JPH0568475B2 - - Google Patents

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JPH0568475B2
JPH0568475B2 JP59177382A JP17738284A JPH0568475B2 JP H0568475 B2 JPH0568475 B2 JP H0568475B2 JP 59177382 A JP59177382 A JP 59177382A JP 17738284 A JP17738284 A JP 17738284A JP H0568475 B2 JPH0568475 B2 JP H0568475B2
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JP
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trans
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alkyl
propyl
octahydro
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JP59177382A
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JPS6110583A (ja
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Emu Shausu Jon
Eru Hyuuzaa Daian
Enu Buueru Richaado
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Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
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Publication date
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Publication of JPS6110583A publication Critical patent/JPS6110583A/ja
Publication of JPH0568475B2 publication Critical patent/JPH0568475B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems

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Description

【発明の詳細な説明】
発明の目的 本発明は、抗高血圧物質として有用な新規互変
異性トランス−（±）−アルキル化オクタヒドロピ
ラゾロ［３，４−ｇ］キノリン類、その製造法な
らびにその新規な製造中間体に関する。 活性なプロラクチン阻害物質であり、パーキン
ソン症候群の治療に有用な互変異性トランス−
（±）−５−置換−７−適宜置換−４，4a，５，
６，７，８，8a，９−オクタヒドロ−1H（および
2H）−ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン類（式
（）および（）はアメリカ合衆国特許No.
4198415、4230861および4367231に記載されてい
る。
【化】
【化】 ［式中、R′はC1−C3アルキルまたはアリルを
表わす。］ トランス−（−）−立体異性体、4aR，8aR−５
−ｎ−プロピル−４，4a，５，６，７，８，8a，
９−オクタヒドロ−1H（および2H）−ピラゾロ
［３，４−ｇ］キノリン（一組の互変異性体、式
（）および（）、R′はｎ−プロピル）の一方
の降圧活性がHahn et al.，J.Pharm.Exper.
Therap.，206（1983）に開示されている。 上式の（）〜（）に表わされるオクタヒド
ロピラゾロキノリンを下記反応式に従つて製造
する。
【化】
【化】 ［R′はC1−C3アルキルまたはアリルを表わ
す。］ 上記の反応式中、トランス−（±）−１−アルキ
ル−（またはアリル）−６−オキソデカヒドロキノ
リン（）をジメチルホルムアミド・ジメチルア
セタールと縮合させて式（）の化合物を得て、
これをヒドラジンと反応させて一組の互変異性体
（）および（）を得る。 イギリスの明細書No.2129422には、式（）の
化合物を分割してトランス−（−）−（4aR，8aR）
立体異性体（Va）またはトランス−（＋）−立体
異性体を得る方法が提示されており、トランス−
（−）−立体異性体をジメチルホルムアミド・ジメ
チルアセタールと縮合させて式（ａ）の化合物
を得て、これをヒドラジンと反応させて一組の互
変異性体（）および（）が得られる。これに
対応する一組のトランス−（＋）体は、トランス
−（＋）−（4aS，9aS）−立体異性体から同様の方
法で製造する。 イギリスの明細書、2130576には、別の製造中
間体であるトランス−（±）、トランス−（＋）ま
たはトランス−（−）−７−ホルミル−１−アルキ
ル−６−オキソデカヒドロキノリンが提示されて
おり、これをヒドラジンと反応させると、出発物
質としてトランス−（±）−ラセミ体、トランス−
（＋）またはトランス−（−）−立体異性体のいず
れを用いるかに依存して一組の互変異性体、（）
および（）または（）および（）ならびに
一組のトランス−（＋）体が得られる。 二環性ケトン（）および（ａ）は、中間体
（）および（ａ）を経由して一連のオクタヒ
ドロ−2H−ピロロ［３，４−ｇ］キノリンを製
造するための出発物質としても用いる。ここで中
間体（）および（ａ）はグリシン塩（ヒドラ
ジンの代わり）と縮合させて所望の三環性化合物
を得る（アメリカ合衆国特許No.4311844参照）。
R′がアリルである式（）〜（）で表わされ
化合物およびその対応するピロロキノリン類は、
R′がCNまたはベンジルである化合物からCNま
たはベンジル基を除去して得られるR′がＨであ
る第２級アミンの標準的条件下でハロゲン化アリ
ルにてアリル化することにより製造する。 上に引用した先行技術には、ピラゾール環の３
位がアルキル置換されたオクタヒドロピラゾロ
［３，４−ｇ］キノリン類は記載されておらず、
また、その合成法も用途も記載されていない。 発明の構成 本発明は下記の構造式（）および（）で
表わされる互変異性トランス−（±）−アルキル化
オクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン類
またはその製薬上許容される酸付加塩を提供す
る。
【化】 ［式中、ＲはCN，Ｈ，C1−C3アルキルまたは
アリル、R1はC1−C3アルキルを表わす。］ 具体例： （）：トランス−（±）−３，５−ジアルキル
−４，4a，５，６，７，８，8a，９−オクタヒ
ドロ−1H−ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン、 （）：トランス−（±）−３，５−ジアルキ
ル−４，4a，５，６，７，８，8a，９−オクタ
ヒドロ−2H−ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン、 式（）および（）で表わされる構造で表
わされる構造は互変異性体である。即ち、上に示
した一組になつた構造の間には動的平衡がある。
一組の互変異性体のうちのどちらか一方を記載し
ても、それにより他方の互変異性体も記載してい
ることは理解し得るところである。 上式（）および（）で表わされる化合物
ならびにその製薬上許容される酸付加塩は、式
（）
【式】 ［式中、R1はC1−C3アルキル、R2はC1−C3ア
ルキル、アリルまたはCNを表わす。］ で表わされる化合物をNH2NH2またはその塩も
しくは水和物と反応させて、要すれば、生成物を
トランス−（−）−およびトランス−（＋）−立体異
性体に分割し、要すれば、生成物を造塩反応に付
してその製薬上許容される酸付加塩を形成するこ
とにより製造する。 上記の方法において、分割したトランス−（−）
−またはトランス−（±）−出発物質を用いること
ができるし、最終産物を常法で分割することもで
きる。 式（）および（）で表わされる化合物の
互変異性体混合物、その分割された立体異性体、
またはその製薬上許容される酸付加塩を活性成分
とし、１種またはそれ以上の製薬上許容される担
体または希釈剤と共に含有して成る製剤も本発明
の一部を成す。 式（）もしくは（）で表わされる化合
物、その立体異性体またはその製薬上許容される
酸付加塩は、上述の式（）または（）で表
わされる化合物の１種以上の有効量を哺乳動物に
投与することにより哺乳動物の高血圧症を治療す
るのに用いることができる。本化合物は、それ故
に降圧物質として有用である。 式（）または（）で表わされる化合物の
製薬上許容される酸付加塩には、塩酸、硝酸、リ
ン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン
酸などの非毒性無機酸から誘導される塩ならびに
脂肪族モノおよびジカルボン酸、フエニル置換ア
ルカン酸、ヒドロキシアルカンおよびアルカンジ
酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸な
どの非毒性有機酸から誘導される塩が含まれる。
従つて、このような製薬上許容される塩には、硫
酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫
酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸−水素塩、リン
酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、フツ化水素
酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、ア
クリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸
塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シユウ酸
塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セ
バシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデ
ル酸塩、ブチン−１，４−ジ酸塩、ヘキン−１，
６−ジ酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メ
チル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキ
シ安息香酸塩、メシキシ安息香酸塩、フタル酸
塩、テレフタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ト
ルエンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸
塩、キシレンスルホン酸塩、フエニル酢酸塩、フ
エニルプロピオン酸塩、フエニル酪酸塩、フエニ
ルプロピオン酸塩、フエニル酪酸塩、クエン酸
塩、乳酸塩、ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸
塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−ス
ルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩など
が含まれる。 上式で示される化合物は、式（）および（
）において4a位と8a位の２箇所の不斉中心を
有する。このようにして、２種のラセミ体として
存在する４種の立体異性体を表わす一組の互変異
性体は、式（）と（）により示される。上
記のラセミ体はシス−（±）およびトランス−
（±）−ラセミ体として表わされる。本発明は後者
のラセミ体のみを包含する。トランス−（−）−鏡
像異性体（式（）および（）で4aR，8aR
−立体異性体）は下式で表わされる。
【化】 ［式中、ＲおよびR1は前記と同意義である。］
トランス−（＋）−鏡像異性体は橋頭水素の配置が
逆である。即ち、式（ａ）および（
ａ）で4aS，8aSである。
【化】 ［式中、ＲおよびR1は前記と同意義である。］ 式（）または（）で表わされる化合物と
しては下記のものが挙げられる。 トランス−（−）−３，５−ジメチル−４，4a，
５，６，７，８，8a，９−オクタヒドロ−1H（お
よび2H）−ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン・マ
レイン酸塩、 トランス−（＋）−３−メチル−５−ｎ−プロピ
ル−４，4a，５，６，７，８，8a，９−オクタ
ヒドロ−1H（および2H）−ピラゾロ［３，４−
ｇ］キノリン・塩酸塩。 トランス−（±）−３−エチル−５−ｎ−プロピ
ル−４，4a，５，６，７，８，8a，９−オクタ
ヒドロ−1H（および2H）−ピラゾロ［３，４−
ｇ］キノリン・硫酸塩、 トランス−（−）−３−メチル−５−アリル−
４，4a，５，６，７，８，8a，９−オクタヒド
ロ−1H（および2H）−ピラゾロ［３，４−ｇ］キ
ノリン・リン酸塩、 ＲがC1−C3アルキルまたはアリルであり、R1
が前記と同意義である式（）と（），（
）と（）で表わされる対になつた互変異性
体は降圧物質である。これに対応するトランス−
（＋）−互変異性体も有用な薬物である。ＲがＨま
たはCNである上記の対になつた互変異性化合物
は、まず第１に、活性な降圧薬を製造する中間体
として有用である。 式（）または（）で表わされる化合物は
式（）または（）で表される異性体と共
に、下記反応式に従つて製造できる。 反応式
【式】
【化】
【化】
【化】 ［R2はC1−C3アルキル、アリルまたはCN、
R1aはＨまたはC1−C3アルキル、R1はC1−C3アル
キルを表わす。］ 全ての式はトランス−（±）−ラセミ体を表わ
す。英国明細書No.2129422の方法により提供され
るトランス−（＋）−鏡像異性体とトランス−（−）
−鏡像異性体（ａ）を上記の反応に処して構造
式（）および（）
【式】
【式】 ［式中Ｒ，R1およびR1aは前記と同意義であ
る。］ で表わされる中間体およびトランス−（＋）−誘導
体を得る。 式（）および（）または（
）および（）で表わされる化合物などの
対になつた生成物は、クロマトグラフイーにより
個々の異性体に分離し得る。しかし、アシル化６
−オキソデカヒドロキノリンの混合物をヒドラジ
ンで閉環させて得られたピラゾール互変異性混合
物をクロマトグラフイーで分離するのが好まし
い。 Ｒがアリルである式（）および（）で表
わされる互変異性体は、ＲがCNまたはＨである
誘導体を経由して製造する。目的の誘導体は、Ｒ
がC1−C3アルキルである対応する化合物をCNBr
と反応させて得られるＮ−シアノ誘導体を第２級
アミンに変換し、これをハロゲン化アリルでアリ
ル化して所望のＮ−アリル化合物を得ることによ
り製造する。 ＲがＨである上記の中間体は上記と異なるアル
キル基でアルキル化するか標識（放射活性または
同位元素性の）原子を含有する上記と同じアルキ
ル基でアルキル化することにより有用な化合物と
することもできる。 式（）もしくは（）で表わされる化合物
またはその（＋）−もしくは（−）−異性体は、
種々の製剤の形にして治療の目的で投与できる。 経口投与の場合は、１投与量当り活性薬物を約
50〜約100mg含有する錠剤、カプセル剤または懸
濁剤を１日３〜４回投与し、日用量は150〜400mg
である。 本発明を以下の実施例および製剤例により更に
例示する。 実施例 １ トランス−（±）−３−メチル−５−ｎ−プロピ
ル−４，4a，５，６，７，８，8a，９−オク
タヒドロ−1H（および2H）−ピラゾロ［３，４
−ｇ］キノリンの製造 ｎ−ブチルリウチム（1.6Mのヘキサン溶液）
62.5mlをジイソプロピルアミン14mlのTHF溶液
100mlに０℃で加えたのち、テトラヒドロフラ
ン／ヘキサン混合溶媒で200mlに希釈して0.5Mリ
ウチムジイソプロピルアミド溶液を製造した。こ
の溶液22mlを50ml容の乾燥丸底フラスコに入れて
約−78℃まで冷却し、トランス−（±）−１−ｎ−
プロピル−６−オキソデカヒドロキノリン1.95ｇ
のTHF5ml溶液を加えて約−78℃で30分間攪拌し
た。次に、塩化アセチル1.06mlをここに加えて室
温まで昇温し、室温で２時間攪拌して水中に注加
した。このアルカリ性水溶液を等量の二塩化メチ
レンで数回抽出し、抽出液を合して乾燥し、二塩
化メチレンを除去して上記反応で生成したトラン
ス−（±）−１−ｎ−プロピル−６−オキソ−７−
アセチルデカヒドロキノリンを含有する橙色油状
物質2.895ｇを得た。これをシリカのクロマトグ
ラフイーに付してアンモニアを加えた４％メタノ
ールと二酸化メチレンで先ず溶出して精製した。
メタノールのパーセントを7.5％まで上げ、トラ
ンス−（±）−１−ｎ−プロピル−６−オキソ−５
−アセチルデカヒドロキノリンを含有する分画を
合し、溶媒を蒸発して黄色の液体728mgを得た。
NMRから上記の分画は２種の生成物、トランス
−（±）−１−ｎ−プロピル−６−オキソ−７−ア
セチルデカヒドロキノリンおよびトランス−（±）
−１−ｎ−プロピル−５−アセチル−６−オキソ
デカヒドロキノリンの混合物であることが分かつ
た。 上記で製造した混合物をメタノール20mlに溶解
し、ここにヒドラジン２mlおよびPHを約９とする
のに充分な量の15％塩酸を加えた。これを室温で
約１時間攪拌して水酸化ナトリウム希水溶液中に
注加し、アルカリ不溶物質を二塩化メチレンで抽
出した。抽出液を乾燥し、溶媒を除去して黄色油
状物質959mgを得て、これをシリカのクロマトグ
ラフイーに付して水酸化アンモニウム水溶液を加
えたTHF／ヘキサン混合溶媒（２：１）で溶出
して精製した。TLCによりトランス−（±）−３
−メチル−５−ｎ−プロピル−４，4a，５，６，
７，８，8a，９−オクタヒドロ−1H（および2H）
−ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリンを含有する分
画を合して淡黄色油状物質406mgを得た。生成物
は下記の物理的性状を有していた。 紫外線スペクトル：220（ε＝5200）。 赤外線スペクトル（CHCl3）：3464cm-1。 マス・スペクトル：233，204，125，124，96お
よび42。 上記の黄色油状物質を二塩化メチレン／エーテ
ル混合溶媒に溶解し、無水塩化水素ガスで飽和し
て塩酸塩を生成した。トランス−（±）−３−メチ
ル−５−ｎ−プロピル−４，4a，５，６，７，
８，8a，９−オクタヒドロ−1H（および2H）−ピ
ラゾロ［３，４−ｇ］キノリン・二塩酸塩を含有
する上記で得た白色固形物を濾取し、メタノール
から再結晶して白色針状晶としてトランス−（±）
−３−メチル−５−ｎ−プロピル−４，4a，５，
６，７，８，8a，９−オクタヒドロ−1H（および
2H）−ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン・二塩酸
塩を得た。mp.約250℃。 元素分析 計算値：Ｃ，54.90；Ｈ，8.23； Ｎ，13.72；Cl，23.15 実測値：Ｃ，54.76；Ｈ，8.36； Ｎ，13.72；Cl，23.37 実施例 ２ トランス−（±）−３−メチル−５−ｎ−プロピ
ル−４，4a，５，６，７，８，8a，９−オク
タヒドロ−1H（および2H）−ピラゾロ［３，４
−ｇ］キノリンおよびトランス−（±）−１−メ
チル−６−ｎ−プロピル−４，５，5a，６，
７，８，8a，９，9a−オクタヒドロ−2H（およ
び3H）−ピラゾロ［４，３−ｆ］キノリンの製
造 実施例１の製造方法を、出発物質、トランス−
（±）−１−ｎ−プロピル−６−オキソ−デカヒド
ロキノリン3.9ｇおよび0.5Mリチウムジイソプロ
ピルアミン約88mlのTHF溶液を用いて実施した。
この製造においては、LDA溶液および出発物質
を０℃で合したのち−78℃まで温度を下げ、塩化
アセチルを加えた。これを実施例１のように後処
理して混合生成物を単離した。この混液5.1ｇを
実施例１のようにしてメタノール25ml中でヒドラ
ジン５mlと反応させて［４，３−ｆ］および
［３，４−ｇ］ピラゾロキノリンの異性体性混合
物を得た。これをクロマトグラフイーで分離して
トランス−（±）−１−メチル−６−ｎ−プロピル
−４，５，5a，６，７，８，９，9a−オクタヒ
ドロ−2H（および3H）−ピラゾロ［４，３−ｆ］
キノリン0.8ｇおよびトランス−（±）−３−メチ
ル−５−ｎ−プロピル−４，4a，５，６，７，
８，8a，９−オクタヒドロ−1H（および2H）−ピ
ラゾロ［３，４−ｇ］キノリン1.8ｇを得た。ト
ランス−（±）−１−メチル−６−ｎ−プロピル−
４，５，5a，６，７，８，９，9a−オクタヒド
ロ−2H（および3H）−ピラゾロ［４，３−ｆ］キ
ノリンは下記の物理的性状を有していた。 二塩酸塩 mp.249〜250℃ 元素分析 計算値：Ｃ，54.90；Ｈ，8.23； Ｎ，13.72；Cl，23.15 実測値：Ｃ，54.87；Ｈ，8.08； Ｎ，13.52；Cl，23.36 赤外線スペクトル（CHCl3）：3462，3210，
2947，1448。 マス・スペクトル：233（分子イオン）、204，
96，42。 プロトンNMR（CDCl3）：9.80（bs，1H）、3.02
（bd，Ｊ＝13.5、1H）、2.30（ｓ，3H）、2.06〜2.94
（ｍ，9H）、1.04〜1.90（ｍ，7H）。 実施例 ３トランス−（±）−３，５−ジ−ｎ−プ
ロピル−４，4a，５，６，７，８，8a，９−
オクタヒドロ−1H（および2H）−ピラゾロ
［３，４−ｇ］キノリンおよびトランス−（±）
−１，６−ジ−ｎ−プロピル−４，５，5a，
６，７，８，９，9a−2H（および3H）−ピラゾ
ロ［４，３−ｆ］キノリンの製造 実施例１の方法に従つて、トランス−（±）−１
−ｎ−プロピル−６−オキソ−デカヒドロキノリ
ン3.9ｇおよび0.5Mリチウムジイソプロピルアミ
ン試薬約44mlをTHF中、−78℃で合し、塩化ブチ
リル3.1mlを加えた。トランス−（±）−１−ｎ−
プロピル−６−オキソ−７−ブチリルデカヒドロ
キノリンおよびトランス−（±）−１−ｎ−プロピ
ル−５−ブチリル−６−オキソデカとドロキノリ
ンの混合物6.4ｇを得て、これを次工程に直接用
いた。 上記混液6.4ｇをメタノール20mlに溶解し、ヒ
ドラジン４mlを加えた。先の実施例のように反応
させて生成物を単離した。二塩化メチレンにより
抽出してトランス−（±）−３，５−ジ−ｎ−プロ
ピル−４，4a，５，６，７，８，8a，９−オク
タヒドロ−1H（および2H）−ピラゾロ［３，４−
ｇ］キノリンおよびその互変異性体、トランス−
（±）−１，６−ジ−ｎ−プロピル−４，５，5a，
６，７，８，９，9a−オクタヒドロ−2H（および
3H）−ピラゾロ［４，３−ｆ］キノリンを含有す
る２つのスポツトを与える物質6.9ｇを得た。こ
の混合物をシリカのクロマトグラフイーに付して
実施例１と同じ溶出液を用いてその成分化合物に
分離した。このようにして製造したトランス−
（±）−３，５−ジ−ｎ−プロピル−４，4a，５，
６，７，８，8a，９−オクタヒドロ−1H（および
2H）−ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリンの遊離塩
基を常法で二臭化水素酸塩に変換した。二臭化水
素酸塩はメタノール／酢酸エチル混合溶媒から再
結晶させた場合、融点は295〜296℃であつた。 元素分析 計算値：Ｃ，45.41；Ｈ，6.91； Ｎ，9.93；Br，37.76 実測値：Ｃ，45.52；Ｈ，6.72； Ｎ，9.66；Br，37.97 他方のクロマトグラフイー生成物、トランス−
（±）−１，６−ジ−ｎ−プロピル−４，５，5a，
６，７，８，９，9a−オクタヒドロ−2H（および
3H）−ピラゾロ［４，３−ｆ］キノリンを二塩酸
塩に変換した。 元素分析 計算値：Ｃ，57.48；Ｈ，8.74； Ｎ，12.57；Cl，21.21 実測値：Ｃ，57.61；Ｈ，9.02； Ｎ，12.32；Cl，21.25 ［３，４−ｇ］異性体の物理的性状は次のとお
りであつた。 赤外線スペクトル（CHCl3）：3463，3210，
2917，1462。 マス・スペクトル：261（分子イオン）、223，
125，96，41。 NMR（CDCl3）：9.7（bs，1H）、2.86〜3.10（ｍ，
2H）、2.64〜2.86（ｍ，2H）、2.38〜2.64（ｍ，
3H）、2.12〜2.38（ｍ，4H）、1.91（bd，Ｊ＝13，
1H）、1.34〜1.82（ｍ，7H）、1.02〜1.30（ｍ，
1H）、0.97（ｔ，Ｊ＝8.1，3H）、0.91（ｔ，Ｊ＝
8.1，3H）。 ［４，３−ｆ］異性体の物理的性状は次のとお
りであつた。 赤外線スペクトル（CHCl3）：3461，3210，
2947，1457。 マス・スペクトル：261（分子イオン）、232，
189，125，96，41。 NMR（CDCl3）：9.40（bs，1H）、3.04（bd，Ｊ＝
13，1H）、2.12〜2.86（ｍ，11H）、1.34〜1.90（ｍ，
7H）、1.16〜1.34（ｍ，1H）、0.98（ｔ，Ｊ＝8.1，
3H）、0.90（ｔ，Ｊ＝8.1，3H）。 実施例 ４ トランス−（±）−３−エチル−５−ｎ−プロピ
ル−４，4a，５，６，７，８，8a，９−オク
タヒドロ−1H（および2H）−ピラゾロ［３，４
−ｇ］キノリンおよびトランス−（±）−１−エ
チル−６−ｎ−プロピル−４，５，5a，６，
７，８，９，9a−オクタヒドロ−2H（および
3H）−ピラゾロ［４，３−ｆ］キノリンの製造 実施例１の方法に従つて、0.5Mリチウムジイ
ソプロピルアミン溶液約44mlを−78℃に冷却し
た。ここにトランス−（±）−１−ｎ−プロピル−
６−オキソ−デカヒドロキノリン3.9ｇのTHF溶
液を加えて、−78℃で30分間攪拌した。塩化プロ
ピオニル2.6mlを加えて室温まで昇温し、その温
度で一晩攪拌した。これを実施例１の方法で後処
理して生成物を単離してトランス−（±）−１−ｎ
−プロピル−６−オキソ−７−プロピオニルデカ
ヒドロキノリンおよび５−プロピオニル異性体を
含む混合物約4.2ｇを得た。これを更に精製する
ことなくメタノール中でヒドラジンと反応させて
２種のピラゾール異性体の混合物を得た。この異
性体を前述と同じ溶媒系を用いたシリカゲルのク
ロマトグラフイーにより分離した。このようにし
て得たトランス−（±）−３−エチル−５−ｎ−プ
ロピル−４，4a，５，６，７，８，8a，９−オ
クタヒドロ−1H（および2H）−ピラゾロ［３，４
−ｇ］キノリンを二臭化水素酸塩および二塩酸塩
に変換した。 元素分析（二塩酸塩として計算） 計算値：Ｃ，56.25；Ｈ，8.50； Ｎ，13.12；Cl，22.14 実測値：Ｃ，56.01；Ｈ，8.72； Ｎ，12.85；Cl，22.03 mp.271〜275℃（メタノール／酢酸エチルから
結晶化した場合）。 赤外線スペクトル（CHCl3）：3464，3210，
2951，1625，1461。 マス・スペクトル：247（分子イオン）、218，
125，96，41。 プロトンNMR（CDCl3）：9.92（bs，1H）、2.84
〜3.10（ｍ，2H）、2.68〜2.84（ｍ，2H）、2.44〜
2.60（ｍ，2H）、2.61（ｑ，Ｊ＝8.1，2H）、2.14〜
2.32（ｍ，4H）、1.91（bd，Ｊ＝13，1H）、1.62〜
1.82（ｍ，3H）、1.44〜1.62（ｍ，2H）、1.24（ｔ，
Ｊ＝7.6，3H）、0.91（ｔ，Ｊ＝8.1，3H）。 互変異性体、トランス−（±）−１−エチル−６
−ｎ−プロピル−４，５，5a，６，７，８，９，
9a−オクタヒドロ−2H（および3H）−ピラゾロ
［４，３−ｆ］キノリン（上記のクロマトグラフ
イー法で分離）の二塩酸塩を二臭化水素酸塩に変
換した。mp.289℃。 元素分析 計算値：Ｃ，44.03；Ｈ，6.65； Ｎ，10.27；Br，39.05 実測値：Ｃ，43.97；Ｈ，6.70； Ｎ，9.99；Br，39.29 赤外線スペクトル（CHCl3）：3462，3210，
2952，1471。 マス・スペクトルのピーク：247（分子イオン）、
218，175，125，84。 プロトンNMR（CDCl3）：9.76（bs，1H）、3.03
（bd，Ｊ＝12，1H）、2.12〜2.94（ｍ，11H）、1.36
〜1.90（ｍ，5H）、1.22（ｔ，Ｊ＝8.1，3H）、1.10
〜1.36（ｍ，1H）、0.90（ｔ，Ｊ＝8.1，3H）。 上記の実施例中にR1およびR1aがメチル、エチ
ルまたはｎ−プロピルである式（）および
（）で表わされる化合物の製造法の幾つか
を示したが、今回、R1およびR1aがC1−C3アルコ
キシである中間体の製造法も見い出した。その中
間体は、下式（）および（
）で表わすことができる。
【式】
【式】 ［式中、Ｒは前記と同意義である。］ 上記の実施例は全てトランス−（±）−二環性デ
カヒドロキノリンからの本化合物の製造法を記載
しているが、当業者には明らかであるように、ト
ランス−（−）−異性体を対応する光学活性なトラ
ンス−（−）−立体異性体生成物に変換する際にも
同じ化学反応が関係し、トランス−（＋）−互変異
性体も同様に製造し得る。 製剤例 硬質ゼラチンカプセル剤を下記の成分を用いて
製造する。 量（mg／カプセル） 活性化合物 50〜100 乾燥デンプン 200 ステアリン酸マグネシウム 10 上記成分を混合して硬質ゼラチンカプセルに充
填する。 下記成分を用いて錠剤を製造する。 量（mg／錠） 活性化合物 50〜100 微結晶セルロース 400 焼成二酸化ケイ素 10 ステアリン酸 ５ 上記成分を混和して錠剤に打錠する。 または、活性成分50〜100mgずつを含有する錠
剤を下記のようにして製造する。 活性成分 50〜100mg デンプン 45mg 微結晶セルロース 35mg ポリビニルピロリドン ４mg （10％水溶液として） カルボキシメチルデンプンナトリウム 4.5mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg タルク １mg 活性成分、デンプンおよびセルロースをNo.45メ
ツシユ・アメリカ局方篩に通して完全に混合し、
ポリビニルピロリドン溶液と混合してNo.14メツシ
ユ・アメリカ局方篩に通す。こうして製造した顆
粒を50〜60℃で乾燥してNo.18メツシユ・アメリカ
局方篩に通し、予めNo.60メツシユ・アメリカ局方
篩に通しておいたカルボキシメチルデンプンナト
リウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルク
を加えて混合したのち打錠機で打錠して錠剤を得
る。 薬物を80mgずつ含有するカプセル剤を下記のよ
うにして製造する。 活性成分 50〜100mg デンプン 59mg 微結晶セルロース 59mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 活性成分、セルロース、デンプンおよびステア
リン酸マグネシウムを混和し、No.45メツシユ・ア
メリカ局方篩に通し、硬質ゼラチンカプセル中に
充填する。 用量５ml当り薬物を50〜100mgずつ含有する懸
濁剤を下記のようにして製造する。 活性成分 50〜100mg カルボキシメチルセルロースナトリウム 50mg シロツプ 1.25ml 安息香酸溶液 0.10ml 矯味料 適量 着色料 適量 精製水 全量を５mlとする量 薬物をNo.45メツシユ・アメリカ局方篩に通し、
カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシ
ロツプと混合して均一なペーストにする。安息香
酸溶液、矯味料および着色料を少量の水で希釈し
て攪拌下に上記ベーストに加え、所望量とするに
充分な量の水を加える。 発明の効果 ＲがC1−C3アルキルまたはアリルであり、R1
がＨ，CH3，C2H5またはｎ−プロピルである式
（）および（）で表わされる互変異性体は、
下記の実験により示されるように自然発生的高血
圧ラツトの血圧を低下させる。 体重約300ｇの成熟雄性自然発生的高血圧ラツ
ト（SHR）（Taconic Farms，Germantown，
New York）をペントバルビタールナトリウム
（60mg／Kg、腹腔内投与）で麻酔し、気管にカニ
ユーレを挿入して、SHRを空気呼吸させた。脈
拍動脈圧をStatham変換器（P23 ID）を用いて
カニユーレ挿入頸動脈から測定した。平均動脈圧
は弛緩期圧に脈圧の1/3を加えたものとして計算
した。心拍数は、収縮期圧脈拍により誘起される
カルジオタコメーターで追跡した。薬物溶液を大
腿静脈に付けたカテーテルを通して静脈投与し
た。動脈圧および心拍数を多チヤンネルオツシロ
グラフ（Backman，Model R511A）で記録し
た。ラツト処置後、15分間の標本平衡化時間をお
いた。薬物は１mg／Kgの濃度で投与した。 下記の第１表に式（）または（）で表わ
される一連の化合物の本試験結果を示す。第１表
において、第１欄に化合物名を、第２欄に平均動
脈圧の変化率（％）を、第３欄に心拍数の変化率
（％）を示す。
【表】
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式（）および（）で表わされるトラン
    ス−（±）−互変異性体混合物ならびにその製薬上
    許容される酸付加塩。 【化】 ［式中、ＲはC1−C3アルキル、R1はC1−C3ア
    ルキルを表わす。］ ２ 二塩酸塩である特許請求の範囲第１項に記載
    の化合物。 ３ 下記のいずれかの化合物またはその製薬上許
    容される酸付加塩である特許請求の範囲第１項に
    記載の化合物。 トランス−（±）−３−メチル−５−ｎ−プロピ
    ル−４，4a，５，６，７，８，8a，９−オクタ
    ヒドロ−1H（および2H）−ピラゾロ［３，４−
    ｇ］キノリン、 トランス−（±）−３−エチル−５−ｎ−プロピ
    ル−４，4a，５，６，７，８，8a，９−オクタ
    ヒドロ−1H（および2H）−ピラゾロ［３，４−
    ｇ］キノリン、 トランス−（±）−３，５−ジ−ｎ−プロピル−
    ４，4a，５，６，７，８，8a，９−オクタヒド
    ロ−1H（および2H）−ピラゾロ［３，４−ｇ］キ
    ノリン。 ４ 式（）もしくは（） 【化】 ［式中、ＲはC1−C3アルキル、R1はC1−C3ア
    ルキルを表わす。］ で表わされるトランス−（±）−互変異性混合物ま
    たはその製薬上許容される酸付加塩を製造するに
    際して、式（） 【式】 ［式中、R1はC1−C3アルキル、R2はC1−C3ア
    ルキルを表わす。］ で表わされる化合物をNH2NH2またはその塩も
    しくは水和物と反応させて、要すれば、生成物を
    トランス−（−）−およびトランス−（＋）−立体異
    性体に分割し、要すれば、生成物を造塩反応に付
    してその製薬上許容される酸付加塩を形成するこ
    とを特徴とする方法。 ５ 式（）で表わされる化合物がトランス
    −（−）−またはトランス−（＋）−立体異性体であ
    る特許請求の範囲第４項に記載の方法。 ６ 式（）および（）で表わされる互変異
    性化合物、その分割された立体異性体、またはそ
    の製薬上許容される酸付加塩を活性成分とし、１
    種またはそれ以上の製薬上許容される担体または
    希釈剤と共に含有して成る血圧降下剤。 【化】 ［式中、ＲはC1−C3アルキル、R1はC1−C3ア
    ルキルを表わす。］
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