JPH0569093B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はドーパミン作働薬を包含する製薬組成
物に関するものである。

さらに詳細には本発明は精神興奮剤慢性中毒の
治療のため、特に精神興奮剤の慢性中毒に対する
治療を受けている患者の禁断症状の処置のため及
び使用中止後の精神興奮剤に対する欲求を防止す
るための、ドーパミン作働薬を包含する製薬組成
物に関するものである。

精神興奮剤の慢性中毒は近年急速に増大しつつ
あり、医療上及び社会的に大きな問題をなつてい
る。もつとも一般的に濫用される興奮剤はコカイ
ン（cocaine）、アンフエタミン
（amphetamine）、メタアンフエタミン
（methamphetamine）、デキストロアンフエタミ
ン（dextroamphetamime）、ペモリン
（pemoline）、及び、たとえば燐酸塩、硫酸塩、
４−クロロフエノキシ酢酸塩などのような、それ
らの製薬的に許容できる酸付加塩である。

たとえばコカインの場合には、初期の強制的な
使用が迅速にその量を増大するものと考えられ
る。たとえば米国においては、この増大した使用
は、1976〜1981年の間に急救所訪問者の３倍の増
大、死者の４倍の増大及び病院収容者の６倍の増
大をみちびいている。

興奮剤慢性中毒の医療面の複雑性は、この危険
な行為の一要素を占めるに過ぎない。強迫的なコ
カイン使用の結果として生じる経済的、法律的、
社会的及び職業上の問題が、使用者の最重要問題
となる。

興奮剤の慢性的な高度の服用の急激な中止は、
種々の望ましくない身体症状をもたらすおそれが
ある。たとえば、コカインの使用中止は、この興
奮剤は阿片又はバルヒツール酸塩のような型には
まつた禁断症状は与えないけれども、薬剤の欲
求、意気消沈、過敏症、無気力、無感動、嗜好の
変化、吐き気、震え、精神運動遅滞及び不規則な
睡眠パターンの過眠を包含する病状を誘発し、そ
れは使用中止後１週間以上にわたつて持続する。
これらの症状の軽減は、患者の興奮剤の使用中止
をいつそう容易にすると共に、麻薬中止後の回復
期においても有用である。

コカインはドーパミンの再吸収の強い禁止剤で
あつて急激なドーパミンの伝達の増大を生じさせ
ることは広く報告されている。またドーパミン作
働神経細胞は、コカインに対する陶酔的な応答を
媒介するものと思われ、中毒の進展に対して決定
的である。コカインのいくつかの作用はドーパミ
ン作働系の完全性に依存する。ドーパミン毒素６
−ヒドロキシ−ドーパミンによつて核側位
（accumbens）の病変を生じる動物は、コカイン
の自己管理を停止する。しかしながら、最初にコ
カインはドーパミンの伝達と濃度を増大させさえ
するけれども、ドーパミン作働活性の機能的な低
下が、薬剤の服用後に表われる。

たとえばアポモルヒネ及びピリベジルのよう
な、ドーパミンレセプター作働薬は、動物におい
てアンフエタミン類似の報酬作用を有しているこ
とが報告されている。逆に、選択的ドーパミンレ
セプター拮抗薬は、動物による電気的及び中枢的
興奮剤自己管理を低下又は排除する。拮抗薬は初
期的には動物に低投与量におけるアンフエタミン
に対する肝臓圧迫を増大させるが、増大した投与
量においては、拮抗剤はアンフエタミンの自己管
理を消滅させる。これらの結果は報酬の機構にお
いてドーパミンが果す役割の一部を示すものであ
る。

ここに、一般に興奮剤は、最初にヒト中のドー
パミンの伝達と濃度を増大させ、その後にドーパ
ミン作働活性の機能的低下を生じることが考えら
れる。この低下は、ドーパミン増大の手段として
いつそうの興奮剤に対する欲求と薬剤に対する欲
求の軽減をもたらす。

本発明においては、興奮剤の慢性中毒は、常習
者に対して薬剤に対する欲求を抑制又は排除する
ために有効な量のドーパミン作働薬を投与するこ
とによつて治療することができるということが認
められた。さらに詳細には、興奮剤の慢性的な多
量の服用の急激な中止により生じる禁断症状は、
有効な量のドーパミン作働薬の投与によつて著る
しく低下又は排除することができるということが
見出された。ドーパミン作働薬は、何らかのドー
パミン刺激剤、いくつかの例を挙げるとたとえ
ば、レボドーパ（levodopa）、ブロモクリプチン
（bromocritpine）、ブプロピオン（bupropion）、
ペルゴリド（pergolide）、リスリド（lisuride）
及びレルゴトリル（lergotrile）とすることがで
きる。本発明において好適なドーパミン作働薬は
ブロモクリプチンである。投与する作働薬の量は
使用する活性剤及び治療を受ける患者によつて異
なる。本質的には公知の治療剤投与量と同様であ
る。しかしながら驚くべきことに、多くの場合
に、それらの既知の徴候に対して投与したものよ
りも著るしく低い１日当りの投与量によつて、特
に良好な結果が達成されることが見出されてい
る。治療的に有効な量のレボドーパは、１日当り
0.5〜1.0ｇである。ブロモクリプチンは一般に１
日当り0.1〜10mgの範囲の投与量で用いられる。
ペルゴリド及びリスリドは約0.05〜1.0mgの１日
当り投与量で有効である。一般にエルゴレン及び
エルゴリン型のドーパミン作働薬に対する１日当
りの投与量は約0.05乃至約20mgである。非エルゴ
リン型の作働薬に対する１日当りの投与量は一般
に５〜1000mgである。作働薬は、一定のスケジユ
ールによつて、たとえば４〜６時間毎に投与する
ことができ、又は患者の必要条件に従つて投与す
ることができる。好適な作働薬、ブロモクリプチ
ンは約0.5〜2.5mgの単位用量を１日当り２〜４
回、好ましくは約0.5〜1.0mgを１日当り２〜３回
投与する。一般に、必要に応じ約0.5〜１mgのブ
ロモクリプチンの単位容量が、常習されている興
奮剤に対する欲求を低化又は排除するために十分
である。このような用量は、１日当り約2.5乃至
50mgの範囲である、この薬剤の既知の適応症に対
して投与する量よりも著るしく低い。

場合によつては、本発明において使用するドー
パミン作働薬は遊離塩基の形態又は製薬的に受け
入れることができる塩の形態で使用することがで
きる。前記の種々のエルゴレン誘導体は、たとえ
ば、メシレート又は塩酸塩の形態で用いることが
できる。一般に、このような塩形態の活性は、そ
れぞれの遊離形態の活性と同程度のものであり、
本明細書と特許請求の範囲を通じて、遊離の形態
にある化合物に対する言及は、公知の塩形態を包
含するものとして了解すべきであある。

本発明の活性剤は、そのままで又は通常の製薬
用基剤と混合して、経口的に又は非経口的に投与
することができる。それらは、錠剤、分散性粉
剤、顆粒、カプセル剤、シロツプ及びエリキシル
剤のような形態で経口的に、また溶液、たとえば
滅菌した注射できる水溶液として非経口的に投与
することができる。錠剤は、通常の製剤上受け入
れることができる賦形剤、たとえば、不活性希釈
剤及び造粒剤、崩壊剤及び潤滑剤と混合した、活
性成分を含有することができる。錠剤は、胃腸管
内における崩壊と吸収を遅延させ、それによつて
長時間にわたつて持続する作用を与えるために、
公知の方法によつて被覆してあつてもよい。同様
に、懸濁剤、シロツプ剤及びエリキシル剤は、こ
のような組成物の調製において用いられる通常の
賦形剤と混合した活性成分を含有することができ
る。カプセル剤は、単断の又は不活性固体希釈剤
と混合した活性成分を含有することができる。注
射できる組成物はこの分野で公知のように配合す
ることができる。これらの製薬調製品は、基剤又
は佐剤と組合わせた約90％に至るまでの活性成分
を含有することができる。

もつとも好適な化合物、ブロモクリプチンメシ
レート、を2.5mg及び５mgの用量で含有し且つ本
発明の方法に従つて経口投与するために適する製
薬組成物は、商業的に入手することができる。錠
剤形態は、より少ない用量の投与のために容量に
１／２又は1/4に分割することができる。2.5mgの1/4
の形態を１日に２〜３回投与することが好まし
い。あるいはまた、同等の用量、たとえば0.5mg、
を含有する単位用量形態を用いることもできる。

患者についての一研究において、年令18〜34才
の４人の女と５人の男から成る９人の患者を、市
販のブロモクリプチンメシレートによるコカイン
禁断症状について治療した。常習の平均期間は４
年間であつた。麻薬の最後の使用の約１時間後
に、禁断症状が始まつて、３日後にピークに達し
た。研究開始後に、９人の患者に0.625mgのブロ
モクリプチンメシレートを経口投与した。4.5〜
６時間にわたる間に全患者において禁断症状がお
さまつた。１〜２週間にわたる繰返しの投与は、
患者をもつとも重大な症状から免れたままに保つ
て、最後的には回復プログラムの治療段階に入る
ことを可能とした。

第二の研究において、18才と20才の２人の女の
入院患者は、ブロモクリプチン又はプラセボの何
れかを受けることを同意した。両患者は共にコカ
インを用いるために病院を出ることをもくろんで
おり且つ共に塞いだ気持、無気力、自殺の観念及
び集中心の欠如を訴えていた。コカイン濫用の診
断は、完全な検討及び他の薬剤の常習及びその他
の病気を除外するための詳細な検査後に確認し
た。患者に問診して、“なし”と“極度”の間の
どこかで100mmの線に印を付けることによつて、
コカインに対する欲求の程度を格付けした。０と
100の間で印を付けた位置に従つて点数を割当て
た。0.625mgのブロモクリプチン又はプラセボを
経口的にわからないように投与したのちに、異な
る時点で再び欲求の程度を自己評価させた。プラ
セボ又はブロモクリプチンの投与の前後のコカイ
ン欲求の自己評価の結果を第１図に示す。第１図
から明らかなように、ブロモクリプチンの服用後
に、両患者は共に顕著で且つ終始変らないコカイ
ン欲求の軽減が認められた。第１号の患者におい
ては、コカイン欲求自己評価は、ブロモクリプチ
ンの投与後２時間で約60から約５に低下した。２
号患者においては、コカイン欲求自己評価は１回
の評価期間にブロモクリプチンの投与後90分で約
75から約20に低下し、且つ別の期間に75分で約50
から約５に低下した。その上、何れの患者も全部
で６回の試験において、プラセボからブロモクリ
プチンを識別することが可能であつた。その後
に、１号患者にドーパミン拮抗剤、チオリダジ
ン、を幻の治療のために投与すると、コカイン欲
求の急激な増大が認められた。コカイン欲求の対
するドーパミン拮抗剤の作用を評価すると、２試
験における欲求は７及び15のベースラインの点か
らそれぞれ30分後に30及び70の点に増大した。こ
の研究の結果はコカイン禁断症状がドーパミン作
働薬の投与によつて著るしく低下し、一方、ドー
パミン拮抗剤によつてコカイン欲求が増大するこ
とを示している。

別の研究において、患者の市販のブロモクリプ
チンメシレートを用いてアンフエタミン常習に対
して治療した。アンフエタミンの最後の使用のし
ばらく後に、禁断症状が始まつた。患者に0.625
mgのブロモクリプチンを経口投与すると、禁断症
状はおさまつた。必要に応じての繰返しの投与
は、患者を大部分の重大な症状を免れたままに保
つことができた。

さらに本発明は興奮剤慢性中毒の治療、特に興
奮剤濫用に対する治療を受けている患者における
禁断症状の治療及び使用中止後の興奮剤に対する
欲求を防ぐための方法をも提供するが、この方法
はかかる治療を必要とする患者に対して興奮剤の
常習を禁止するために効果的な量でドーパミン作
働薬を投与することから成つている。

本発明はさらに興奮剤慢性中毒の治療において
使用するためのドーパミン作働薬を包含する製薬
組成物を提供する。

常法に従つて６mmの直径と下記の組成を有する
錠剤を調製することができ、それは興奮剤慢性中
毒の治療において使用するために適している。

0.574mgのブロモクリプチンは0.5mgの遊離塩基
形態に相当する。

ブロモクリプチンメシレート 0.574mg エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩・2H₂O
0.325mg 二酸化珪素（エーロジル200） 0.225mg ラクトース 71.076mg ステアリン酸マグネシウム 0.450mg とうもろこし殿粉 11.700mg マレイン酸 0.650mg 85.000mg

【図面の簡単な説明】

第１図はコカイン慢性中毒患者に対するプラセ
ボ又はブロモクリプチンの投与の前後におけるコ
カイン欲求の自己評価の結果を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ アンフエタミン、デキストロアンフエタミ
   ン、メトアンフエタミン、ペモリン及びコカイン
   又はそれらの製薬的に許容できる酸付加塩から選
   択された精神興奮剤慢性中毒の治療において使用
   するための、レボドーパ、ブプロピオン、ベルゴ
   リド、リスリド、レルゴトリル又はブロモクリプ
   チンから選択するドーパミン作働薬を包含する製
   薬組成物。 ２ 精神興奮剤がコカインであり、ドーパミン作
   働薬がブロモクリプチンである特許請求の範囲第
   １項記載の製薬組成物。 ３ 単位適量当り0.5〜1.0mgのブロモクリプチン
   を遊離塩基形態又は製薬的に許容できる酸付加塩
   の形態で含有する、特許請求の範囲第２項記載の
   製薬組成物。