH（90：10）はRf
＝0.44を与えた。 Ｂ １，１−二酸化３−｛２−〔（５−メチル−1H
−イミダゾール−４−イル）メチルチオ〕エチ
ルアミノ｝−４−（２−プロピニル）アミノ−
１，２，５−チアジアゾール 工程Ａの生成物のメタノール溶液に２−プロピ
ルアミン７mlを添加した。外温において20分間攪
拌後、反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留油を
シリカゲル上に置き、塩化メチレン−メタノール
を使用するこう配溶離によつてクロマトグラフ処
理した。適当な画分を合して標題の化合物を油と
して得た。 上のものを同一の第２の実験において得られた
ものと合することによつて更に精製を行ない、混
合物をシリカゲル上に置き、塩化メチレン−メタ
ノールを使用するこう配溶離によつてクロマトグ
ラフ処理した。適当な画分をメタノールと合し、
減圧下に蒸発させて標題の化合物をもろい固体、
mp82〜103°として得た；d6ジメチルスルホキシ
ド中NMRスペクトル（100MHz）は、1/3モルの
メタノールの存在を示した。 分析 C12H16N6O2S2・１／3CH3OHとして 計算値：Ｃ、42.19；Ｈ、4.97；Ｎ、23.95；Ｓ、
18.27。 実験値：Ｃ、42.05；Ｈ、5.05；Ｎ、24.01；Ｓ、
18.45。 例 ２ １，１−二酸化３−｛２−〔（５−メチル−1H
−イミダゾール−４−イル）メチルチオ〕エチ
ルアミノ｝−４−メチルアミノ−１，２，５−
チアジアゾール 氷水浴中2°に冷却した乾燥メタノール250ml中
１，１−二酸化３，４−ジメトキシ−１，２，５
−チアジアゾール（2.5ｇ；14.0ミリモル）の懸
濁液によく攪拌しながらメタノール25ml中２−
｛〔（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）
メチルチオ〕エチルアミン（二塩酸塩、3.42ｇか
ら；14.0ミリモル）の溶液を25分間に亘つて滴加
した。2°において20分間攪拌後、この溶液に無水
メチルアミンを６分間泡出させ、外温において30
分間攪拌を継続した。反応混合物を減圧下に蒸発
させ、残留物をシリカゲル50ｇ上に置き、塩化メ
チレン−メタノールを使用するこう配溶離によつ
てクロマトグラフ処理した。適当な画分を合して
標題の化合物3.2ｇを得た。カラムクロマトフラ
フイーを使用してこの生成物を更に精製し、無定
形固体、mp98〜110°として標題の化合物の分析
試料を得た。d6ジメチルスルホキド中NMRスペ
クトル（100MHz）は、次の共鳴δを与えた：
7.46（ｓ、1H）；3.70（ｓ、2H）；2.53（ｔ、2H）；
2.86（ｓ、3H）；2.72（ｔ、2H）；2.15（ｓ、3H）。 分析 C10H16N6O2S2として 計算値：Ｃ、37.96；Ｈ、5.09；Ｎ、25.56；Ｓ、
20.27。 実験値：（1.60％のH2Ｏ補正）： Ｃ、37.79；Ｈ、5.16；Ｎ、26.52；Ｓ、
20.24。 例 ３ １，１−二酸化３−｛２−〔（２−グアニジノ
チアゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルア
ミノ｝−４−｛２−〔（５−メチル−1H−イミダ
ゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミノ
−１，２，５−チアジアゾール １，１−二酸化３−｛２−〔（５−メチル−1H−
イミダゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルア
ミノ｝−４−メトキシ−１，２，５−チアジアゾ
ール〔例１の工程Ａの操作によつて２−｛（５−メ
チル−1H−イミダゾール−４−イル）メチルチ
オ｝エチルアミンの二塩酸塩（2.73ｇ；11.2ミリ
モル）から製造〕の−10°の溶液にメタノール35
ml中２−〔（２−グアニジノイアゾール−４−イ
ル）メチルチオ〕エチルアミン（二塩酸塩、3.41
ｇから；11.2ミリモル）〔南アフリカ特許78／
2129に記載されている操作に従つて製造〕の溶液
をよく攪拌しながら添加した。−10°において30分
間攪拌後、この溶液を外温まで昇らせた。反応混
合物を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカゲル45
ｇ上に置き、塩化メチレン−メタノール（４：
１）１リツトルを使用してクロマトグラフ処理し
た。適当な画分を合し、蒸発させ、残留物（5.82
ｇ）を酸化アルミニウム80ｇ上に置き、酢酸エチ
ル−メタノールのこう配溶離を使用してクロマト
グラフ処理した。適当な画分を合し、セライトを
通して過し、高真空下に蒸発させて2/3モルの
酢酸エチル（d6ジメチルスルホキシド中NMRス
ペクトル（100MHz）によつて確認）を含有する
無定形固体として標題の化合物（2.5ｇ）を得た。 分析 C16H24N10O2S4・２／3C4H8O2として 計算値：Ｃ、38.96；Ｈ、5.14；Ｎ、24.34；Ｓ、
22.29。 実験値：Ｃ、39.08；Ｈ、4.96；Ｎ、24.48；Ｓ、
22.26。 例 ４ １−酸化３−｛２−〔（５−メチル−1H−イミ
ダゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝−４−メチルアミノ−１，２，５−チアジ
アゾール Ａ １−酸化３，４−ジメトキシ−１，２，５−
チアジアゾール クロロホルム100ml中３，４−ジメトキシ−１，
２，５−チアジアゾール（35.2ｇ；24.1ミリモ
ル）〔Ｊ．Org．Chem．，40、2749（1975）に記載
されている操作に従つて製造〕の溶液を20°のク
ロロホルム900ml中ｍ−クロロ過安息香酸（5.07
ｇ；25.0ミリモル；定量85％）の溶液によく攪拌
しながら３分間に亘つて添加し、冷却塔を使用し
て発熱反応が32°以上に上らないように保つた。
外温において３時間攪拌して後、過剰の過酸を更
に2.0ｇの３，４−ジメトキシ−１，２，５−チ
アジアゾールと反応させ、１時間攪拌した。 有機溶液をNaHCO3の１％溶液300mlづつで２
回抽出し、水250mlで洗浄し、乾燥し、減圧下に
蒸発させて生成物47.0ｇを得た。イソプロピルア
ルコールから再結晶して標題の化合物（34.0ｇ）
を得た。更にイソプロピルアルコールから再結晶
して分析試料、mp135〜137°を得た。 分析 C4H6N2O3Ｓとして 計算値：Ｃ、29.63；Ｈ、3.72；Ｎ、17.27；Ｓ、
19.77。 実験値：Ｃ、29.53；Ｈ、3.75；Ｎ、17.26；Ｓ、
19.83。 Ｂ １−酸化３−｛２−〔（５−メチル−1H−イミ
ダゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ−１，２，５−チアジアゾール 上の工程Ａから得られた１−酸化３，４−ジメ
トキシ−１，２，５−チアジアゾールの溶液を等
モル量の２−〔（５−メチル−1H−イミダゾール
−４−イル）メチルチオ〕エチルアミンと反応さ
せ、得られた１−酸化３−｛２−〔（５−メチル−
1H−イミダゾール−４−イル）メチルチオ〕エ
チルアミノ｝−４−メトキシ−１，２，５−チア
ジアゾールを過剰のメチルアミンで処理し、それ
によつて標題の化合物を得る。 例 ５ １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ヒドキシメ
チル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル
チオ〕エチルアミノ｝−４−メチルアミノ−１，
２，５−チアジアゾール ２−〔（５−ヒドロキシメチル−1H−イミダゾ
ール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミン（ベ
ルギー特許843840に記載されている操作に従つて
製造）を１，１−二酸化３，４−ジメトキシ−
１，２，５−チアジアゾールと反応させ、得られ
た１，１−二酸化３−｛２−〔（５−ヒドロキシメ
チル−1H−イミダゾール−４−イル）メチルチ
オ〕エチルアミノ｝−４−メトキシ−１，２，５
−チアジアゾールを、例２に記載した一般操作に
従つて過剰のメチルアミンで処理し、それによつ
て標題の化合物を得る。 例 ６ 例５の一般操作を、その中に用いられた２−
〔（５−ヒドロキシメチル−1H−イミダゾール−
４−イル）メチルチオ〕エチルアミンの代りに等
モル量の ２−〔（５−プロモ−1H−イミダゾール−４−イ
ル）メチルチオ〕エチルアミン、 ２−〔イミダゾール−４−イルメチルチオ〕エチ
ルアミン、 ２−〔イミダゾール−２−イルメチルチオ〕エチ
ルアミン、 ２−〔（１−メチル−イミダゾール−２−イル）メ
チルチオ〕エチルアミン、 ２−〔（２−メチル−1H−イミダゾール−４−イ
ル）メチルチオ〕エチルアミン ２−〔（１−メチル−1H−イミダゾール−４−イ
ル）メチルチオ〕エチルアミン、 ２−〔（１，５−ジメチル−イミダゾール−４−イ
ル）メチルチオ〕エチルアミン、 ２−〔（５−クロロ−１−メチル−イミダゾール−
４−イル）メチルチオ〕エチルアミン、 ２−〔（５−トリフロロメチル−1H−イミダゾー
ル−４−イル）メチルチオ〕エチルアミン、 ２−〔（５−エチル−1H−イミダゾール−４−イ
ル）メチルチオ〕エチルアミン、及び ２−〔（２−アミノ−1H−イミダゾール−４−イ
ル）メチルチオ〕エチルアミン、 〔各々ベルギー特許779775に記載される一般操作
によつて製造〕を夫々用いてくり返し、それによ
つて １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ブロモ−1H−イ
ミダゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝−４−メチルアミノ−１，２，５−チアジア
ゾール、 １，１−二酸化３−｛２−〔イミダゾール−４−イ
ルメチルチオ〕エチルアミノ｝−４−メチルアミ
ノ−１，２，５−チアジアゾール、 １，１−二酸化３−｛２−〔イミダゾール−２−イ
ルメチルチオ〕エチルアミノ｝−４−メチルアミ
ノ、１，２，５−チアゾール、 １，１−二酸化３−｛２−〔（１−メチル−イミダ
ゾール−２−イル）メチルチオ〕エチルアミノ｝
−４−メチルアミノ−１，２，５−チアジアゾー
ル、 １，１−二酸化３−｛２−〔（２−メチル−1H−イ
ミダゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝−４−メチルアミノ−１，２，５−チアジア
ゾール、 １，１−二酸化３−｛２−〔（１−メチル−イミダ
ゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミノ｝
−４−メチルアミノ−１，２，５−チアジアゾー
ル、 １，１−二酸化３−｛２−〔（１，５−ジメチル−
イミダゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルア
ミノ｝−４−メチルアミノ−１，２，５−チアジ
アゾール、 １，１−二酸化３−｛２−（５−クロロ−１−メチ
ル−イミダゾール−４−イル）メチルチオ〕エチ
ルアミノ｝−４−メチルアミノ−１，２，５−チ
アジアゾール、 １，１−二酸化３−｛２−〔（５−トリフロロメチ
ル−1H−イミダゾール−４−イル）メチルチオ〕
エチルアミノ｝−４−メチルアミノ−１，２，５
−チアジアゾール、 １，１−二酸化３−｛２−〔（５−エチル−1H−イ
ミダゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝−４−メチルアミノ−１，２，５−チアジア
ゾール、及び １，１−二酸化３−｛２−〔（２−アミノ−1H−イ
ミダゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝−４−メチルアミノ−１，２，５−チアジア
ゾール、 が夫々得られる。 例 ７ １，１−二酸化３−ヒドロキシ−４−｛２−
〔（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）
メチルチオ〕エチルアミノ｝−１，２，５−チ
アジアゾール 例17、工程Ｂの一般操作によつて１，１−二酸
化３−｛２−〔（５−メチル−1H−イミダゾール−
４−イル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−４−メ
トキシ−１，２，５−チアジアゾールのメタノー
ル溶液〔例１の工程Ａの一般操作によつて製造〕
をメタノール中カセイソーダの浴液で処理する
時、標題の化合物、mp263〜265°（分解）が得ら
れる。 分析 C9H13N5S2O3として 計算値：Ｃ、35.64；Ｈ、4.32；Ｎ、23.09；Ｓ、
21.13。 実験値：Ｃ、35.56；Ｈ、4.38；Ｎ、23.01；Ｓ、
21.13。 例 ８ １，１−二酸化３−｛４−〔（２−グアニジノ
−1H−イミダゾール−４−イル〕ブチルアミ
ノ｝−４−メチルアミノ−１，２，５−チアジ
アゾール 例２の一般操作に従つて１，１−二酸化３，４
−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾールのメ
タノール性懸濁液を順次等モル量の４−〔２−グ
アニジノ−1H−イミダゾール−４−イル〕ブチ
ルアミン〔ベルギー特許866156に従つて製造〕及
び過剰のメチルアミンと反応させ、それによつて
標題の化合物を得る。 例 ９ １，１−二酸化３−｛２−〔（５−メチル−1H
−イミダゾール−４−イル）メチルチオ〕エチ
ルアミノ｝−４−（２−プロピニル）アミノ−
１，２，５−チアジアゾール １，１−二酸化３，４−ジメトキシ−１，２，
５−チアジアゾールのメタノール性懸濁液を１当
量の２−プロピニルアミンと反応させ、得られた
１，１−二酸化３−メトキシ−４−プロピニルア
ミノ−１，２，５−チアジアゾールを１当量の２
−〔（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）
メチルチオ〕エチルアミンで処理して標題の化合
物；例１の生成物と同一を得る。 例 10 １，１−二酸化３−｛２−〔（５−メチル−1H
−イミダゾール−４−イル）メチルチオ〕エチ
ルアミノ｝−４−メチルアミノ−１，２，５−
チアジアゾール １，１−二酸化３−メチルアミノ−４−（２−
メルカプトエチル）−１，２，５−チアジアゾー
ルの溶液（例25、工程Ａ中製造）を塩酸４−クロ
ロメチル−５−メチルイミダゾール及び強塩基と
反応させる時、それによつて標題の化合物が得ら
れる；例２の生成物と同一。 例 11 １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチル
アミノ｝−４−メチルアミノ−１，２，５−チ
アジアゾール、及び １，１二酸化３，４−ビス｛２−〔（５−ジメ
チルアミノメチル−２−フリル）メチルチオ〕
エチルアミノ｝−１，２，５−チアジアゾール Ａ １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチル
アミノ｝−４−メトキシ−１，２，５−チアジ
アゾール 乾燥メタノール20ml中２〔（５−ジメチルアミノ
メチル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミン
（2.41ｇ；11.2ミリモル）〔ベルギー特許857388に
記載されている操作に従つて製造〕を一度に全部
メタノール200ml中１、１−二酸化３，４−ジメ
トキシ−１，２，５−チアジアゾール（2.0ｇ；
11.2ミリモル）の冷（8°）懸濁液によく攪拌しな
がら添加した。８〜10°において15分間攪拌後、
標題の化合物のメタノール溶液が得られる。 Ｂ １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチル
アミノ｝−４−メチルアミノ−１，２，５−チ
アジアゾール 工程Ａの生成物のメタノール溶液に冷却下
（1°）無水メチルアミンを６分間泡出させた。10
分間攪拌を継続し、混合物を減圧下に蒸発させ
た。残留物をシリカゲル45ｇ上に置き、塩化メチ
レン−メタノールのこう配溶離を使用してクロマ
トグラフ処理した。塩化メチレン−メタノールを
使用する、適当な画分をメタノール中合し、セラ
イトを通して過し、次に減圧下に濃縮して生成
物を得た。メタノールから再結晶して標題の化合
物（1.76ｇ）、mp82〜90°を得た；d6ジメチルスル
ホキシド中NMRスペクトルは2/3モルのメタノ
ールの存在を示した。 分析 C13H21N5O3S2・２／3CH3OHとして 計算値：Ｃ、43.10；Ｈ、6.26；Ｎ、18.38；Ｓ、
16.83。 実験値：Ｃ、43.30；Ｈ、6.12；Ｎ、18.57；Ｓ、
16.96。 Ｃ １，１−二酸化３，４−ビス｛２−〔（５−ジ
メチルアミノメチル−２−フリル）メチルチ
オ〕エチルアミノ｝−１，２，５−チアジアゾ
ール 工程Ｂ中クロマトグラフイーから塩化メチレン
−メタノール（９：１）を使用しておそく溶離す
る成分を酸化アルミニウム45ｇ上に置き、酢酸エ
チル−エタノールのこう配溶離を使用してクロマ
トグラフ処理した。適当な画分を蒸発させ、残留
物をエーテル−アセトニトリル下につぶして無水
の固体を得、それを過によつて集めて標題の化
合物（428mg）を一水物、mp92.5〜96°として得
た。 分析 C22H34N6S3O4・H2Ｏとして 計算値：Ｃ、47.12；Ｈ、6.47；Ｎ、14.99；Ｓ、
17.15。 実験値：Ｃ、47.28；Ｈ、6.48；Ｎ、15.09；Ｓ、
17.39。 H2Ｏ計算値＝3.21％；H2Ｏ実験値＝3.32％。 例 12 １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチル
アミノ｝−４−エチルアミノ−１，２，５−チ
アジアゾール 乾燥メタノール20ml中２−〔（５−ジメチルアミ
ノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミ
ン（2.41ｇ；11.2ミリモル）の溶液を一度に全部
メタノール200ml中１，１−二酸化３，４−ジメ
トキシ−１，２，５−チアジアゾール（2.0ｇ；
11.2ミリモル）の冷（1°）懸濁液によく攪拌しな
がら添加した。15分間１〜5°において攪拌後、エ
チルアミン（4.0ml）を添加し、攪拌を約5°にお
いて20分間継続した。反応混合物を減圧下に蒸発
させ、残留物をシリカゲル46ｇ上に置き、塩化メ
チレン−メタノールのこう配溶離を使用してクロ
マトグラフ処理した。適当な画分を合し、蒸発さ
せ、ゼラチン様残留物をエーテル下につぶし、
過して無色固体（2.81ｇ）として生成物を得た。
メタノールから２回再結晶し、P2O5上外温にお
いて17時間乾燥して標題の化合物、mp155〜160°
（94〜96°において様々の融解）を得た；d6ジメチ
ルスルホキシド中NMRスペクトル（100MHz）
は、約0.8モルのメタノールの存在を示した。 分析 C14H23N5O3S2・0.8CH3OHとして 計算値：Ｃ、44.54；Ｈ、6.62；Ｎ、17.55；Ｓ、
16.07。 実験値：Ｃ、44.35；Ｈ、6.58；Ｎ、17.44；Ｓ、
16.18。 例 13 １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチル
アミノ｝−４−（２−プロピニル）アミノ−１，
２，５−チアジアゾール 乾燥メタノール20ml中２−〔（５−ジメチルアミ
ノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミ
ン（2.41ｇ；11.2ミリモル）の溶液をメタノール
200ml中１，１−二酸化３，４−ジメトキシ−１，
２，５−チアジアゾール（2.0ｇ；11.2ミリモル）
の冷（1°）懸濁液によく攪拌しながら25分間に亘
つて滴加した。１〜2°において15分間攪拌後、乾
燥メタノール10ml中２−プロピルアミン（4.0ml）
の溶液を一度に全部添加し、次に外温において１
時間攪拌を継続した。反応混合物を減圧下に蒸発
させ、残留物をシリカゲル50ｇ上に置き、塩化メ
チレン−メタノールのこう配溶離を使用してクロ
マトグラフ処理した。適当な画分を合し、蒸発さ
せ、メタノールから晶出させて生成物4.0ｇを得
た。メタノール、次にイソプロピルアルコールか
ら再結晶して標題の化合物（2.90ｇ）、mp92〜
100°を得た；d6ジメチルスルホキシド中NMRス
ペクトル（100MHz）は、生成物が１モルのメタ
ノールで溶媒和されていることを示した。 分析 C15H21N5O3S2・CH3OHとして 計算値：Ｃ、46.25；Ｈ、6.06；Ｎ、16.85；Ｓ、
15.43。 実験値：Ｃ、46.36；Ｈ、6.22；Ｎ、16.95；Ｓ、
15.73。 例 14 １，１−二酸化３−メチルアミノ−４−｛２
−〔（５−｛〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−プロピル）
アミノ〕メチル−２−フリル）メチルチオ〕エ
チルアミノ−１，２，５−チアジアゾール Ａ ５−｛〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−プロピニル）
アミノ〕メチル｝−２−フランメタノール 氷浴中5°に冷却したフルフリルアルコール
（2.49ｇ；25.4ミリモル）に塩酸Ｎ−メチルプロ
パルギルアミン（4.0ｇ；37.9ミリモル）及び40
％ホルマリン（3.13ml；41.7ミリモル）を添加
し、混合物を攪拌しながら、外温に達させた。１
時間攪拌後この溶液を外温において４−1/2日放
置した。反応混合物を氷水中に注ぎ、40％水性
NaOHで強塩基性とし、塩化メチレンで５回抽
出した。有機層を合して乾燥し、過し、減圧下
に蒸発させて油として生成物を得た（定量的収
量）。真空蒸留して標題の化合物、bp102〜106°／
0.3mmＨｇを得た。 分析 C10H13NO2として 計算値：Ｃ、67.02；Ｈ、7.31；Ｎ、7.82。 実験値：Ｃ、66.80；Ｈ、7.44；Ｎ、7.93。 Ｂ ２−〔（５−｛〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−プロピ
ニル）アミノ〕メチル｝−２−フリル）メチル
チオ〕エチルアミン 氷冷濃HCl100ml中５−｛〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２
−プロピニルアミノ〕メチル｝−２−フランメタ
ノール（40.0ｇ；223ミリモル）〔工程Ａにおいて
製造〕の溶液を濃塩酸125ml中塩酸システアミン
（27.9ｇ；24.6ミリモル）の冷（5°）溶液に攪拌下
に添加した。この溶液を0°において２−1/2日間、
次に外温において７時間放置して反応を完了させ
た。反応混合物を氷水浴中冷却し、水200mlで希
釈し、40％水性NaOHで強アルカリ性とし、次
に塩化メチレンで３回抽出した。有機相を合して
乾燥し、減圧下に蒸発させて濃厚油（46.4ｇ）と
して生成物を得た。この油を迅速真空蒸留して標
題の化合物、bp136〜140°／0.2mmＨｇを得た。 分析 C12H18N2OSとして 計算値：Ｃ、60.47；Ｈ、7.61；Ｎ、11.76；Ｓ、
13.46。 実験値：Ｃ、59.82；Ｈ、7.68；Ｎ、11.61；Ｓ、
13.27。 Ｃ １、１−二酸化３−メチルアミノ−４−｛２
−〔（５−｛〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−プロピニル）
アミノ〕メチル−２−フリル）メチルチオ〕エ
チルアミノ｝−１，２，５−チアジアゾール 乾燥メタノール200ml中１，１−二酸化３，４
−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾール
（2.0ｇ；11.2ミリモル）の冷（3°）懸濁液に攪拌
下２−〔（５−｛〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−プロピニ
ル）アミノ〕メチル｝−２−フリル）メチルチオ〕
エチルアミン（2.68ｇ；11.2ミリモル）の溶液
〔工程Ｂ中製造〕を添加した。３〜7°において15
分間攪拌後、この溶液にメチルアミンを16分間泡
出させた。反応混合物を減圧下に蒸発させ、油状
残留物をシリカゲル100ml上に置き、アセトニト
リル−メタノールのこう配を使用してクロマトグ
ラフ処理した。適当な画分を合し、塩化メチレン
メタノールのこう配を使用してシリカゲル100ｇ
上再クロマトグラフ処理した。適当な画分を塩化
メチレンに溶解し、１％水性NaOHで抽出した。
水相を５％HClでPH９とし、分離した油を塩化メ
チレンで３回抽出した。抽出液を合して乾燥し、
過し、減圧下に蒸発させて泡状物として生成物
を得た。イソプロピルアルコールから再結晶して
標題の化合物、mp50〜51°、透明融解54〜56°を得
た；D6ジメチルスルホキシド中NMRスペクトル
は、約1/4モルのイソプロピルアルコールの存在
を示した。 分析 C15H21N5O3S2・1/4C3H8Ｏとして 計算値：Ｃ、47.47；Ｈ、5.82；Ｎ、17.57；Ｓ、
16.09。 実験値：Ｃ、47.51；Ｈ、6.21；Ｎ、16.40；Ｓ、
15.97。 例 15 １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−３−メチル−２−フリル）メチル
チオ〕エチルアミノ｝−４−メチルアミノ−１，
２，５−チアジアゾール Ａ ５−ジメチルアミノメチル−３−メチル−２
−フランメタノール ３−メチル−２−フルフリルアルコール（11.2
ｇ；0.1モル）〔Ｊ．Am．Chem．Soc．，72、
2195（1950）に記載されている操作に従つて製
造〕、塩酸ジメチルアミン（12.23ｇ；0.15モル）
及び37％ホルムアルデヒド（12ml、0.15モル）を
含有する混合物を25時間約5°において、次に外温
において一夜攪拌した。この溶液を10分間蒸気浴
上加熱し、水12mlで希釈し、炭酸ソーダで塩基性
にした。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機
相を乾燥し、過し、減圧下に蒸発させて標題の
化合物、bp86〜96／0.05〜0.08mmＨｇを得た。 Ｂ ２−〔（５−ジメチルアミノメチル−３−メチ
ル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミン 氷塩浴中−10°に冷却した濃HCl20ml中塩酸２
−アミノエタンチオール（2.27ｇ；20.0ミリモ
ル）の溶液に５−ジメチルアミノメチル−３−メ
チル−２−フランメタノール（3.38ｇ；20.0ミリ
モル）〔工程Ａ中製造〕を滴加し、この混合物を
15分間攪拌し、冷時（0°）一夜放置した。17時間
後冷溶液を水性KOH溶液で強塩基性とし、次に
塩化メチレンで５回抽出した。有機相を合して乾
燥し、過し、減圧下に蒸発させて標題の化合物
（4.16ｇ）、bp110〜120°／0.1mmＨｇを得た。 Ｃ １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−３−メチル−２−フリル）メチル
チオ〕エチルアミノ｝−４−メチルアミノ−１，
２，５−チアジアゾール １，１−二酸化３，４−ジメトキシ−１，２，
５−チアジアゾールのメタノールの懸濁液を等モ
ル量の２−〔（５−ジメチルアミノメチル−３−メ
チル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミン
〔工程Ｂ中製造〕と反応させ、得られた１，１−
二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルアミノメチル−
３−メチル−２−フリル）メチルチオ〕エチルア
ミノ｝−４−メトキシ−１，２，５−チアジアゾ
ールを過剰のメチルアミンで処理する時、それに
よつて標題の化合物が得られる。 例 16 １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−４−メチル−２−フリル）メチル
チオ〕エチルアミノ｝−４−メチルアミノ−１，
２，５−チアジアゾール 塩化メチレン200ml中３−メチル−２−フルフ
リルアルコール（25.2ｇ；22.5ミリモル）及びト
リエチルアミン（27.3ｇ；27.0ミリモル）の溶液
を攪拌下氷塩浴中−15°に冷却し、塩化メチレン
30ml中塩化チオニル（18.0ml；24.8ml）を、温度
を−10〜−15°に保つて滴加した。15分後、混合
物を氷水中に注ぎ、有機層を分離した。３−メチ
ル−２−クロロメチルフランを含有する塩化メチ
レン相を無水アルコール400ml中ジメチルアミン
（137.0ｇ；3.04ミリモル）の溶液に、0°において
添加し、得られた溶液を外温において17時間攪拌
した。反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物を
水400mlと混合し、40％水性NaOHで強塩基性と
し、塩化メチレンで５回抽出した。抽出液を合し
て乾燥し、過し、減圧下に蒸発させて標題の化
合物26.0ｇ、bp64〜70°／20mmＨｇを得た。TLC
〔シリカ／CHCl3：CH3OH（85：15）はRf＝0.50
を与えた。 Ｂ ２−クロロメチル−５−ジメチルアミノメチ
ル−３−メチルフラン クロロホルム250ml中２−ジメチルアミノメチ
ル−３−メチルフラン（6.5ｇ；37.0ミリモル）
〔工程Ａ中製造〕の溶液にパラホルムアルデヒド
（1.67ｇ；55.7ミリモル）及び塩化亜鉛（312mg）
を添加し、外温において15分間攪拌しながらHCl
ガスのゆるい流れを泡出させた。２時間攪拌を継
続し、15分間HClガスを泡出させ、混合物を１時
間攪拌した。この時反応混合物に更にパラホルム
アルデヒド（1.67ｇ；55.7ミリモル）を添加し、
15分間HClガスのゆるい流れを通した。外温にお
いて18時間攪拌後、反応混合物をセライトを通し
て過し、液を減圧下に蒸発させて標題の化合
物（4.97ｇ）を得、このものは放置すると晶出
し、更に精製することなしに工程Ｃ中使用され
た。 CDCl3中NMRスペクトル（60MHz）は、次の
共鳴δを与えた：6.33（ｓ、1H）；4.55（ｓ、
2H）；4.30（ｄ、2H）；2.83（ｄ、6H）；2.13（ｓ，
3H）。 Ｃ ２−〔（５−ジメチルアミノメチル−４−メチ
ル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミン 氷浴中冷却した濃塩酸20ml中２−クロロメチル
−５−ジメチルアミノメチル−３−メチルフラン
（773mg、3.45ミリモル）〔工程Ｂ中製造〕の溶液
に塩酸２−アミノエタンチオール（392mg、3.45
ミリモル）を添加し、この混合物を30分間攪拌し
た。この溶液を0°において３日間放置し、次に50
％水性KOHで強塩基性にし、水で希釈し、塩化
メチレンで５回抽出した。抽出液を合して乾燥
し、過し、減圧下に蒸発させて標題の化合物を
油として得た。 この生成物を無水エタノールに溶解し、無水塩
化水素で処理し、減圧下に蒸発させた。残留物を
無水イソプロピルアルコールに溶解し、炭で処理
し、過し、濃縮して塩酸塩を晶出させた。イソ
プロピルアルコールから再結晶して二塩酸塩、
mp185〜190°（分解）としての標題の化合物を得
た。 Ｄ １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−４−メチル−２−フリル）メチル
チオ〕エチルアミノ｝−４−メチルアミノ−１，
２，５−チアジアゾール １，１−二酸化３，４−ジメトキシ＝１，２，
５−チアジアゾールのメタノール懸濁液を等モル
量の２−〔（５−ジメチルアミノメチル−４−メチ
ル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミン〔工
程Ｃ中製造〕と反応させ、得られた１、１−二酸
化３−｛２−〔（５−ジメチルアミノメチル−４−
メチル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝−４−メトキシ−１，２，５−チアジアゾー
ルを過剰のメチルアミンで処理する時、標題の化
合物が得られる。 例 17 １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチル
アミノ｝−４−ヒドロキシ−１，２，５−チア
ジアゾール Ａ １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチル
アミノ｝−４−メトキシ−１，２，５−チアジ
アゾール 乾燥メタノール25ml中２−〔（５−ジメチルアミ
ノメチル−２−フリル−メチルチオ〕エチルアミ
ン（2.14ｇ；10.0ミリモル）の溶液を水溶中1°に
冷却した乾燥メタノール180ml中１，１−二酸化
３，４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾー
ル（1.78ｇ；10.0ミリモル）の懸濁液によく攪拌
しながら35分間に亘つて滴加した。0°において15
分後、標題の化合物のメタノール溶液が得られ
る。TCL〔シリカ／CH2Cl2：CH3OH（９：１）〕
はRf＝0.48を与えた。 この溶液の2.0mlの試料を6.0N HClで酸性に
し、加熱することなしに減圧下に蒸発させて標題
の化合物を塩酸塩として得た。D2Ｏ中NMRスペ
クトル（100MHz）は次の共鳴δを与えた：6.45
（ｄ、1H）；6.19（ｄ、1H）；4.14（ｓ、2H）；4.0
（ｓ、3H）；3.64（ｓ、2H）；3.37（ｔ、2H）；2.65
（ｓ、6H）；2.61（ｔ、2H）。 Ｂ １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−２−フリル−）メチルチオ〕エチ
ルアミノ｝−４−ヒドロキシ−１，２，５−チ
アジアゾール 氷水浴中0°に冷却した、工程Ａの生成物のメタ
ノール溶液に乾燥メタノール25ml中カセイソーダ
ペレツト（2.10ｇ；52.5ミリモル）の溶液を添加
した。0°において２時間、外温において68時間攪
拌後、反応混合物を水性6.0N HCl8.75ml（52.5
ミリモル）で中和し、10分間攪拌後減圧下に蒸発
させた。残留物を95％EtOH下晶出させて粗生成
物を得、このものをメタノールに溶解し、過し
て塩化ナトリウムを除き、シリカゲル60ｇ上に置
き、塩化メチレン−メタノールのこう配溶離を使
用してクロマトグラフ処理した。適当な画分を合
し、減圧下に蒸発させて生成物3.19ｇを得た。水
性メタノールから再結晶して標題の化合物、
mp109〜122°を得た。 分析 C12H18N4O4S2として 計算値：Ｃ、41.61；Ｈ、5.24；Ｎ、16.17；Ｓ、
18.51。 実験値：Ｃ、41.59；Ｈ、5.32；Ｎ、16.33；Ｓ、
18.81。 例 18 １−酸化３−｛２−〔（５−ジメチルアミノメ
チル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ〕−４−メチルアミノ−１，２，５−チアジ
アゾール Ａ １−酸化３−｛２−〔（５−ジメチルアミノメ
チル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝−４−メトキシ−１，２，５−チアジアゾ
ール メタノール25ml中２−〔（５−ジメチルアミノメ
チル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミン
（3.30ｇ；15.4ミリモル）の溶液を氷水浴中12〜
15°に冷却した１−酸化３，４−ジメトキシ−１，
２，５−チアジアゾール（2.50ｇ；15.4ミリモ
ル）〔例４、工程Ａの操作に従つて製造〕の懸濁
液によく攪拌しながら14分間に亘つて滴加した。
この溶液を外温において1.5時間攪拌して標題の
化合物のメタノール溶液を得た。 Ｂ １−酸化３−｛２−〔（５−ジメチルアミノメ
チル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝−４−メチルアミノ−１，２，５−チアジ
アゾール 氷水浴中5°に冷却した工程Ａの生成物のメタノ
ール溶液に８時間無水メチルアミンを添加した。
反応混合物を外温において17時間攪拌し、次に減
圧下に蒸発させて黄色油として生成物を得、この
ものをシリカゲル55ｇ上に置き、塩化メチレン−
メタノールのこう配溶離を使用してクロマトグラ
フ処理した。適当な画分を蒸発させ、メタノール
に溶解し、ジエチルエーテルで希釈して標題の化
合物（2.32ｇ）を固体として得、このものを外温
においてP2O5上３時間真空乾燥した（mp86〜
92°）。 分析 C13H21N5O2S2として 計算値：Ｃ、45.46；Ｈ、6.16；Ｎ、20.39；Ｓ、
18.67。 実験値：Ｃ、45.24；Ｈ、6.24；Ｎ、20.41；Ｓ、
18.90。 例 19 １，１−二酸化３−アリルアミノ−４−｛２
−〔（５−ジメチルアミノメチル−２−フリル）
メチルチオ〕エチルアミノ｝−１，２，５−チ
アジアゾール 氷水浴中0°に冷却したメタノール200ml中１，
１−二酸化３，４−ジメトキシ−１，２，５−チ
アジアゾール（2.08ｇ；11.7ミリモル）の部分懸
濁液にメタノール30ml中２−〔（５−ジメチルアミ
ノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミ
ンの溶液を45分間に亘つて滴加した。添加が完了
した時、アリルアミン10.5mlを添加し、この溶液
を室温において18時間放置した。反応混合物を減
圧下に蒸発させ、残留物をシリカゲル120ｇ上に
置き、塩化メチレン−メタノールのこう配溶離を
使用してクロマトグラフ処理した。適当な画分を
合し、減圧下に蒸発させ、残留物をイソプロピル
アルコールで晶出させて標題の化合物、mp83〜
86°を得た；d6ジメチルスルホキシド中NMRスペ
クトル（100MHz）は、約0.9モルのイソプロピル
アルコールの存在を示した。 分析 C15H23N5O3S2・0.9C3H8Ｏとして 計算値：Ｃ、48.36；Ｈ、6.92；Ｎ、15.93；Ｓ、
14.59。 実験値：Ｃ、48.46；Ｈ、6.96；Ｎ、16.13；Ｓ、
14.58。 例 20 １，１−二酸化３−メチルアミノ−４−｛２
−〔（５−メチルアミノメチル−２−フリル）メ
チルチオ〕エチルアミノ｝−１，２，５−チア
ジアゾール及び １，１−二酸化３，４−ビス−｛２−〔（５−
メチルアミノメチル−２−フリル）メチルチ
オ〕エチルアミノ｝−１，２，５−チアジアゾ
ール Ａ １，１−二酸化３−メチルアミノ−４−｛２
−〔（５−メチルアミノメチル−２−フリル）メ
チルチオ〕エチルアミノ｝−１，２，５−チア
ジアゾール 8°に冷却したメタノール210ml中３，４−ジメ
トキシ−１，２，５−チアジアゾール（1.89ｇ；
10.5ミリモル）の部分懸濁液にメタノール21ml中
２−〔（５−メチルアミノメチル−２−フリル）メ
チルチオ〕エチルアミン（0.7ｇ；3.51ミリモル）
〔ベルギー特許857388に記載されている操作に従
つて製造〕の溶液を一度に全部添加した。この混
合物を15分間攪拌し、氷水浴中1°に冷却し、次に
この溶液に無水メチルアミンを６分間泡出させ
た。15分間攪拌後反応混合物を減圧下に蒸発さ
せ、残留物をシリカゲル110ｇ上に置き、アセト
ニトリルからアセトニトリル−メタノール−氷酢
酸（50：50：05）までのこう配溶離を使用した。
Rf＝0.50（TCL−シリカ／CH3CN：CH3OH：
CH3COOH（50：50：１）〕をもつ最初の溶離成
分を含有する適当な画分を合し、減圧下に蒸発さ
せて泡状物、mp50〜56°として標題の化合物を得
た。 d6ジメチルスルホキシド中NMRスペクトル
（100MHz）は次の共鳴δを与えた：6.20（ｍ、
2H）；3.80（ｓ、2H）；3.62（ｓ、2H）；3.50（ｔ、
2H）；2.90（ｓ、3H）；2.70（ｔ、2H）；2.28（ｓ、
3H）；又約0.2モルのメタノールの存在を示した。 分析 C12H19N5O3S2・0.2CH3OHとして 計算値：Ｃ、41.65；Ｈ、5.65；Ｎ、19.96；Ｓ、
18.28。 実験値：Ｃ、41.98；Ｈ、5.69；Ｎ、19.54；Ｓ、
18.54。 Ｂ １，１−二酸化３，４−ビス−｛２−〔（５−
メチルアミノメチル−２−フリル）メチルチ
オ〕エチルアミノ｝−１，２，５−チアジアゾ
ール Rf＝0.07〔TLC−シリカゲル／CH3CN：CH3
OH：CH3COOH（50：50：１）をもつ、工程Ａ
中クロマトグラフイーからのおそい溶離成分を合
し、蒸発させ、残留物を2.5N NaOHと酢酸エチ
ルとの間に分配させた。水相を酢酸エチルで数回
抽出し、有機層を合して抽出し、減圧下に蒸発さ
せて標題の化合物を油として得た。 d6ジメチルスルホキシド中NMRスペクトル
は、次の共鳴δの存在を示した：6.22（ｍ、
4H）；3.82（ｓ、4H）；3.65（ｓ、4H）；3.50（ｔ、
4H）；2.72（ｔ、4H）；2.30（ｓ、6H）。 例 21 １，１−二酸化３−｛４−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−２−フリル）ブチルアミノ｝−４
−メチルアミノ−１，２，５−チアジアゾール 乾燥メタノール40ml中４−（５−ジメチルアミ
ノメチル−２−フリル）ブチルアミン（1.5ｇ；
7.64ミリモル）〔米国特許4128658に記載されてい
る操作に従つて製造〕の溶液を氷水浴中3°に冷却
した乾燥メタノール200ml中１、１−二酸化３，
４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾール
（1.36ｇ；7.64ミリモル）の溶液に攪拌下45分間
に亘つて滴加した。3°において15分後、この溶液
に冷却下無水メチルアミンを10分間泡出させた。
反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカ
ゲル60ｇ上に置き、アセトニトリル−メタノール
のこう配溶離を使用してクロマトグラフ処理し
た。適当な画分を合して生成物2.16ｇを得た。ア
セトニトリルから再結晶して標題の化合物、
mp152〜153°を得た。 分析 C14H23N5O3Ｓとして 計算値：Ｃ、49.25；Ｈ、6.79；Ｎ、20.51；Ｓ、
9.39。 実験値：Ｃ、49.41；Ｈ、6.87；Ｎ、20.61；Ｓ、
9.28。 例 22 １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−２−フリル）メトキシ〕エチルア
ミノ｝−４−メチルアミノ−１，２，５−チア
ジアゾール １，１−二酸化３，４−ジメトキシ−１，２，
５−チアジアゾールのメタノール懸濁液を１当量
の２−〔（５−ジメチルアミノメチル−２−フリ
ル）メトキシ〕エチルアミン〔米国特許4128658
に従つて製造〕、次に過剰のメチルアミンと反応
させる時、それによつて標題の化合物が得られ
る。 例 23 １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチル
アミノ｝−４−エチルアミノ−１，２，５−チ
アジアゾール １，１−二酸化３，４−ジメトキシ＝１，２，
５−チアジアゾールを１当量のエチルアミンと反
応させ、得られた１，１−二酸化３−メトキシ−
４−エチルアミノ−１，２，５−チアジアゾール
を１当量の２−〔（５−ジメチルアミノメチル−２
−フリル）メチルチオ〕エチルアミンで処理して
標題の化合物を得、このものは例21中製造された
生成物と同一である。 例 24 １−酸化３−｛２−〔（５−ジメチルアミノメ
チル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミノ
−４−メチルアミノ−１，２，５−チアジアゾ
ール １−酸化３，４−ジメトキシ−１，２，５−チ
アジアゾール〔例４、工程Ａ中製造〕のメタノー
ル溶液を１当量のメチルアミンと反応させ、得ら
れた１−酸化３−メトキシ−４−メチルアミノ−
１，２，５−チアジアゾールを１当量の２−〔（５
−ジメチルアミノメチル−２−フリル）メチルチ
オ〕エチルアミンで処理して標題の化合物を得、
このものは例18中製造された生成物と同一であ
る。 例 25 １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチル
アミノ｝−４−メチルアミノ−１，２，５−チ
アジアゾール Ａ １，１−二酸化３−メチルアミノ−４−（２
−メルカプトメチル）−１，２，５−チアジア
ゾール メタノール20ml中２−アミノエタノール（塩酸
塩1.91ｇから；16.8ミリモル）の溶液を氷水浴中
0°に冷却したメタノール250ml中１，１−二酸化
３，４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾー
ルの懸濁液によく攪拌しながら15分に亘つて滴加
した。２〜4°において10分後、この溶液に冷却下
メチルアミンを６分間泡出させ、外温において更
に30分間攪拌を継続した。反応混合物を減圧下に
蒸発させ、残留物をシリカゲル45ｇ上に置き、塩
化メチレン−メタノールのこう配溶離を使用して
クロマトグラフ処理した。適当な画分を合し、蒸
発させ、生成物（2.43ｇ）を純エタノールから晶
出させた。純エタノールから再結晶して標題の化
合物、mp259〜260°（分解）を得た。 分析 C5H10N4O2S2として 計算値：Ｃ、27.03；Ｈ、4.54；Ｎ、25.20。 実験値：Ｃ、27.13；Ｈ、4.55；Ｎ、24.86。 Ｂ １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチル
アミノ｝−４−メチルアミノ−１，２，５−チ
アジアゾール 濃塩酸20ml中１，１−二酸化３−メチルアミノ
−４−（２−メルカプトエチル）−１，２，５−チ
アジアゾール（1.0ｇ、4.5ミリモル）〔工程Ａ中
製造〕及び５−ジメチルアミノメチル−２−フラ
ンメタノール（0.82ｇ；4.5ミリモル）〔Ｊ．
Chem．Soc．，4728（1958）中の操作に従つて製
造〕を含有する混合物を氷水浴中２時間攪拌し、
次に0°において64時間放置した。反応混合物を外
温において23時間攪拌し、加熱することなしに減
圧下に蒸発させ、残留物を水と塩化メチレンとの
間に分配した。水相を重曹で塩基性とし、塩化メ
チレンで抽出した。有機相を合して飽和ブライン
溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させた。残
留物をシリカゲル25ｇ上に置き、塩化メチレン−
メタノールのこう配溶離を使用してクロマトグラ
フ処理した。適当な画分を蒸発させ、生成物をメ
タノールから晶出させた。メタノールから再結晶
して標題の化合物、mp92〜96°を得た。 例 26 １−酸化３−｛２−〔（５−ジメチルアミノメ
チル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝−４−メチルアミノ−１，２，５−チアジ
アゾール Ａ 一酸化３−メチルアミノ−４−（２−メルカ
プトエチル）−１，２，５−チアジアゾール メタノール25ml中２−アミノエタノール（塩酸
塩2.04ｇから；18.0ミリモル）の溶液を氷水浴中
3°に冷却したメタノール150ml中１−二酸化３，
４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾール
（2.92ｇ；18.0ミリモル）〔例４、工程Ａ中製造〕
の懸濁液によく攪拌しながら30分間に亘つて滴加
した。10分後、この溶液に無水メチルアミンを６
分間泡出させ、外温において更に20分間攪拌を継
続した。反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物
をシリカゲル45ｇ上に置き、塩化メチレン−メタ
ノールのこう配溶離を使用してクロマトグラフ処
理した。適当な画分を合し、蒸発させて生成物
2.74ｇを得た。メタノール、次に95％エタノール
から再結晶して標題の化合物、mp191〜193°を得
た。 Ｂ １−酸化３−｛２−〔（５−ジメチルアミノメ
チル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝−４−メチルアミノ−１，２，５−チアジ
アゾール １−酸化３−メチルアミノ−４−（２−メルカ
プトエチル）−１，２，５−チアジアゾール〔工
程Ａ中製造〕を、例25、工程Ｂ中記載された操作
に従つて濃塩酸中５−ジメチルアミノメチル−２
−フランメタノールで処理する時、それによつて
標題の化合物が得られる；例18の生成物と同一。 例 27 １，１−二酸化３−｛３−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−２−フリル）メチルチオ〕プロピ
ルアミノ｝−４−エチルアミノ−１，２，５−
チアジアゾール １−フタルイミド−３−〔（５−ジメチルアミノ
メチル−２−フリル）メチルチオ〕プロパン〔ベ
ルギー特許857388に記載された操作に従つて製
造〕をヒドラジンで処理し、得られた置換プロピ
ルアミンを例12の一般操作に従つて反応させる
時、それによつて標題の生成物が得られる。 例 28 １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチル
アミノ｝−４−ジメチルアミノ−１，２，５−
チアジアゾール メタノール200ml中１，１−二酸化３，４−ジ
メトキシ−１，２，５−チアジアゾール（2.08
ｇ；11.7ミリモル）の部分懸濁液に冷却（6°）下
メタノール50ml中２−〔（５−ジメチルアミノメチ
ル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミン
（2.5ｇ；11.7ミリモル）の溶液を45分間に亘つて
滴加した。添加が完了した時、この溶液に、温度
を6°に保ちながら無水ジメチルアミンを10分間泡
出させた。外温において18時間攪拌後、反応混合
物を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカ200ｇ上
に置換、塩化メチレン−メタノールのこう配溶離
を使用してクロマトグラフ処理した。適当な画分
を合し、蒸発させ、残留物を酸化アルミニウム75
ｇ上塩化メチレン−メタノールのこう配溶離を使
用して再クロマトグラフ処理した。適当な画分を
合し、減圧下に蒸発させて標題の化合物、mp139
〜142°を得た。 分析 C19H24N5O3S2として 計算値：Ｃ、44.90；Ｈ、6.46；Ｎ、18.70；Ｓ、
17.12。 実験値：Ｃ、44.77；Ｈ、6.25；Ｎ、18.89；Ｓ、
17.42。 例 29 例28の一般操作を、その中に用いられているジ
メチルアミンの代りに チオモルホリン、 ピペラジン、 Ｎ−アセチルピペラジン、 Ｎ−メチルピペラジン、 ヘキサメチレンイミン、及び ホモピペラジン を夫々使用してくり返し、それによつて １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルアミノ
メチル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝−４−（４−チオモルホリニル）−１，２，５
−チアジアゾール、 １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルアミノ
メチル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝−４−（１−ピペラジニル））−１，２，５−チ
アジアゾール、 １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルアミノ
メチル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝−４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−
１，２，５−チアジアゾール、 １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルアミノ
メチル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，
２，５−チアジアゾール、 １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルアミノ
メチル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝−４−（１−ヘキサメチレンイミノ）−１，２，
５−チアジアゾール、及び １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルアミノ
メチル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝−４−（１−ホモピペラジニル）−１，２，５
−チアジアゾール が夫々えられる。 例 30 例13の一般操作を、その中に用いられる２−プ
ロピニルアミンの代りに等モル量の シクロブチルアミン、 アミノメチルシクロブタン、 エタノールアミン、 ２−メチルチオエチルアミン、 ２，２，２−トリフロロエチルアミン、 ２−フロロエチルアミン、 ２−メチルアミノエチルアミン、 ２−ジメチルアミノエチルアミン、 １，１−ジメチルヒドラジン、 シアンアミド、 ３−アミノプロピオニトリル、 グアニジン、及び メチルグアニジン を夫々用いてくり返し、それによつて １，１−二酸化３−（シクロブチルアミノ）−４−
｛２−〔（５−ジメチルアミノメチル−２−フリル）
メチルチオ〕エチルアミノ｝−１，２，５−チア
ジアゾール、 １，１−二酸化３−〔（シクロブチル）メチルアミ
ノ−４−｛２−〔（５−ジメチルアミノメチル−２
−フリル）メチルチオ〕エチルアミノ−１，２，
５−チアジアゾール、 １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルアミノ
メチル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１，
２，５−チアジアゾール、 １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルアミノ
メチル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝−４−（２−メチルチオエチルアミノ）−１，
２，５−チアジアゾール、 １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルアミノ
メチル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝−４−（２，３，２−トリフロロエチルアミ
ノ）−１，２，５−チアジアゾール、 １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルアミノ
メチル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝−４−（２−フロロエチルアミノ）−１，２，
５−チアジアゾール、 １，１−二酸化３−（２−アミノエチルアミノ）−
４−｛２−〔（５−ジメチルアミノメチル−２−フ
リル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−１，２，５
−チアジアゾール、 １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルアミノ
メチル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝−４−（２−メチルアミノエチルアミノ）−１，
２，５−チアジアゾール、 １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルアミノ
メチル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝−４−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−
１，２，５−チアジアゾール、 １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルアミノ
メチル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝−４−（２，２−ジメチルヒドラジノ）−１，
２，５−チアジアゾール、 １，１−二酸化３−シアノアミノ−４−｛２−
〔（５−ジメチルアミノメチル−２−フリル）メチ
ルチオ〕エチルアミノ｝−１，２，５−チアジア
ゾール、 １，１−二酸化３−（３−シアノプロピルアミノ）
−４−｛２−〔（５−ジメチルアミノメチル−２−
フリル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−１，２，
５−チアジアゾール、 １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルアミノ
メチル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝−４−グアニジノ−１，２，５−チアジアゾ
ール、 １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルアミノ
メチル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミノ
−４−（N′−メチル）グアニジノ−１，２，５−
チアジアゾール が夫々得られる。 例 31 １，１−二酸化３−｛２−〔（５−グアニジノ
チアゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルア
ミノ｝−４−メチルアミノ−１，２，５−チア
ジアゾール メタノール30ml中２−〔（２−グアニジノチアゾ
ール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミン（二
塩酸塩4.72ｇから；14.0ミリモル）の溶液を10℃
においてメタノール250ml中１，１−二酸化３，
４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾール
（2.50ｇ；14.0ミリモル）の懸濁液によく攪拌し
ながら添加した。10°において15分の後、この溶
液を冷却浴中1°に冷却し、この溶液に無水メチル
アミンを10分間泡出させた。反応混合物を減圧下
に蒸発させ、残留物をシリカゲル60ｇ上に置き、
塩化メチレン−メタノールのこう配溶離を使用し
てクロマトグラフ処理した。生成物4.53ｇを含有
する適当な画分を酸化アルミニウム80ｇ上に置
き、酢酸エチル−メタノールのこう配溶離を使用
して再クロマトグラフ処理した。適当な画分を合
し、蒸発させて泡状物を得、これをメタノールか
ら晶出させて標題の化合物、mp196〜198°（分解）
を得た。 分析 C10H16N8O2S3として 計算値：Ｃ、31.90；Ｈ、4.28；Ｎ、29.77；Ｓ、
25.55。 実験値：Ｃ、31.85；Ｈ、4.24；Ｎ、29.79；Ｓ、
25.45。 例 32 １，１−二酸化３−｛２−〔（５−グアニジノ
チアゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルア
ミノ｝−４−（２−プロピニル）アミノ−１，
２，５−チアジアゾール メタノール25ml中２−〔（２−グアニジノチアゾ
ール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミン（二
塩酸塩3.42ｇから；11.2ミリモル）の溶液をメタ
ノール200ml中１，１−二酸化３，４−ジメトキ
シ−１，２，５−チアジアゾール（2.0ｇ；11.2
ミリモル）の冷（8°）懸濁液によく攪拌しながら
添加した。８〜10°において15分後、氷浴中この
溶液を1°に冷却し、メタノール15ml中6.0mlの２
−プロピニルアミンの溶液を添加した。氷浴を除
き、攪拌を15分間継続した。反応混合物を減圧下
に蒸発させ、残留物をシリカゲル50ｇ上に置き、
塩化メチレン−メタノールのこう配溶離を使用し
てクロマトグラフ処理した。画分の２がメタノー
ルから結晶性生成物（1.74ｇ）を生じた。この生
成物を熱メタノールに溶解し、セライトを通して
過し、冷却し、過して標題の化合物、mp176
〜178°を得た。 分析 C12H16N8O2S3として 計算値：Ｃ、35.99；Ｈ、4.03；Ｎ、27.98；Ｓ、
24.02。 実験値：Ｃ、35.82；Ｈ、4.12；Ｎ、28.41；Ｓ、
24.28。 例 33 １，１−二酸化３−｛２−〔（２−ジメチルア
ミノメチル−４−チアゾリル）メチルチオ〕エ
チルアミノ｝−４−メチルアミノ−１，２，５
−チアジアゾール Ａ Ｎ−カルボフエノキシ−Ｎ−メチルアミノア
セトニトリル 塩化メチレン１リツトル中塩酸メチルアミノア
セトニトリル（100ｇ；0.94ミリモル）の懸濁液
（氷水浴中冷却）にトリエチルアミン（260ml、
1.88モル）及び塩化メチレン500ml中クロロギ酸
フエニル（155.0ｇ；0.99モル）の溶液を添加し
た。反応混合物を18時間還流加熱し、次に減圧下
に蒸発させて半固体を得、このものをジエチルエ
ーテル１リツトルでつぶし、過した。液を減
圧下に蒸発させ、残留油を真空蒸留して標題の化
合物（123ｇ）、bp111〜113°／0.25mmＨｇを得
た；CDCl3中NMRスペクトル（60MHz）は、次
の共鳴δを与えた：7.23（ｍ、5H）；4.30（ｓ、
2H）；3.13（ｓ、3H）。 Ｂ （Ｎ−カルボフエノキシ−Ｎ−メチルアミ
ノ）チオアセトアミド 乾燥DMF917ml中Ｎ−カルボフエノキシ−Ｎ−
メチルアミノアセトニトリル（131.0ｇ；0.69モ
ル）〔工程Ａ中製造〕及びチオアセトアミド
（57.1ｇ；0.71モル）の溶液を、発熱反応がおこ
るまでHClガスで処理し、次に蒸気浴上20分間加
熱した。反応混合物を減圧下部分蒸発させて溶媒
の若干を除去し、次に飽和水性NaHCO3溶液で
塩基性とし、エーテルと水との間に分配させた。
水相をエーテルで抽出し、エーテル相を合して
水、飽和水性NaCl溶液で洗浄し、乾燥した。
過し、溶媒を蒸発させて油を得、このものをメチ
ルシクロヘキサンでつぶして固体として生成物を
得た。イソプロピルアルコールから再結晶して標
題の化合物、mp101〜103°を得た。 分析 C10H12N2O2Ｓとして 計算値：Ｃ、53.55；Ｈ、5.40；Ｎ、12.49；Ｓ、
14.30。 実験値：Ｃ、53.65；Ｈ、5.51；Ｎ、12.69；Ｓ、
14.41。 Ｃ ４−クロロメチル−２−（Ｎ−カルボフエノ
キシ−Ｎ−メチルアミノ）メチルチアゾール 純エタノール６ml中（Ｎ−カルボフエノキシ−
Ｎ−メチルアミノ）チオアセトアミド（1.0ｇ；
4.46ミリモル）及び乾燥ピリジン（0.36ml；4.46
ミリモル）の溶液に冷却下純エタノール３ml中
１，３−ジクロロプロパン（0.57ｇ、4.49ミリモ
ル）の溶液を添加した。混合物を1.5時間還流加
熱し、次に減圧下に蒸発させ、油残留物をエーテ
ルと水との間に分配させた。水相をエーテルで抽
出し、エーテル相を合して水、飽和食塩水溶液で
洗浄し、乾燥した。過し、蒸発させて粘稠油と
して標題の化合物1.02ｇを得た；TLC〔シリカ／
CH2Cl2：CH3CN（85：15）〕はRf＝0.82を与え
た。CDCl3中NMRスペクトル（60MHz）は次の
共鳴δを与えた：7.16（ｍ、6H）；4.77（ブロード
ｓ、2H）；4.60（ｓ、2H）；3.07（ブロードｓ、
3H）。 Ｄ ２−｛〔２−（Ｎ−カルボフエノキシ−Ｎ−メ
チルアミノ）メチル−４−チアゾジル〕メチル
チオ｝エチルアミン 0°において純エタノール290ml中メトキシ化ナ
トリウム（26.1ｇ；0.48モル）の溶液に窒素気流
中塩酸システアミン（27.6ｇ；0.24モル）及び純
エタノール更に218mlを添加した。0°において１
時間攪拌後純エタノール218ml中４−クロロメチ
ル−２−（Ｎ−カルボフエノキシ−Ｎ−メイルア
ミノ）メチルチアゾール（72.5ｇ；0.24モル）の
溶液を15分間に亘つて添加した。反応混合物を外
温において18時間攪拌し、過し、減圧下に蒸発
させて油を得、このものを塩化メチレンと水との
間に分配させた。水相を塩化メチレンで抽出し、
有機相を合して水洗し、乾燥し、減圧下に蒸発さ
せて油として生成物（68.5ｇ）を得、このものを
ｎ−プロパノール中フマル酸（23.6ｇ）で処理し
て塩（47.0ｇ）を得た。純エタノールから再結晶
して標題の化合物をフマル酸塩、mp145〜146°と
して得た。 分析 C15H19N3O2S2として 計算値：Ｃ、50.31；Ｈ、5.11；Ｎ、9.27；Ｓ、
14.14。 実験値：Ｃ、50.52；Ｈ、5.16；Ｎ、9.47；Ｓ、
14.22。 Ｅ ２−〔（２−ジメチルアミノメチル−４−チア
ゾリル）メチルチオ〕エチルアミン 乾燥テトラヒドロフラン10ml中２−｛〔２−（Ｎ
−カルボフエノキシ−Ｎ−メチルアミノ）メチル
−４−チアゾリル〕メチルチオ｝エチルアミン
（0.50ｇ；1.48ミリモル）〔工程Ｄ中製造〕の溶液
に窒素気流中水素化リチウムアルミニウム（0.17
ｇ；4.48ミリモル）を添加し、混合物を0.5時間
還流加熱した。テトラヒドロフラン更に10mlを添
加し、加熱を３時間継続した。反応混合物をH2
O0.17ml、15％水性NaOH0.17ml及びH2O0.51ml
で処理し、セライトを通して過し、乾燥した。
液を過し、減圧下に蒸発させて油を得、この
ものを純エタノールに溶解し、ジエチルエーテル
で希釈し、乾燥HClで酸性にした。標題の化合物
の吸湿性の塩酸塩を集め、水性2.5NaOHと塩化
メチレンとの間に分配させた。有機相を水洗し、
乾燥し、過した。液を減圧下に蒸発させて標
題の化合物の遊離塩基を油（0.22ｇ；0.95ミリモ
ル）として得、このものを熱アセトニトリル30ml
中シユウ酸（0.24ｇ；1.90ミリモル）と合した。
この混合物を熱純エタノールから蒸発させて標題
の化合物ビス−シユウ酸塩、mp168〜171°を得
た。 分析 C9H17N3O4S2として 計算値：Ｃ、37.95；Ｈ、5.15；Ｎ、10.21；Ｓ、
15.59。 実験値：Ｃ、37.95；Ｈ、5.04；Ｎ、9.81；Ｓ、
15.27。 Ｆ １，１−二酸化３−｛２−〔（２−ジメチルア
ミノメチル−４−チアゾリル）メイルチオ〕エ
チルアミノ｝−４−メチルアミノ−１，２，５
−チアジアゾール メタノール80ml中１，１−二酸化３，４−ジメ
トキシ−１，２，５−チアジアゾール（0.74ｇ；
4.17ミリモル）の懸濁液に冷却（6°）下２−〔（２
−ジメチルアミノメチル−４−チアゾリル）メチ
ルチオ〕エチルアミン（0.96ｇ；4.17ミリモル）
〔工程Ｅ中製造〕の溶液を45分間に亘つて滴加し
て１，１−二酸化３−｛２−〔（２−ジメチルアミ
ノメチル−４−チアゾリル）メチルチオ〕エチル
アミノ｝−４−メトキシ−１，２，５−チアジア
ゾール、Rf＝0.64〔シリカゲル／CH2Cl2：CH3
OH（９：１）〕を得た。温度を6°に保ち、この溶
液に無水メチルアミンを８分間泡出させた。反応
混合物を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカゲル
80ｇ上に置き、塩化メイレン−メタノールのこう
配溶離を使用してクロマトグラフ処理した。適当
な画分を合し、残留物を酸化アルミニウム25ｇ上
再クロマトグラフ処理し、塩化メチレン−メタノ
ールのこう配溶離を使用して生成物0.52ｇを得
た。イソプロピルアルコール／エーテルから再結
晶して標題の化合物、mp144〜148°（発泡）を得
た。 分析 C12H20N6O2S3として 計算値：Ｃ、38.28；Ｈ、5.35；Ｎ、22.32；Ｓ、
25.55。 実験値：Ｃ、37.89；Ｈ、5.43；Ｎ、22.19；Ｓ、
25.40。 例 34 １−酸化３−｛２−〔（２−ジメチルアミノメ
チル−４−チアゾリル）メチルチオ〕エチルア
ミノ｝−４−メチルアミノ−１，２，５−チア
ジアゾール Ａ Ｎ−カルベトキシ−Ｎ−メチルアミノアセト
ニトリル 塩化メチレン20ml中塩酸メチルアミノアセトニ
トリル（2.0ｇ；18.8ミリモル）の懸濁液にトリ
エチルアミン（5.2ml；37.6ミリモル）を添加し
た。得られた懸濁液を氷浴中冷却し、塩化メチレ
ン10ml中クロロギ酸エチル（2.14ｇ；19.8ミリモ
ル）の溶液を0.5時間に亘つて添加し、次に混合
物を18時間還流加熱した。反応混合物を減圧下に
蒸発させて半固体残留物を得、これをジエチルエ
ーテルでつぶし、過し、液を減圧下に蒸発さ
せて標題の化合物を油（2.2ｇ）、bp96〜98°／5.2
mmＨｇとして得た。 Ｂ （Ｎ−カルベトキシ−Ｎ−メチルアミノ）チ
オアセトアミド 乾燥DMF175ml中Ｎ−カルベトキシ−Ｎ−メチ
ルアミノアセトニトリル（9.8ｇ；6.9ミリモル）
〔工程Ａ中製造〕、並びにチオアセトアミド
（10.35ｇ；13.8ミリモル）の溶液を、はげしい発
熱反応がおこるまで塩化水素ガスで処理し、次に
蒸気浴上15分間加熱した。反応混合物を飽和
NaHCO3溶液で塩基性にし、次にエーテルで抽
出し、水洗し、乾燥した。エーテル相を減圧下に
蒸発させて固体残留物を得、このものを塩化メチ
レンに溶解し、水洗した。有機相を乾燥し、過
し、減圧下に蒸発させて生成物（2.5ｇ）を得た。
酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して標題の化合
物、mp91〜93°を得た。分析 C6H12N2O2Ｓとして 計算値：Ｃ、40.89；Ｈ、6.87；Ｎ、15.96；Ｓ、
18.92。 実験値：Ｃ、40.73；Ｈ、6.85；Ｎ、16.13；Ｓ、
18.86。 Ｃ ２−（Ｎ−カルベトキシ−Ｎ−メチルアミノ）
メチル−４−カルベトキシチアゾール 純エタノール180ml中（Ｎ−カルベトキシ−Ｎ
−メチルアミノ）チオアセトアミド（30.7ｇ；
0.17モル）〔工程Ｂ中製造〕の溶液に純エタノー
ル130ml中ブロモピルピン酸エチル（25.0ml；
0.20モル）の溶液を添加した。反応混合物を17時
間還流加熱し、次に減圧下に蒸発させ、残留物を
エーテルと水との間に分配させた。有機相を水及
び飽和食塩液で洗浄し、乾燥し、過し、減圧下
に蒸発させて油を得、このものをシリカゲル上に
置き、溶離溶媒としてジエチルエーテルを使用し
てクロマトグラフ処理した。適当な画分から標題
の化合物を油として得た；TLC〔シリカゲル／
CH2Cl2：CH3CN（85：15）〕はRf＝0.50を与え
た。d6ジメチルスルホキシド中NMRスペクトル
（60MHz）は次の共鳴δを与えた：8.49（ｓ、
1H）；4.79（ｓ、2H）；4.23（ｍ、4H）；3.00（ｓ、
3H）；1.30（ｑ、6H）。 Ｄ ２−ジメチルアミノメチル−４−ヒドロキシ
メチルチアゾール 乾燥テトラヒドロフラン80ml中水素化リチウム
アルミニウム（8.4ｇ；0.22ミリモル）の懸濁液
に冷却下乾燥テトラヒドロフラン160ml中２−（Ｎ
−カルベトキシ−Ｎ−メチルアミノ）メチル−４
−カルベトキシチアゾール（20.0ｇ；0.07モル）
〔工程Ｃ中製造〕の溶液を１時間に亘つて添加し
た。反応混合物を８時間還流加熱し、次に冷却
し、NaSO4及び40％水性カセイカリで分解した。
この混合物を過し、乾燥し、減圧下に蒸発させ
て標題の化合物２ｇを油として得た；TLC〔酸化
アルミニウム／CH3CN）はRf＝0.45を与えた。
CDCl3中NMRスペクトルは次の共鳴δを与え
た：7.17（ｓ、1H）；4.73（ｄ、2H）；3.43（ｓ、
2H）；3.35（ｓ、6H）。 Ｅ ２−〔（２−ジメチルアミノメチル−４−チア
ゾリル）メチルチオ〕エチルアミン ２−ジメチルアミノメチル−４−ヒドロキシメ
チルチアゾール〔工程Ｄ中製造〕を塩化チオニル
と反応させ、得られた２−ジメチルアミノメチル
−４−クロロメチルチアゾールを等モル量の塩酸
システアミン及び２当量の塩基と例33、工程Ｄの
一般操作に従つて反応させる時、それによつて標
題の化合物が得られる。 Ｆ １−酸化３−｛２−〔（２−ジメチルアミノメ
チル−４−チアゾリル）メチルチオ〕エチルア
ミノ｝−４−メチルアミノ−１，２，５−チア
ジアゾール １−酸化３，４−ジメトキシ−１，２，５−チ
アジアゾール〔例４、工程Ａ中製造〕のメタノー
ル懸濁液を等モル量の２−〔（２−ジメチルアミノ
メチル−４−チアゾリル）メチルチオ〕エチルア
ミン〔例33、工程Ｅ中製造〕と反応させ、得られ
た１−酸化３−｛２−〔（２−ジメチルアミノメチ
ル−４−チアゾリル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝−４−メトキシ−１，２，５−チアジアゾー
ルをメチルアミンで処理する時、それによつて標
題の化合物が得られる。 例 35 １，１−二酸化３−アミノ−４−｛２−〔（２
−グアニジノチアゾール−４−イル）メチルチ
オ〕エチルアミノ｝−１，２，５−チアジアゾ
ール メタノール50ml中２−〔（２−グアニジノチアゾ
ール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミン
（2.75ｇ：11.9ミリモル）〔二塩酸２−〔（２−グア
ニジノチアゾール−４−イル）メチルチオ〕エチ
ルアミン（4.0ｇ；13.0ミリモル）を2.5N水性カ
セイソーダで中和し、酢酸エチルで抽出すること
によつて得られた〕の溶液をメタノール220ml中
１，１−二酸化３，４−ジメトキシ−１，２、５
−チアジアゾール（2.12ｇ；11.9ミリモル）の冷
（0°）懸濁液によく攪拌しながら１時間に亘つて
添加した。温度を0°に保ちながら、この溶液に無
水メチルアミンを６分間泡出させ、外温において
0.5時間攪拌を継続した。反応混合物を減圧下に
蒸発させ、残留物をシリカゲル120ｇ上に置き、
塩化メチレン−メタノールのこう配溶離を使用し
てクロマトグラフ処理した。適当な画分を合し、
蒸発させ、残留物をシリカゲル40ｇ上塩化メチレ
ン−メタノールのこう配溶離を使用してクロマト
グラフ処理した。適当な画分を合し、真空濃縮
し、高真空下乾燥して標題の化合物、mp134〜
149°（発泡）を得た；d6ジメチルスルホキシド中
NMRスペクトル（100MHz）は次の共鳴δを与
えた：7.16（ｓ、1H）；3.84（ｓ、2H）；3.52（ｔ、
2H）；2.75（ｔ、2H）；約1.2モルのメタノールの
存在を示した。 分析 C9H14N8O2S3・1.2CH3OHとして 計算値：Ｃ、30.56；Ｈ、4.72；Ｎ、27.95；Ｓ、
23.99。 実験値（1.31％のH2Ｏ補正）： Ｃ、30.19；Ｈ、4.32；Ｎ、27.91；Ｓ、
24.71。 例 36 １，１−二酸化３−｛２−〔（２−グアニジノ
チアゾール−４−イル）チオメチル〕エチルア
ミノ｝−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−
１，２，５−チアジアゾール 3°において乾燥メタノール200ml中１，１−二
酸化３，４−ジメトキシ−１，２，５−チアジア
ゾール（2.05ｇ；11.5ミリモル）の懸濁液によく
攪拌しながら乾燥メタノール40ml中２−〔（２−グ
アニジノチアゾール−４−イル）メチルチオ〕エ
チルアミン（二塩酸塩から；3.5ｇ；11.5ミリモ
ル）の溶液を、30分間に亘つて滴加した。3°にお
いて15分後、メタノール10ml中エタノールアミン
（1.03ml；17.3ミリモル）の溶液をすみやかに滴
加し、15分間攪拌した。反応混合物を減圧下に蒸
発させてもろい泡状物として生成物を得、メタノ
ールから晶出させた。メタノールから２回再結晶
して標題の化合物（mp＝115°からゆつくり樹脂
化、175°において分解しはじめる）を得た。 分析 C11H18N8O3S3として 計算値：Ｃ、32.50；Ｈ、4.46；Ｎ、27.57；Ｓ、
23.66。 実験値：Ｃ、32.77；Ｈ、4.24；Ｎ、27.90；Ｓ、
24.39。 例 37 １，１−二酸化３−（２，３−ジヒドロキシ
プロピルアミノ）−４−｛２−〔（２−グアニジノ
チアゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルア
ミノ｝−１，２，５−チアジアゾール ２−〔（２−グアニジノチアゾール−４−イル）
メチルチオ〕エチルアミンのメタノール溶液を例
31の操作によつて１，１−二酸化３，４−ジメト
キシ−１，２，５−チアジアゾールと反応させ、
得られた二酸化３−メトキシ−４−｛２−〔（２−
グアニジノチアゾール−４−イル）メチルチオ〕
エチルアミノ｝−１，２，５−チアジアゾールを
３−アミノ−１，２−プロパンジオールで処理す
る時、それによつて標題の化合物が得られる。 例 38 １，１−二酸化３−メチルアミノ−４−｛２
−〔（チアゾール−２−イル）メチルチオ〕エチ
ルアミノ｝−１，２，５−チアジアゾール ２−〔（チアゾール−２−イル）メチルチオ〕エ
チルアミン〔米国特許3950333中に記載されてい
る操作に従つて製造〕のメタノール溶液を１，１
−二酸化３，４−ジメトキシ−１，２，５−チア
ジアゾールと反応させ、得られた１，１−二酸化
３−メトキシ−４−｛２−〔（チアゾール−２−イ
ル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−１，２，５−
チアジアゾールを例31に記載された一般操作に従
つてメチルアミンで処理する時、それによつて標
題の化合物が得られる。 例 39 ２−クロロメチル−４−メチルチアゾール〔塩
化チオニルと２−ヒドロキシメチル−４−メチル
チアゾール（このもの自体は、Ｊ．Chem．
Soc．，（補遺１号）、S106〜111（1966）又は、
Acta Chem．Scand．，20、2649（1966）の操作
に従つて製造される）との反応によつて製造〕を
塩酸システアミン及び２当量のカセイソーダのよ
うな強塩基と反応させ、得られたアミンを１，１
−二酸化３，４−ジメトキシ−１，２，５−チア
ジアゾールで処理する時、１，１−二酸化３−メ
トキシ−４−｛２−〔（４メチルチアゾール−４−
イル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−１，２，５
−チアジアゾールが得られる。後者の化合物を例
31の一般操作に従つてメチルアミンと反応させる
時、１，１−二酸化３−メチルアミノ−４−｛２
−〔（４−メチルチアゾール−２−イル）メチルチ
オ〕エチルアミノ｝−１，２，５−チアジアゾー
ルが得られる。 上の操作を、その中に用いられる２−クロロメ
チル−４−メチルチアゾールの代りに等モル量の
クロロメチルチアゾール類一塩化チオニルの夫々 ２−アミノ−４−ヒドロキシメチルチアゾール
(1)、 ２−ヒドロキシメチル−４，５−ジメチルチアゾ
ール(2)、 ４−ヒドロキシメチル−２−メチルチアゾール
(3)、 ４−ヒドロキシメチル−２−クロロチアゾール
(4)、 ５−ヒドロキシメチル−２−メチルチアゾール
(5)、 ５−ヒドロキシメチル−４−メチルチアゾール
(6)、 ４−ヒドロキシメチルチアゾール(7)、及び ４−ジメチルアミノメチル−２−ヒドロキシメチ
ルチアゾール(8) との反応によつて製造される一を使用してくり返
し、それによつて夫々 １，１−二酸化３−｛２−〔（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）メチルチオ〕エチルアミノ−４−
メチルアミノ−１，２，５−チアジアゾール、 １，１−二酸化３−｛２−〔（４，５−ジメチルチ
アゾール−２−イル）メチルチオ〕エチルアミノ
−４−メチルアミノ−１，２，５−チアジアゾー
ル、 １，１−二酸化３−｛２−〔（２−メチルアゾール
−４−イル）メチルチオ〕エチルアミノ−４−メ
チルアミノ−１，２，５−チアジアゾール、 １，１−二酸化３−｛２−〔（２−クロロチアゾー
ル−４−イル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−４
−メチルアミノ−１，２，５−チアジアゾール、 １，１−二酸化３−｛２−〔（２−メチルチアゾー
ル−５−イル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−４
−メチルアミノ−１，２，５−チアジアゾール、 １，１−二酸化３−｛２−〔（４−メチルチアゾー
ル−５−イル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−４
−メチルアミノ−１，２，５−チアジアゾール、 １，１−二酸化３−｛２−〔（チアゾール−４−イ
ル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−４−メチルア
ミノ−１，２，５−チアジアゾール、及び １，１−二酸化３−｛２−〔（４−ジメチルアミノ
メチルチアゾール−２−イル）メチルチオ〕エチ
ルアミノ−４−メチルアミノ−１，２，５−チア
ジアゾール が得られる。 上の出発物質は、次の刊行物に記載されている
操作に従つて製造される： (1) Ｊ．Am．Chem．Soc．，68、2155（1946）； (2) Helv．Chim．Acta，31、652（1948）； (3)及び(5) Zh．Obshch．Khim．，32、570
（1962） 〔C.A.，58、2525b（1963）〕； (4) Rev．Roumaine．Chim．，10、897（1965） 〔C.A.，64、8164b（1966）〕； (6) Ｊ．Am．，Chem．Soc．，67、400（1945）； (7) Zh．Obshch．Khim．，27726（1957） 〔C.A.，51、16436h（1957）〕； (8) ジメチルアミンのエタノール溶液を２−ブロ
モ−４−クロロメチルチアゾール〔上の文献(4)
に従つて製造〕と反応させ、得られた２−ブロ
モ−４−ジメチルアミノメチルチアゾールを、
Acta Chem．Scand．，20、2649（1966）に記
載されている一般操作に従つて強塩基及びホル
ムアルデヒドで処理して所望の４−ジメチルア
ミノメチル−２−ヒドロキシメチルチアゾール
を得る。 例 40 １，１−二酸化３−｛３−〔（２−ジメチルア
ミノメチル−４−チアゾリル）メチルチオ〕プ
ロピルアミノ｝−４−メチルアミノ−１，２，
５−チアジアゾール ２−ジメエチルアミノメチル−４−ヒドロキシ
メチルチアゾール〔例34、工程Ｄ中製造〕を塩酸
３−メルカプトプロピルアミン〔Ｊ．Org．
Chem．，27、2846（1962）中記載されている操作
に従つて製造〕と水性臭化水素酸（48％）中反応
させ、得られたアミンを順次１，１−二酸化３，
４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾール及
び過剰のメチルアミンと反応させる〔例31の一般
操作のとおり〕時、標題の化合物が得られる。 例 41 １−酸化３−｛２−〔（２−グアニジノチアゾ
ール−４−イル）メチルチオ〕プロピルアミ
ノ｝−４−アミノ−１，２，５−チアジアゾー
ル ２−〔（２−グアニジノチアゾール−４−イル）
メチルチオ〕プロピルアミンを１−酸化３，４−
ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾール〔例
４、工程Ａ中製造〕と反応させ、得られた１−酸
化３−｛２−〔（２−グアニジノチアゾール−４−
イル）メチルチオ〕プロピルアミノ｝−４−メト
キシ−１，２，５−チアジアゾールを例35の一般
操作に従つて過剰のアンモニアで処理する時、そ
れによつて標題の化合物が得られる。 例 42 １，１−二酸化３−｛２−〔（２−グアニジノ
チアゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルア
ミノ｝−４−メチルアミノ−１，２，５−チア
ジアゾール １，１−二酸化３，４−ジメトキシ−１，２，
５−チアジアゾールを１当量のメチルアミンと反
応させ、得られた１、１−二酸化３−メトキシ−
４−メチルアミノ−１，２，５−チアジアゾール
１当量の２−〔（２−グアニジノチアゾール−４−
イル）メチルチオ〕エチルアミンで処理して標題
の化合物〔例31中得られた生成物と同一〕を得
る。 例 43 １，１−二酸化３−｛２−〔（２−グアニジノ
チアゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルア
ミノ｝−４−メチルアミノ−１，２，５−チア
ジアゾール １，１−二酸化３−メチルアミノ−４−（２−
メルカプトエチル）−１，２，５−チアジアゾー
ル〔例25、工程Ａ中製造〕の溶液を塩酸４−クロ
ロメチル−２−グアニジノチアゾール及び強塩基
と反応させる時、それによつて標題の化合物〔例
31中得られた生成物と同一〕が得られる。 例 44 １，１−二酸化３−｛２−〔（２−グアニジノ
チアゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルア
ミノ−４−ヒドロキシ−１，２，５−チアジア
ゾール １，１−二酸化３，４−ジメトキシ−１，２，
５−チアジアゾールを１当量２−〔（２−グアニジ
ノチアゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルア
ミンと反応させ、得られた１，１−二酸化３−
｛２−｛（２−グアニジノチアゾール−４−イル）
メチルチオ〕エチルアミノ｝−４−メトキシ−１，
２，５−チアジアゾールを例17、工程Ｂに記載さ
れている操作に従つてカセイソーダと反応させる
時、標題の化合物が得られる。 例 45 １，１−二酸化３−｛２−〔（２−ジメチルア
ミノメチル−４−チアゾリル）メチルチオ〕エ
チルアミノ｝−４−メチルアミノ−１，２，５
−チアジアゾール １，１−二酸化３，４−ジメトキシ−１，２，
５−チアジアゾールのメタノール懸濁液を１当量
のメチルアミンと反応させ、得られた１，１−二
酸化３−メトキシ−４−メチルアミノ−１，２，
５−チアジアゾールを１当量の２−〔（２−ジメチ
ルアミノメチル−４−チアゾリル）メチルチオ〕
エチルアミン〔例33、工程Ｅ中製造）で処理して
標題の化合物〔例33中製造された生成物と同一〕
を得る。 例 46 １，１−二酸化３−｛２−〔（２−ジメチルア
ミノメチル−４−チアゾリル）メチルチオ〕エ
チルアミノ｝−４−メチルアミノ−１，２，５
−チアジアゾール １，１−二酸化３−メチル−４−（２−メルカ
プトエチル）−１，２，５−チアジアゾール〔例
25、工程Ａ中製造〕を濃塩酸中約１当量の２−ジ
メチルアミノメチル−４−ヒドロキシメチルチア
ゾール〔例34、工程Ｄ中製造〕と反応させ、次に
塩基性にし、後処理して標題の化合物〔例33中製
造された生成物と同一〕を得る。 例 47 １，１−二酸化３−｛２−〔（２−ジメチルア
ミノメチル−４−チアゾリル）メチルチオ〕エ
チルアミノ−４−ヒドロキシ−１，２，５−チ
アジアゾール １，１−二酸化３−｛２−〔（２−ジメチルアミ
ノメチル−４−チアゾリル）メチルチオ〕エエチ
ルアミノ｝−４−メトキシ−１，２，５−チアジ
アゾール〔例33、工程下に記載されている操作に
従つて製造〕を例17、工程Ｂに記載されている操
作に従つてカセイソーダと反応させる時、標題の
化合物が得られる。 例 48 １−酸化３−アミノ−４−｛２−〔（２−ジメ
チルアミノメチル−４−チアゾリル）メチルチ
オ〕エチルアミノ｝−１，２，５−チアジアゾ
ール １−酸化３−｛２−〔（２−ジメチルアミノメチ
ル−４−チアゾリル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝−１−メトキシ−１，２，５−チアジアゾー
ル〔例34、工程下に記載されている一般操作によ
つて１−酸化３，４−ジメトキシ−１，２，５−
チアジアゾールから製造〕を例35に記載されてい
る一般操作に従つて無水アンモニアと反応させる
時、それによつて標題の化合物が得られる。 例 49 １−酸化３−｛２−〔（２−ジメチルアミノメ
チル−４−チアゾリル）メチルチオ〕エチルア
ミノ｝−４−メチルアミノ−１，２，５−チア
ジアゾール １−酸化３−メチルアミノ−４−（２−メルカ
プトエチル）−１，２，５−チアジアゾール〔例
25、工程Ａに記載されている操作に従つて１−酸
化３，４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾ
ールの２−アミノエタンチオール及びメチルアミ
ンとの反応によつて製造〕を約１当量の２−ジメ
チルアミノメチル−４−ヒドロキシメチルチアゾ
ール〔例34、工程Ｄ中製造〕と反応させて標題の
化合物を得る。 例 50 １−酸化３−アミノ−４−〔４−（２−グアニ
ジノチアゾール−４−イル）ブチルアミノ〕−
１，２，５−チアジアゾール １−酸化３，４−ジメトキシ−１，２，５−チ
アジアゾールのメタノール溶液を、例35に記載さ
れている一般操作に従つて順次４−（２−グアニ
ジノチアゾール−４−イル）ブチルアミン〔米国
特許4165377に記載されている操作に従つて製造〕
及び過剰の無水アンモニアで処理する時、それに
よつて標題の化合物が得られる。 例 51 １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチル
アミノ｝−４−ヒドラジノ−１，２，５−チア
ジアゾール 乾燥メタノール30ml中２−〔（５−ジメチルアミ
ノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミ
ン（2.41ｇ；11.2ミリモル）の溶液をメタノール
250ml中１，１−二酸化３，４−ジメトキシ−１，
２，５−チアジアゾール（2.0ｇ；11.2ミリモル）
の冷（氷水浴）懸濁液によく攪拌しながら45分間
に亘つて滴加した。0°において15分間攪拌して
後、乾燥メタノール30ml中無水ヒドラジン（1.8
ｇ；56.13ミリモル）の溶液を一度に全部添加し、
攪拌を30分間継続した。反応混合物を減圧下に蒸
発させ、固体残留物をクロロホルムで処理し、
過して標題の化合物3.28ｇ、mp170°（分解）を得
た。 例 52 １，１−二酸化３−メチルアミノ−４−｛２
−〔（２−ピリジル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝−４−メチルアミノ−１，２，５−チアジ
アゾール 乾燥メタノール25ml中２−〔（２−ピリジル）メ
チルチオ〕エチルアミン（二臭化水素酸塩、3.5
ｇから；10.6ミリモル）〔ベルギー特許779775に
記載されている操作に従つて製造〕の溶液を、氷
水浴中０〜5°に冷却した乾燥メタノール中200ml
中１，１−二酸化３，４−ジメトキシ−１，２，
５−チアジアゾールの懸濁液によく攪拌しながら
30分間に亘つて滴加した。この冷溶液を15分間攪
拌後、この溶液無水メチルアミンを15分間泡出さ
せた。反応混合物を外温において45分間攪拌し、
減圧下に蒸発させ、残留物をメタノールで晶出さ
せた。メタノールから再結晶して標題の化合物、
mp168〜171°を得た。 分析 C11H15N5O2S2として計算値：Ｃ，42.15；
Ｈ，4.82；Ｎ，22.35；Ｓ，20.46。実験値：Ｃ，
42.07；Ｈ，4.75；Ｎ，22.28；Ｓ，20.73。 例 53 １，１−二酸化３−｛２−〔（３−クロロ−２
−ピリジル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−４
−メチルアミノ−１，２，５−チアジアゾール １，１−二酸化３，４−ジメトキシ−１，２，
５−チアジアゾールのメタノール溶液を順次２−
〔（３−クロロ−２−ピリジル）メチルチオ〕エチ
ルアミン〔米国特許4024260に記載されている操
作に従つて製造〕及びメチルアミンで例32の一般
操作に従つて処理する時、それによつて標題の化
合物が得られる。 例 54 １，１−二酸化３−｛２−〔（６−ジメチルア
ミノメチル−２−ピリジル）メチルチオ〕エチ
ルアミノ｝−４−メイルアミノ−１，２，５−
チアジアゾール １，１−二酸化３，４−ジメトキシ−１，２，
５−チアジアゾールのメタノールの溶液を順次等
モル量の２−〔（６−ジメチルアミノメチル−２−
ピリジル）メチルチオ〕エチルアミン〔例136、
工程Ｃ中製造〕及び過剰のメチルアミンで処理す
る時、それによつて標題の化合物が得られる。 例 55 例52の一般操作を、その中で用いられている２
−〔（２−ピリジル）メチルチオ〕エチルアミンの
代りに夫々等モルの ２−〔（３−ブロモ−２−ピリジル）メチルチオ〕
エチルアミン、 ２−〔（３−シアノ−２−ピリジル）メチルチオ〕
エチルアミン、 ２−〔（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）メチルチ
オ〕エチルアミン、 ２−〔（３−メトキシ−２−ピリジル）メチルチ
オ〕エチルアミン、 ２−〔（３−エトキシ−２−ピリジル）メチルチ
オ〕エチルアミン、 ２−〔（３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ〕
エチルアミン及び ２−〔（３−アミノ−２−ピリジル）メチルチオ〕
エチルアミン 〔ベルギー特許779775、801144及び844504に記載
されている一般操作に従つて製造〕を用い、それ
によつて夫々 １，１−二酸化３−｛２−〔（３−ブロモ−２−ピ
リジル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−４−メチ
ルアミノ−１，２，５−チアジアゾール、 １，１−二酸化３−｛２−〔（３−シアノ−２−ピ
リジル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−４−メチ
ルアミノ−１，２，５−チアジアゾール、 １，１−二酸化３−｛２−〔（３−ヒドロキシ−２
−ピリジル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−４−
メチルアミノ−１，２，５−チアジアゾール、 １，１−二酸化３−｛２−〔（３−メトキシ−２−
ピリジル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−４−メ
チルアミノ−１，２，５−チアジアゾール、 １，１−二酸化３−｛２−〔（３−エトキシ−２−
ピリジル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−４−メ
チルアミノ−１，２，５−チアジアゾール、 １，１−二酸化３−｛２−〔（３−メチル−２−ピ
リジル）メチルチオ〕エチルアミミノ｝−４−メ
チルアミノ−１，２，５−チアジアゾール及び １，１−二酸化３−｛２−〔（３−アミノ−２−ピ
リジル）メチルチオ〕エチルアミミノ｝−４−メ
チルアミノ−１，２，５−チアジアゾール が得られる。 例 56 １，１−二酸化３−｛２−〔（３−クロロ−２
−ピリジル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−４
−｛２−〔（５−ジメチルアミノメチル−２−フ
リル）メチルチオ〕エチルアミノ−１，２，５
−チアジアゾール １，１−二酸化３，４−ジメトキシ−１，２，
５−チアジアゾールのメタノール溶液を順次２−
〔（５−ジメチルアミノメチル−２−フリル）メチ
ルチオ〕エチルアミン及び２−〔（３−クロロ−２
−ピリジル）メチルチオ〕エチルアミンで処理す
る時、それによつて標題の化合物が得られる。 例 57 １−酸化３−｛２−〔（６−ジメチルアミノメ
チル−２−ピリジル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ−４−メチルアミノ−１，２，５−チアジア
ゾール １−酸化３，４−ジメトキシ−１，２，５−チ
アジアゾール〔例４、工程Ａから得られる〕のメ
タノール溶液を順次等モル量の２−〔（６−ジメチ
ルアミノメチル−２−ピリジル）メチルチオ〕エ
チルアミン〔例136、工程Ｃ中製造〕及び過剰の
メチルアミンで処理する時、それによつて標題の
化合物が得られる。 例 58 １，１−二酸化３−｛２−〔（４−メチル−１，
２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル
チオ〕エチルアミノ｝−４−メチルアミノ−１，
２，５−チアジアゾール Ａ ３−ヒドロキシメチル−４−メチルフラザン テトラヒドロフラン180ml中３−メチル−４−
フラザンカルボン酸（27.0ｇ；0.21モル）の溶液
（氷水浴中冷却）に攪拌下窒素気流中テトラヒド
ロフラン中ボランの1.02M溶液（825ml；0.84モ
ル）を滴加した。添加が完了した時、混合物を外
温において一夜攪拌した。20時間後、水素の放出
が止まるまで6N HClを滴加し、反応混合物を減
圧下に蒸発させた。残留物を塩化メチレンと水と
の間に分配し、炭酸カリで塩基性にし、塩化メチ
レン抽出液を合して乾燥し、減圧下に蒸発させて
生成物21.0ｇを得た。真空蒸留して標題の化合
物、bp99°／１mmＨｇを得た。 Ｂ ２−〔（４−メチル−１，２，５−オキサジア
ゾール−３−イル）メチルチオ〕エチルアミン 48％水性臭化水素酸60ml中３−ヒドロキシメチ
ル−４−メチルフラザン（2.49ｇ；21.8ミリモ
ル）〔工程Ａ中製造〕及び塩酸２−アミノエタン
チオール（2.48ｇ；21.8ミリモル）の溶液を、23
時間攪拌還流加熱、次に40時間室温において攪拌
した。減圧下に過剰の臭化水素酸を除去し、油残
留物をイソプロピルアルコールに溶解し、セライ
トを通して過し、生成物を液から晶出させ
た。イソプロピルアルコールから再結晶して標題
の化合物を臭化水素酸塩、mp142〜143°として得
た。 Ｃ １，１−二酸化３−｛２−〔（４−メチル−１，
２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル
チオ〕エチルアミノ｝−４−メチルアミノ−１，
２，５−チアジアゾール １，１−ジ酸化３，４−ジメトキシ−１，２，
５−チアジアゾールを例２の一般操作によつて順
次等モル量の２−〔（４−メチル−１，２，５−オ
キサジアゾール−３−イル）メイルチオ〕エチル
アミン〔工程Ｂ中製造〕及び過剰のメチルアミン
で処理する時、それによつて標題の化合物が得ら
れる。 例 59 １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチル
アミノ｝−４−｛２−〔（４−メチル−１，２，５
−オキサジアゾール−３−イル）メチルチオ〕
エチルアミノ｝−１，２，５−チアジアゾール １，１−二酸化３，４−ジメトキシ−１，２，
５−チアジアゾールを２−〔（４−メチル−１，
２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチルチ
オ〕エチルアミン〔例58、工程Ｂ中製造〕及び２
−〔（５−ジメチルアミノメチル−２−フリル）メ
チルチオ〕エチルアミンで処理する時、それによ
つて標題の化合物が得られる。 例 60 １，１−二酸化３−｛２−〔（５−メチル−１，
２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル
チオ〕エチルアミノ｝−４−メチルアミノ−１，
２，５−チアジアゾール Ａ ２−〔（５−メチル−１，２，４−オキサジア
ゾール−３−イル）メチルチオ〕エチルアミン 0°においてメタノール50ml中ナトリウムメチレ
ート（2.89ｇ；53.4ミリモル）の溶液に攪拌下塩
酸システアミン（3.03ｇ；26.7ミリモル）を数回
に分けて10分間に亘つて添加した。0°において70
分間攪拌の後、メタノール15ml中３−クロロメチ
ル−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
（3.54ｇ；26.7ミリモル）の溶液を15分間に亘つ
て滴加し、反応混合物を外温において16時間攪拌
した。この混合物を過し、蒸発させ、イソプロ
ピルアルコールに再溶解し、次に過し、減圧下
に蒸発させて標題の化合物（5.64ｇ）を黄色油と
して得た。CDCl3中NMRスペクトル（60MHz）
次の共鳴δを与えた：3.77（ｓ，2H）；2.77（ｍ，
4H）；２，63（ｓ，3H）。 Ｂ １，１−二酸化３−｛２−〔（５−メチル−１，
２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル
チオ〕エチルアミノ｝−４−メチルアミノ−１，
２，５−チアジアゾール １，１−二酸化３，４−ジメトキシ−１，２，
５−チアジアゾールのメタノール懸濁液を、例２
の一般操作によつて、順次２−〔（５−メチル−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチ
ルチオ〕エチルアミン〔工程Ａ中製造〕及びメチ
ルアミンで処理する時、それによつて標題の化合
物が得られる。 例 61 １，１−二酸化３−｛２−〔（２−メチル−１，
３，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル
チオ〕エチルアミノ｝−４−メチルアミノ−１，
２，５−チアジアゾール Ａ ２−〔（２−メチル−１，３，４−オキサジア
ゾール−５−イル）メチルチオ〕エチルアミン 0°においてメタノール20ml中ナトリウムメチレ
ート（1.08ｇ；0.02モル）の溶液に攪拌下アルゴ
ン気流中塩酸システアミン（1.13ｇ；0.01モル）
を添加した。この混合物を0°において１時間攪拌
し、得られた懸濁液を、0°においてメタノール15
ml中２−メチル−５−クロロメチル−１，３，４
−オキサジアゾール（1.32ｇ；0.01モル）〔Hel．
Chim．Acta，55，1979（1972）に記載されてい
る操作によつて製造〕の溶液に攪拌下25分間に亘
つて滴加した。反応混合物を外温において45分間
攪拌し、乾固近くまで濃縮し、次に塩化メチレン
で希釈し、過し、減圧下に蒸発させて標題の化
合物（1.92ｇ）を黄色油として得た。CDCl3中
NMRスペクトル（60MHz）は次の共鳴δを与え
た：3.87（ｓ，2H）；2.8（ｍ，4H）；2.53（ｓ，
3H）。 Ｂ １，１−二酸化３−｛２−〔（２−メチル−１，
３，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル
チオ〕エチルアミノ｝−４−メチルアミノ−１，
２，５−チアジアゾール １，１−二酸化３，４−メトキシ−１，２，５
−チアジアゾールの懸濁液を、例２に記載されて
いる一般操作により、等モル量の２−〔（２−メチ
ル−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）
メチルチオ〕エチルアミン〔工程Ａ中製造〕及び
過剰のメチルアミンで処理する時、標題の化合物
が得られる。 例 62 １，１−二酸化３−｛２−〔（２−ジメチルア
ミノ−１，３，４−オキサジアゾール−５−イ
ル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−４−メチル
アミノ−１，２，５−チアジアゾール ２−ジメチルアミノ−５−エトキシカルボキル
−１，３，４−オキサジアゾール〔Org．Magu．
Resonance，６，144（1974）に記載されている操
作に従つて製造〕を、例58、工程Ａに記載されて
いるとおり、加水分解しそしてボランで還元し、
次に例60、工程Ａに記載されている操作に従つて
システアミンと反応させる時、２−〔（２−ジメチ
ルアミノ−１，３，４−オキサジアゾール−５−
イル）メチルチオ〕エチルアミンが得られる。 上のアミンを等モル量の１，１−二酸化３，４
−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾールと反
応させ、得られた１，１−二酸化３−｛２−〔（２
−ジメチルアミノ−１，３，４−オキサジアゾー
ル−５−イル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−４
−メトキシ−１，２，５−チアジアゾールを過剰
のメチルアミンで処理する時、それによつて標題
の化合物が得られる。 例 63 １，１−二酸化３−｛２−〔（３−｛ジメチルア
ミノメチル｝フエニル）メチルチオ〕エチルア
ミノ｝−４−アミノ−１，２，５−チアジアゾ
ール １，１−二酸化３，４−ジメトキシ−１，２，
５−チアジアゾールのメタノール懸濁液を、例35
に記載されている一般操作によつて順次等モル量
の２−〔（３−｛ジメチルアミノメチル｝フエニル）
メチルチオ〕エチルアミン〔ベルギー特許867106
に記載されている操作に従つて製造〕及び過剰の
アンモニアで処理する時、それによつて標題の化
合物が得られる。 例 64 １，１−二酸化３−｛３−〔３−（ジメチルア
ミノメチル）フエノキシ〕プロピルアミノ｝−
４−アミノ−１，２，５−チアジアゾール １、１−二酸化３，４−ジメトキシ−１，２，
５−チアジアゾールのメタノール懸濁液を例35に
記載された一般操作により、順次３−〔３−（ジメ
チルアミノメチル）フエノキシ〕プロピルアミン
〔ベルギー特許867106に記載されている操作に従
つて製造〕（等モル量〕及びアンモニア（過剰）
で処理する時、それによつて標題の化合物が得ら
れる。 例 65 １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−２−チエニル）メチルチオ〕エチ
ルアミノ｝−４−メチルアミノ−１，２，５−
チアジアゾール 乾燥メタノール25ml中２−〔（５−ジメチルアミ
ノメチル−２−チエニル）メチルチオ〕エチルア
ミン（1.0ｇ；4.34ミリモル）〔ベルギー特許
867105に記載されている操作に従つて製造〕を、
氷水浴中０〜3°に冷却した乾燥メタノール150ml
中１，１−二酸化３，４−ジメトキシ−１，２，
５−チアジアゾール（0.77ｇ；4.34ミリモル）の
溶液に攪拌下35分間に亘つて滴加した。添加完了
後、この溶液に無水メチルアミンを10分間泡出さ
せ、攪拌を15分間継続した。反応混合物を減圧下
に蒸発させ、残留物をシリカゲル50ｇ上に置き、
アセトニトリル−メタノールのこう配溶離を使用
してクロマトグラフ処理した。適当な画分を合し
て生成物1.0ｇを得た。メタノールから再結晶し
て標題の化合物、mp60.5〜66°を得た。 例 66 １−酸化３−｛２−〔（５−ジメチルアミノメ
チル−２−チエニル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝−４−エチルアミノ−１，２，５−チアジ
アゾール １−酸化３，４−ジメトキシ−１，２，５−チ
アジアゾール〔例４、工程Ａ中製造〕の溶液を、
例18に記載された操作に従つて等モル量の２−
〔（５−ジメチルアミノメチル−２−チエニル）メ
チルチオ〕エチルアミン及び過剰のエチルアミン
で順次処理する時、それによつて標題の化合物が
得られる。 例 67 １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−２−チエニル）メチルチオ〕エチ
ルアミノ｝−４−｛２−〔（４−メチル−１，２，
５−オキサジアゾール−３−イル）メチルチ
オ〕エチルアミノ｝−１，２，５−チアジアゾ
ール １，１−二酸化３，４−ジメトキシ−１，２，
５−チアジアゾールの懸濁液を等モル量の２−
〔（５−ジメチルアミノメチル−２−チエニル）メ
チルチオ〕エチルアミンと反応させ、得られた
１，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルアミノ
メチル−２−チエニル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝−４−メトキシ−１，２，５−チアジアゾー
ルを２−〔（４−メチル−１，２，５−オキサジア
ゾール−３−イル）メチルチオ〕エチルアミン
〔例58、工程Ｂ中製造〕で処理する時、それによ
つて標題の化合物が得られる。 例 68 １，１−二酸化３−｛４−〔（２−グアニジノ
−４−オキサゾリル）ブチルアミノ｝−４−メ
チルアミノ−１，２，５−チアジアゾール １，１−二酸化３，４−ジメトキシ−１，２，
５−チアジアゾールを等モル量の４−〔（２−グア
ニジノ−４−オキサゾリル）ブチルアミン〔ベル
ギー特許866155に記載されている操作に従つて製
造〕と反応させ、得られた１，１−二酸化３−
｛４−〔（２−グアニジノ−４−オキサゾリル〕ブ
チルアミノ｝−４−メトキシ−１，２，５−チア
ジアゾールを過剰のメチルアミンで処理する時、
それによつて標題の化合物が得られる。 例 69 １，１−二酸化３−｛２−〔（２−（２−アミノ
−５−オキサゾリル）エチルチオ〕エチルアミ
ノ｝−４−メチルアミノ−１，２，５−チアジ
アゾール １モル量の１，１−二酸化３，４−ジメトキシ
−１，２，５−チアジアゾール及び２−〔２−（２
−アミノ−５−オキサゾリル）エチルチオ〕エチ
ルアミン〔米国特許3950353に従つて製造〕を反
応させ、得られた１，１−二酸化３−｛２−〔２−
（２−アミノ−５−オキサゾリル）エチルチオ〕
エチルアミノ｝−４−メトキシ−１，２，５−チ
アジアゾールを過剰のメチルアミンで処理して標
題の化合物を得る。 例 70 １，１−二酸化３−｛２−〔３−イソキサゾリ
ルメチルチオ〕エチルアミノ｝−４−メチルア
ミノ−１，２，５−チアジアゾール １，１−二酸化３，４−ジメトキシ−１，２，
５−チアジアゾールのメタノール懸濁液を１当量
の２−〔３−イソキサゾリルメチルチオ〕エチル
アミン〔米国特許3950353に記載されている操作
に従つて製造〕と反応させ、得られた１，１−二
酸化３−｛２−〔３−イソキサゾリルメチルチオ〕
エチルアミノ｝−４−メトキシ−１，２，５−チ
アジアゾールを過剰のメチルアミンで処理して標
題の化合物を得る。 例 71 例70の一般操作を、その中に用いられる２−
〔３−イソキサゾリルメチルチオ〕エチルアミン
の代りに夫々等モル量の ２−〔（５−メチル−３−イソキサゾリル）メチル
チオ〕エチルアミン、 ２−〔（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）
メチルチオ〕エチルアミン及び ２−〔（２−（５−メチル−４−イソキサゾリル）
エチルチオ〕エチルアミン 〔米国特許390353に記載されている一般操作によ
つて各々製造される〕を用いてくり返し、それに
よつて夫々 １，１−二酸化３−｛２−〔（５−メチル−３−イ
ソキサゾリル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−４
−メチルアミノ−１，２，５−チアジアゾール、 １，１−二酸化３−｛２−〔（３，５−ジメチル−
４−イソキサゾリル）メチルチオ｝−４−メチル
アミノ−１，２，５−チアジアゾール及び １，１−二酸化３−｛２−〔２−（５−メチル−４
−イソキサゾリル）エチルチオ〕エチルアミノ｝
−４−メチルアミノ−１，２，５−チアジアゾー
ル が得られる。 例 72 １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチル
アミノ｝−４−｛２−（３−イソキサゾリルメチ
ルチオ〕エチルアミノ｝−１，２，５−チアジ
アゾール １，１−二酸化３，４−ジメトキシ−１，２，
５−チアジアゾールのメタノール溶液を、例17、
工程Ａに記載されている操作に従つて１当量の２
−〔（５−ジメチルアミノメチル−２−フリル）メ
チルチオ〕エチルアミンと反応させ、得られた生
成物を１当量の２−〔（３−イソキサゾリルメチル
チオ〕エチルアミンで処理する時、それによつて
標題の化合物が得られる。 例 73 １，１−二酸化３−｛２−〔３−イソチアゾリ
ルメチルチオ〕エチルアミノ｝−４−メチルア
ミノ−１，２，５−チアジアゾール １，１−二酸化３，４−ジメトキシ−１，２，
５−チアジアゾールを１当量の２−〔３−イソチ
アゾリルメチルチオ〕エチルアミン〔米国特許
3950353に記載されている操作に従つて製造〕と
反応させ、得られた１，１−二酸化３−｛２−〔３
−イソチアゾリルメチルチオ〕エチルアミノ｝−
４−メトキシ−１，２，５−チアジアゾールを過
剰のメチルアミンで処理して標題の化合物を得
る。 例 74 例73の一般操作を、その中に用いられる２−
〔（３−イソチアゾリルメチルチオ〕エチルアミン
の代りに夫々等モル量の ２−〔（３−メチル−４−イソチアゾリル）メチル
チオ〕エチルアミン、 ２−〔（４−ブロモ−３−メチル−５−イソチアゾ
リル）メチルチオ〕エチルアミン 及び ２−〔（３−メチル−４−イソチアゾリル）メチル
チオ〕エチルアミン 〔米国特許3450353及びＪ．Chem．Soc．，2032
（1963）に記載されている一般操作によつて製造〕
を用いてくり返し、それによつて夫々 １，１−二酸化３−｛２−〔（３−メチル−４−イ
ソチアゾリル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−４
−メチルアミノ−１，２，５−チアジアゾール、 １，１−二酸化３−｛２−〔（４−ブロモ−３−メ
チル−５−イソチアゾリル）メチルチオ〕エチル
アミノ｝−４−メチルアミノ−１，２，５−チア
ジアゾール が得られる。 例 75 １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチル
アミノ｝−４−｛２−〔３−イソチアゾリルメチ
ルチオ〕エチルアミノ−１，２，５−チアジア
ゾール １，１−二酸化３，４−ジメトキシ−１，２，
５−チアジアゾールのメタノール懸濁液を、例
17、工程Ａに記載されている操作に従つて１当量
の２−〔（５−ジメチルアミノメチル−２−フリ
ル）メチルチオ〕エチルアミンと反応させ、得ら
れた１，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチルア
ミノ｝−４−メトキシ−１，２，５−チアジアゾ
ールを１当量の２−〔３−イソチアゾリルメチル
チオ〕エチルアミンで処理する時、標題の化合物
が得られる。 例 76 １，１−二酸化３−｛２−〔（２−アミノ−１，
３，４−チアジアゾール−５−イル）メチルチ
オ〕エチルアミノ｝−４−メチルアミノ−１，
２，５−チアジアゾール １，１−二酸化３，４−ジメトキシ−１，２，
５−チアジアゾールを１当量の２−〔（２−アミノ
−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）メチ
ルチオ〕エチルアミン〔米国特許3950353に記載
されている操作に従つて製造〕と反応させ、得ら
れた１，１−ジ酸化３−｛２−〔（２−アミノ−１，
３，４−チアジアゾール−５−イル）メチルチ
オ〕エチルアミノ｝−４−メトキシ−１，２，５
−チアジアゾールで処理して標題の化合物を得
た。 例 77 例76の一般操作を、その中に用いられている２
−〔（２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−
５−イル）メチルチオ〕エチルアミンの代りに
夫々等モル量の ３−〔１，２，４−チアジアゾール−３−イルチ
オ〕プロピルアミン ２−〔（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）
メチルチオ〕エチルアミン、 ２−〔（３−ヒドロキシ−１，２，５−チアジアゾ
ール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミン及び ２−〔（３−アミノ−１，２，５−チアジアゾール
−４−イル）メチルチオ〕エチルアミン 〔米国特許3950353、Ｊ．Am．Chem．Soc．，
86，2861（1964）及びＪ．Org．Chem．，28，
1491（1963）に記載される一般操作に従つて製造〕 を用いてくり返し、それによつて夫々 １，１−二酸化３−｛３−〔１，２，４−チアジア
ゾール−３−イルチオ〕プロピルアミノ｝−４−
メチルアミノ−１，２，５−チアジアゾール、 １，１−二酸化３−｛２−〔（１，２，３−チアジ
アゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝−４−メチルアミノ−１，２，５−チアジア
ゾール、 １，１−二酸化３−｛２−〔（３−ヒドロキシ−１，
２，５−チアジアゾール−４−イル）メチルチ
オ〕エチルアミノ｝−４−メチルアミノ−１，２，
５−チアジアゾール及び １，１−二酸化３−｛２−〔（３−アミノ−１，２，
５−チアジアゾール−４−イル）メチルチオ〕エ
チルアミノ｝−４−メチルアミノ−１，２，５−
チアジアゾール が得られる。 例 78 １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチル
アミノ｝−４−｛２−〔（３−ヒドロキシ−１，
２，５−チアジアゾール−４−イル）メチルチ
オ〕エチルアミノ｝−１，２，５−チアジアゾ
ール １，１−二酸化３，４−ジメトキシ−１，２，
５−チアジアゾールのメタノール懸濁液を、例
17、工程Ａに記載されている操作に従つて等モル
量の２−〔（５−ジメチルアミノメチル−２−フリ
ル）メチルチオ〕エチルアミン、並びに等モル量
の２−〔（３−ヒドロキシ−１，２，５−チアジア
ゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミンと
反応させる時、それによつて標題の化合物が得ら
れる。 例 79 １，１−二酸化３−｛２−〔（２−アミノ−１，
２，４−トリアゾール−４−イル）メチルチ
オ〕エチルアミノ｝−４−メチルアミノ−１，
２，５−チアジアゾール １，１−二酸化３，４−ジメトキシ−１，２，
５−チアジアゾールを１当量の２−〔（２−アミノ
−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル
チオ〕エチルアミン〔米国特許3950353に記載さ
れている一般操作に従つて製造〕及び過剰のメチ
ルアミンと、例２に記載されている一般操作によ
つて反応させて標題の化合物を得る。 例 80 例79の一般操作を、その中に用いられている２
−〔（２−アミノ−１，２，４−トリアゾール−５
−イル）メチルチオ〕エチルアミンの代りに夫々
等モル量の ２−〔（４−メチル−１，２，４−トリアゾール−
３−イル）メチルチオ〕エチルアミン、 ２−〔（５−メチル−１，２，３−トリアゾール−
４−イル）メチルチオ〕エチルアミン及び ２−〔１，２，４−トリアゾール−３−イル）メ
チルチオ〕エチルアミン 〔各々米国特許3950353に記載されている一般操
作によつて製造〕を用いてくり返し、それによつ
て夫々 １，１−二酸化３−｛２−〔（４−メチル−１，２，
４−トリアゾール−３−イル）メチルチオ〕エチ
ルアミノ｝−４−メチルアミノ−１，２，５−チ
アジアゾール、 １，１−二酸化３−｛２−〔（５−メチル−１，２，
３−トリアゾール−４−イル）メチルチオ〕エチ
ルアミノ｝−４−メチルアミノ−１，２，５−チ
アジアゾール及び １，１−二酸化３−メチルアミノ−４−｛２−
〔１，２，４−トリアゾール−５−イルメチルチ
オ〕エチルアミノ｝−１，２，５−チアジアゾー
ル が得られる。 例 81 １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチル
アミノ｝−４−｛２−〔（５−メチル−１，２，３
−トリアゾール−４−イル）メチルチオ〕エチ
ルアミノ−１，２，５−チアジアゾール １，１−二酸化３，４−ジメトキシ−１，２，
５−チアジアゾールのメタノール懸濁液を、例
17、工程Ａに記載されている操作に従つて等モル
量の２−〔（５−ジメチルアミノメチル−２−フリ
ル）メチルチオ〕エチルアミン、並びに等モル量
の２−〔（５−メチル−１，２，３−トリアゾール
−４−イル）メチルチオ〕エチルアミンと反応さ
せる時、標題の化合物が得られる。 例 82 １−酸化３−｛２−〔（２−ジメチルアミノメ
チル−４−チアゾリル）メチルチオ〕エチルア
ミノ｝−４−ジメチルアミノ−１，２，５−チ
アジアゾール １−酸化３，４−ジメトキシ−１，２，５−チ
アジアゾール〔例４、工程Ａ中製造〕の溶液を、
例28に記憶された操作に従つて１当量の２−〔（２
−ジメチルアミノメチル−４−チアゾリル）メチ
ルチオ〕エチルアミン〔例33、工程Ｅ中製造〕と
反応させ、得られた１−酸化３−｛２−〔（２−ジ
メチルアミノメチル−４−チアゾリル）メチルチ
オ〕エチルアミノ｝−４−メトキシ−１，２，５
−チアジアゾールを過剰のジメチルアミンで処理
する時、それによつて標題の化合物が得られる。 例 83 例82の一般操作を、その中に用いられているジ
メチルアミンの代りに夫々 ピロリジン、 ピペリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピペラジン、 Ｎ−アセチルピペラジン、 Ｎ−メチルピペラジン、 ヘキサメチレンイミン及び ホモピペラジン を使用してくり返し、それによつて夫々 １−酸化３−｛２−〔（２−ジメチルアミノメチル
−４−チアゾリル）メチルチオ〕エチルアミノ｝
−４−（１−ピロリジニル）−１，２，５−チアジ
アゾール、 １−酸化３−｛２−〔（２−ジメチルアミノメチル
−４−チアゾリル）メチルチオ〕エチルアミノ｝
−４−（１−ピペリジニル）−１，２，５−チアジ
アゾール、 １−酸化３−｛２−〔（２−ジメチルアミノメチル
−４−チアゾリル）メチルチオ〕エチルアミノ｝
−４−（モルホリニル）−１，２，５−チアジアゾ
ール、 １−酸化３−｛２−〔（２−ジメチルアミノメチル
−４−チアゾリル）メチルチオ〕エチルアミノ｝
−４−（４−チオモルホリニル）−１，２，５−チ
アジアゾール、 １−酸化３−｛２−〔（２−ジメチルアミノメチル
−４−チアゾリル）メチルチオ〕エチルアミノ｝
−４−（１−ピペラジニル）−１，２，５−チアジ
アゾール、 １−酸化３−｛２−〔（２−ジメチルアミノメチル
−４−チアゾリル）メチルチオ〕エチルアミノ｝
−４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−１，
２，５−チアジアゾール、 １−酸化３−｛２−〔（２−ジメチルアミノメチル
−４−チアゾリル）メチルチオ〕エチルアミノ｝
−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，
２，５−チアジアゾール、 １−酸化３−｛２−〔（２−ジメチルアミノメチル
−４−チアゾリル）メチルチオ〕エチルアミノ｝
−４−（１−ヘキサメチレンイミノ）−１，２，５
−チアジアゾール及び １−酸化３−｛２−〔（２−ジメチルアミノメチル
−４−チアゾリル）メチルチオ〕エチルアミノ｝
−４−（１−ホモピペラジニル）−１，２，５−チ
アジアゾール が得られる。 例 84 １−酸化３−｛２−〔（５−ジメチルアミノメ
チル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝−４−エチルアミノ−１，２，５−チアジ
アゾール 乾燥メタノール25ml中２−〔（５−ジメチルアミ
ノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミ
ン（2.64ｇ；12.3ミリモル）の溶液を、氷水浴中
8°に冷却した乾燥メタノール75ml中１−酸化３，
４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾール
（2.0ｇ；12.3ミリモル）の溶液によく攪拌しなが
ら30分間に亘つて滴加した。15分後、エチルアミ
ン4.0mlを添加し、この混合物を外温において１
時間攪拌した。反応混合物を真空下に蒸発させ、
残留物をシリカゲル55ｇ上に置き、塩化メチレン
−メタノールのこう配溶離を使用してクロマトグ
ラフ処理した。適当な画分を合し、減圧下に蒸発
させ、残留物をエーテルで処理し、傾しやした。
残留物を新しいエーテルで処理して標題の化合物
1.5ｇ、mp68〜74°を得た。 分析 C14H23N5O2S2として計算値：Ｃ，47.04；
Ｈ，6.48；Ｎ，19.59；Ｓ，17.94。実験値（1.24
％のH2Ｏ補正）：Ｃ，46.54；Ｈ，6.33；Ｎ，
19.37；Ｓ，17.96。 例 85 １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチル
アミノ｝−４−プロピルアミノ−１，２，５−
チアジアゾール 乾燥メタノール25ml中２−〔（５−ジメチルアミ
ノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミ
ン（2.41ｇ；11.2ミリモル）の溶液を、氷水浴中
2°に冷却した乾燥メタノール200ml中１，１−二
酸化３，４−ジメトキシ−１，２，５−チアジア
ゾール（2.0ｇ；11.2ミリモル）の懸濁液によく
攪拌しながら30分間に亘つて滴加した。15分後、
ｎ−プロピルアミン4.0mlを一度に全部添加し、
この混合物を外温において30分間攪拌した。反応
混合物を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカゲル
55ｇ上に置き、塩化メチレン−メタノールのこう
配溶離を使用してクロマトグラフ処理した。適当
な画分を合し、減圧下に蒸発させ、シロツプをエ
ーテルで晶出させて標題の生成物3.7ｇ、mp164
〜166°を得た；d6ジメチルスルホキシド中NMR
スペクトル（100MHz）は約0.9モルのメタノール
の存在を示した。 分析 C15H25N5O3S2・0.9CH4Ｏとして計算値：
Ｃ，45.86；Ｈ，6.92；Ｎ，16.82；Ｓ，15.40。実
験値：Ｃ，45.60；Ｈ，6.93；Ｎ，17.03；Ｓ，
15.47。 例 86 １−酸化３−アミノ−４−｛２−〔（５−ジメ
チルアミノメチル−２−フリル）メチルチオ〕
エチルアミノ｝−１，２，５−チアジアゾール メタノール25ml中２−〔（５−ジメチルアミノメ
チル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミン
（3.3ｇ；15.4ミリモル）の溶液を、氷水浴中8°に
冷却したメタノール75ml中１−酸化３，４−ジメ
トキシ−１，２，５−チアジアゾール（2.5ｇ；
15.4ミリモル）の溶液によく攪拌しながら30分間
に亘つて滴加した。1.5時間後、この溶液に無水
アンモニアを８分間泡出させ、この混合物を外温
において30分間攪拌した。反応混合物を減圧下に
蒸発させ、残留物をシリカ60ｇ上に置き、塩化メ
チレン−メタノールのこう配溶離を使用してクロ
マトグラフ処理した。適当な画分を合し、蒸発さ
せ、生成物をアセトニトリルから晶出させた。イ
ソプロピルアルコールから再結晶して標題の化合
物2.59ｇ、mp139〜142°を得た。 分析 C12H19N5O2S2として計算値：Ｃ，43.75；
Ｈ，5.81；Ｎ，21.26；Ｓ，19.46。実験値：Ｃ，
43.71；Ｈ，6.05；Ｎ，21.32；Ｓ，19.51。 例 87 １，１−二酸化３−アミノ−４−｛２−［（５
−ジメチルアミノメチル−２−フリル）メチル
チオ］エチルアミノ｝−１，２，５−チアジア
ゾール 乾燥メタノール50ml中２−〔（５−ジメチルアミ
ノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミ
ン（2.5ｇ；11.7ミリモル）の溶液を、氷水浴中5°
に冷却した乾燥メタノール200ml中１，１−二酸
化３，４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾ
ール（2.08ｇ；11.8ミリモル）の懸濁液によく攪
拌しながら45分間に亘つて滴加した。30分後、こ
の溶液に無水アンモニアを10分間泡出させ、この
混合物を外温において８時間攪拌した。反応混合
物を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカゲル200
ｇ上に置き、塩化メチレン−メタノールのこう配
溶離を使用してクロマトグラフ処理した。適当な
画分を合し、蒸発させて生成物3.6ｇを得た。メ
タノール−エーテルから再結晶して標題の化合
物、mp156〜158°を得た。分析 C12H19N5O3S2として計算値：Ｃ，41.72；
Ｈ，5.54；Ｎ，20.28；Ｓ，18.56。実験値：Ｃ，
41.50；Ｈ，5.52；Ｎ，20.33；Ｓ，18.74。 例 88 １−酸化３−アミノ−４−｛２−（２−グアニ
ジノチアゾール−４−イル）メチルチオ〕エチ
ルアミノ｝−１，２，５−チアジアゾール メタノール50ml中２−〔（グアニジノチアゾール
−４−イル）メチルチオ〕エチルアミン〔二塩酸
塩、6.08ｇから；20.0ミリモル）の溶液を、メタ
ノール150ml中１−酸化３，４−ジメトキシ−１，
２，５−チアジアゾール（3.24ｇ；20.0ミリモ
ル）の冷（5°）溶液によく攪拌しながら45分間に
亘つて滴加した。５〜10°において1.5時間攪拌
後、この溶液に無水アンモニアを10分間泡出さ
せ、外温において18時間攪拌を継続した。反応混
合物を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカ65ｇ上
に置き、塩化メチレン−メタノールのこう配溶離
を使用してクロマトグラフ処理した。適当な画分
を合し、蒸発させ、メタノールから生成物4.16ｇ
を得た。メタノールから再結晶して標題の化合
物、mp167〜170°（分解）を得た。 分析 C9H14N8OS3として計算値：Ｃ，31.20；
Ｈ，4.07；Ｎ，32.35；Ｓ，27.76。実験値（0.48
％H2Ｏ補正）：Ｃ，30.39；Ｈ，3.97；Ｎ，
32.25；Ｓ，27.91。 粗生成物を95％エタノールから再結晶して一水
物、mp136〜138°（分解）として標題の化合物を
得た。 分析 C19H14N8OS3・H2Ｏとして計算値：Ｃ，
29.66；Ｈ，4.42；Ｎ，30.75；Ｓ，26.39。実験
値：Ｃ，29.32；Ｈ，4.42；Ｎ，30.84；Ｓ，
26.58。 遊離塩基としての生成物の試料を95％エタノー
ルに懸濁し、１当量の水性6.0N塩酸で処理し、
過して塩酸塩、mp200〜201°（分解）を得た。 分析 C9H15ClN8OS3として計算値：Ｃ，28.23；
Ｈ，3.95；Ｎ，29.26；Cl，9.26。実験値：Ｃ，
28.26；Ｈ，3.83；Ｎ，29.41；Cl，9.53。 例 89 １，１−二酸化３−ベンジルアミノ−４−
｛２−〔（５−ジメチルアミノメチル−２−フリ
ル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−１，２，５
−チアジアゾール 乾燥メタノール30ml中２−〔（５−ジメチルアミ
ノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミ
ン（2.4ｇ；11.2ミリモル）の溶液を、氷水浴中
１〜3°に冷却した乾燥メタノール200ml中１，１
−二酸化３，４−ジメトキシ−１，２，５−チア
ジアゾール（2.0ｇ；11.2ミリモル）の溶液に攪
拌下35分間に亘つて添加した。１〜3°において15
分後、ベンジルアミン（1.8ｇ、1.83ml；16.8ミリ
モル）を添加し、この溶液を外温において１時間
攪拌した。反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留
物をシリカゲル50ｇ上に置き、塩化メチレン−メ
タノールのこう配溶離を使用してクロマトグラフ
処理した。適当な画分を合して生成物4.1ｇを得
た。水性メタノール、次にメタノールから再結晶
して標題の化合物、mp152°（分解）を得た；d6ジ
メチルスルホキシド中NMRスペクトル（100M
Hz）は約1.0モルのメタノールの存在を示した。 分析 C19H25N5O3S2・CH4Ｏとして計算値：Ｃ，
51.37；Ｈ，6.25；Ｎ，14.98。実験値：Ｃ，
51.51；Ｈ，6.05；Ｎ，14.78。 例 90 １，１−二酸化３−｛２−〔（３−｛ジメチルア
ミノメチル｝フエニル）メチルチオ〕エチルア
ミノ｝−４−メチルアミノ−１，２，５−チア
ジアゾール 乾燥メタノール25ml中２−〔（３−（ジメチルア
ミノメチル）フエニル）メチルチオ〕エチルアミ
ン（2.51ｇ；11.2ミリモル）〔ベルギー特許
867106に記載されている操作に従つて製造〕を、
氷水浴中２〜5°に冷却した乾燥メタノール200ml
中１，１−二酸化３，４−ジメトキシ−１，２，
５−チアジアゾール（2.0ｇ；11.2ミリモル）の
懸濁液によく攪拌しながら30分間に亘つて滴加し
た。２〜5°において15分後、この溶液に無水メチ
ルアミンを10分間泡出させ、この溶液を次に外温
において30分間攪拌した。反応混合物を減圧下に
蒸発させ、残留物をシリカゲル60ｇ上に置き、塩
化メチレン−メタノールのこう配溶離を使用して
クロマトグラフ処理した。適当な画分を合して生
成物2.6ｇを得た。アセトントリル、次にメタノ
ールから再結晶して標題の化合物、mp152〜158°
を得た；d6ジメチルスルホキシド中NMRスペク
トル（100MHz）は約0.6モルのメタノールの存在
を示した。 分析 C15H23N5O2S2・0.6CH4Ｏとして計算値：
Ｃ，48.20；Ｈ，6.59；Ｎ，18.02；Ｓ，16.49。実
験値：Ｃ，47.99；Ｈ，6.78；Ｎ，17.81；Ｓ，
16.09。 例 91 １−酸化３−アミノ−４−｛２−〔（３−｛ジメ
チルアミノメチル｝フエニル）メチルチオ〕エ
チルアミノ−１，２，５−チアジアゾール 乾燥メタノール25ml中２−〔（３−｛ジメチルア
ミノメチル｝フエニル）メチルチオ〕エチルアミ
ン（2.77ｇ；12.3ミリモル）の溶液を、氷水浴中
5°に冷却した乾燥メタノール100ml中１−酸化３，
４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾール
（2.0ｇ；12.3ミリモル）の溶液によく攪拌しなが
ら45分間に亘つて滴加した。添加が完了した時、
外温において1.5時間攪拌し、次に5°に冷却し、
この溶液に無水アンモニアを８分間泡出させた。
外温において16時間攪拌後、反応混合物を減圧下
に蒸発させ、残留物をシリカゲル55ｇ上に置き、
塩化メチレン−メタノールのこう配溶離を使用し
てクロマトグラフ処理した。適当な画分を合し、
アセトニトリルから生成物3.0ｇを得た。アセト
ンから再結晶して標題の化合物、mp122〜125°を
得た。 分析 C14H21N5OS2として計算値：Ｃ，49.53：
Ｈ，6.23；Ｎ，20.63；Ｓ，18.89。実験値：Ｃ，
49.18；Ｈ，6.08；Ｎ，20.93；Ｓ，19。25。 例 92 １−酸化３−｛２−〔（５−ジメチルアミノメ
チル−２−チエニル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝−４−メチルアミノ−１，２，５−チアジ
アゾール 乾燥メタノール25ml中２−〔（５−ジメチルアミ
ノメチル−２−チエニル）メチルチオ〕エチルア
ミン（1.5ｇ；6.5ミリモル）の溶液を、氷水浴中
3°に冷却したメタノール150ml中１−酸化３，４
−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾール
（1.06ｇ；6.5ミリモル）の溶液に攪拌下45分間に
亘つて滴加した。3°において15分後、この溶液に
無水メチルアミンを５分間泡出させ、この溶液を
15分間攪拌した。反応混合物を、一夜外温に放置
後、減圧下に蒸発させ、残留物をシリカゲル75ｇ
上に置き、アセトニトリル−メタノールのこう配
溶離を使用してクロマトグラフ処理した。適当な
画分を合し、アセトニトリルから結晶性生成物を
得た。アセトニトリルから再結晶して標題の化合
物、mp98.5〜102°を得た。 分析 C13H21N5OS3として計算値：Ｃ，43.42；
Ｈ，5.89；Ｎ，19.48；Ｓ，26.76。実験値：Ｃ，
43.70；Ｈ，5.58；Ｎ，19.71；Ｓ，26.79。 例 93 １，１−二酸化３−アミノ−４−｛４−（５−
ジメチルアミノメチル−２−フリル）ブチルア
ミノ｝−１，２，５−チアジアゾール 乾燥メタノール25ml中４−（５−ジメチルアミ
ノメチル−２フリル）ブチルアミン（1.61ｇ；
8.2ミリモル）の溶液を、氷水浴中０〜3°に冷却
した乾燥メタノール150ml中１，１−二酸化３，
４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾール
（1.46ｇ；8.2ミリモル）の懸濁液によく攪拌しな
がら35分間に亘つて滴加した。この溶液に無水ア
ンモニアを５分間泡出させ、この溶液を30分間攪
拌した。反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物
をシリカゲル60ｇ上に置き、アセトニトリル−メ
タノールのこう配溶離を使用してクロマトグラフ
処理した。適当な画分を合し、蒸発させて生成物
1.68ｇを得た。アセトニトリルから晶出させて標
題の化合物、mp154〜156°（分解）を得た。 分析 C13H21N5O3Ｓとして計算値：Ｃ，47.69；
Ｈ，6.47；Ｎ，21.39；Ｓ，9.80。実験値：Ｃ，
47.73；Ｈ，6.28；Ｎ，21.43；Ｓ，9.84。 例 94 １，１−二酸化３−アミノ−４−｛２−〔（２
−ジメチルアミノメチル−４−チアゾリル）メ
チルチオ〕エチルアミノ｝−１，２，５−チア
ジアゾール 乾燥メタノール20ml中２−〔（２−ジメチルアミ
ノメチル−４−チアゾリル）メチルチオエチルア
ミン（0.9ｇ；3.89ミリモル）の溶液を、8°に冷却
したメタノール70ml中１，１−二酸化３，４−ジ
メトキシ−１，２，５−チアジアゾール（0.69
ｇ；3.89ミリモル）の懸濁液によく攪拌しながら
40分間に亘つて滴加し、この溶液に無水アンモニ
アを８分間泡出させ、次にこの溶液を外温におい
て18時間攪拌した。反応混合物を減圧下に蒸発さ
せ、残留物をシリカゲル150ｇ上に置き、アセト
ニトリル−メタノールのこう配溶離を使用してク
ロマトグラフ処理した。適当な画分を合し、蒸発
させて生成物0.66ｇを得た。この泡状物を２−プ
ロパノールに溶解し、蒸発乾固させて標題の化合
物、mp60〜65°を得た；d6ジメチスルホキシド中
NMRスペクトル（100MHz）は、約0.15モルの２
−プロパノールの存在を示した。 分析 C11H18N6S3O2・0.15C3H8Ｏとして計算
値：Ｃ，37.02：Ｈ，5.21；Ｎ，22.62；Ｓ，
25.89。実験値（2.79％のH2Ｏ補正）：Ｃ，
36.75；Ｈ，5.13；Ｎ，21.75；Ｓ，25.03。 例 95 １，１−二酸化３−｛２−〔（２−グアニジノ
チアゾール−５−イル）メチルチオ〕エチルア
ミノ｝−４−メチルアミノ−１，２，５−チア
ジアゾール (A) 塩酸２−グアニジノ−５−チアゾールカルボ
ン酸エチル 純エタノール3.5リツトル中アミジノチオ尿素
（117ｇ；0.99モル）及びクロロ−α−ホルミル酢
酸エチル（150ｇ；1.0モル）の溶液を外温におい
て18時間攪拌し、次に１時間還流加熱した。この
時クロロ−α−ホルミル酢酸エチル（20.0ｇ；
0.13モル）を更に添加し、１時間後更に20.0ｇの
クロロ−α−ホルミル酢酸エチルを添加した。更
に２時間還流加熱後、反応混合物を減圧下に蒸発
させ、残留物をアセトン1.5リツトルでつぶし、
過して生成物103ｇを得た。２−プロパノール
から再結晶して標題の化合物、mp204〜206°を得
た。 分析 C7H11ClN4O2Ｓとして計算値：Ｃ，
33.53；Ｈ，4.43；Ｎ，22.35；Cl，14.14；Ｓ，
12.79。実験値：Ｃ，33.38；Ｈ，4.40；Ｎ，
22.54；Cl，13.97；Ｓ，12.92。 (B) ２−グアニジノ−５−ヒドロキシメチルチア
ゾール 塩酸２−グアニジノ−５−チアゾールカルボン
酸エチル（1.0ｇ；3.99ミリモル）〔工程Ａ中製
造〕を、テトラヒドロフラン25ml中水素化リチウ
ムアルミニウム（0.46ｇ；12.1ミリモル）の懸濁
液に冷却下（氷水浴中）添加した。反応混合物を
次に２時間還流加熱し、冷却し、0.46mlの水、
0.46mlの15％NaOHそして1.38mlの水で分解し、
過した。液を乾燥し、減圧下に蒸発させて生
成物0.61ｇを得た。アセトニトリルから再結晶し
て標題の化合物、mp168〜170°を得た。 分析 C5H8N4OSとして計算値：Ｃ，34.87；Ｈ，
4.68；Ｎ，32.54；Ｓ，18.62。実験値：Ｃ，
34.55；Ｈ，4.52；Ｎ，32.63；Ｓ，18.54。 (C) ２−〔（２−グアニジノチアゾール−５−イ
ル）メチルチオ〕エチルアミン 塩酸システアミン（10.6ｇ；9.3ミリモル）及
び２−グアニジノ−５−ヒドロキシメチルチアゾ
ール（16.0ｇ；9.3ミリモル）〔工程Ｂ中製造〕を
濃塩酸80mlに溶解し、この溶液を外温において１
時間攪拌し、次に３時間還流加熱した。反応混合
物を冷却し、40％水性NaOHで塩基性（PH11）
とし、過して生成物15ｇを得た。アセトニトリ
ルから再結晶して標題の化合物、mp150〜153°を
得た。 分析 C7H13N5S2として計算値：Ｃ，36.34；Ｈ，
5.66；Ｎ，30.27；Ｓ，27.72。実験値：Ｃ，
36.29；Ｈ，5.70；Ｎ，30.40；Ｓ，27.64。 (D) １，１−二酸化３−｛２−〔（２−グアニジノ
チアゾール−５−イル）メチルチオ〕エチルア
ミノ｝−４−メチルアミノ−１，２，５−チア
ジアゾール メタノール60ml中２−〔（２−グアニジノチアゾ
ール−５−イル）メチルチオ〕エチルアミン
（2.0ｇ；8.64ミリモル）〔工程Ｃ中製造〕を、氷
水浴中8°に冷却したメタノール160ml中１，１−
二酸化３，４−ジメトキシ−１，２，５−チアジ
アゾール（1.54ｇ；8.64ミリモル）の懸濁液によ
く攪拌しながら40分間に亘つて滴加した。温度を
8°に保ちながら、この溶液に無水メチルアミンを
８分間泡出させた。外温において18時間攪拌後、
反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカ
ゲル175ｇ上に置き、アセトニトリル−メタノー
ルのこう配溶離を使用してクロマトグラフ処理し
た。適当な画分を合して生成物1.3ｇを得た。メ
タノールから再結晶して標題の化合物、mp225〜
226°（分解）を得た。 分析 C10H16N8O2S3として計算値：Ｃ，31.90；
Ｈ，4.28；Ｎ，29.76；Ｓ，25.55。実験値：Ｃ，
32.07；Ｈ，4.14；Ｎ，29.91；Ｓ，25.60。 例 96 １−酸化３−アミノ−４−｛２−〔（２−グア
ニジノチアゾール−５−イル）メチルチオ〕エ
チルアミノ−１，２，５−チアジアゾール メタノール70ml中２−〔（２−グアニジノチアゾ
ール−５−イル）メチルチオ〕エチルアミン
（3.0ｇ；13.0ミリモル）の溶液を、8°に冷却した
メタノール200ml中１−酸化３，４−ジメトキシ
−１，２，５−チアジアゾール（2.1ｇ；13.0ミ
リモル）の溶液によく攪拌しながら40分間に亘つ
て滴加し、次にこの溶液に無水アンモニアを８分
間泡出した。外温に18時間攪拌後、反応混合物を
減圧下に蒸発させ、残留物をシリカゲル225ｇ上
に置き、アセトニトリル−メタノールのこう配溶
離を使用してクロマトグラフ処理した。適当な画
分を合して標題の化合物、3.6ｇ、mp85〜132°を
得た；d6ジメチルスルホキシド中NMRスペクト
ル（100MHz）は約0.3モルのアセトニトリルの存
在を示した。 分析 C9H14N8OS3・0.3C2H3Ｎとして計算値：
Ｃ，32.24；Ｈ，4.22；Ｎ，32.41；Ｓ，26.71。実
験値（1.84％のH2Ｏ補正）：Ｃ，32.63；Ｈ，
4.33；Ｎ，32.55；Ｓ，26.62。 例 97 １，１−二酸化３−シクロプロピルアミノ−
４−｛２−〔（５−ジメチルアミノメチル−５−
フリル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−１，２，
５−チアジアゾール 例13の一般操作を、その中に用いられている２
−プロピニルアミンの代りに等モル量のシクロプ
ロピルアミンを用いてくり返し、生成物をメタノ
ールから晶出させた。イソプロピルアルコールか
ら再結晶して標題の化合物、mp194〜195°（分解）
3.5ｇを得た；d6ジメチルスルホキシド中NMRス
ペクトルは約1.0モルのイソプロピルアルコール
の存在を示した。 分析 C15H23N5O3S2・C3H8Ｏとして計算値：
Ｃ，48.52；Ｈ，7.01；Ｎ，15.72。実験値：Ｃ，
48.36；Ｈ，6.95；Ｎ，14.87。 例 98 １，１−二酸化３−シクロプロピルメチルア
ミノ−４−｛２−〔（５−ジメチルアミノメチル
−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−
１，２，５−チアジアゾール 例13の一般操作を、その中で用いられている２
−プロピニルアミンの代りに等モル量のシクロプ
ロピルメチアミンを用いてくり返し、生成物をメ
タノールから晶出させた。メタノールから再結晶
して標題の化合物、mp86〜89°（分解）を得た；
d6ジメチルスルホキシド中NMRスペクトル
（100MHz）は1.25モルのメタノールの存在を示し
た。 分析 C16H25N5O3S2・1.25H2Ｏとして計算値：
Ｃ，47.13；Ｈ，6.88；Ｎ，15.93。実験値（0.68
％のH2Ｏ補正）：Ｃ，47.40；Ｈ，6.49；Ｎ，
15.77。 例 99 １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチル
アミノ｝−４−モルホリノ−１，２，５−チア
ジアゾール 例28の一般操作を、その中で用いられているジ
メチルアミンの代りに等モル量のモルホリンを用
いてくり返した。カラムクロマトグラフイーの
後、生成物をイソプロピルアルコールから晶出さ
せた。この混合物をスケリソルブＢで希釈し、
過して標題の化合物、mp122〜127°を得た。 分析 C16H25N5O4S2として計算値：Ｃ，46.24；
Ｈ，6.06；Ｎ，16.86。実験値（0.61％のH2Ｏ補
正）：Ｃ，45.82；Ｈ，6.06；Ｎ，16.62。 例 100 １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチル
アミノ｝−４−（２−メトキシエチルアミノ）−
１，２，５−チアジアゾール 例13の一般操作を、その中で用いられている２
−プロピニルアミンの代りに等モル量の２−メト
キシエチルアミンを用いてくり返した。カラムク
ロマトグラフイーの後、残留物をイソプロピルア
ルコールで処理し、乾固近くまで蒸発させ、冷却
して生成物3.79ｇを得た。イソプロピルアルコー
ルから再結晶して標題の化合物、mp56〜58°を得
た；d6ジメチルスルホキシド中NMRスペクトル
（100MHz）は約0.6モルのイソプロピルアルコー
ルの存在を示した。 分析 C15H25N5O4S2・0.6C3H8Ｏとして計算
値：Ｃ，45.90；Ｈ，6.83；Ｎ，15.93。実験値：
Ｃ，45.50；Ｈ，6.72；Ｎ，15.93。 例 101 １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチル
アミノ｝−４−ピロリジノ−１，２，５−チア
ジアゾール 例28の一般操作を、その中で用いられているジ
メチルアミンの代りに等モル量のピロリジンを用
いてくり返した。粗生成物を減圧下に蒸発させ、
イソプロピルアルコールで処理し、過して標題
の化合物、mp151〜152°を得た。 分析 C16H25N5O3S2として計算値：Ｃ，48.09；
Ｈ，6.31；Ｎ，17.53。実験値：Ｃ，48.00；Ｈ，
6.10；Ｎ，17.71。 例 102 １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチル
アミノ｝−４−ピペリジノ−１，２，５−チア
ジアゾール 例28の一般操作を、その中で用いられているジ
メチルアミンの代りに等モル量のピペリジンを用
いてくり返した。クロマトグラフイーによつて生
成物3.8ｇを得た。熱水性エタノールから再結晶
して標題の化合物、mp106〜108°を得た。 分析 C18H27N5O3S2として計算値：Ｃ，49.37；
Ｈ，6.58；Ｎ，16.94。実験値（0.2％H2Ｏ補
正）：Ｃ，49.17；Ｈ，6.52；Ｎ，17.14。 例 103 １，１−二酸化３−ブチルアミノ−４−｛２
−〔（５−ジメチルアミノメチル−２−フリル）
メチルチオ〕エチルアミノ｝−１，２，５−チ
アジアゾール 例13の一般操作を、その中で用いられている２
−プロピニルアミンの代りに等モル量のブチルア
ミンを用いてくり返した。粗生成物を３回クロマ
トグラフ処理し、高真空下3.5時間加熱乾燥して
標題の化合物1.81ｇを若干ゴム状の泡状物として
得た。 分析 C16H27N5O3S2として計算値：Ｃ，47.86；
Ｈ，6.78；Ｎ，17.44。実験値（1.34％H2Ｏ補
正）：Ｃ，47.60；Ｈ，6.81；Ｎ，17.81。 例 104 １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチル
アミノ｝−４−〔（２−ピリジル）メチルアミノ〕
−１，２，５−チアジアゾール 例13の一般操作を、その中で用いられている２
−プロピニルアミンの代りに等モル量の２−アミ
ノメチルピリジンを用いてくり返した。カラムク
ロマトグラフイーからの適当な画分を合して生成
物3.9ｇを得た。イソプロピルアルコールから２
回再結晶して標題の化合物、mp43〜45°を得た。
試料を純アルコールから再結晶して、高真空下
60°において６時間この固体を乾燥してメルトを
得た。このメルトを熱イソプロピルアルコールに
溶解し、外温において過によつて集め、高真空
下乾燥して標題の化合物、mp45〜47°を得た；d6
ジメチルスルホキシド中NMRスペクトル
（100MHz）は約1.25モルのイソプロピルアルコー
ルの存在を示した。 分析 C18H24N6O3S2・1.25C3H8Ｏとして計算
値：Ｃ，51.05；Ｈ，6.70；Ｎ，16.42。実験値
（0.58％H2Ｏ補正）：Ｃ，51.08；Ｈ，6.32；Ｎ，
16.03。 例 105 １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチル
アミノ｝−４−ヒドロキシルアミノ−１，２，
５−チアジアゾール 例13の一般操作を、その中で用いられている２
−プロピニルアミンの代りに等モル量のヒドロキ
シルアミンを用いてくり返した。生成物を油とし
て沈積させた粗反応混合物を、生成物がすべて晶
出するまで還流加熱し、次に過し、乾燥して標
題の化合物2.59ｇ、mp203〜205°を得た。 分析 C12H19N5O4S2として計算値：Ｃ，39.87；
Ｈ，5.30；Ｎ，19.38；Ｓ，17.74。実験値（1.18
％H2Ｏ補正）：Ｃ，39.53；Ｈ，5.04；Ｎ，
19.61；S17.62。 例 106 １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチル
アミノ｝−４−ドデシルアミノ−１，２，５−
チアジアゾール メタノール25ml中２−〔（５−ジメチルアミノメ
チル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミン
（2.41ｇ；11.2ミリモル）の溶液を、メタノール
200ml中１，１−二酸化３，４−ジメトキシ−１，
２，５−チアジアゾール（2.0ｇ；11.2ミリモル）
の冷懸濁液によく攪拌しながら滴加した。２〜5°
において15分間攪拌後、メタノール25ml中ドデシ
ルアミン（4.15ｇ；22.4ミリモル）を一度に全部
添加し、外温において18時間攪拌を継続した。反
応混合物を過し、減圧下に蒸発させ、残留物を
シリカゲル60ｇ上に置き、塩化メチレン−メタノ
ールのこう配溶離を使用してクロマトグラフ処理
した。適当な画分を合し、蒸発させ、シリカゲル
60ｇ上アセトニトリル−メタノールのこう配溶離
を使用して再クロマトグラフ処理した。第２のク
ロマトグラフイーからの適当な画分を合し、減圧
濃縮し、晶出した生成物を過によつて集め、乾
燥して標題の化合物2.13ｇ、mp136〜139°を得た。 分析 C24H45N5O3S2として計算値：Ｃ，55.89；
Ｈ，8.79；Ｎ，13.58；Ｓ，12.43。実験値：Ｃ，
56.16；Ｈ，8.57；Ｎ，13.38；Ｓ，12.61。 例 107 １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチル
アミノ｝−４−メトキシアミノ−１，２，５−
チアジアゾール 例13の一般操作を、その中で用いられている２
−プロピニルアミンの代りに等モル量のメトキシ
アミンを用いてくり返した。反応混合物を外温に
おいて一夜攪拌し、その間結晶性沈殿が生成し
た。この溶液を冷却し、過し、回収した固体を
乾燥して標題の化合物3.8ｇ、mp224〜226（分解）
を得た。 分析 C13H21N5O4S2として計算値：Ｃ，41.59；
Ｈ，5.64；Ｎ，18.65；Ｓ，17.08。実験値（0.79
％H2Ｏ補正）：Ｃ，41.25；Ｈ，5.54；Ｎ，
18.50；S17.16。 例 108 １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−２−チエニル）メチルチオ〕エチ
ルアミノ｝−４−プロピルアミノ−１，２，５
−チアジアゾール 例65の一般操作を、その中で用いられているメ
チルアミンの代りに等モル量のプロピルアミンを
用いてくり返した。クロマトグラフイーによつて
生成物3.5ｇを得た。アセトニトリルから再結晶
して標題の化合物、mp194〜196°（分解）を得た。 分析 C15H25N5O2S3として計算値：Ｃ，44.64；
Ｈ，6.24；Ｎ，17.35；Ｓ，23.84。実験値：Ｃ，
44.66；Ｈ，6.02；Ｎ，17.88；Ｓ，23.87。 例 109 １−酸化３−アミノ−４−｛２−〔（５−ジメ
チルアミノメチル−２−チエニル）メチルチ
オ〕エチルアミノ｝１，２，５−チアジアゾー
ル メタノール25ml中２−〔（５−ジメチルアミノメ
チル−２−チエニル）メチルチオ〕エチルアミン
（2.84ｇ；12.3ミリモル）の溶液を、氷水浴中3°に
冷却したメタノール200ml中１−酸化３，４−ジ
メトキシ−１，２，５−チアジアゾール（2.0
ｇ；12.3ミリモル）の溶液に攪拌下35分間に亘つ
て滴加した。15分間攪拌後、この溶液に無水アン
モニアを５分間泡出させた。反応混合物を減圧下
に蒸発させ、残留物をシリカゲル60ｇ上に置き、
塩化メチレン−メタレートのこう配溶離を使用し
てクロマトグラフ処理した。適当な画分を合して
生成物1.73ｇを得た。アセトニトリルから再結晶
して標題の化合物、mp149〜152°（分解）を得た。 例 110 １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−２−チエニル）メチルチオ〕エチ
ルアミノ｝−４−〔（３−ピリジル）メチルアミ
ノ〕−１，２，５−チアジアゾール 例65の一般操作を、その中で用いられているメ
チルアミンの代りに等モル量の３−アミノメチル
ピリジンを用いてくり返した。カラムクロマトグ
ラフイーからの適当な画分から油として標題の生
成物3.10ｇを得た。この生成物を過剰に５％HCl
に溶解し、蒸発させ、次にイソプロピルアルコー
ルでつぶして固体生成物を得た。95％水性エタノ
ールから再結晶して二塩酸塩、mp143〜146.5°と
して標題の生成物を得た。 分析 C18H26Cl2N6O2S3として計算値：Ｃ，
41.13；Ｈ，4.99；Ｎ，15.99；Ｓ，18.30。実験値
（2.04％H2Ｏ補正）：Ｃ，41.25；Ｈ，4.90；Ｎ，
16.18；Ｓ，18.52。 例 111 １，１−二酸化３−アミノ−４−｛２−〔（５
−ジメチルアミノメチル−２−チエニル）メチ
ルチオ〕エチルアミノ｝−１，２，５−チアジ
アゾール メタノール25ml中２−〔（５−ジメチルアミノメ
チル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミン
（2.0ｇ；8.68ミリモル）の溶液を、氷水浴中3°に
冷却したメタノール200ml中１，１−二酸化３，
４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾール
（155ｇ；8.68ミリモル）の溶液に攪拌下35分間に
亘つて滴加した。15分間攪拌後、この溶液に無水
アンモニアを10分間泡出させた。反応混合物を減
圧下に蒸発させて標題の生成物3.3ｇを得た。 d6ジメチルスルホキシドNMRスペクトル
（100MHz）は次の共鳴δを与えた：6.88（ｄ，
1H）；6.78（ｄ，1H）；4.03（ｓ，2H）；3.61（ｓ，
2H）；3.54（ｔ，2H）；2.74（ｔ，2H）；2.22（ｓ，
6H）；又約2/3モルのメタノールの存在を示した。 例 112 １，１−二酸化３−ベンジルアミノ−４−
｛２−〔（５−ジメチルアミノメチル−２−チエ
ニル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−１，２，
５−チアジアゾール 例65の一般操作を、その中で用いられているメ
チルアミンの代りに等モル量のベンジルアミンを
用いてくり返した。反応混合物を減圧下に蒸発さ
せて生成物を得た。炭処理を用いメタノールから
再結晶して標題の化合物、mp203〜205.5°（分解）
2.63ｇを得た。 分析 C19H25N5O2S3として計算値：Ｃ，50.53；
Ｈ，5.58；Ｎ，15.51；Ｓ，21.30。実験値：Ｃ，
50.79；Ｈ，5.34；Ｎ，15.78；Ｓ，20.94。 例 113 １，１−二酸化３−〔３−（３−ジメチルアミ
ノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−４−
メチルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール ３−〔３−（ジメチルアミノメチル）フエノキ
シ〕プロピルアミン（2.73ｇ；14.0ミリモル）
〔ベルギー特許867106に記載されている操作に従
つて製造〕の溶液を、氷水浴中4°に冷却したメタ
ノール250ml中１，１−二酸化３，４−ジメトキ
シ−１，２，５−チアジアゾール（2.5ｇ；14.0
ミリモル）の懸濁液に攪拌下60分間に亘つて滴加
した。20分間攪拌後、この溶液に無水メチルアミ
ンを10分間泡出させた。反応混合物を冷却下に蒸
発させ、残留物をシリカゲル75ｇ上に置き、塩化
メチレン−メタノールのこう配溶離を使用してク
ロマトグラフ処理した。適当な画分を合し、蒸発
させ、次にｎ−プロパノールに溶解し、１当量の
HClで処理して塩酸塩として生成物を得た。水性
エタノールから再結晶して塩酸塩、mp140〜145°
として標題の化合物を得た。 分析 C15H24ClN5O3Ｓとして計算値：Ｃ，
46.20；Ｈ，6.20；Ｎ，17.96；Ｓ，8.22；Cl，
9.09。実験値（3.79％H2Ｏ補正）：Ｃ，46.21；
Ｈ，6.06；Ｎ，18.24；Ｓ，8.38；Cl，9.05。 例 114 １，１−二酸化３−｛２−〔（２−ジメチルア
ミノメチルチアゾール−５−イル）メチルチ
オ〕エチルアミノ−４−メチルアミノ−１，
２，５−チアジアゾール Ａ ３−カルベトキシ−２−（Ｎ−カルボフエノ
キシ−Ｎ−メチルアミノ）メチルチアゾール （Ｎ−カルボフエノキシ−Ｎ−メチルアミノ）
チオアセトアミド（46.7ｇ；0.21モル）を１，２
−ジクロロエタン270ml中α−ホルミルクロロ酢
酸エチル（30.0ｇ；0.20モル）と合し、２時間還
流加熱した。更にα−ホルミクロロ酢酸エチル
（3.0ｇ；0.02モル）を添加し、加熱を1.5時間継続
した。反応混合物を冷５％炭酸ソーダ300mlづつ
で２回抽出し、次に水300mlづつで２回洗浄し、
Na2SO4上乾燥した。蒸発させて油として生成物
を得、このものはゆつくり晶出した。２−プロパ
ノールから再結晶して標題の生成物、26ｇ、
mp81〜83°を得た。 分析 C15H16N2O4Ｓとして計算値：Ｃ，56.24；
Ｈ，5.03；Ｎ，8.74；Ｓ，10.01。実験値：Ｃ，
56.48；Ｈ，4.97；Ｎ，8.54；Ｓ，10.17。 Ｂ ２−ヒドロキシメチル−５−ジメチルアミノ
メチルチアゾール ２−カルベトキシ−２−（Ｎ−カルボフエノキ
シ−Ｎ−メチルアミノ〕メチルチアゾール（19.8
ｇ；0.62モル）〔工程Ａ中製造〕を、乾燥テトラ
ヒドロフラン544ml中水素化リチウムアルミニウ
ム（6.12ｇ；0.16モル）の冷（5°）懸濁液に攪拌
下に添加した。反応混合物を0.5時間還流加熱し、
次に外温に冷却し、分解させ、セラロイトを通し
て過し、減圧下に蒸発させた。残留物を
3NHClに溶解し、エーテルで抽出した。水相を
PH８に調節し、塩化メチレンで抽出した。有機相
を乾燥し、過し、真空下蒸発させて油として標
題の化合物6.0ｇを得た。CDCl3中NMRスペクト
ル（60MHz）は次の共鳴δを与えた；7.50（ｓ，
1H）；4.50（ｓ，2H）；4.15（ｓ，1H）；3.75（ｓ，
2H）；2.35（ｓ，6H）。 Ｃ 塩酸２−クロロメチル−５−ジメチルアミノ
メチルチアゾール 塩化チオニル（27.4ｇ；0.16モル）を、塩化メ
チレン300ml中５−ヒドロキシメチル−２−ジメ
チルアミノメチルチアゾール（8.9ｇ；52.0ミリ
モル）〔工程Ｂ中製造〕の冷（氷水浴）溶液に滴
加した。この混合物を２時間還流加熱し、次に冷
却し、減圧下に蒸発させて生成物12.3ｇを得た。
アセトニトリルから晶出させて標題の化合物、
mp143〜144°を得た。 分析 C7H12Cl2N2Ｓとして計算値：Ｃ，37.01；
Ｈ，5.32；Ｎ，12.33；Cl，31.63。実験値（0.91
％H2Ｏ補正）：Ｃ，36.88；Ｈ，5.11；Ｎ，
12.14；Cl，31.65。 Ｄ ２−〔（２−ジメチルアミノメチルチアゾール
−５−イル）メチルチオ〕エチルアミン 塩酸システアミン（0.2ｇ；1.76ミリモル）及
び塩酸５−クロロメチル−２−ジメチルアミノメ
チルチアゾール（0.4ｇ；1.76ミリモル）〔工程Ｃ
中製造〕を濃塩酸2.5mlに溶解し、この溶液の
100°の油浴温度において加熱した。２時間後、こ
の混合物を減圧下蒸発させ、残留物を40％カセイ
ソーダ水溶液で塩基性とした。水相を酢酸メチル
で抽出し、有機相を乾燥し、過し、蒸発させて
標題の化合物0.3ｇを油として得た。CDCl3中
NMRスペクトル（60MHz）は次の共鳴δを与え
た：7.50（ｓ，1H）；3.95（ｓ，2H）；3.76（ｓ，
2H）；2.85（ｍ，4H）；2.40（ｓ，6H）；1.85（ｓ，
2H）。 Ｅ １，１−二酸化３−｛２−〔（２−ジメチルア
ミノメチルチアゾール−５−イル）メチルチ
オ〕エチルアミノ｝−４−メチルアミノ−１，
２，５−チアジアゾール メタノール60ml中２−〔（２−ジメチルアミノメ
チルチアゾール−５−イル）チオメチル〕エチル
アミン（1.55ｇ；6.7ミリモル）〔工程Ｄ中製造〕
の溶液を、8°に冷却したメタノール130ml中１，
１−二酸化３，４−ジメトキシ−１，２，５−チ
アジアゾール（1.19ｇ；6.7ミリモル）の部分懸
濁液に40分間に亘つて滴加した。添加完了時、こ
の溶液に無水メチルアミンを泡出させ、次に外温
において一夜攪拌した。反応混合物を減圧下に蒸
発させ、残留物をシリカゲル150ｇ上アセトニト
リル−メタノールのこう配溶離を使用してクロマ
トグラフ処理した。適当な画分を合して生成物
1.05ｇを得た。２−プロパノールから再結晶して
標題の化合物、mp170〜172°を得た。 分析 C12H20N6O2S3として計算値：Ｃ，38.28；
Ｈ，5.36；Ｎ，22.33；Ｓ，25.56。実験値：Ｃ，
38.31；Ｈ，5.32；Ｎ，22.13；Ｓ，25.96。 例 115 １−酸化３−｛２−〔（２−グアニジノチアゾ
ール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミノ｝
−４−メチルアミノ−１，２，５−チアジアゾ
ール 例31の一般操作を、その中で用いられた１，１
−二酸化３，４−ジメトキシ−１，２，５−チア
ジアゾールの代りに等モル量の対応する１−酸化
物を使用してくり返した。カラムクロマトグラフ
イーからの適当な画分を合して生成物4.5ｇを得
た。純エタノールから晶出させて標題の化合物
3.05ｇ、mp175〜177°を得た。 分析 C10H16N8OS3として計算値：Ｃ，33.32；
Ｈ，4.47；Ｎ，31.09；Ｓ，26.68。実験値：Ｃ，
33.10；Ｈ，4.42；Ｎ，31.00；Ｓ，26.51。 例 116 １−酸化３−｛２−〔（２−グアニジノチアゾ
ール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミノ｝
−４−ヒドロキシ−１，２，５−チアジアゾー
ル メタノール50ml中２−〔（２−グアニジノチアゾ
ール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミン
（4.15ｇ；17.9ミリモル）の溶液を、氷水浴中冷
却したメタノール350ml中１−酸化３，４−ジメ
トキシ−１，２，５−チアジアゾール（2.91ｇ；
17.9ミリモル）の溶液に30分間に亘つて滴加し
た。反応混合物をメタノール中カセイソーダペレ
ツト（3.58ｇ；89.5ミリモル）の溶液で処理し
た。外温において一夜攪拌後、この混合物を水性
6.0NHCl14.9ml（89.5ミリモル）で中和し、10分
後減圧下蒸発させた。固体残留物を２時間外温に
おいて水70mlでつぶし、過して生成物を得た。
水から再結晶して標題の化合物、mp148〜151°を
得た。 分析 C9H13N7O2S3として計算値：Ｃ，31.11；
Ｈ，3.77；Ｎ，28.22；Ｓ，27.69。実験値（5.52
％H2Ｏ補正）：Ｃ，30.95；Ｈ，3.76；Ｎ，
28.27；Ｓ，28.11。 例 117 １−酸化３−アミノ−４−｛２−〔（２−｛２−
メチルグアニジノ｝チアゾール−４−イル）メ
チルチオ〕エチルアミノ｝−１，２，５−チア
ジアゾール Ａ ２−｛２−〔（２−メチルグアニジノ）チアゾ
ール−４−イル〕メチルチオ〕エチルアミン 塩酸システアミン（1.89ｇ；16.6ミリモル）及
び塩酸２−（２−メチルグアニジノ）−４−クロロ
メチルチアゾール（4.0ｇ；16.6ミリモル）〔（Ｎ
−メチルアミジノ）チオ尿素及び１，３−ジクロ
ロ−２−プロパノンから製造〕を濃塩酸20ml中合
し、溶液を100°の油浴温度において加熱した。２
時間後この混合物を減圧下に蒸発させ、残留物を
40％NaOH水溶液で塩基性にした。水相を酢酸
メチルで数回抽出し、有機相を乾燥し、過し、
蒸発させて標題の化合物3.35ｇを得た。D2Ｏ中
NMRスペクトル（60MHz）は次の共鳴特性δを
与えた：6.52（ｓ，1H）；3.60（ｓ，2H）；2.70
（ｍ，7H）。 Ｂ １−酸化３−アミノ−４−｛２−〔（２−｛２−
メチルグアニジノ｝チアゾール−４−イル）メ
チルチオ〕エチルアミノ−１，２，５−チアジ
アゾール メタノール50ml中２−〔（２−｛２−メチルグア
ニジノ｝チアゾール−４−イル）メチルチオ〕エ
チルアミン（2.1ｇ；8.56ミリモル）〔工程Ａ中製
造〕の溶液を、7°に冷却したメタノール170ml中
１−酸化３，４−ジメトキシ−１，２，５−チア
ジアゾール（1.39ｇ；8.56ミリモル）の溶液に30
分間に亘つて滴加した。この溶液に無水アンモニ
アを７分間泡出させ、次に外温において一夜攪拌
した。反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物を
シリカゲル（230〜400メツシユ）100ｇ上フラツ
シユクロマトグラフイーによつてアセトニトリル
−メタノールのこう配溶離を使用してクロマトグ
ラフイー処理した。適当な画分を合し、蒸発さ
せ、残留物をμ−ポラシルシリカゲルを使用する
製造用HPLC系上クロマトグラフ処理した。適当
な画分を合し、濃縮して小容とし、過して標題
の化合物、mp86〜91°を得た；d6ジメチルスルホ
キシド中NMRスペクトル（100MHz）は約0.8モ
ルのエタノールの存在を示した。 分析 C10H16N8OS3・0.8C2H6Ｏとして計算値：
Ｃ，35.06；Ｈ，5.28；Ｎ，28.20；Ｓ，24.21。実
験値（1.64％H2Ｏ補正）：Ｃ，35.66；Ｈ，5.05；
Ｎ，28.33；Ｓ，23.96。 例 118 １−酸化３−アミノ−４−〔３−（３−ジメチ
ルアミノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕
−１，２，５−チアジアゾール メタノール35ml中３−〔３−（ジメチルアミノメ
チル）フエノキシ〕プロピルアミン（2.5ｇ；
12.9ミリモル）の溶液を、氷水浴中2°に冷却した
メタノール200ml中１−酸化３，４−ジメトキシ
−１，２，５−チアジアゾールの溶液に攪拌下30
分間に亘つて滴加した。15分間攪拌後、この溶液
に無水アンモニアを５分間泡出させた。反応混合
物を減圧下に蒸発させて結晶性生成物を得た。メ
タノールから再結晶して標題の化合物、mp165.5
〜166.5°（分解）を得た。 分析 C14H21N5O2Ｓとして計算値：Ｃ，51.99；
Ｈ，6.55；Ｎ，21.66；Ｓ，9.92。実験値：Ｃ，
51.58；Ｈ，6.49；Ｎ，22.03；Ｓ，10.19。 例 119 １−酸化３−アミノ−４−｛２−〔（２−メチ
ルアミノチアゾール−４−イル）メチルチオ〕
エチルアミノ｝−１，２，５−チアジアゾール Ａ ２−〔（２−メチルアミノチアゾール−４−イ
ル）メチルチオ〕エチルアミン 塩酸システアミン（2.8ｇ；24.6ミリモル）及
び２−メチルアミノ−４−クロロメチルチアゾー
ル（4.0ｇ；24.6ミリモル）〔Ｎ−メチルチオ尿素
及び１，３−ジクロロ−２−プロパノールから製
造〕を濃塩酸20mlに溶解し、この溶液を100°の油
浴温度において加熱した。30分加熱後、反応混合
物を減圧下に蒸発させ、残留物を40％NaOH水
溶液で塩基性にした。水相を酢酸メチルで抽出
し、乾燥し、過し、蒸発させて標題の化合物
1.75ｇを油として得、このものを更に精製するこ
となしに工程Ｂに使用した。 Ｂ １−酸化３−アミノ−４−｛２−〔（２−メチ
ルアミノチアゾール−４−イル）メチルチオ〕
エチルアミノ｝−１，２，５−チアジアゾール 上の工程Ａの生成物を、例117、工程Ｂの一般
操作に従つて遂次１−酸化３，４−ジメトキシ−
１，２，５−チアジアゾール及び無水アンモニア
と反応させ、その中に記載されているとおりクロ
マトグラフ処理した。フラツシユクロマトグラフ
イーからの適当な画分を合し、蒸発させて生成物
0.5ｇを泡状物として得た。アセトンから晶出さ
せて標題の化合物、mp180〜183°（分解）を得た。 分析 C9H14N6OS3として計算値：Ｃ，33.94；
Ｈ，4.43；Ｎ，26.39；Ｓ，30.21。実験値（1.41
％H2Ｏ補正）：Ｃ，33.96；Ｈ，4.11；Ｎ，
26.27；Ｓ，30.44。 例 120 １−酸化３−アミノ−４−｛２−〔２−｛２，
３−ジメチルグアニジノ｝チアゾール−４−イ
ル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−１，２，５
−チアジアゾール Ａ 二塩酸２−〔（２−｛２，３−ジメチルグアニ
ジノ｝チアゾール−４−イル）メチルチオ〕エ
チルアミン 塩酸システアミン（2.25ｇ；19.6ミリモル）及
び４−クロロメチル−２−（２，３−ジメチルグ
アニジノ）チアゾール（５ｇ；19.6ミリモル）
〔１，３−ジクロロ−２−プロパノン及び（Ｎ，
N′−ジメチルアミジノ）チオ尿素（それ自身は、
シアノジチオイミノ炭酸ジメチル及びメチル及び
メチルアミンから製造される）から製造〕を濃塩
酸17.5mlに溶解し、100°の油浴温度において加熱
した。24時間後反応混合物を減圧下に蒸発させ、
残留物を純エタノールから晶出させて標題の化合
物、mp243〜245°を得た。 Ｂ １−酸化３−アミノ−４−｛２−〔（２−｛２，
３−ジメチルグアニジノ｝チアゾール−４−イ
ル）メチルチオ〕エチルアミノ−１，２，５−
チアジアゾール 上の工程Ａの生成物を、例117、工程Ｂの一般
操作によつて遂次１−酸化３，４−ジメトキシ−
１，２，５−チアジアゾール及び無水アンモニア
と反応させた。粗反応混合物を減圧下に蒸発さ
せ、残留物をメタノールから晶出させて標題の化
合物、mp201〜203°（分解）を得た。 分析 C11H18N8OS3として計算値：Ｃ，35.28；
Ｈ，4.84；Ｎ，29.92；Ｓ，25.69。実験値（0.88
％H2Ｏ補正）：Ｃ，34.93；Ｈ，4.56；Ｎ，
30.27；Ｓ，25.92。 例 121 １−酸化３，４−ビス｛２−｛（２−グアニジ
ノチアゾール−４−イル）メチルチオ〕エチル
アミノ｝−１，２，５−チアジアゾール 氷水浴中に冷却したCH3OH100ml中メトキシ
化ナトリウム（2.16ｇ；40.0ミリモル）の溶液に
二塩酸２−〔（２−グアニジノチアゾール−４−イ
ル）メチルチオ〕エチルアミン（6.09ｇ；20.0ミ
リモル）を添加し、20分攪拌後、この溶液を１−
酸化３，４−ジメトキシ−１，２，５−チアジア
ゾール（1.62ｇ；10ミリモル）で処理した。反応
混合物を外温において65時間攪拌し、減圧下に蒸
発させた。残留物をシリカゲル（230〜400メツシ
ユ）100ｇ上フラツシユクロマトグラフイーによ
つてアセトニトリル−メタノールのこう配溶離を
使用してクロマトグラフ処理した。適当な画分を
合し、蒸発させ、残留物を、μ−ポラシルシリカ
ゲルを使用する製造用HPLC系上クロマトグラフ
処理した。適当な画分を合し、減圧下に蒸発させ
て標題の化を無定形の固体として得；d6ジメチル
スルホキシドNMRスペクトルは約0.11モルのエ
タノールの存在を示した。 分析 C16H24N12OS5として計算値：Ｃ，34.42；
Ｈ，4.39；Ｎ，29.71；Ｓ，28.33。実験値（1.86
％H2Ｏ補正）：Ｃ，34.95；Ｈ，4.41；Ｎ，
29.04；Ｓ，27.71。 例 122 １，１−二酸化３−｛２−〔（２−アミノチア
ゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝−４−メチルアミノ−１，２，５−チアジ
アゾール Ａ 二塩酸２−〔（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）メチルチオ〕エチルアミン 塩酸システアミン（5.65ｇ；50.0ミリモル）及
び塩酸２−アミノ−４−クロロメチルチアゾール
（9.25ｇ；50.0ミリモル）を濃塩酸70mlに溶解し、
105°の油浴温度において加熱した。64時間加熱後
この混合物を減圧下に蒸発させ、残留物をアセト
ンでつぶした。集めた生成物をエタノールで再び
つぶし、過し、乾燥して標題の化合物、mp170
〜200°を得た。 分析 C6H13Cl2N3S2として計算値：Ｃ，27.48；
Ｈ，4.90；Ｎ，16.02；Ｓ，24.46；Cl，27.04。実
験値：Ｃ，27.29；Ｈ，5.07；Ｎ，15.91；Ｓ，
24.15；Cl，27.24。 Ｂ １，１−二酸化３−｛２−〔（２−アミノチア
ゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝−４−メチルアミノ−１，２，５−チアジ
アゾール メタノール25ml中２−〔（２−アミノチアゾール
−４−イル）メチルチオ〕エチルアミン（二塩酸
塩、3.0ｇから；11.4ミリモル）〔工程Ａ中製造〕
の溶液をメタノール55ml中１，１−二酸化３，４
−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾール
（2.03ｇ；11.4ミリモル）の冷（5°）部分懸濁液に
1.5時間に亘つて滴加した。1.5時間後、この溶液
に無水メチルアミンを30分間泡出させ、5°におい
て19時間攪拌した。反応混合物を減圧下に蒸発さ
せ、残留物をシリカゲル400ｇ上に置き、アセト
ン−塩化メチレン（７：３）を使用してクロマト
グラフ処理した。適当な画分を合し、蒸発させて
生成物を得た。95％エタノールから再結晶して標
題の化合物、mp200〜201°を得た。 分析 C9H14N6O2S3として計算値：Ｃ，32.32；
Ｈ，4.32；Ｎ，25.13；Ｓ，28.76。実験値：Ｃ，
32.25；Ｈ，4.20；Ｎ，25.06；Ｓ，29.14。 例 123 １−酸化３−アミノ−４−｛２−〔（２−ジメ
チルアミノメチルチアゾール−５−イル）メチ
ルチオ〕エチルアミノ｝−１，２，５−チアジ
アゾール メタノール70ml中２−〔（２−ジメチルアミノメ
チルチアゾール−５−イル）メチルチオ〕エチル
アミン（2.05ｇ；8.86ミリモル）〔例114、工程Ｄ
中製造〕の溶液を、メタノール170ml中１−酸化
３，４−ジメチル−１，２，５−チアジアゾール
（1.44ｇ；8.88ミリモル）の冷（8°）溶液に攪拌下
に滴加した。この溶液に無水アンモニアを８分間
泡出させ、次に外温において0.5時間攪拌した。
反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物をアセト
ニトリルでつぶして生成物1.76ｇを得た。この生
成物をシリカゲル（230〜400メツシユ）100ｇ上
アセトニトリル−メタノールを使用してフラツシ
ユクロマトグラフイーによつて精製した。適当な
画分を合し、蒸発させ、残留物をアセトンから晶
出させて標題の化合物、mp131〜133°を得た。 分析 C11H17N6OS3として計算値：Ｃ，38.13；
Ｈ，5.24；Ｎ，24.26；Ｓ，27.76。実験値（0.49
％H2Ｏ補正）：Ｃ，37.86；Ｈ，5.06；Ｎ，
24.34；Ｓ，27.68。 例 124 １−酸化３−アミノ−４−｛２−〔（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）メチルチオ〕エチル
アミノ｝−１，２，５−チアジアゾール メタノール20ml中２−〔（２−アミノチアゾール
−４−イル）メチルチオ〕エチルアミン（二塩酸
塩、2.62ｇから；10.0ミリモル）〔例122、工程Ａ
中製造〕の溶液を、メタノール50ml中１−酸化
３，４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾー
ル（1.62ｇ；10.0ミリモル）の冷（5°）溶液に30
分間に亘つて滴加した。1.5時間攪拌後、この溶
液に無水アンモニアを30分間泡出させ、溶液を17
時間5°に保つた。反応混合物を減圧下に蒸発さ
せ、残留物をμ−ポラシルシリカゲルを使用する
製造用HPLC系上クロマトグラフ処理した。適当
な画分を合し、減圧下に蒸発させて標題の化合物
を無定形の固体として得た；d6ジメチルスルホキ
シド中NMRスペクトルは0.4モルのエタノールを
存在を示した。 分析 C8H12N6OS3・0.4C2H6Ｏとして計算値：
Ｃ，32.74；Ｈ，4.50；Ｎ，26.03；Ｓ，29.30。実
験値（1.39％H2Ｏ補正）：Ｃ，32.39；Ｈ，4.28；
Ｎ，28.39；Ｓ，30.02。 例 125 １，１−二酸化３−メチルアミノ−４−｛２
−〔（２−｛２，３−ジメチルグアニジノ｝チア
ゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝−１，２，５−チアジアゾール メタノール中２−〔（２−｛２，３−ジメチルグ
アニジノ｝チアゾール−４−イル）メチルチオ〕
エチルアミン（2.5ｇ；9.64ミリモル）〔例120、
工程Ａ中製造〕の溶液を、メタノール270ml中１，
１−二酸化３，４−ジメトキシ−１，２，５−チ
アジアゾール（1.72ｇ；9.64ミリモル）の冷（8°）
懸濁液に攪拌下に40分間に亘つて滴加した。溶液
中に無水メチルアミンを７分間泡出させ、次にこ
の溶液を減圧下に蒸発させた。残留物をシリカゲ
ル（230〜400メツシユ）100ｇ上フラツシユクロ
マトグラフイーによつてクロマトグラフ処理し、
適当な画分を合し、蒸発させて生成物2.5ｇを泡
状物として得た。水性エタノールから晶出させて
標題の化合物、mp132〜137°を得た。 分析 C12H20N8O2S3として計算値：Ｃ，35.63；
Ｈ，4.98；Ｎ，27.70；Ｓ，23.78。実験値（4.78
％H2Ｏ補正）：Ｃ，35.74；Ｈ，5.04；Ｎ，
27.87；Ｓ，23.56。 例 126 １−酸化３−｛２−〔（２−ジメチルアミノチ
アゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝−４−１，２，５−チアジアゾール Ａ ２−〔（２−ジメチルアミノチアゾール−４−
イル）メチルチオ〕エチルアミン 塩酸システアミン（5.24ｇ；45.9ミリモル）及
び塩酸２−ジメチルアミノ−４−クロロメチルチ
アゾール（9.8ｇ；45.9ミリモル）〔Ｎ，Ｎ−ジメ
チルチオ尿素及び１，３−ジクロロ−２−プロパ
ノンから製造〕を濃塩酸45mlに溶解し、100°の油
浴温度において96時間加熱した。この混合物を減
圧下に蒸発させ、残留物を40％水性NaOHで塩
基性にした。水相を酢酸メチルで抽出し、乾燥
し、蒸発させて標題の化合物を油として得、この
ものを更に精製することなく工程Ｂに使用した。 D2Ｏ中NMRスペクトル（60MHz）は次の共鳴
δを与えた：6.97（ｓ，1H）；3.94（ｓ，2H）；
3.67（ｓ，3H）；3.15（ｓ，3H）；3.05（ｍ，4H）。 Ｂ １−酸化３−｛２−〔（２−ジメチルアミノチ
アゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝−１，２，５−チアジアゾール メタノール70ml中２−〔（２−ジメチルアミノチ
アゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミン
（3.5ｇ；16.1ミリモル）〔工程Ａ中製造〕の溶液
を、メタノール120ml中１−酸化３，４−ジメト
キシ−１，２，５−チアジアゾール（2.61ｇ；
16.1ミリモル）の冷（7°）溶液に攪拌下に30分間
に亘つて滴加した。この溶液に無水アンモニアを
８分間泡出させ、30分間攪拌後この混合物を減圧
下に蒸発させた。残留物をイソプロピルアルコー
ルでつぶし、メタノールに溶解し、過し、蒸発
させて生成物を得た。この生成物をシリカゲル
100ｇ上塩化メチレン−メタノールを使用してフ
ラツシユクロマトグラフイーによつて精製した。
適当な画分を合し、μ−ポラシルシリカゲルカラ
ム上HPLCによつて再クロマトグラフ処理した。
適当な画分を合し、減圧下に蒸発させて標題の化
合物、mp116〜122°を得た；d6ジメチルスルホキ
シド中NMRスペクトル（100MHz）は約1/3モル
のエタノールの存在を示した。分析 C10H16N6OS3・1/3C2H6Ｏとして計算値：
Ｃ，36.83；Ｈ，5.22；Ｎ，24.16。実験値（11.92
％H2Ｏ補正）：Ｃ，36.61；Ｈ，4.06；Ｎ，24.22。 例 127 １，１−二酸化３−｛２−〔（２−ジメチルア
ミノチアゾール−４−イル）メチルチオ〕エチ
ルアミノ｝−４−メチルアミノ−１，２，５−
チアジアゾール ２−〔（２−ジメチルアミノチアゾール−４−イ
ル）メチルチオ〕エチルアミン（2.5ｇ；11.5ミ
リモル）〔例126、工程Ａ中製造〕をメタノール
200ml中１，１−二酸化３，４−ジメトキシ−１，
２，５−チアジアゾール（2.05ｇ；11.5ミリモ
ル）の冷（7°）に懸濁液に攪拌下に30分間に亘つ
て滴加した。この溶液に無水メチルアミンを７分
間泡出させ、30分間攪拌後、この混合物を減圧下
に蒸発させた。残留物をメタノールから晶出させ
て生成物1.6ｇを得た。２−メトキシエタノール
から再結晶して標題の化合物、mp227〜229°を得
た。 例 128 １，１−二酸化３−｛２−〔（２−イミダゾリ
ジニル｝イミノチアゾール−４−イル）メチル
チオ〕エチルアミノ｝−４−メチルアミノ−１，
２，５−チアジアゾール Ａ ２−〔（２−｛２−イミダゾリジニル｛イミノ
チアゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルア
ミン 塩酸システアミン（2.22ｇ；19.5ミリモル）及
び塩酸２−〔（２−イミダゾリジニル）イミノ〕−
４−クロロメチルチアゾール（4.94ｇ；19.51ミ
リモル）〔１，３−ジクロロプロパノン及びＮ−
（２−イミダゾリジン−２−イル）チオ尿素（そ
れ自身２−（シアニミノ）イミダゾリジンから製
造される）を濃塩酸20mlに溶解し、100°の油浴温
度において5.5時間加熱した。反応混合物を減圧
下に蒸発させ、残留物を40％NaOHで塩基性に
した。水相を酢酸メチルで抽出し、乾燥し、蒸発
させて標題の化合物2.02ｇを得、このものを更に
精製することなしに次の工程に使用した。 Ｂ １，１−二酸化３−｛２−〔（２−｛イミダゾリ
ジニル｝イミノチアゾール−４−イル）メチル
チオ〕エチルアミノ−４−メチルアミノ−１，
２，５−チアジアゾール メタノール85ml中２−〔（２−｛２−イミダゾリ
ジニル｝イミノチアゾール−４−イル）メチルチ
オ〕エチルアミン（2.02ｇ；7.85ミリモル）〔工
程Ａ中製造〕を、メタノール190ml中１，１−二
酸化３，４−ジメトキシ−１，２，５−チアジア
ゾール（1.4ｇ；7.85ミリモル）の冷（8°）懸濁液
に攪拌下に40分間に亘つて滴加した。この溶液に
メチルアミンを７分間泡出させ、外温において30
分間攪拌後、この混合物を減圧下に蒸発させて生
成物3.5ｇを得た。この生成物をμ−ポラシルシ
リカゲルを使用する製造用HPLC系上クロマトグ
ラフ処理した。適当な画分を合し、蒸発させ、残
留物をメタノールから晶出させて標題の化合物、
mp229〜231°を得た。水性エタノールから再結晶
して標題の化合物、mp136〜140°を得、これは再
固化し、mp219〜224°において再溶融した。 分析 C12H19N8O2S3として計算値：Ｃ，35.81；
Ｈ，4.51；Ｎ，27.81；Ｓ，23.90。実験値（5.49
％H2Ｏ補正）：Ｃ，35.51；Ｈ，4.43；Ｎ，
27.98；Ｓ，23.56。 例 129 １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−２−チエニル）メチルチオ〕エチ
ルアミノ｝−４−〔（２−ピリジル）メチルアミ
ノ〕−１，２，５−チアジアゾール 例65の一般操作を、その中で用いられたメチル
アミンの代りに等モル量の２−アミノメチルピリ
ジンを用いてくり返した。粗製固体のカラムクロ
マトグラフイーにより生成物3.08ｇを得た。イソ
プロピルアルコールから再結晶して標題の化合
物、mp162〜164°（分解）を得た。 分析 C18H24N6O2S3として計算値：Ｃ，47.76；
Ｈ，5.34；Ｎ，18.57。実験値：Ｃ，47.80；Ｈ，
5.32；Ｎ，18.75。 例 130 １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−２−チエニル）メチルチオ〕エチ
ルアミノ｝−４−〔（４−ピリジル）メチルアミ
ノ〕−１，２，５−チアジアゾール 例65の一般操作を、その中で用いられているメ
チルアミンの代りに等モル量の４−アミノメチル
ピリジンを用いてくり返した。クロマトグラフイ
ーの後、粗生成物を熱イソプロピルアルコールに
溶解し、不溶物から傾しやし、溶液を無水HClで
処理して標題の化合物を塩酸塩として得た。この
塩を水に溶解し、飽和重曹水溶液で塩基性とし、
過して後、標題の化合物を遊離塩基、mp88〜
90°として得た。分析 C18H24N6O2S3として計算値：Ｃ，47.76；
Ｈ，5.34；Ｎ，18.57。実験値（3.73％H2Ｏ補
正）：Ｃ，47.54；Ｈ，5.32；Ｎ，19.09。 例 131 １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−２−チエニル）メチルチオ〕エチ
ルアミノ｝−４−エチルアミノ−１，２，５−
チアジアゾール 例65の一般操作を、その中で用いられていたメ
チルアミンの代りに等モル量のエチルアミンを用
いてくり返した。カラムクロマトグラフイーから
の適当な画分を温イソプロピルアルコールに溶解
し、無水HClで飽和させた。結晶性固体を過に
よつて集め、アセトンで洗浄し、乾燥して標題の
化合物2.9ｇをその塩酸塩、mp246〜247°（分解）
として得た。 分析 C14H24ClN5O2S3として計算値：Ｃ，
39.47；Ｈ，5.68；Ｎ，16.44；Cl，8.32。実験
値：Ｃ，39.81；Ｈ，5.74；Ｎ，16.62；Cl，8.20。 例 132 １，１−二酸化３−メチルアミノ−４−〔３
−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）プロピ
ルアミノ−１，２，５−チアジアゾール メタノール30ml中３−（３−ピペリジノメチル
フエノキシ）プロピルアミン（2.35ｇ；9.45ミリ
モル）〔公告英国特許出願2023133に従つて製造〕
の溶液を、氷水浴中1°に冷却した１，１−二酸化
３，４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾー
ル（1.68ｇ；9.45ミリモル）の部分懸濁液に攪拌
下40分間に亘つて滴加した。15分後、この溶液に
無水メチルアミンを５分間泡出させ、この溶液を
外温において30分間攪拌した。反応混合物を減圧
下に蒸発させ、残留物をシリカゲル（230〜400メ
ツシユ）100ｇ上メタノール−アセトニトリルを
使用してフラツシユクロマトグラフイーによつて
クロマトグラフ処理した。適当な画分を合し、蒸
発させて生成物2.2ｇを得た。アセトニトリルか
ら再結晶し、炭処理を行なつて標題の化合物、
mp182〜184°を得た。 分析 C18H27N5O3Ｓとして計算値：Ｃ，54.94；
Ｈ，6.92；Ｎ，17.80；Ｓ，8.15。実験値：Ｃ，
54.90；Ｈ，7.07；Ｎ，18.14；Ｓ，8.29。 例 133 １−酸化３−アミノ−４−〔３−（３−ピペリ
ジノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，
２，５−チアジアゾール メタノール40ml中３−（３−ピペリジノメチル
フエノキシ）プロピルアミン（二塩酸塩、4.0ｇ
から；12.4ミリモル）の溶液を、氷水浴中0°に冷
却したメタノール200ml中１−酸化３，４−ジメ
トキシ−１，２，５−チアジアゾール（2.01ｇ；
12.4ミリモル）の溶液を50分間に亘つて滴加し
た。15分後、この溶液に無水アンモニアを５分間
泡出させ、次にこの溶液を外温において17時間攪
拌した。反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物
をシリカゲル（230〜400メツシユ）100ｇ上メタ
ノール−アセトニトリルを使用してフラツシユク
ロマトグラフイーによつてクロマトグラフ処理し
た。適当な画分を合し、蒸発させて生成物4.18ｇ
を得た。95％水性エタノールから再結晶して標題
の化合物、mp155〜157°（分解）を得た。 分析 C17H25N5O2Ｓとして計算値：Ｃ，56.17；
Ｈ，6.93；Ｎ，19.27；Ｓ，8.82。実験値：Ｃ，
55.97；Ｈ，7.04；Ｎ，19.57；Ｓ，8.63。 例 134 １，１−二酸化３−アミノ−４−〔３−（３−
ピペリジノメチルフエノキシ）プロピルアミノ
−１，２，５−チアジアゾール メタノール35ml中３−（３−ピペリジノメチル
フエノキシ）プロピルアミン（二塩酸塩、4.0ｇ
から；12.4ミリモル）の溶液を、氷水浴中2°に冷
却したメタノール200ml中１−酸化３，４−ジメ
トキシ−１，２，５−チアジアゾール（2.22ｇ；
12.4ミリモル）の部分懸濁液に攪拌下65分間に亘
つて滴加した。15分後、この溶液中に無水アンモ
ニアを５分間泡出させ、次にこの溶液を外温にお
いて30分間攪拌した。反応混合物を減圧下に蒸発
させ、残留物をシリカゲル100ｇ（230〜400メツ
シユ）上に置き、メタノール−アセトニトリルを
使用してフラツシユクロマトグラフイーによつて
クロマトグラフ処理した。適当なフラクシヨンを
合し、蒸発させて生成物3.2ｇを得た。d6ジメチ
ルスルホキシド中NMRスペクトル（100MHz）
は次の共鳴δを与えた：7.2（ｍ，1H）；6.9（ｍ，
3H）；4.1（ｔ，2H）；3.5（ｔ，2H）；3.4（ｓ，
2H）；2.3（ｍ，4H）；2.0（ｍ，2H）；1.4（ブロード
ｓ，6H）。 例 135 １，１−二酸化３−｛２−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−２−チエニル）メチルチオ〕エチ
ルアミノ｝−４−（３，４−メチレンジオキシベ
ンジルアミノ）−１，２，５−チアジアゾール メタノール30ml中２−〔（５−ジメチルアミノメ
チル−２−チエニル）メチルチオ〕エチルアミン
（2.02ｇ；8.8ミリモル）の溶液を、氷水浴中0°に
冷却したメタノール200ml中１，１−二酸化３，
４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾール
（1.56ｇ；8.8ミリモル）の溶液に攪拌下40分間に
亘つて滴加した。20分後、ピペロニルアミン
（1.46ｇ；9.6ミリモル）を添加し、混合物を外温
において３時間攪拌した。反応混合物を乾固近く
まで蒸発させ、エーテルを添加し、混合物を過
して生成物3.47ｇを得た。メタノールから再結晶
して標題の化合物、mp180〜182°を得た。 分析 C20H25N5O2S3として計算値：Ｃ，48.46；
Ｈ，5.08；Ｎ，14.13。実験値（0.38％H2Ｏ補
正）：Ｃ，48.92；Ｈ，4.88；Ｎ，49.52。 例 136 １−酸化３−アミノ−４−｛２−〔（６−ジメ
チルアミノメチル−２−ピリジル）メチルチ
オ〕エチルアミノ｝−１，２，５−チアジアゾ
ール Ａ ６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミル）−２−カ
ルボメトキシピリジン 塩化チエニル80ml中６−カルボメトキシ−２−
ピコリン酸（22.8ｇ；0.13モル）を100°の油浴温
度において３時間加熱した。この溶液を減圧下に
蒸発させ、残留物をジオキサン200mlに溶解し、
次にこれをジオキサン中ジメチルアミン（70ｇ）
の溶液に滴加した。反応混合物を２時間攪拌し、
次に一夜4°に放置し、過し、減圧下蒸発させ
た。残留物をトルエンに溶解し、メチルシクロヘ
キサンで希釈し、過して標題の化合物20.7ｇ、
mp90〜92°を得た。 分析 C10H12N2O3として計算値：Ｃ，57.68；
Ｈ，5.81；Ｎ，13.46。実験値：Ｃ，57.64；Ｈ，
5.85；Ｎ，13.77。 Ｂ ６−ジメチルアミノメチル−２−ヒドロキシ
メチルピリジン テトラヒドロフラン200ml中６−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルカルバミル−２−カルボメトキシピリジン
（20.3ｇ；97.5ミリモル）〔工程Ａ中製造〕を、テ
トラヒドロフラン500ml中水素化リチウムアルミ
ニウム（9.6ｇ；0.25モル）の懸濁液に添加した。
この混合物を攪拌し、窒素気流中３時間還流加熱
し、次に外温において一夜放置した。この混合物
をNa2SO4の飽和水溶液で分解し、過し、減圧
下に蒸発させた。残留物をアルミナ275ｇ上に置
き、塩化メチレンで溶離した。適当な画分を合
し、蒸発させて標題の化合物5.2ｇを得た。 CDCl3中NMRスペクトル（60MHz）は次の共
鳴δを与えた：7.38（ｍ，3H）；4.75（ｓ，2H）；
3.58（ｓ，2H）；2.27（ｓ，6H）。 Ｃ ２−〔（６−ジメチルアミノメチル−２−ピリ
ジル）メチルチオ〕エチルアミン 塩酸システアミン（3.58ｇ；31.5ミリモル）及
び６−ジメチルアミノメチル−２−ヒドロキシメ
チルピリジン（5.0ｇ；30.1ミリモル）〔工程Ｂ中
製造〕を48％臭化水素酸塩に溶解し、溶液を12時
間還流加熱し、次に外温に８時間放置した。反応
混合物を減圧下蒸発させて半容とし、40％水性
NaOHで塩基性にし、塩化メチレンで数回抽出
した。有機相を合して少量の水及び飽和ブライン
液で洗浄し、次に乾燥し、減圧下に蒸発させて標
題の化合物3.14ｇを得た。 CDCl3中NMRスペクトル（60MHz）は次の共
鳴δを与えた：7.5（ｍ，3H）；3.83（ｓ，2H）；
3.56（ｓ，2H）；2.7（ｓ，4H）；2.28（ｓ，6H）。 Ｄ １−酸化３−アミノ−４−｛２−〔（６−ジメ
チルアミノメチル−２−ピリジル）メチルチ
オ〕エチルアミノ−１，２，５−チアジアゾー
ル １−酸化３，４−ジメトキシ−１，２，５−チ
アジアゾールのメタノール溶液を遂次等モル量の
２−〔（６−ジメチルアミノメチル−２−ピリジ
ル）メチルチオ〕エチルアミン〔工程Ｃ中製造〕
及び過剰のアンモニアで処理する時、それによつ
て標題の化合物が得られる。 例 137 １，１−二酸化３−アミノ−４−｛２−〔（６
−ジメチルアミノメチル−２−ピリジル）メチ
ルチオ〕エチルアミノ｝−１，２，５−チアジ
アゾール １，１−二酸化３，４−ジメトキシ−１，２，
５−チアジアゾールのメタノール溶液を遂次等モ
ル量の２−〔（６−ジメチルアミノメチル−２−ピ
リジル）メチルチオ〕エチルアミン〔例136、工
程Ｃ中製造〕及び過剰のアンモニアで処理する
時、それによつて標題の化合物が得られる。 例 138 １，１−二酸化３−｛２−〔（６−グアニジノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）メ
チルチオ〕エチルアミノ｝−４−メチルアミノ
−１，２，５−チアジアゾール １，１−二酸化３，４−ジメトキシ−１，２，
５−チアジアゾールのメタノール溶液を遂次等モ
ル量の２−〔（５−グアニジノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）メチルチオ〕エチルアミ
ン〔公告ヨーロツパ特許出願6679に記載されてい
る操作に従つて製造〕及び過剰のメチルアミンで
処理する時、それによつて標題の化合物が得られ
る。 例 139 １，１−二酸化３−アミノ−４−｛２−〔（５
−グアニジノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）メチルチオ〕エチルアミノ−１，
２，５−チアジアゾール １，１−二酸化３，４−ジメトキシ−１，２，
５−チアジアゾールのメタノール溶液を遂次等モ
ル量の２−〔（５−グアニジノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）メチルチオ〕エチルアミ
ン及び過剰のアンモニアで処理する時、標題の化
合物が得られる。 例 140 １−酸化３−アミノ−４−｛２−〔（５−グア
ニジノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−１，２，５
−チアジアゾール １−酸化３，４−ジメトキシ−１，２，５−チ
アジアゾールのメタノール溶液を等モル量の２−
〔（５−グアニジノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）メチルチオ〕エチルアミン及び過剰
のアンモニアで遂次処理する時、それによつて標
題の化合物が製造される。 例 141 １，１−二酸化３−｛２−〔（５−グアニジノ
−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）
メチルチオ〕エチルアミノ｝−４−メチルアミ
ノ−１，２，５−チアジアゾール １，１−二酸化３，４−ジメトキシ−１，２，
５−チアジアゾールのメタノール溶液を遂次等モ
ル量の２−〔（５−グアニジノ−１，２，４−オキ
サジアゾール−３−イル）メチルチオ〕エチルア
ミン〔公告ヨーロツパ特許出願6286に記載されて
いる方法によつて製造〕及び過剰のメチルアミン
で処理する時、それによつて標題の化合物が得ら
れる。 例 142 １，１−二酸化３−アミノ−４−｛２−〔５−
グアニジノ−１，２，４−オキサジアゾール−
３−イル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−１，
２，５−チアジアゾール １，１−二酸化３，４−ジメトキシ−１，２，
５−チアジアゾールのメタノール溶液を遂次等モ
ル量の２−〔（５−グアニジノ−１，２，４−オキ
サジアゾール−３−イル）メチルチオ〕エチルア
ミン及び過剰のアンモニアで処理する時、それに
よつて標題の化合物が得られる。 例 143 １−酸化３−アミノ−４−｛２−〔（５−グア
ニジノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−
イル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−１，２，
５−チアジアゾール １−酸化３，４−ジメトキシ−１，２，５−チ
アジアゾールのメタノール溶液を遂次等モル量の
２−〔（５−グアニジノ−１，２，４−オキサジア
ゾール−３−イル）メチルチオ〕エチルアミン及
び過剰のアンモニアで処理する時、それによつて
標題の化合物が得られる。 例 144 例132の一般操作を、その中で用いられた３−
（３−ピペリジノメチルフエノキシ）プロピルア
ミンの代りに等モル量の ａ ３−（３−ピロリジノメチルフエノキシ）プ
ロピルアミン、 ｂ ３−〔３−（４−メチルピペリジノ）メチルフ
エノキシ〕プロピルアミン、 ｃ ３−（３−ホモピペリジノメチルフエノキシ）
プロピルアミン、 ｄ ３−（３−モルホリノメチルフエノキシ）プ
ロピルアミン1及び ｅ ３−〔３−（Ｎ−メチルピペラジノ）メチルフ
エノキシ〕プロピルアミン2 を夫々用いてくり返し、それによつて ａ １，１−二酸化３−メチルアミノ−４−〔３
−（３−ピロリジノメチルフエノキシ）プロピ
ルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール、
mp156〜157℃、 ｂ １，１−二酸化３−メチルアミノ−４−｛３
−〔３−（４−メチルピペリジノ）メチルフエノ
キシ〕プロピルアミノ｝−１，２，５−チアジ
アゾール、mp186〜189℃、 ｃ １，１−二酸化３−メチルアミノ−４−〔３
−（３−ホモピペリジノメチルフエノキシ）プ
ロピルアミリ〕−１，２，５−チアジアゾール、
mp174〜176℃（塩酸塩として）、 ｄ １，１−二酸化３−メチルアミノ−４−〔３
−（３−モルホリノメチルフエノキシ）プロピ
ルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール、
mp162〜163℃及び ｅ １，１−二酸化３−メチルアミノ−４−｛３
−〔３−（Ｎ−メチルピペラジノ）メチルフエノ
キシ〕プロピルアミノ｝−１，２，５−チアジ
アゾール が夫々得られる。 上の出発物質(1)及び(2)は、Ｎ−〔３−（３−ホル
ミルフエノキシ）プロピル〕フタルイミド及び対
応するモルホリン又はＮ−メチルピペラジンの混
合物を10％パラジウム炭触媒上水素添加し、次に
トビラジンでフタルイミド保護基を除くことによ
つて製造される。他の出発物質は、公告英国特許
出願2023133に記載されている操作に従つて製造
される。 例 145 例133の一般操作を、その中に用いられた３−
（３−ピペリジノメチルフエノキシ）プロピルア
ミンの代りに等モル量の ａ ３−（３−ピロリジノメチルフエノキシ）プ
ロピルアミン、 ｂ ３−〔３−（４−メチルピペリジノ）メチルフ
エノキシ〕プロピルアミン、 ｃ ３−（３−ホモピペリジノメチルフエノキシ）
プロピルアミン、 ｄ ３−〔３−（ヘプタメチレンイミノメチル）フ
エノキシ〕プロピルアミン、 ｅ ３−（３−モルホリノメチルフエノキシ）プ
ロピルアミン及び ｆ ３−〔３−（Ｎ−メチルピペラジノ）メチルフ
エノキシ〕プロピルアミン を夫々用いてくり返して、それによつて ａ １−酸化３−アミノ−４−〔３−（３−ピロリ
ジノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，
２，５−チアジアゾール、mp168〜170℃（分
解）、 ｂ １−酸化３−アミノ−４−｛３−〔３−（４−
メチルピペリジノ）メチルフエノキシ〕プロピ
ルアミノ｝−１，２，５−チアジアゾール、
mp157〜159℃、 ｃ １−酸化３−アミノ−４−〔３−（３−ホモピ
ペリジノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕
−１，２、５−チアジアゾール、mp167〜169
℃、 ｄ １−酸化３−アミノ−４−｛３−〔３−（ヘプ
タメチレンイミノメチル）フエノキシ〕プロピ
ルアミノ｝−１，２，５−チアジアゾール、
mp154〜159℃、 ｅ １−酸化３−アミノ−４−〔３−（３−モルホ
リノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，
２，５−チアジアゾール及び ｆ １−酸化３−アミノ−４−｛３−〔３−（Ｎ−
メチルピペラジノ）メチルフエノキシ〕プロピ
ルアミノ｝−１，２，５−チアジアゾール が夫々得られる。 例 146 例134の一般操作を、そこで用いられた３−（３
−ピペリジノメチルフエノキシ）プロピルアミン
の代りに等モル量の ａ ３−（３−ピロリジノメチルフエノキシ）プ
ロピルアミン、 ｂ ３−〔３−（４−メチルピペリジノ）メチルフ
エノキシ〕プロピルアミン、 ｃ ３−（３−ホモピペリジノメチルフエノキシ）
プロピルアミン、 ｄ ３−（３−モルホリノメチルフエノキシ）プ
ロピルアミン及び ｅ ３−〔３−（Ｎ−メチルピペラジノ）メチルフ
エノキシ〕プロピルアミン を夫々用いてくり返し、それによつて ａ １，１−二酸化３−アミノ−４−〔３−（３−
ピロリジノメチルフエノキシ）プロピルアミ
ノ〕−１，２，５−チアジアゾール、mp160〜
163°（分解）、 ｂ １，１−二酸化３−アミノ−４−｛３−〔３−
（４−メチルピペリジノ）メチルフエノキシ〕
プロピルアミノ｝−１，２，５−チアジアゾー
ル、 ｃ １，１−二酸化３−アミノ−４−〔３−（３−
ホモピペリジノメチルフエノキシ）プロピルア
ミノ〕−１，２，５−チアジアゾール、 ｄ １，１−二酸化３−アミノ−４−〔３−（３−
モルホリノメチルフエノキシ）プロピルアミ
ノ〕−１，２，５−チアジアゾール、mp172〜
174℃（分解）及び ｅ １，１−二酸化３−アミノ−４−｛３−〔３−
（Ｎ−メチルピペラジノ）メチルフエノキシ〕
プロピルアミノ｝−１，２，５−チアジアゾー
ル が夫々得られる。 例 147 例132の一般操作を、その中で用いられたメチ
ルアミンの代りに等モル量の エチルアミン、 プロピルアミン、 ｎ−ブチルアミン、 アリルアミン、 ２−プロピニルアミン、 シクロプロピルアミン、 アミノメチルシクロプロパン、 エタノールアミン、 ２−メトキシエチルアミン、 ２−メトキシエチルアミン、 ２，２，２−トリフロロエチルアミン、 ２−フロロエチルアミン、 ヒドロキシアミン、 ３−アミノプロピオニトリル、 ベンジルアミン、 ３−メトキシベンジルアミン、 ４−メトキシベンジルアミン、 ３，４−ジメトキシベンジルアミン、 ピペロニルアミン、 ４−クロロベンジルアミン、 ２−アミノメチルピリジン、 ３−アミノメチルピリジン及び ４−アミノメチルピリジン を夫々くり返し、それによつて １，１−二酸化３−エチルアミノ−４−〔３−（３
−ピペリジノメチルフエノキヰ）プロピルアミ
ノ〕−１，２，５−チアジアゾール、 １，１−二酸化３−プロピルアミノ−４−〔３−
（３−ピペリジノメチルフエノキシ）プロピルア
ミノ〕−１，２，５−チアジアゾール、 １，１−二酸化３−ブチルアミノ−４−〔３−（３
−ピペリジノメチルフエノキシ）プロピルアミ
ノ〕−１，２，５−チアジアゾール、 １，１−二酸化３−アリルアミノ−４−〔３−（３
−ピペリジノメチルフエノキシ）プロピルアミ
ノ〕−１，２，５−チアジアゾール、 １，１−二酸化３−（２−プロピニル）アミノ−
４−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）プ
ロピルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール、 １，１−二酸化３−（シクロプロピルアミノ）−４
−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）プロ
ピルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール、 １，１−二酸化３−〔（シクロプロピル）メチルア
ミノ〕−４−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノ
キシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−チアジア
ゾール、 １，１−二酸化３−（２−ヒドロキシエチルアミ
ノ）−４−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキ
シ）プロピルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾ
ール、 １，１−二酸化３−（２−メトキシエチルアミノ）
−４−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）
プロピルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール。 １，１−二酸化３−（２，２，２−トリフロロエ
チルアミノ）−４−〔３−（３−ピペリジノメチル
フエノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−チ
アジアゾール、 １，１−二酸化３−（２−フロロエチルアミノ）−
４−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）プ
ロピルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール、 １，１−二酸化３−（ヒドロキシアミノ）−４−
〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）プロピ
ルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール、 １，１−二酸化３−（３−シアノプロピルアミノ）
−４−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）
プロピルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール、 １，１−二酸化３−ベンジルアミノ−４−〔３−
（３−ピペリジノメチルフエノキシ）プロピルア
ミノ〕−１，２，５−チアジアゾール、 １，１−二酸化３−（３−メトキシベンジルアミ
ノ）−４−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキ
シ）プロピルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾ
ール、 １，１−二酸化３−（４−メトキシベンジルアミ
ノ）−４−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキ
シ）プロピルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾ
ール、 １，１−二酸化３−（３，４−ジメトキシベンジ
ルアミノ）−４−〔３−（３−ピペリジノメチルフ
エノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−チア
ジアゾール、 １，１−二酸化３−（３，４−メチレンジオキシ
ベンジルアミノ）−４−〔３−（３−ピペリジノメ
チルフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５
−チアジアゾール、 １，１−二酸化３−（４−クロロベンジルアミノ）
−４−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）
プロピルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール、 １，１−二酸化３−〔（２−ピリジル）メチルアミ
ノ〕−４−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキ
シ）プロピルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾ
ール、 １，１−二酸化３−〔（３−ピリジル）メチルアミ
ノ〕−４−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキ
シ）プロピルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾ
ール、並びに １，１−二酸化３−〔（４−ピリジル）メチルアミ
ノ〕−４−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキ
シ）プロピルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾ
ール が夫々得られる。 例 148 例147の一般操作を、その中で用いられた１，
１−二酸化３，４−ジメトキシ−１，２，５−チ
アジアゾールの代りに等モル量の１−酸化３，４
−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾールを用
い、それによつて １−酸化３−エチルアミノ−４−〔３−（３−ピペ
リジノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，
２，５−チアジアゾール、 １−酸化３−プロピルアミノ−４−〔３−（３−ピ
ペリジノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−
１，２，５−チアジアゾール、 １−酸化３−ブチルアミノ−４−〔３−（３−ピペ
リジノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，
２，５−チアジアゾール、 １−酸化３−フリルアミノ−４−〔３−（３−ピペ
リジノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，
２，５−チアジアゾール、 ３−（２−プロピニル）アミノ−４−〔３−（３−
ピペリジノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕
−１，２，５−チアジアゾール、 ３−（シクロプロピルアミノ）−４−〔３−（３−ピ
ペリジノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−
１，２，５−チアジアゾール、 ３−〔（シクロプロピル）メチルアミノ〕−４−〔３
−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）プロピル
アミノ〕−１，２，５−チアジアゾール、 ３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−〔３−
（３−ピペリジノメチルフエノキシ）プロピルア
ミノ〕−１，２，５−チアジアゾール、 １−酸化３−（２−メトキシエチルアミノ）−４−
〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）プロピ
ルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール、 １−酸化３−（２，２，２−トリフロロエチルア
ミノ）−４−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノ
キシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−チアジア
ゾール、 １−酸化３−（２−フロロエチルアミノ）−４−
〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）プロピ
ルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール、 １−酸化３−ヒドロキシアミノ−４−〔３−（３−
ピペリジノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕
−１，２，５−チアジアゾール、 １−酸化３−（３−シアノプロピルアミノ）−４−
〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）プロピ
ルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール、 １−酸化３−ベンジルアミノ−４−〔３−（３−ピ
ペリジノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−
１，２，５−チアジアゾール、 １−酸化３−（３−メトキシベンジルアミノ）−４
−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）プロ
ピルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール、 １−酸化３−（４−メトキシベンジルアミノ）−４
−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）プロ
ピルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール、 １−酸化３−（３，４−ジメトキシベンジルアミ
ノ）−４−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキ
シ）プロピルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾ
ール、 １−酸化３−（３，４−メチレンジオキシベンジ
ルアミノ）−４−〔３−（３−ピペリジノメチルフ
エノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−チア
ジアゾール、 １−酸化３−（４−クロロベンジルアミノ）−４−
〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）プロピ
ルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール、 １−酸化３−〔（２−ピリジル）メチルアミノ）−
４−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）プ
ロピルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール、 １−酸化３−〔（３−ピリジル）メチルアミノ）−
４−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）プ
ロピルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール、
mp139.5〜143℃及び １−酸化３−〔（４−ピリジル）メチルアミノ）−
４−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）プ
ロピルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール が夫々得られる。 例 149 １−酸化３−〔（３−ピリジル）メチルアミ
ノ）−４−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノ
キシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−チアジ
アゾール メタノール30ml中３−（３−ピペリジノメチル
フエノキシ）プロピルアミン（塩酸塩、3.21ｇか
ら；10.0ミリモル）の溶液を、氷水浴中５〜7°に
冷却した１−酸化３，４−ジメトキシ−１，２，
５−チアジアゾール（１。62ｇ；10.0ミリモル）
の部分溶液に60分間に亘つて滴加した。外温にお
いて３時間後、メタノール10ml中３−アミノメチ
ルピリジン（1.14ｇ；10.5ミリモル）の溶液を添
加し、次にこの溶液を18時間攪拌した。反応混合
物を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカゲル
（230〜400メツシユ）上塩化メチレン−メタノー
ル−アンモニアを使用してフラツシユクロマトグ
ラフイーによつてクロマトグラフ処理した。適当
な画分を合し、蒸発させ、アセトニトリルでつぶ
して生成物4.05ｇを得た。イソプロピルアルコー
ルから再結晶して標題の化合物、mp139.5〜143°
を得た。 分析 C23H30N6O2Ｓとして計算値：Ｃ，60.77；
Ｈ，6.65；Ｎ，18.49；Ｓ，7.04。実験値：Ｃ，
60.66；Ｈ，6.64；Ｎ，18.22；Ｓ，7.02。 例 150 １−酸化３−アミノ−４−〔３−（３−グアニ
ジノフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，
５−チアジアゾール Ａ Ｎ−〔３−（３−ニトロフエノキシ）プロピ
ル〕フタルイミド DMF50ml中ｍ−ニトロフエノール（6.0ｇ；
43.0ミリモル）、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタ
ルイミド（10.0ｇ；37.0ミリモル）及び炭酸カリ
（8.0ｇ；58.0ミリモル）の部分懸濁液を外温にお
いて70時間攪拌した。反応混合物を水80mlで希釈
して、過して生成物を得た。２−メトキシエタ
ノールから再結晶して標題の化合物9.15ｇ、
mp149〜152°を得た。 分析 C17H14N2O5として計算値：Ｃ，62.57；
Ｈ，4.32；Ｎ，8.59。実験値：Ｃ，62.49；Ｈ，
4.30；Ｎ，8.71。 Ｂ Ｎ−〔３−（３−アミノフエノキシ）プロピ
ル〕フタルイミド ２−メトキシエタノール100ml中Ｎ−〔３−（３
−ニトロフエノキシ）プロピル〕フタルイミド
（1.0ｇ；3.1ミリモル）〔工程Ａ中製造〕及び10％
パラジウム炭（0.2ｇ）をパル装置中外温におい
て45分間水素添加した。反応混合物を過し、
液を蒸発乾固して粗生成物0.91ｇを得た。 シリカゲル上塩化メチレン−メタノールを使用
してフラツシユクロマトグラフイーによつて分析
用試料を製造し、純エタノールから再結晶して標
題の化合物、mp157〜162°を得た。 分析 C17H16N2O3として計算値：Ｃ，68.91；
Ｈ，5.44；Ｎ，9.45。実験値：Ｃ，69.00；Ｈ，
5.54；Ｎ，9.52。 Ｃ Ｎ−〔３−（３−グアニジノフエノキシ）プロ
ピル〕フタルイミド 純エタノール39.4ml中Ｎ−〔３−（３−アミノフ
エノキシ）プロピル〕フタルイミド（13.27ｇ；
45.0ミリモル）〔工程Ｂ中製造〕、50％水性シアナ
ミド（7.9ml）及び12N塩酸（3.78ml；45.0ミリモ
ル）の混合物を２−1/4時間還流加熱した。50％
シアナミド7.9mlを更に添加し、加熱を15時間継
続した。反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物
をシリカゲル（230〜400メツシユ）120ｇ上塩化
メチレン−メタノールを使用してフラツシユクロ
マトグラフ処理した。適当な画分を合し、蒸発さ
せ、冷アセトニトリルでつぶして生成物5.85ｇを
得た。純エタノールから再結晶して標題の化合物
を塩酸塩、mp185〜187°を得た。 分析 C18H18N4O3・HClとして計算値：Ｃ，
57.68；Ｈ，5.11；Ｎ，14.95；Cl，9.46。実験
値：Ｃ，57.65；Ｈ，5.55；Ｎ，15.08；Cl，9.16。 Ｄ ３−（３−グアニジノフエノキシ）プロピル
アミン 95％水性エタノール10ml中Ｎ−〔３−（３−グア
ニジノフエノキシ）プロピル〕フタルイミド塩酸
塩（1.0ｇ；2.95ミリモル）の部分懸濁液に水和
ヒドラジン0.27mlを添加した。この混合物を外温
において17時間攪拌し、減圧下に蒸発させて標題
の化合物を得た。この生成を更に精製することな
しに工程Ｅに使用した。 Ｅ １−酸化３−アミノ−４−〔３−（３−グアニ
ジノフエノキシ）プロピルアミノ−１，２，５
−チアジアゾール メタノール10ml中粗３−（３−グアニジノフエ
ノキシ）プロピルアミン〔工程Ｄ中製造〕の溶液
に１−酸化３−アミノ−４−メトキシ−１，２，
５−チアジアゾール（0.59ｇ；4.0ミリモル）を
添加し、この混合物を外温において17時間攪拌
し、次に50°において2.5時間加熱した。反応混合
物を過し、減圧下に蒸発させ、残留物をシリカ
ゲル（230〜400メツシユ）75ｇ上メタノール−塩
化メチレンを使用してフラツシユクロマトグラフ
イーによつてクロマトグラフ処理した。適当な画
分を合し、減圧下に蒸発させて標題の化合物0.25
ｇを油として得た；TLC（シリカゲル／CH2Cl2：
CH3Ｏ（４：１）〕はRf＝0.21を与えた。 d6ジメチルスルホキシド中NMRスペクトル
（60MHz）は次の共鳴δを与えた：9.33（ｓ，
1H）；8.43（ｓ，2H）；7.52（ｍ，4H）；7.43（ｍ，
1H）；6.83（ｍ，3H）；4.13（ブロードｔ，2H）；
3.51（ブロードｔ，2H）；2.10（ブロードｔ，2H）。 例 151 １−酸化３−アミノ−４−｛２−〔（５−ピペ
リジノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチ
ルアミノ｝−１，２，５−チアジアゾール Ａ １−酸化３−アミノ−４−メトキシ−１，
２，５−チアジアゾール メタノール中アンモニアの2.75N溶液（56.0
ml；0.154ミリモル）を、20°においてメタノール
725ml中１−酸化３，４−ジメトキシ−１，２，
５−チアジアゾール（24.3ｇ；0.15モル）の溶液
によく攪拌しながら１時間に亘つて添加した。得
られた溶液を外温において３時間攪拌し、次に約
125mlまで減圧濃縮した。0°において16時間後、
この混合物を過し、乾燥して生成物19.9ｇを得
た。 メタノールから再結晶して標題の化合物、
mp182〜184°（分解）を得ることによつて分析用
試料を製造した。 分析 C3H3N3O2Ｓとして計算値：Ｃ，24.49；
Ｈ，3.43；Ｎ，28.56；Ｓ，21.79。実験値：Ｃ，
24.22；Ｈ，3.63；Ｎ，21.92。 Ｂ １−酸化３−アミノ−４−｛２−〔（５−ピペ
リジノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチ
ルアミノ｝−１，２，５−チアジアゾール メタノール25ml中２−〔（５−ピペリジノメチル
−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミン（4.0
ｇ；15.7ミリモル）（ベルギー特許857388（米国特
許4128658）に記載されている操作に従つて製造〕
の溶液を、外温においてメタノール25ml中１−酸
化３−アミノ−４−メトキシ−１，２，５−チア
ジアゾール（2.31ｇ；15.7ミリモル）〔工程Ａ中
製造〕の懸濁液に攪拌下一度に全部添加した。16
時間攪拌後、この溶液を減圧下に蒸発させ、残留
物をシリカゲル（230〜400メツシユ）100ｇ上メ
タノール−アセトニトリルを使用してフラツシユ
クロマトグラフイーによつてクロマトグラフ処理
した。適当な画分を合し、蒸発させて生成物3.71
ｇを得た。95％水性エタノールから再結晶し、炭
処理して標題の化合物、mp161〜163°を得た。 分析 C15H23N5O2S2として計算値：Ｃ，48.76；
Ｈ，6.27；Ｎ，18.96；Ｓ，17.36。実験値：Ｃ，
48.86；Ｈ，6.16；Ｎ，19.66；Ｓ，17.63。 本発明に従えば、次のような態様も与えられ
る。 １ 消化性潰瘍の処置を必要とする温血動物に消
化活性阻止量のペプスタチン及び有効抗潰瘍量
の次の式の化合物、或いは非毒性の医薬として
使用可能なその塩、水和物又は溶媒和物を同時
に投与する該動物の消化性潰瘍処置法。 【化】 〔式中ｐは１又は２である； R1はヒドロキシ又はNR2R3である； R2及びR3は、各々独立に水素、（低級）アルキ
ル、（低級）アルケニル、（低級）アルキニル、シ
クロ（低級）アルキル（低級）アルキル、ヒロキ
シ（低級）アルキル、（低級）アルコキシ、（低
級）アルキル、（低級）アルキルチオ（低級）ア
ルキル、２−フロロエチル、２，２，２−トリフ
ロロエチル又はシアノ（低級）アルキルである
か、或いは、R2が水素である時には、R3は、シ
クロ（低級）アルキル、アミノ（低級）アルキ
ル、（低級）アルキルアミノ、（低級）アルキル、
ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル、ピ
ロリジノ（低級）アルキル、ピペリジノ（低級）
アルキル、モルホリノ（低級）アルキル、ピペラ
ジノ（低級）アルキル、ピリジル（低級）アルキ
ル、置換ピリジル（低級）アルキル（ただしピリ
ジル環は、（低級）アルキル、（低級）アルコキ
シ、ヒドロキシ、アミノ及びハロゲンから選択さ
れる１個の置換分を有していてよい）、アミノ、
（低級）アルキルアミノ、ジ（低級）アルキルア
ミノ、ヒドロキシ、（低級）アルコキシ、２，３
−ジヒドロキシプロピル、シアノ、アミジノ、
（低級）アルキルアミジノ、A′−（CH2）
m′Z′（CH2）n′−、フエニル、フエニル（低級）
アルキル、置換フエニル又は置換フエニル（低
級）アルキル（ただしフエニル環は、（低級）ア
ルキル、ヒドロキシ、（低級）アルコキシ及びハ
ロゲンから独立に選択される１個又は２個の置換
分又はメチレンジオキシ、トリフロロメチル及び
ジ（低級）アルキルアミノから選択される１個の
置換分を有していてよい）であつてもよい；或い
はR2及びR3は、合して、−CH2CH2Ｘ（CH2）ｒ
−であつてよい； ｒは１〜３の整数である； Ｘはメチレン、硫黄、酸素又はＮ−R4である
が、ただしｒが１である時には、Ｘはメチレンで
ある； R4は水素、（低級）アルキル、（低級）アルケ
ニル、（低級）アルキニル、（低級）アルカノイル
又はベンゾイルである； ｍ及びm′は、各々独立に０〜２の整数であ
る； ｎ及びn′は、各々独立に２〜４の整数である； Ｚ及びZ′は、各々独立に硫黄、酸素又はメチレ
ンである； Ａ及びA′は各々独立にフエニル、イミダゾリ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリ
ル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾ
リル、オキサジアゾリル、フリル、チエニル又は
ピリジルである；ただしＡ及びA′は、独立に１
個又は２個の置換分を有していてよく、第１の置
換分は、（低級）アルキル、ヒドロキシ、トリフ
ロロメチル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシメチ
ル、（低級）アルコキシ、 【式】及び −（CH2）qNR5R6 から選択され、第２の置換分は、（低級）アルキ
ル、ヒドロキシ、トリフロロメチル、ハロゲン、
アミノ、ヒドロキシメチル及び（低級）アルコキ
シから選択される；ｑは０〜６の整数である；
R14及びR15は、独立に水素又は（低級）アルキ
ルであるか、或いは、R14が水素である場合に
は、R15は（低級）アルカノイル又はベンゾイル
であつてもよく、或いはR14及びR15は、合して、
エチレンであつてよい；そして R5及びR6は、各々独立に、水素、（低級）アル
キル、（低級）アルケニル、（低級）アルキニル、
（低級）アルコキシ（低級）アルキル、シクロ
（低級）アルキル、フエニル又はフエニル（低級）
アルキルであるが、ただしR5及びR6は、共には
シクロ（低級）アルキル又はフエニルであつては
ならない；或いはR5及びR6は、それらが連結し
ている窒素原子と合して、ピロリジノ、メチルピ
ロリジノ、ジメチルピロリジノ、モルホリノ、チ
オモルホリノ、ピペリジノ、メチルピペリジノ、
ジメチルピペリジノ、ヒドロキシピペリジノ、Ｎ
−メチルピペリジノ、ホモピペリジノ、ヘプタメ
チレンイミノ又はオクタメチレンイミノであつて
よい〕。 ２ 式の化合物が構造 【化】 〔構造中ｐは１又は２である； R2及びR3は、各々独立に水素、（低級）アルキ
ル、（低級）アルケニル、（低級）アルキニル、シ
クロ（低級）アルキル（低級）アルキル、ヒドロ
キシ（低級）アルキル、（低級）アルコキシ（低
級）アルキル、２−フロロエチル又は２，２，２
−トリフロロエチルであるか、或いは、R2が水
素である時には、R3はピロリジノ（低級）アル
キル、ピペリジノ（低級）アルキル、モルホリノ
（低級）アルキル、ピペラジノ（低級）アルキル、
ピリジル（低級）アルキル、置換ピリジル（低
級）アルキル（ただしピリジル環は、（低級）ア
ルキル、（低級）アルコキシ、ヒドロキシ、アミ
ノ及びハロゲンから選択される１個の置換分を有
していてよい）、ヒドロキシ、A′−（CH2）
m′Z′（CH2）n′−、フエニル（低級）アルキル又
はアルキル又は置換フエニル（低級）アルキル
（ただしフエニル環は、（低級）アルキル、ヒドロ
キシ、（低級）アルコキシ及びハロゲンから独立
に選択される１個又は２個の置換分又はメチレン
ジオキシ、トリフロロメチル又は、ジ（低級）ア
ルキルアミノから選択される１個の置換分を有し
ていてよい）であつてもよい； ｍ及びm′は、各々独立に０〜２の整数であ
る； ｎ及びn′は、各々独立に２〜４の整数である； Ｚ及びZ′は、各々独立に硫黄、酸素又はメチレ
ンである； Ａ及びA′は、各々独立にフエニル、イミダゾ
リル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジ
アゾリル、フリル、チエニル又はピリジルであ
る；ただしＡ及びA′は、独立に１個又は２個の
置換分を有していてよく、第１の置換分は、（低
級）アルキル、ヒドロキシ、トリフロロメチル、
ハロゲン、アミノ、ヒドロキシメチル、（低級）
アルコキシ、 【式】及び −（CH2）qNR5R6 から選択され、第２の置換分は、（低級）アルキ
ル、ヒドロキシ、トリフロロメチル、ハロゲン、
アミノ、ヒドロキシメチル及び（低級）アルコキ
シから選択される；ｑは０〜６の整数である；
R14及びR15は、独立にハロゲン又は（低級）ア
ルキルであるか、或いはR14及びR15は合して、
エチレンであつてよい；そして R5及びR6は、各々独立にハロゲン、（低級）ア
ルキル、（低級）アルケニル又は（低級）アルキ
ニルである；或いはR5及びR6は、それらが連結
している窒素原子と合して、ピロリジノ、メチル
ピロリジノ、ジメチルピロリジノ、モルホリノ、
チオモルホリノ、ピペリジノ、メチルピペリジ
ノ、ジメチルピペリジノ、ヒドロキシピペリジ
ノ、Ｎ−メチルピペリジノ、ホモピペリジノ、ヘ
プタメチレンイミノ又はオクタメチレンイミノで
あつてよい〕、或いは非毒性の医薬として使用可
能なその塩、水和物又は溶媒和物を有する上述で
記載の第１項記載の方法。 ３ 式の化合物が構造 【化】 〔構造中ｐは１又は２である； R2及びR3は、各々独立に水素、（低級）アルキ
ル、（低級）アルケニル、（低級）アルキニル又は
シクロ（低級）アルキル（低級）アルキルである
か、或いは、R2が水素である時には、R3は、ピ
リジル（低級）アルキル、置換ピリジル（低級）
アルキル（ただしピリジル環は、（低級）アルキ
ル、（低級）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ及
びハロゲンから選択される１個の置換分を有して
いてよい）、 A′−（CH2）m′Z′（CH2）n′−、フエニル（低
級）アルキル又は３，４−メチレンジオキシベン
ジルであつてもよい； ｍ及びm′は、各々独立に０又は１である； ｎ及びn′は、各々独立に２又は３である； Ｚ及びZ′は、各々独立に硫黄、酸素又はメチレ
ンである； Ａ及びA′は、各々独立にフエニル、イミダゾ
リル、チアゾリル、フリル、チエニル又はピリジ
ルである；ただしＡ及びA′は、独立に１個又は
２個の置換分を有していてよく、第１の置換分
は、（低級）アルキル、 【式】及び−CH2NR5R6 から選択され、第２の置換分は、（低級）アルキ
ル、から選択される； R14及びR15は、独立に水素又は（低級）アル
キルであるか、或いはR5及びR6は、それらが連
結している窒素原子と合して、ピロリジノ、メチ
ルピロリジノ、ジメチルピロリジノ、モルホリ
ノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、メチルピペリ
ジノ、ジメチルピペリジノ、ヒドロキシピペリジ
ノ、Ｎ−メチルピペリジノ、ホモピペリジノ、ヘ
プタメチレンイモノ又はオクタメチレンイミノで
あつてよい〕、或いは非毒性の医薬として使用可
能なその塩、水和物又は溶媒和物を有する上述で
記載の第１項記載の方法。 ４ 式の化合物が構造 【化】 〔構造中ｐは１又は２である；Ｚは硫黄又はメ
チレンである；R2及びR3は、各々独立に水素又
は（低級）アルキルであるか、或いは、R2が水
素である時には、R3は、（低級）アルケニル、
（低級）アルキニル、フエニル（低級）アルキル、
シクロ（低級）アルキル（低級）アルキル、ピリ
ジルメチル又は 【化】 であつてもよい；R16はメチルであり、R13は水
素又はメチルであるか、或いはR16及びR13は、
それらが連結している窒素原子と合して、ピペリ
ジノであつてよい〕；或いは非毒性の医薬として
使用可能なその塩、水和物又は溶媒和物を有する
上述で記載の第１項記載の方法。 ５ 式の化合物が構造 【化】 〔構造中ｐは１又は２である；Ｚは硫黄又はメ
チレンメチレンである；R14及びR15は、合して、
エチレンであつてよい；そしてR2及びR3は、
各々独立に水素又は（低級）アルキルであるか、
或いは、R2が水素である時には、R3は（低級）
アルケニル、（低級）アルキニル、ピリジルメチ
ル、 【化】 又は 【式】 であつてもよい〕；或いは非毒性の医薬として使
用可能なその塩、水和物又は溶媒和物を有する上
述で記載の第１項記載の方法。 ６ 式の化合物が構造 【化】 〔構造中ｐは１又は２である；Ｚは硫黄又はメ
チレンである；R2及びR3は、各々独立に水素又
は（低級）アルキルであるか、或いはR2が水素
である時には、R3は、（低級）アルケニル、（低
級）アルキニル又は 【化】 であつてもよい；R13は水素又はメチルであ
る〕；或いは非毒性の医薬として使用可能なその
塩、水和物又は溶媒和物を有する上述で記載の第
１項記載の方法。 ７ 式の化合物が構造 【化】 〔構造中ｐは１又は２である；Ｚは硫黄又はメ
チレンである；R2及びR3は、各々独立に水素又
は（低級）アルキルであるか、或いは、R2が水
素である時には、R3は、（低級）アルケニル、
（低級）アルキニル、フエニル（低級）アルキル、
ピリジメチル、３，４−メチレンジオキシベンジ
ル又は 【化】 であつてもよい；そしてR13は水素又はメチルで
ある〕；或いは非毒性の医薬として使用可可能な
その塩、水和物又は溶媒物を有する上述で記載の
第１項記載の方法。 ８ 式の化合物が構造 【化】 〔構造中ｐは１又は２である；そしてR2及び
R3は、各々独立して水素又は（低級）アルキル
であるか、或いは、R2が水素である時には、R3
は、（低級）アルケニル、（低級）アルキニル又は 【式】 であつてもよい〕；或いは非毒性の医薬として使
用可能なその塩、水和物又は溶媒和物を有する上
述で記載の第１項記載の方法。 ９ 式の化合物が構造 【化】 〔構造中ｐは１又は２である；Ｚは硫黄又はメ
チレンである；R2及びR3は、各々独立に水素又
は（低級）アルキルであるか、或いは、R2が水
素である時には、R3は、（低級）アルケニル、
（低級）アルキニル又は 【化】 であつてもよい；そしてR5及びR6は、各々独立
に水素又は（低級）アルキルであるか、或いは、
R5及びR6は、それらが連結している窒素原子と
合して、ピペリジノであつてよい〕；或いは非毒
性の医薬として使用可能なその塩、水和物又は溶
媒和物を有する上述で記載の第１項記載の方法。 10 式の化合物が構造 【化】 〔構造中ｐは１又は２である；Ｚは酸素又は硫
黄である；R2及びR3は、各々独立に水素又は
（低級）アルキルであるか、或いは、R2が水素で
ある時には、R3は、（低級）アルケニル、（低級）
アルキニル、ピリジルメチル又は 【化】 であつてもよい；そしてR5及びR6は、各々独立
に水素又は（低級）アルキルであるか、或いは、
R5が水素である時には、R6は、（低級）アルケニ
ル又は（低級）アルキニルであつてもよい；或い
はR5及びR6は、それらが連結している窒素原子
と合して、ピペリジノ、メチルピロリジノ、モル
ホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、メチルピ
ペリジノ、ジメチルピペリジノ、ホモピペリジノ
又はヘプタメチレンイミノであつてよい〕；或い
は非毒性の医薬として使用可能なその塩、水和物
又は溶媒和物を有する上記に記載の第１項記載の
方法。 11 式の化合物が構造 【化】 〔構造中ｐは１又は２である；Ｚは酸素又は硫
黄である；R2及びR3は、各々独立に水素又は
（低級）アルキルであるか、或いは、R2が水素で
ある時には、R3は（低級）アルキケニル、（低
級）アルキニル、ピリジルメチル又は 【化】 であつてよい〕又は非毒性の医薬として使用可能
なその塩、水和物又は溶媒和物を有する前記した
第１項記載の方法。 12 ペプスタチンの用量が約100〜約170mgであ
り、式の化合物の用量が約２〜約100mgであ
る前記した第１〜11項のいずれか記載の方法。 13 式の化合物の用量が約４〜約50mgである前
記した第12項記載の方法。 14 ペプスタチンがペプスタチン・フローテイン
グ・ミクロカプセルの形態で投与される前記し
た第12項記載の方法。 15 ペプスタチンがペプスタチン・フローテイン
グ・ミクロカプセルの形態で投与される前記し
た第13項記載の方法。 16 消化性潰瘍の処置を必要とする温血動物に約
100〜約175mgのペプスタチン及び約２〜約15mg
の１−酸化３−アミノ−４−｛２−〔（５−ジメ
チルアミノメチル−２−フリル）メチルチオ〕
エチルアミノ｝−１，２，５−チアジアゾール
又は非毒性の医薬として使用可能なその酸付加
塩、水和物又は溶媒和物を同時に投与する該動
物の消化性潰瘍処置法。 17 消化性潰瘍の処置を必要とする温血動物に約
100〜約175mgのペプスタチン及び約２〜約15mg
の１−酸化３−アミノ−４−〔（２−グアニジノ
チアゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルア
ミノ｝−１，２，５−チアジアゾール又は非毒
性の医薬として使用可能なその酸付加塩、水和
物又は溶媒和物を同時に投与する該動物の消化
性潰瘍処置法。 18 ペプスタチンがペプスタチン・フローテイン
グ・ミクロカプセルの形態である前記した第16
又は17項記載の方法。 19 消化活性阻止量のペプスタチン及び有効抗潰
瘍量の次の式の化合物、或いは非毒性の医薬と
して使用可能なその塩、水和物又は溶媒和物よ
りなる、単位投薬形態の、消化性潰瘍の処置に
有用な医薬用組成物、 【化】 〔式中ｐは１又は２である； R1はヒドロキシ又はNR2R3である； R2及びR3は、各々独立に水素、（低級）アル
キル、（低級）アルケニル、（低級）アルキニ
ル、シクロ（低級）アルキル、（低級）アルキ
ル、ヒドロキシ（低級）アルキル、（低級）ア
ルコキシ（低級）アルキル、（低級）アルキル
チオ（低級）アルキル、２−フロロエチル、
２，２，２−トリフロロエチル又はシアノ（低
級）アルキルであるか、或いは、R2が水素で
ある時には、R3は、シクロ（低級）アルキル、
アミノ（低級）アルキル、（低級）アルキルア
ミノ（低級）アルキル、ジ（低級）アルキルア
ミノ（低級）アルキル、ピロリジノ（低級）ア
ルキル、ピペリジノ（低級）アルキル、モリホ
リノ（低級）アルキル、ピペラジノ（低級）ア
ルキル、ピリジル（低級）アルキル、置換ピリ
ジル（低級）アルキル（ただしピリジル環は、
アミノ及びハロゲンから選択される１個の置換
分を有していてよい）、アミノ、（低級）アルキ
ルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、ヒドロ
キシ、（低級）アルコキシ、２，３−ジヒドロ
キシプロピル、シアノ、アミジノ、（低級）ア
ルキルアミジノ、A′−（CH2）m′Z′（CH2）
n′−、フエニル、フエニル（低級）アルキル、
置換フエニル又は置換フエニル（低級）アルキ
ル（ただしフエニル環は、（低級）アルキル、
ヒドロキシ、（低級）アルコキシ及びハロゲン
から独立に選択される１個又は２個の置換分又
はメチレンジオキシ、トリフロロメチル及びジ
（低級）アルキルアミノから選択される１個の
置換分を有していてよい）であつてもよい；或
いはR2及びR3は、合して、−CHCH2Ｘ（CH2）
ｒ−であつてもよい； ｒは１〜３の整数である； Ｘはメチレン、硫黄、酸素又はＮ−R4であ
るが、ただしｒが１である時には、Ｘはメチレ
ンである； R4は水素、（低級）アルキル、（低級）アル
ケニル、（低級）アルキニル、（低級）アルカノ
イル又はベンゾイルである； ｍ及びm′は、各々独立に０〜２の整数であ
る； ｎ及びn′は、各々独立に２〜４の整数であ
る； ｚ及びZ′は、各々独立に硫黄、酸素又はメチ
レンである； Ａ及びA′は、各々独立にフエニル、イミダ
ゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサ
ゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チア
ジアゾリル、オキサジアゾリル、フリル、チエ
ニル又はピリジルである；ただしＡ及びA′は、
独立に１個又は２個の置換分を有していてよ
く、第１の置換分は、（低級）アルキル、ヒド
ロキシ、トリフロロメチル、ハロゲン、アミ
ノ、ヒドロキシメチル、（低級）アルコキシ、 【式】及び −（CH2）qNR5R6 から選択され、第２の置換分は、（低級）アル
キル、ヒドロキシ、トリフロロメチル、ハロゲ
ン、アミノ、ヒドロキシメチル及び（低級）ア
ルコキシから選択される；ｑは０〜６の整数で
ある；R14及びR15は、独立に水素又は（低級）
アルキルであるか、或いは、R14が水素である
時には、R15は（低級）アルカノイル又はベン
ゾイルであつてもよく、或いはR14及びR15は、
合して、エチレンであつてよい；そして R5及びR6は、各々独立に、水素、（低級）ア
ルキル、（低級）アルケニル、（低級）アルキニ
ル、（低級）アルコキシ（低級）アルキル、シ
クロ（低級）アルキル、フエニル又はフエニル
（低級）アルキルであるが、ただしR5及びR6
は、共にシクロ（低級）アルキル又はフエニル
であつてはならない；或いはR5及びR6は、そ
れらが連結している窒素原子と合して、ピロリ
ジノ、メチルピロリジノ、ジメチルピロリジ
ノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジ
ノ、メチルピペリジノ、ジメチルピペリジノ、
ヒドロキシピペリジノ、Ｎ−メチルピペリジ
ノ、ホモピペリジノ、ヘプタメチレンイミノ又
はオクタメチレンイミノであつてよい〕。 20 式の化合物が構造 【化】 〔構造中ｐは１又は２である； R2及びR3は、各々独立に水素、（低級）アル
キル、（低級）アルケニル、（低級）アルキニ
ル、シクロ（低級）アルキル（低級）アルキ
ル、ヒドロキシ（低級）アルキル、（低級）ア
ルコキシ（低級）アルキル、（低級）アルキル
チオ（低級）アルキル、２−フロロエチル、
２，２，２−トリフロロエチル又はシアノ（低
級）アルキルであるか、或いは、R2が水素で
ある時には、R3は、シクロ（低級）アルキル、
アミノ（低級）アルキル、（低級）アルキルア
ミノ（低級）アルキル、ジ（低級）アルキルア
ミノ（低級）アルキル、ピロリジノ（低級）ア
ルキル、ピペリジノ（低級）アルキル、モルホ
リノ（低級）アルキル、ピペラジノ（低級）ア
ルキル、ピリジル（低級）アルキル、置換ピリ
ジル（低級）アルキル（ただしピリジル環は、
（低級）アルキル、（低級）アルコキシ、ヒドロ
キシ、アミノ及びハロゲンから選択される１個
の置換分を有していてよい）、アミノ、（低級）
アルキルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、
ヒドロキシ、（低級）アルコキシ、２，３−ジ
ヒドロキシプピル、シアノ、アミジノ、（低級）
アルキルアミジノ、A′−（CH2）m′Z′（CH2）
n′−、フエニル、フエニル（低級）アルキル、
置換フエニル又は置換フエニル（低級）アルキ
ル（ただしフエニル環は、（低級）アルキル、
ヒドロキシ、（低級）アルコキシ及びハロゲン
から独立に選択される１個又は２個の置換分又
はメチレンジオキシ、トリフロロメチル及びジ
（低級）アルキルアミノから選択される１個の
置換分を有していてよい）であつてもよい；或
いはR2及びR3は、合して、−CH2CH2Ｘ（CH2）
ｒ−であつてよい； ｒは１〜３の整数である； Ｘはメチレン、硫黄、酸素又はＮ−R4であ
るが、ただしｒが１である時にはＸはメチレン
である； R4は、水素、（低級）アルキル（低級）アル
ケニル、（低級）アルキニル、（低級）アルカノ
イル又はベンゾイルである； ｍ及びm′は、各々独立に０〜２の整数であ
る； ｎ及びn′は、各々独立に２〜４の整数であ
る； Ｚ及びZ′は、各々独立に硫黄、酸素又はメチ
レンである； Ａ及びA′は、各々独立にフエニル、イミダ
ゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサ
ゾリル、イサキサゾリル、トリアゾリル、チア
ジアゾリル、オキサジアゾリル、フリル、チエ
ニル又はピリジルである；ただしＡ及びA′は、
独立に１個又は２個の置換分を有していてよ
く、第１の置換分は、（低級）アルキル、ヒド
ロキシ、トリフロロメチル、ハロゲン、アミ
ノ、ヒドロキシメチル、（低級）アルコキシ、 【式】及び −（CH2）qNR5R6 から選択され、第２の置換分は、（低級）アル
キル、ヒドロキシ、トリフロロメチル、ハロゲ
ン、アミノ、ヒドロキシメチル及び（低級）ア
ルコキシから選択される；ｑは０〜６の整数で
ある；R14及びR15は、独立に水素又は（低級）
アルキルであるか、或いは、R14が水素である
場合には、R15は（低級）アルカノイル又はベ
ンゾイルであつてもよく、或いはR14及びR15
は、合して、エチレンであつてよい；そして R5及びR6は、各々独立に、水素（低級）ア
ルキル、（低級）アルケニル、（低級）アルキニ
ル、（低級）アルコキシ（低級）アルキル、シ
クロ（低級）アルキル、フエニル又はフエニル
（低級）アルキルであるが、ただしR5及びR6
は、共にシクロ（低級）アルキル又はフエニル
であつてはならない；或いはR5及びR6は、そ
れらが連結している窒素原子と合して、ピロリ
ジノ、メチルピロリジノ、ジメチルピロリジ
ノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジ
ノ、メチルピペリジノ、ジメチルピペリジノ、
ヒドロキシピペリジノ、Ｎ−メチルピペリジ
ノ、ホモピペリジノ、ヘプタメチレンイミノ又
はオクタメチレンイミノであつてよい〕、或い
は非毒性の医薬として使用可能なその塩、水和
物又は溶媒和物を有する前記した第19項記載の
組成物。 21 式の化合物が構造 【化】 〔構造中ｐは１又は２である； R2及びR3は、各々独立に水素、（低級）アル
キル、（低級）アルケニル、（低級）アルキニ
ル、シクロ（低級）アルキル（低級）アルキ
ル、ヒドロキシ（低級）アルキル、（低級）ア
ルコキシ（低級）アルキル、２−フロロエチル
又は２，２，２−トリフロロエチルであるか、
或いは、R2が水素である時には、R3は、ピロ
リジノ（低級）アルキル、ピペリジノ（低級）
アルキル、モルホリノ（低級）アルキル、ピペ
ラジノ（低級）アルキル、ピリジル（低級）ア
ルキル、置換ピリジル（低級）アルキル（ただ
しピリジル環は、（低級）アルキル、（低級）ア
ルコキシ、ヒドロキシ、アミノ又はハロゲンか
ら選択される１個の置換分を有していてよい）、
ヒドロキシ、A′−（CH2）m′Z′（CH2）n′−、フ
エニル（低級）アルキル又は置換フエニル（低
級）アルキル（ただしフエニル環は、（低級）
アルキル、ヒドロキシ、（低級）アルコキシ及
びハロゲンから独立に選択される１個又は２個
の置換分又はメチレンジオキサン、トリフロロ
メチル又はジ（低級）アルキルアミノから選択
される１個の置換分を有していてよい）であつ
てもよい； ｍ及びm′は、各々独立に０〜２の整数であ
る； ｎ及びn′は、各々独立に２〜４の整数であ
る； Ｚ及びZ′は、各々独立に硫黄、酸素又はメチ
レンである； Ａ及びA′は、各々独立にフエニル、イミダ
ゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキ
サジアゾリル、フリル、チエニル又はピリジル
である；ただしＡ及びA′は、独立に１個又は
２個の置換分を有していてよく、第１の置換分
は、（低級）アルキル、ヒドロキシ、トリフロ
ロメチル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシメチ
ル、（低級）アルコキシ 【式】及び −（CH2）qNR5R6 から選択され、第２の置換分は、（低級）アル
キル、ヒドロキシ、トリフロロメチル、ハロゲ
ン、アミノ、ヒドロキシメチル及び（低級）ア
ルコキシから選択される； ｑは０〜６の整数である；R14及びR15は、
独立にハロゲン又は（低級）アルキルである
か、或いはR14及びR15は、合して、エチレン
であつてよい；そして R5及びR6は、各々独立に、ハロゲン（低級）
アルキル、（低級）アルケニル又は（低級）ア
ルキニルである；或いはR5及びR6は、それら
が連結している窒素原子と合して、ピロリジ
ノ、メチルピロリジノ、ジメチルピロリジノ、
モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、メ
チルピペリジノ、ジメチルピペリジノ、ヒドロ
キシピペリジノ、Ｎ−メチルピペリジノ、ホモ
ピペリジノ、ヘプタメチレンイミノ又はオクタ
メチレンイミノであつてよい〕、或いは非毒性
の医薬として使用可能なその塩、水和物又は溶
媒和物を有する前記した第19項記載の組成物。 22 式の化合物が構造 【化】 〔構造中ｐは１又は２である； R2及びR3は、各々独立に水素、（低級）アル
キル、（低級）アルケニル、（低級）アルキニル
又はシクロ（低級）アルキル（低級）アルキル
であるか、或いは、R2が水素である時には、
R3は、ピリジル（低級）アルキル、置換ピリ
ジル（低級）アルキル（ただしピリジル環は、
（低級）アルキル、（低級）アルコキシ、ヒドロ
キシ、アミノ及びハロゲンから選択される１個
の置換分を有していてよい）、 A′−（CH2）m′Z′（CH2）n′−、フエニル（低
級）アルキル又は３，４−メチレンジオキシベ
ンジルであつてもよい； ｍ及びm′は、各々独立に０又は１である； ｎ及びn′は、各々独立に２又は３である； Ｚ及びZ′は、各々独立に硫黄、酸素又はメチ
レンである； Ａ及びA′は、各々独立にフエニル、イミダ
ゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル又はピ
リジルである；ただしＡ及びA′は、独立に１
個又は２個の置換分を有していてよく、第１の
置換分は、（低級）アルキル、 【式】及び −CH2NR5R6 から選択され、第２の置換分は、（低級）アル
キルから選択される； R14及びR15は、独立に水素又は（低級）ア
ルキルであるか、或いはR5及びR6は、それら
が連結している窒素原子と合して、ピロリジ
ノ、メチルピロリジノ、ジメチルピロリジノ、
モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、メ
チルピペリジノ、ジメチルピペリジノ、ヒドロ
キシピペリジノ、Ｎ−メチルピペリジノ、ホモ
ピペリジノ、ヘプタメチレンイミノ又はオクタ
メチレンイミノであつてよい〕、或いは非毒性
の医薬として使用可能なその塩、水和物又は溶
媒和物を有する前記した第19項記載の組成物。 23 式の化合物が構造 【化】 〔構造中ｐは１又は２である； Ｚは硫黄又はメチレンである； R2及びR3は、各々独立に水素又は（低級）
アルキルであるか、或いは、R2が水素である
時には、R3は、（低級）アルケニル、（低級）
アルキニル、フエニル（低級）アルキル、シク
ロ（低級）アルキル（低級）アルキル、ピリジ
ルメチル又は 【化】 であつてもよい；R16はメチルであり、R13は
水素又はメチルであるか、或いはR16及びR13
は、それらが連結している窒素原子と合してピ
ペリジノであつてよい〕；或いは非毒性の医薬
として使用可能なその塩、水和物又は溶媒和物
を有する前記した第19項記載の組成物。 24 式の化合物が構造 【化】 〔構造中ｐは１又は２である； Ｚは硫黄又はメチレンメチレンである； R14及びR15は、合して、エチレンであつて
よい；そしてR2及びR3は、各々独立に水素又
は（低級）アルキルであるか、或いは、R2が
水素である時には、R3は、（低級）アルケニ
ル、（低級）アルキニル、ピリジルメチル、 【化】 又は 【式】 であつてもよい〕；或いは非毒性の医薬として
使用可能なその塩、水和物又は溶媒和物を有す
る前記した第19項記載の組成物。 25 式の化合物が構造 【化】 〔構造中ｐは１又は２である： Ｚは硫黄又はメチレンである； R2及びR3は、各々独立に水素又は（低級）
アルキルであるか、或いはR2が水素である時
には、R3は、（低級）アルケニル、（低級）ア
ルキニル又は 【化】 であつてもよい；R13は水素又はメチルであ
る〕；或いは非毒性の医薬として使用可能なそ
の塩、水和物又は溶媒和物を有する前記した第
19項記載の組成物。 26 式の化合物が構造 【化】 〔構造中ｐは１又は２である： Ｚは硫黄又はメチレンである； R2及びR3は、各々独立に水素又は（低級）
アルキルであるか、或いは、R2が水素である
時には、R3は、（低級）アルケニル、（低級）
アルキニル、フエニル（低級）アルキル、ピリ
ジルメチル、３，４−メチレンジオキシベンジ
ル又は 【化】 であつてもよい；そしてR13は水素又はメチル
である〕；或いは非毒性の医薬として使用可能
なその塩、水和物又は溶媒和物を有する前記第
19項記載の組成物。 27 式の化合物が構造 【化】 〔構造中ｐは１又は２である；そしてR2及
びR3は、各々独立して水素又は（低級）アル
キルであるか、或いは、R2が水素である時に
は、R3は、（低級）アルケニル、（低級）アル
キニル又は 【式】 であつてもよい〕；或いは非毒性の医薬として
使用可能なその塩、水和物又は溶媒和物を有す
る前記した第19項記載の組成物。 28 式の化合物が構造 【化】 〔構造中ｐは１又は２である； Ｚは硫黄又はメチレンである； R2及びR3は、各々独立に水素又は（低級）
アルキルであるか、或いは、R2が水素である
時には、R3は、（低級）アルケニル、（低級）
アルキニル又は 【化】 であつてもよい；そしてR5及びR6は、各々独
立に水素又は（低級）アルキルであるか、或い
は、R5及びR6は、それらが連結している窒素
原子と合して、ピペリジノであつてもよい〕；
或いは非毒性の医薬として使用可能なその塩、
水和物又は溶媒和物を有する前記した第19項記
載の組成物。 29 式の化合物が構造 【化】 〔構造中ｐは１又は２である； Ｚは酸素又は硫黄である；R2及びR3は、
各々独立に水素又は（低級）アルキルである
か、或いは、R2が水素である時には、R3は、
（低級）アルケニル、（低級）アルキニル、ピリ
ジルメチル又は 【化】 であつてもよい；そしてR5及びR6は、各々独
立に水素又は（低級）アルキルであるか、或い
は、R5は水素である時には、R6は、（低級）ア
ルケニル又は（低級）アルキルであつてもよ
い；或いはR5及びR6は、それらが連結してい
る窒素原子と合して、ピロリジノ、メチルピロ
リジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリ
ジノ、メチルピペリジノ、ジメチルピペリジ
ノ、ホモピペリジノ又はヘプタメチレンイミノ
であつてよい〕；或いは非毒性の医薬として使
用可能なその塩、水和物又は溶媒和物を有する
前記した第19項記載の組成物。 30 ペプスタチンの用量が約100〜約175mgであ
り、式の化合物の用量が約２〜100mgである
前記した第19〜20項いずれか記載の組成物。 31 式の化合物の用量が約４〜約50mgである前
記した第30項記載の組成物。 32 ペプスタチンがペプスタチン・フローテイン
グ・ミクロカプセルの形態である前記した第30
項記載の組成物。 33 ペプスタチンがペプスタチン・フローテイン
グ・ミクロカプセルの形態である前記した第31
項記載の組成物。 34 約100〜約175mgのペプスタチン及び約２〜約
15mgの１−酸化３−アミノ−４−｛２−〔（５−
ジメチルアミノメチル−２−フリル）メイルチ
オ〕エチルアミノ｝−１，２，５−チアジアゾ
ール又は非毒性の医薬として使用可能なその酸
付加塩、水和物又は溶媒和物よりなる、単位投
薬形態の、消化性潰瘍の処置に有用な医薬用組
成物。 35 約100〜約175mgのペプスタチン及び約２〜約
15mgの１−酸化３−アミノ−４−｛２−〔（２−
グアニジノチアゾール−４−イル）メチルチ
オ〕エチルアミノ｝−１，２，５−チアジアゾ
ール又は非毒性の医薬として使用可能なその酸
付加塩、水和物又は溶媒和物よりなる、単位投
薬形態の、消化性潰瘍の処置に有用な医薬用組
成物。 36 ペプスタチンがペプスタチン・フローテイン
グ・ミクロカプセルの形態である前記した第33
又は34項記載の組成物。
【図面の簡単な説明】
第１図は、例86の化合物単独及びペプスタチン
併用の各用量水準において得られた胃びらんのコ
ントロールラツトに対する減少パーセントをグラ
フの形で示したものである。第２図は、第１図に
示されるデータをフイニーに従つてブロビツト解
析に従つて解析した用量反応曲線である。第３図
は、例88の化合物単独及びペプスタチン併用の用
量水準の各々において得られた胃のびらんのコン
トロールラツト（前処置なし）に対する減少パー
セントをグラフの形で示したものである。第４図
は、第３図に示されるデータをフイニーに従つて
プロビツト解析によつて解析した用量反応曲線で
ある。第５図は、比較のため、ラニチジン単独及
びラニチジンプラスペプスタチンの用量水準の
各々において得られた胃のびらんのコントロール
ラツト（前処置なし）に対する減少パーセントを
グラフの形で示したものである。第６図は、比較
のため、第５図に示されるデータをフイニーに従
つてプロビツト解析によつて解析した時の用量反
応曲線を示す。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 消化活性阻止量のペプスタチン及び有効抗潰
    瘍量の次の式の化合物、或いは非毒性の医薬とし
    て使用可能なその塩、水和物又は溶媒和物よりな
    る、消化性潰瘍の処置用の医薬用組成物、 【化】 〔式中ｐは１又は２である； R1はヒドロキシ又はNR2R3である； R2及びR3は、各々独立に水素、（低級）アルキ
    ル、（低級）アルケニル、（低級）アルキニル、シ
    クロ（低級）アルキル（低級）アルキル、ヒドロ
    キシ（低級）アルキル又は（低級）アルコキシ
    （低級）アルキルであるか、或いは、R2が水素で
    ある時には、R3は、ピリジル（低級）アルキル、
    アミノ、ヒドロキシ、（低級）アルコキシ、A′−
    （CH2）m′Z′（CH2）n′−、フエニル（低級）アル
    キル、又は置換フエニル（低級）アルキル（ただ
    しフエニル環は、メチレンジオキシを有していて
    よい）であつてもよい；或いはR2及びR3は、合
    して、 −CH2CH2Ｘ（CH2）ｒ−であつてよい； ｒは１〜３の整数である； Ｘはメチレン又は酸素であるが、ただしｒが１
    である時には、Ｘはメチレンである； ｍ及びm′は、各々独立に０〜２の整数であ
    る； ｎ及びn′は、各々独立に２〜４の整数である； Ｚ及びZ′は、各々独立に硫黄、酸素又はメチレ
    ンである； Ａ及びA′は、各々独立にフエニル、イミダゾ
    リル、チアゾリル、フリル、チエニル又はピリジ
    ルである；ただしＡ及びA′は、１個の置換分を
    有していてよく、その置換分は、（低級）アルキ
    ル、 【式】及び −（CH2）qNR5R6 から選択される； ｑは０〜３の整数である；R14及びR15は、独
    立に水素又は（低級）アルキルであるか、或いは
    R14及びR15は、合して、エチレンであつてよ
    い；そして R5及びR6は、各々独立に、（低級）アルキルで
    あるか、或いはR5及びR6は、それらが連結して
    いる窒素原子と合して、ピロリジノ、メチルピロ
    リジノ、ジメチルピロリジノ、モルホリノ、ピペ
    リジノ、メチルピペリジノ、ジメチルピペリジ
    ノ、ホモピペリジノ、ヘプタメチレンイミノ又は
    オクタメチレンイミノであつてよい〕。 ２ 式の化合物が構造 【化】 〔構造中ｐは１又は２である； R2及びR3は、各々独立に水素、（低級）アルキ
    ル、（低級）アルケニル、（低級）アルキニル、シ
    クロ（低級）アルキル（低級）アルキル、ヒドロ
    キシ（低級）アルキル又は（低級）アルコキシ
    （低級）アルキルであるか、或いは、R2が水素で
    ある時には、R3は、ピリジル（低級）アルキル、
    アミノ、ヒドロキシ、（低級）アルコキシ、 A′−（CH2）m′Z′（CH2）n′−、フエニル（低
    級）アルキル、又は置換フエニル（低級）アルキ
    ル（ただしフエニル環は、メチレンジオキシを有
    していてよい）であつてもよい；或いはR2及び
    R3は、合して、 −CH2CH2Ｘ（CH2）ｒ−であつてよい； ｒは１〜３の整数である； Ｘはメチレン、又は酸素であるが、ただしｒが
    １である時には、Ｘはメチレンである； ｍ及びm′は、各々独立に０〜２の整数であ
    る； ｎ及びn′は、各々独立に２〜４の整数である； Ｚ及びZ′は、各々独立に硫黄、酸素又はメチレ
    ンである； Ａ及びA′は、各々独立にフエニル、イミダゾ
    リル、チアゾリル、フリル、チエニル又はピリジ
    ルである；ただしＡ及びA′は、１個の置換分を
    有していてよく、その置換分は、（低級）アルキ
    ル、 【式】及び −（CH2）qNR5R6 から選択される； ｑは０〜３の整数である；R14及びR15は、独
    立に水素又は（低級）アルキルであるか、或いは
    R14及びR15は、合して、エチレンであつてよ
    い；そして R5及びR6は、各々独立に、（低級）アルキル、
    であるか、或いはR5及びR6は、それらが連結し
    ている窒素原子と合して、ピロリジノ、メチルピ
    ロリジノ、ジメチルピロリジノ、モルホリノ、ピ
    ペリジノ、メチルピペリジノ、ジメチルピペリジ
    ノ、ホモピペリジノ、ヘプタメチレンイミノ又は
    オクタメチレンイミノであつてよい〕、或いは非
    毒性の医薬として使用可能なその塩、水和物又は
    溶媒和物を有する特許請求の範囲第１項記載の組
    成物。 ３ 式の化合物が構造 【化】 〔構造中ｐは１又は２である； R2及びR3は、各々独立に水素、（低級）アルキ
    ル、（低級）アルケニル、（低級）アルキニル、シ
    クロ（低級）アルキル（低級）アルキル、ヒドロ
    キシ（低級）アルキル又は（低級）アルコキシ
    （低級）アルキルであるか、或いは、R2が水素で
    ある時には、R3は、ピリジル（低級）アルキル、
    （低級）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、 A′−（CH2）m′Z′（CH2）n′−、フエニル（低
    級）アルキル又は置換フエニル（低級）アルキル
    （ただしフエニル環は、メチレンジオキシを有し
    ていてよい）であつてもよい； ｍ及びm′は、各々独立に０〜２の整数であ
    る； ｎ及びn′は、各々独立に２〜４の整数である； Ｚ及びZ′は、各々独立に硫黄、酸素又はメチレ
    ンである； Ａ及びA′は、各々独立にフエニル、イミダゾ
    リル、チアゾリル、フリル、チエニル又はピリジ
    ルである；ただしＡ及びA′は、独立に１個の置
    換分を有していてよく、その置換分は、（低級）
    アルキル、 【式】及び −（CH2）qNR5R6 から選択される； ｑは０〜３の整数である；R14及びR15は、独
    立に水素又は（低級）アルキルであるか、或いは
    R14及びR15は、合して、エチレンであつてよ
    い；そして R5及びR6は、各々独立に水素、（低級）アルキ
    ルである；或いはR5及びR6は、それらが連結し
    ている窒素原子と合して、ピロリジノ、メチルピ
    ロリジノ、ジメチルピロリジノ、モルホリノ、ピ
    ペリジノ、メチルピペリジノ、ジメチルピペリジ
    ノ、ホモピペリジノ、ヘプタメチレンイミノ又は
    オクタメチレンイミノであつてよい〕、或いは非
    毒性の医薬として使用可能なその塩、水和物又は
    溶媒和物を有する特許請求の範囲第１項記載の組
    成物。 ４ 式の化合物が構造 【化】 〔構造中ｐは１又は２である； R2及びR3は、各々独立に水素、（低級）アルキ
    ル、（低級）アルケニル、（低級）アルキニル又は
    シクロ（低級）アルキル（低級）アルキルである
    か、或いは、R2が水素である時には、R3は、ピ
    リジル（低級）アルキル、（低級）アルコキシ、
    ヒドロキシ、アミノ、 A′−（CH2）m′Z′（CH2）n′−、フエニル（低
    級）アルキル、又は３，４−メチレンジオキシベ
    ンジルであつてもよい； ｍ及びm′は、各々独立に０又は１である； ｎ及びn′は、各々独立に２又は３である； Ｚ及びZ′は、各々独立に硫黄、酸素又はメチレ
    ンである； Ａ及びA′は、各々独立にフエニル、イミダゾ
    リル、チアゾリル、フリル、チエニル又はピリジ
    ルである；ただしＡ及びA′は、独立に１個の置
    換分を有していてよく、その置換分は、（低級）
    アルキル、 【式】及び −CH2NR5R6 から選択され； R14及びR15は、独立に水素又は（低級）アル
    キルであるか、或いはR5及びR6は、それらが連
    結している窒素原子と合して、ピロリジノ、メチ
    ルピロリジノ、ジメチルピロリジノ、モルホリ
    ノ、ピペリジノ、メチルピペリジノ、ジメチルピ
    ペリジノ、ホモピペリジノ、ヘプタメチレンイミ
    ノ又はオクタメチレンイミノであつてよい〕、或
    いは非毒性の医薬として使用可能なその塩、水和
    物又は溶媒和物を有する特許請求の範囲第１項記
    載の組成物。 ５ 式の化合物が構造 【化】 〔構造中ｐは１又は２である； Ｚは硫黄又はメチレンである； R2及びR3は、各々独立に水素又は（低級）ア
    ルキルであるか、或いは、R2が水素である時に
    は、R3は、（低級）アルケニル、（低級）アルキ
    ニル、フエニル（低級）アルキル、シクロ（低
    級）アルキル（低級）アルキル、ピリジルメチル
    又は 【化】 であつてもよい；R16はメチルであり、R13は水
    素又はメチルであるか、或いはR16 及びR13は、
    それらが連結している窒素原子と合してピペリジ
    ノであつてよい〕、或いは非毒性の医薬として使
    用可能なその塩、水和物又は溶媒和物を有する特
    許請求の範囲第１項記載の組成物。 ６ 式の化合物が構造 【化】 〔構造中ｐは１又は２である； Ｚは硫黄又はメチレンである； R14及びR15は、合して、エチレンであつてよ
    い；そしてR2及びR3は、各々独立に水素又は
    （低級）アルキルであるか、或いは、R2が水素で
    ある時には、R3は、（低級）アルケニル、（低級）
    アルキニル、ピリジルメチル、 【化】 又は 【式】 であつてもよい〕；或いは非毒性の医薬として使
    用可能なその塩、水和物又は溶媒和物を有する特
    許請求の範囲第１項記載の組成物。 ７ 式の化合物が構造 【化】 〔構造中ｐは１又は２である； Ｚは硫黄又はメチレンである； R2及びR3は、各々独立に水素又は（低級）ア
    ルキルであるか、或いはR2が水素である時には、
    R3は、（低級）アルケニル、（低級）アルキニル
    又は 【化】 であつてもよい；R13は水素又はメチルであ
    る〕；或いは非毒性の医薬として使用可能なその
    塩、水和物又は溶媒和物を有する特許請求の範囲
    第１項記載の組成物。 ８ 式の化合物が構造 【化】 〔構造中ｐは１又は２である； Ｚは硫黄又はメチレンである； R2及びR3は、各々独立に水素又は（低級）ア
    ルキルであるか、或いは、R2が水素である時に
    は、R3は、（低級）アルケニル、（低級）アルキ
    ニル、フエニル（低級）アルキル、ピリジルメチ
    ル、３，４−メチレンジオキシベンジル又は 【化】 であつてもよい；そしてR13は、水素又はメチル
    である〕；或いは非毒性の医薬として使用可能な
    その塩、水和物又は溶媒和物を有する特許請求の
    範囲第１項記載の組成物。 ９ 式の化合物が構造 【化】 〔構造中ｐは１又は２である；そしてR2及び
    R3は、各々独立してに水素又は（低級）アルキ
    ルであるか、或いは、R2が水素である時には、
    R3は、（低級）アルケニル、（低級）アルキニル
    又は 【式】 であつてもよい〕；或いは非毒性の医薬として使
    用可能なその塩、水和物又は溶媒和物を有する特
    許請求の範囲第１項記載の組成物。 １０ 式の化合物が構造 【化】 〔構造中ｐは１又は２である； Ｚは硫黄又はメチレンである； R2及びR3は、各々独立に水素又は（低級）ア
    ルキルであるか、或いは、R2が水素である時に
    は、R3は、（低級）アルケニル、（低級）アルキ
    ニル又は 【化】 であつてもよい；そしてR5及びR6は、各々独立
    に水素又は（低級）アルキルであるか、或いは、
    R5及びR6は、それらが連結している窒素原子と
    合して、ピペリジノであつてよい〕；或いは非毒
    性の医薬として使用可能なその塩、水和物又は溶
    媒和物を有する特許請求の範囲第１項記載の組成
    物。 １１ 式の化合物が構造 【化】 〔構造中ｐは１又は２である； Ｚは酸素又は硫黄である；R2及びR3は、各々
    独立に水素又は（低級）アルキルであるか、或い
    は、R2が水素である時には、R3は、（低級）アル
    ケニル、（低級）アルキニル、ピリジルメチル又
    は 【化】 であつてもよい；そしてR5及びR6は、各々独立
    に水素又は（低級）アルキルであるか、或いは
    R5及びR6は、それらが連結している窒素原子と
    合して、ピロリジノ、メチルピロリジノ、モルホ
    リノ、ピペリジノ、メチルピペリジノ、ジメチル
    ピペリジノ、ホモピペリジノ又はヘプタメチレン
    イミノであつてよい〕；或いは非毒性の医薬とし
    て使用可能なその塩、水和物又は溶媒和物を有す
    る特許請求の範囲第１項記載の組成物。 １２ ペプスタチンの用量が100〜175mgであり、
    式の化合物の用量が２〜100mgである特許請求
    の範囲第１又は２項のいずれか記載の組成物。 １３ 式の化合物の用量が４〜50mgである特許
    請求の範囲第１２項記載の組成物。 １４ ペプスタチンがペプスタチン・フローテイ
    ング・ミクロカプセルの形態である特許請求の範
    囲第１２項記載の組成物。 １５ ペプスタチンがペプスタチン・フローテイ
    ング・ミクロカプセルの形態である特許請求の範
    囲第１３項記載の組成物。 １６ 100〜175mgのペプスタチン及び２〜15mgの
    １−酸化３−アミノ−４−｛２−〔（５−ジメチル
    アミノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチル
    アミノ｝−１，２，５−チアジアゾール又は非毒
    性の医薬として使用可能なその酸付加塩、水和物
    又は溶媒和物よりなる、単位投薬形態の、消化性
    潰瘍の処置に有用な特許請求の範囲第１項記載の
    医薬用組成物。 １７ 100〜175mgのペプスタチン及び２〜15mgの
    １−酸化３−アミノ−４−｛２−〔（２−グアニジ
    ノチアゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルア
    ミノ｝１，２，５−チアジアゾール又は非毒性の
    医薬として使用可能なその酸付加塩、水和物又は
    溶媒和物よりなる、単位投薬形態の、消化性潰瘍
    の処置に有用な特許請求の範囲第１項記載の医薬
    用組成物。 １８ ペプスタチンがペプスタチン・フローテイ
    ング・ミクロカプセルの形態である特許請求の範
    囲第１５又は１６項記載の組成物。
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