【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明は新規なカンプトテシン誘導体に関す
る。更に詳しく言えば、本発明は、一般式
The present invention relates to novel camptothecin derivatives. More specifically, the present invention relates to the general formula
【化】
（式中、R1は水素原子又はC1〜4のアルキル基で
あり、R2およびR3はそれぞれ、水素原子である
か又は、アルキル基、アルケニル基、アリール基
あるいはアラルキル基である）
で表わされるカンプトテシン誘導体又はそのアル
カリ金属又は第４級アンモニウム塩を提供するも
のである。
カンプトテシンは落葉喬木喜樹（comptotheca
acuminata Nyssaceae）等から抽出・単離され
るアルカロイドで、強力な核酸合成阻害作用を有
し、その作用は迅速かつ可逆性を示すことが特徴
で、既存の制癌剤と交叉耐性を示さないという独
特な作用機作をもつ坑腫瘍性物質であり、マウス
白血病L1210、ラツトウオーカー255肉腫など実
験移植癌に対して、強力な制ガン効果を示すこと
が認められているが、毒性作用を有するために、
医薬品としての有用性がおのずから、制限されて
いる現状にある。
本発名者らは、これまでに、天然のカンプトテ
シンに化学的修飾を施すことにより、その薬理学
的活性及び毒性が改善された新しいカンプトテシ
ン誘導体を得ようとする多数の試みを行つてき
た。これまでに得られたカンプトテシン誘導体の
うち、特に、10位にヒドロキシル基を有する化合
物群については、より優れた坑腫瘍活性を保ちつ
つ毒性が軽減するという興味ある結果が得られて
いるが、これらは水に難溶なため、医薬として投
与する上に難点がある。
従来、カンプトテシン誘導体を水溶性化する方
法の一つとして、Ｅ環（ラクトン環）の開環によ
るカルボン酸のナトリウム塩とする方法が知られ
ているが、このものは、薬理活性の点で、それ
が、数分の一に減弱してしまうという欠点を有す
る。
本発明者らは、Ｅ環（ラクトン環）の開裂を伴
う事なく、Ａ環（９−、10−、11−、及び12位）
上の水酸基のリン酸化誘導体を得ることに成功し
た。
本発明に係る新規なリン酸エステル誘導体の製
造方について以下に、詳述する。Ａ環に水酸基を
有するカンプトテシン誘導体をピリジン、ジオキ
サン、ジメチルスルホキシド、クロロホルム等の
溶媒、仮名ましくはピリジンに溶解し、これに１
〜５当量のオキシ塩化リンを、、氷冷下または室
温下に少量ずつ滴加し、薄層クロマトグラフイな
どにより原料の消失を確認した後、式、ROH（Ｒ
はアルキル、アルケニル、アラルキル、及びアリ
ール）で表わされるアルコール類、またはフエノ
ール類を１〜５当量加え、一定時間反応させた後
に反応混合物を水で処理し、生成物をイオン交換
樹脂又は逆相クロマトグラフイ、例えばODSカ
ラム等で分離、精製する。また別法としてはオキ
シ塩化リンに変えて、ジベンジルホスホロクロリ
デートを用いても目的物を得ることができる。こ
の場合、有機アミンを触媒として用いると反応が
進行しないため、フエノール性水酸基であるＡ環
上の水酸基をナトリウムヒドリド、カリウムｔ−
ブトキシドなどの塩基であらかじめ解離させてお
く必要がある。この様にして得られたジベンジ
ル・トリ・エステル体を、リチウムクロリド存在
下に加水分解することにより、あるいは、パラジ
ウム触媒を用いて接触還元を行うことによるベン
ジル基の１つ又は両方を除くことができる。
原料となるカンプトテシン及びカンプトテン誘
導体にはＡ環上の水酸基以外に、リ酸化され得る
水酸基が20位に存在するが、上記に述べた様なリ
ン酸化の方法では、20位の水酸基は、リン酸化を
受けない。したがつて、20位水酸基については何
らの保護基を必要としない。
その他のリン酸化の方法としては、例えば、リ
ン酸無水物であるポリリン酸を用いる方法、カル
ボジイミド類などの縮合試薬を用いる方法などが
あげられる。
本発明に係る新規なカンプトテシン誘導体の製
造の原料となるカンプトンテシン及びカンプトテ
シン誘導体のＡ環水酸基置換体のうち、９位置換
体及び12位置換体は、カンプトンテシン、あるい
はカンプトテシンの９−ニトロ体又は12−ニトロ
体をそれぞれ還元、ジアゾ化を経て製造すること
ができる（特開昭59−51289号公報参照）。
10−ヒドロキシカンプトテシン又は７−低級ア
ルキル−10−ヒドロキイカンプトテシンは、カン
プトンテシン又は７−低級アルキルカンプトテシ
ンを酢酸中で過酸化水素を作用させて、これらを
Ｎ−オキシド体に変換せしめ、そのＮ−オキシド
体をジオキサン、アセトニトリル、クロロホル
ム、塩化メチレン、グライム、ジグライム等の溶
媒又はそれらの任意混合溶媒に溶解し、硫酸、過
塩素酸等の鉱酸、有機スルホン酸等を用いて紫外
線照射下で処理することにより製造することがで
きる（特開昭58−39683号、特開昭58−39684号、
特開昭58−39685号各公報参照）。
11−ヒドロキシ置換体は、カンプトテシンのＢ
環還元テトラヒドロ体のニトロ化により得られる
11−ニトロ体を出発物質として酸化（芳香化）、
還元、ジアゾ化を経て製造することができる（特
開昭59−51287号公報参照）。11−ヒドロキシカン
プトテシンは本発明者らの方法によりその７位へ
低級アルキル基を導入することにより得ることが
できる。（特開昭56−158786号公報参照）。
以下に実施例を掲げ、本発明を更に詳細に説明
する。
実施例 １
７−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン
（400mg、1.02ｍmol）を無水ピリジン（64ml）に
溶解し、これに氷冷下にオキシ塩化リン（0.38
ml、4.08ｍmol）を加え、10分間撹拌する。次い
で、室温で90分間撹拌し、エチルアルコール
（0.72ml、12.24ｍmol）を加え、更に90分間撹拌
する。これに、水（0.4ml）を加え、30分間撹拌
する。その後、溶媒を減圧下で留去し、残留物を
ODSカラムクロマトグラフイー（溶離液：水−
メタノール混液、メタノール）により分離精製す
ると、エチル７−エチルカンプトテシン−10−イ
ルホスフエート（110mg、21.6％）が得られる。
M.P.194〜196℃（溶解）
IRνKBr naxcm-1：3400、2970、2925、1740、1650、
1590、1225、1040。
1H−NMR（DMSO−d6中）δppm＝0.89（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.13（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.32（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.78〜1.94（2H、
ｍ）、3.11（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、3.80〜3.91
（2H、ｍ）、5.27（2H、ｓ）、5.38（1H、ｄ、Ｊ
＝16.1Hz）、5.43（1H、ｄ、Ｊ＝16.1Hz）、6.45
（1H、ｓ）、7.29（1H、ｓ）、7.69（1H、ｄ×ｄ、
Ｊ＝2.0Hz、9.2Hz）、7.90（1H、ｄ、Ｊ＝2.0Hz）、
8.03（1H、ｄ、Ｊ＝9.2Hz）。
31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−6.81
（内部基準はPH6.86リン酸標準液を用いた。）
また、メタノールで溶出するフラクシヨン部を
更に、シリカゲルカラムクロマトグラフイーによ
り分離精製すると、ジエチル７−エチルカンプト
テシン−10−イルホスフエート（163mg、30.2％）
が得られる。
M.P.210〜211.5℃（分解）
IRνKBr naxcm-1：3520、2975、2940、1755、1660、
1615、1020、980。
1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.89（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.28〜1.37（9H、ｍ）、1.81〜
1.93（2H、ｍ）、3.18（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、
4.19〜4.80（4H、ｍ）、5.32（2H、ｓ）、5.39
（1H、ｄ、Ｊ＝16.5Hz）、5.44（1H、ｄ、Ｊ＝
16.5Hz）、6.46（1H、br−ｓ）、7.33（1H、ｓ）、
7.72（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝2.0Hz、9.2Hz）、7.98
（1H、ｄ、Ｊ＝2.0Hz）、8.20（1H、ｄ、Ｊ＝9.2
Hz）。
31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.22
MSm／ｚ：528（M+）
実施例 ２
アルコールとして、メチルアルコール（0.50
ml、12.24ｍmol）を用い、実施例１と同様に反
応を行なわせ、後処理するとメチル７−エチルカ
ンプトテシン−10−イルホスフエート（258mg、
52.0％）が得られる。
M.P.196〜197℃（分解）
IRνKBr naxcm-1：3400、2980、1740、1660、1600、
1230、1085、1050。
1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.89（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.31（3H、ｔ、Ｊ＝7.7Hz）、
1.78〜1.94（2H、ｍ）、3.12（2H、ｑ、Ｊ＝7.7
Hz）、3.55（3H、ｄ、JP-H＝11.0Hz）、5.27（2H、
ｓ）、5.38（1H、ｄ、Ｊ＝16.1Hz）、5.43（1H、
ｄ、Ｊ＝16.1Hz）、6.46（1H、br−ｓ）、7.30
（1H、ｓ）、7.70（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝2.2Hz、9.2
Hz）、7.91（1H、ｄ、Ｊ＝2.2Hz）、8.06（1H、
ｄ、Ｊ＝9.2Hz）。
31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−6.36
実施例 ３
アルコールとして、ｎ−プロピルアルコール
（0.91ml、12.24ｍmol）を用い、実施例１と同様
に反応を行なわせ、後処理すると、ｎ−プロピル
７−エチルカンプトテシン−10−イルホスフエー
ト（146mg、27.9％）、
IRνKBr naxcm-1：3300、2970、2945、2880、1750、
1660、1600、1230、1000。
1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.82〜0.94
（6H、ｍ）、1.29（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.54〜
1.65（2H、ｍ）、1.79〜1.95（2H、ｍ）、3.12
（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、3.91〜4.02（2H、ｍ）、
5.28（2H、ｓ）、5.42（2H、ｓ）、6.32〜6.70
（1H、br）、7.29（1H、ｓ）、7.70（1H、ｄ×ｄ、
Ｊ＝2.2Hz、8.8Hz）、7.92（1H、ｓ）、8.13（1H、
ｄ、Ｊ＝8.8Hz）。
31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.58
および、ジｎ−プロピル７−エチルカンプトテシ
ン−10−イルホスフエート（136mg、24.0％）が
得られる。
M.P.175〜177℃
IRνKBr naxcm-1：3350、2970、2930、2875、1750、
1655、1610、1010、980。
1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.88（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、0.90（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.31（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.61〜1.73（4H、
ｍ）、1.79〜1.95（2H、ｍ）、3.18（2H、ｑ、Ｊ
＝7.3Hz）、4.09〜4.20（4H、ｍ）、5.33（2H、
ｓ）、5.44（2H、ｓ）、6.52（1H、br−ｓ）、7.32
（1H、ｓ）、7.74（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝2.2Hz、8.8
Hz）、8.00（1H、ｓ）、8.22（1H、ｄ、Ｊ＝8.8
Hz）。
31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.17
実施例 ４
アルコールとして、イソプロピルアルコール
（0.94ml、12.24ｍmol）を用い、実施例１と同様
に反応を行なわせ、後処理すると、イソプロピル
７−エチルカンプトセシン−10−イルホスフエー
ト（189mg、36.1％）、
M.P165゜（分解）
IRνKBr naxcm-1：3400、2980、2940、1745、1655、
1595、1230、1000、980。
1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.89（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.24（6H、ｄ、Ｊ＝6.2Hz）、
1.31（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.80〜1.93（2H、
ｍ）、3.12（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、4.51〜4.67
（1H、ｍ）、5.28（2H、ｓ）、5.39（1H、ｄ、Ｊ
＝16.9Hz）、5.44（1H、ｄ、Ｊ＝16.9Hz）、6.58〜
6.60（1H、br）、7.30（1H、ｓ）、7.69（1H、ｄ×
ｄ、Ｊ＝2.2Hz、9.2Hz）、7.92（1H、ｓ）、8.12
（1H、ｄ、Ｊ＝9.2Hz）。
31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−8.22
および、ジイソプロピル７−エチルカンプトテシ
ン−10−イルホスフエート（75mg、13.2％）が得
られる。
M.P.193〜194℃（分解）
IRνKBr naxcm-1：3380、2975、2940、1750、1655、
1600、1000、980。
1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.89（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.25〜1.38（15H、ｍ）、1.79〜
1.94（2H、ｍ）、3.17（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、
4.68〜4.81（2H、ｍ）、5.33（2H、ｓ）、5.40
（1H、ｄ、Ｊ＝16.1Hz）、5.44（1H、ｄ、Ｊ＝
16.1Hz）、6.48（1H、ｓ）、7.32（1H、ｓ）、7.72
（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝2.2Hz、9.2Hz）、7.98（1H、
ｓ）、8.20（1H、ｄ、Ｊ＝9.2Hz）。
31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−9.02
実施例 ５
アルコールとして、ｎ−ブチルアルコール
（1.12ml、12.24ｍmol）も用い、実施例１と同様
に反応を行なわせ、後処理すると、ｎ−ブチル７
−エチルカンプトテシン−10−イルホスフエート
（167mg、31.0％）、
M.P.158℃（分解）
IRνKBr naxcm-1：3400、2970、2940、1745、1655、
1600、1230、1030、980。
31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.79（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、0.88（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.20〜1.37（2H、ｍ）、1.32（3H、ｔ、Ｊ＝7.7
Hz）、1.41〜1.51（2H、ｍ）、1.79〜1.94（2H、
ｍ）、3.12（2H、ｑ、Ｊ＝7.7Hz）、3.78（2H、br
−ｓ）、5.29（2H、ｓ）、5.38（1H、ｄ、Ｊ＝
16.1Hz）、5.43（1H、ｄ、Ｊ＝16.1Hz）、6.46
（1H、ｓ）、7.28（1H、ｓ）、7.73（1H、br−ｄ、
Ｊ＝9.2Hz）、（1H、br−ｓ）、8.04（1H、ｄ、Ｊ
＝9.2Hz）。
31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.63
MSm／ｚ：529〔Ｍ＋１〕、643〔Ｍ＋Glycerol＋
Na〕、659〔Ｍ＋Glycerol＋Ｋ〕。
および、ジｎ−ブチル７−エチルカンプトテシン
−10−イルホスフエート（193mg、32.4％）が得
られる。
M.P.94〜98℃
IRνKBr naxcm-1：3350、2970、2945、2880、1745、
1660、1610、1280、1165、1025、985。
1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.87（6H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、0.88（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.30〜1.41（4H、ｍ）、1.32（3H、ｔ、Ｊ＝7.3
Hz）、1.58〜1.68（4H、ｍ）、1.81〜1.93（2H、
ｍ）、3.18（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、4.12〜4.25
（4H、ｍ）、5.34（2H、ｓ）、5.43（2H、ｓ）、
6.51（1H、ｓ）、7.32（1H、ｓ）、7.73（1H、ｄ×
ｄ、Ｊ＝2.2Hz、9.2Hz）、7.99（1H、ｓ）、8.22
（1H、ｄ、Ｊ＝9.2Hz）。
31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−6.99
実施例 ６
アルコールとして、ｎ−ペンチルアルコール
（1.34ml、12.24ｍmol）を用い、実施例１と同様
に反応を行なわせ、後処理すると、ｎ−ペンチル
７−エチルカンプトテシン−10−イルホスフエー
ト（186mg、33.6％）、
M.P.158℃（分解）
IRνKBr naxcm-1：3400、2960、2940、1745、1660、
1590、1235、1085。
1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.75（3H、
ｔ、Ｊ＝7.0Hz）、0.88（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.13〜1.37（4H、ｍ）、1.32（3H、ｔ、Ｊ＝7.7
Hz）、1.39〜1.55（2H、ｍ）、1.80〜1.93（2H、
ｍ）、3.11（2H、ｑ、Ｊ＝7.7Hz）、3.68〜3.76
（2H、ｍ）、5.30（2H、ｓ）、5.42（2H、ｓ）、
6.49（1H、ｓ）、7.28（1H、ｓ）、7.69（1H、ｄ×
ｄ、Ｊ＝2.2Hz、9.2Hz）、7.92（1H、ｄ、Ｊ＝2.2
Hz）、8.03（1H、ｄ、Ｊ＝9.2Hz）。
31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−6.78
および、ジｎ−ペンチル７−エチルカンプトテシ
ン−10−イルホスフエート（80mg、12.8％）が得
られる。
M.P.126〜127.5℃
IRνKBr naxcm-1：3350、2960、2940、2875、1745、
1655、1605、1275、1160、980。
1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.82（6H、
ｔ、Ｊ＝7.0Hz）、0.88（3H、ｔ、Ｊ＝7.7Hz）、
1.21〜1.36（8H、ｍ）、1.31（3H、ｔ、Ｊ＝7.7
Hz）、1.59〜1.70（4H、ｍ）、1.79〜1.95（2H、
ｍ）、3.18（2H、ｑ、Ｊ＝7.7Hz）、4.13〜4.22
（4H、ｍ）、5.35（2H、ｓ）、5.44（2H、ｓ）、
6.52（1H、ｓ）、（1H、ｓ）、7.74（1H、ｄ×ｄ、
Ｊ＝2.2Hz、9.2Hz）、8.00（1H、ｄ、Ｊ＝2.2Hz）、
8.23（1H、ｄ、Ｊ＝9.2Hz）。
31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.00
実施例 ７
アルコールとして、ｎ−ヘキシルアルコール
（1.53ml、12.24ｍmol）を用い、実施例１と同様
に反応を行なわせ、後処理すると、ｎ−ヘキシル
７−エチルカンプトテシン−10−イルホスフエー
ト（176mg、31.0％）、
M.P.145〜151゜（分解）
IRνKBr naxcm-1：3350、2960、2930、1740、1655、
1595、1230、1050、980。
1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.77（3H、
ｔ、Ｊ＝6.6Hz）、0.88（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.10〜1.40（6H、ｍ）、1.29（3H、ｔ、Ｊ＝7.3
Hz）、1.47〜1.58（2H、ｍ）、1.78〜1.97（2H、
ｍ）、3.10（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、3.85〜4.01
（2H、ｍ）、5.26（2H、ｓ）、5.42（2H、ｓ）、
6.34〜6.68（1H、br）、7.28（1H、ｓ）、7.69
（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝2.2Hz、9.5Hz）、7.89（1H、
ｄ、Ｊ＝2.2Hz）、8.09（1H、ｄ、Ｊ＝9.5Hz）。
31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.60
および、ジｎ−ヘキシル７−エチルカンプトテシ
ン−10−イルホスフエート（152mg、23.3％）が
得られる。
M.P.130〜131.5℃
IRνKBr naxcm-1：3400、2955、2930、2860、1740、
1655、1605、1275、1155、980。
1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.80（6H、
br−ｓ）、0.88（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.13〜
1.40（12H、ｍ）、1.31（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.55〜1.74（4H、ｍ）、1.78〜1.96（2H、ｍ）、
3.18（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、4.07〜4.28（4H、
ｍ）、5.34（2H、ｓ）、5.44（2H、ｓ）、6.53（1H、
ｓ）、7.32（1H、ｓ）、7.74（1H、ｄ、Ｊ＝8.8
Hz）、8.00（1H、ｓ）、8.22（1H、ｄ、Ｊ＝8.8
Hz）。
31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.18
実施例 ８
アルコールとして、ｎ−ヘプチルアルコール
（1.74ml、12.24ｍmol）を用い、実施例１と同様
に反応を行なわせ、後処理すると、ｎ−ヘプチル
７−エチルカンプトテシン−10−イルホスフエー
ト（198mg、34.0％）、
M.P.120〜122℃（分解）
IRνKBr naxcm-1：3350、2920、2850、1740、1650、
1600、1225、1150、975。
1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.77（3H、
ｔ、Ｊ＝6.6Hz）、0.88（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.05〜1.37（8H、ｍ）、1.30（3H、ｔ、Ｊ＝7.3
Hz）、1.49〜1.62（2H、ｍ）、1.78〜1.98（2H、
ｍ）、3.13（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、3.90〜4.12
（2H、ｍ）、5.29（2H、ｓ）、5.43（2H、ｓ）、
6.24〜6.75（1H、br）、7.30（1H、ｓ）、7.70
（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝2.2Hz、Ｊ＝9.5Hz）、7.93
（1H、ｄ、Ｊ＝2.2Hz）、8.14（1H、ｄ、Ｊ＝9.5
Hz）。
31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.59
および、ジｎ−ヘプチル７−エチルカンプトテシ
ン−10−イルホスフエート（162mg、23.8％）が
得られる。
M.P.124〜127℃
IRνKBr naxcm-1：3300、2925、2850、1740、1650、
1605、1280、1155、980。
1H−NMR（DMSO−d6中）δ pm：0.80（6H、
ｔ、Ｊ＝6.6Hz）、0.88（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.10〜1.35（16H、ｍ）、1.31（3H、ｔ、Ｊ＝7.3
Hz）、1.56〜1.68（4H、ｍ）、1.79〜1.95（2H、
ｍ）、3.18（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、4.12〜4.21
（4H、ｍ）、5.34（2H、ｓ）、5.44（2H、ｓ）、
6.52（1H、br−ｓ）、7.32（1H、ｓ）、7.74（1H、
ｄ×ｄ、Ｊ＝2.2Hz、9.5Hz）、8.00（1H、ｓ）、
8.22（1H、ｄ、Ｊ＝9.5Hz）。
31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.19
実施例 ９
アルコールとして、ｎ−オクチルアルコール
（1.93ml、12.24ｍmol）を用い、実施例１と同様
に反応を行なわせ、後処理すると、ｎ−オクチル
７−エチルカンプトテシン−10−イルホスフエー
ト（201mg、33.7％）、
M.P.123〜125℃（分解）
IRνKBr naxcm-1：3400、2925、2850、1745、1650、
1590、1230、975。
1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.77（3H、
ｔ、Ｊ＝6.6Hz）、0.88（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.03〜1.37（10H、ｍ）、1.30（3H、ｔ、Ｊ＝7.3
Hz）、1.47〜1.58（2H、ｍ）、1.78〜1.95（2H、
ｍ）、3.12（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、3.92〜4.02
（2H、ｍ）、5.27（2H、ｓ）、5.42（2H、ｓ）、
6.30〜6.70（1H、br）、7.29（1H、ｓ）、7.70
（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝2.2Hz、9.5Hz）、7.91（1H、
ｄ、Ｊ＝2.2Hz）、8.11（1H、ｄ、Ｊ＝9.5Hz）。
31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.68
および、ジｎ−オケチル７−エチルカンプトテシ
ン−10−イルホスフエート（167mg、23.5％）が
得られる。
M.P.123〜124℃
IRνKBr naxcm-1：3330、2925、2850、1740、1655、
1605、1275、1155、980。
1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.79（6H、
ｔ、Ｊ＝6.6Hz）、0.88（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.09〜1.36（20H、ｍ）、1.31（3H、ｔ、Ｊ＝7.3
Hz）、1.57〜1.67（4H、ｍ）、1.79〜1.95（2H、
ｍ）、3.18（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、4.12〜4.22
（4H、ｍ）、5.34（2H、ｓ）、5.43（2H、ｓ）、
6.52（1H、ｓ）、7.32（1H、ｓ）、7.74（1H、ｄ×
ｄ、Ｊ＝2.2Hz、9.5Hz）、8.00（1H、ｄ、Ｊ＝2.2
Hz）、8.22（1H、ｄ、Ｊ＝9.5Hz）。
31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.20
実施例 10
アルコールとして、ステアリルアルコール
（3.31ｇ、12.24ｍmol）を用い、実施例１と同様
に反応を行わせ、後処理し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフイーにより分離精製すると、ステア
リル７−エチルカンプトテシン−10−イルホスフ
エート（178mg、24.1％）、
M.P.245゜（分離）
IRνKBr naxcm-1：3400、2925、2855、1745、1655、
1590、1230、1100。
1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.84（3H、
ｔ、Ｊ＝7.0Hz）、0.88（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
0.88〜1.55（32H、ｍ）、1.31（3H、ｔ、Ｊ＝7.7
Hz）、1.78〜1.92（2H、ｍ）、3.13（2H、ｑ、Ｊ
＝7.7Hz）、3.53〜4.00（2H、ｍ）、5.26（2H、br
−ｓ）、5.37（1H、ｄ、Ｊ＝16.5Hz）、5.43（2H、
ｄ、Ｊ＝16.5Hz）、6.46（1H、ｓ）、7.28（1H、
ｓ）、7.70〜7.98（2H、br−ｍ）、8.03（1H、ｄ、
Ｊ＝9.2Hz）。
31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−8.49
およびジスセアリル７−エチルカンプトテシン−
10−イルホスフエート（165mg、16.6％）
M.P.116〜117℃
IRνKBr naxcm-1：3400、2920、2850、1755、1665、
1615、1465、990。
1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.85（6H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、0.89（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.13〜1.38（60H、ｍ）、1.33（3H、ｔ、Ｊ＝7.7
Hz）、1.58〜1.69（4H、ｍ）、1.82〜1.93（2H、
ｍ）、3.16（2H、ｑ、Ｊ＝7.7Hz）、4.10〜4.20
（4H、ｍ）、5.31（2H、ｓ）、5.37（1H、ｄ、Ｊ
＝16.1Hz）、5.44（1H、ｄ、Ｊ＝16.1Hz）、6.33
（1H、ｓ）7.34（1H、ｓ）。7.71（1H、ｄ×ｄ、
Ｊ＝2.2Hz、9.2Hz、7.97（1H、ｄ、Ｊ＝2.2Hz）、
8.19（1H、ｄ、Ｊ＝9.2Hz）。
31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.16
実施例 11
アルコールとして、シクロヘキシルアルコール
（1.27ml、12.24ｍmol）を用い、実施例１と同様
に反応を行なわせ、後処理すると、シクロヘキシ
ル７−エチルカンプトテシン−10−イルホスフエ
ート（118mg、20.9％）
M.P.223℃（分解）
IRνKBr naxcm-1：3400、2930、2855、1740、1655、
1595、1225、975。
1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.88（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.05〜1.70（10H、ｍ）、1.30
（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.77〜1.94（2H、ｍ）、
3.11（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、4.24〜4.35（1H、
ｍ）、5.28（2H、ｓ）、5.42（2H、ｓ）、6.49（1H、
br−ｓ）、7.29（1H、ｓ）、7.69（1H、ｄ、Ｊ＝
8.8Hz）、7.93（1H、ｓ）、8.12（1H、ｄ、Ｊ＝8.8
Hz）。
31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−8.14
および、ジシクロヘキシル７−エチルカンプトテ
シン−10−イルホスヘエート（148mg、22.8％）
が得られる。
M.P.126〜130℃
IRνKBr naxcm-1：3400、2950、2870、1750、1660、
1610、985。
1H−NMR（DMOS−d6中）δppm：0.88（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.12〜1.76（20H、ｍ）、1.32
（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.79〜1.95（2H、ｍ）、
3.17（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、4.47〜4.58（2H、
ｍ）、5.33（2H、ｓ）、5.43（2H、ｓ）、6.51（1H、
ｓ）7.32（1H、ｓ）、7.73（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝
2.2Hz、9.5Hz）、7.99（1H、ｓ）、8.21（1H、ｄ、
Ｊ＝9.5Hz）。
31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−9.03
実施例 12
アルコールとして、シクロヘキシルメチルアル
コール（1.52ml、12.24ｍmol）を用い、実施例１
と同様に反応を行なわせ、後処理すると、シクロ
ヘキシルメチル７−エチルカンプトテシン−10−
イルホスフエート（169mg、29.1％）、
M.P.169〜172℃（分解）
IRνKBr naxcm-1：3400、2930、2860、1745、1655、
1600、1235、1160、1030、980。
1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.76〜0.41
（5H、ｍ）、0.88（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.30
（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.46〜1.75（6H、ｍ）、
1.77〜1.97（2H、ｍ）、3.11（2H、ｑ、Ｊ＝7.3
Hz）、3.70〜3.88（2H、ｍ）、5.28（2H、ｓ）、
5.42（2H、ｓ）、6.36〜6.63（1H、br）、7.29
（1H、ｓ）、7.69（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝2.2Hz、8.8
Hz）、7.91（1H、ｓ）、8.12（1H、ｄ、Ｊ＝8.8
Hz）。
31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.46
および、ジシクロヘキシルメチル７−エチルカン
プトテシン−10−イルホスフエート（141mg、
20.8％）が得られる。
M.P.128〜132℃
IRνKBr naxcm-1：3360、2910、2830、1735、1650、
1600、1020、995、975。
1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.84〜1.38
（10H、ｍ）、0.88（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.31
（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.56〜1.76（12H、ｍ）、
1.81〜1.93（2H、ｍ）、3.18（2H、ｑ、Ｊ＝7.3
Hz）、3.95〜4.04（4H、ｍ）、5.34（2H、ｓ）、
5.43（2H、ｓ）、6.51（1H、ｓ）、7.32（1H、ｓ）、
7.73（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝2.2Hz、8.8Hz）、7.99
（1H、ｓ）、8.22（1H、ｄ、Ｊ＝8.8Hz）。
31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.06
実施例 13
アルコールとして、ベンジルアルコール（1.27
ml、12.24ｍmol）を用い、実施例１と同様に反
応を行なわせ、後処理すると、ベンジル７−エチ
ルカンプトテシン−10−イルホスフエート（220
mg、38.5％）が得られる。
M.P.172〜175℃（分解）
IRνKBr naxcm-1：3400、2960、1735、1645、1585、
1230、1080。
1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.88（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.26（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.77〜1.95（2H、ｍ）、3.06（2H、ｑ、Ｊ＝7.3
Hz）、4.90（2H、ｄ、Ｊ＝7.0Hz）、5.26（2H、
ｓ）、5.39（1H、ｄ、Ｊ＝16.1Hz）、5.43（1H、
ｄ、Ｊ＝16.1Hz）、6.47（1H、br−ｓ）、7.20〜
7.37（6H、ｍ）、7.69（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝2.2Hz、
9.2Hz）、7.88（1H、ｄ、Ｊ＝2.2Hz）、8.03（1H、
ｄ、Ｊ＝9.2Hz）。
31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−6.73
MSm／ｚ：563〔Ｍ＋１〕
実施例 14
アルコールとして、フエネチルアルコール
（1.37ｇ、12.24ｍmol）を用い、実施例１と同様
に反応を行なわせ、後処理すると、フエネチル７
−エチルカンプトテシン−10−イルホスフエート
（213mg、36.2％）、
M.P.113〜115゜（分解）
IRνKBr naxcm-1：3400、2975、2940、2880、1745、
1660、1600、1230、1050、1030、980。
1H−NMR（DMSO−d6中）〓ppm：0.88（3H、ｔ、
Ｊ＝7.3Hz）、1.27（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.78〜
1.96（2H、ｍ）、2.90（2H、ｔ、Ｊ＝6.6Hz）、
3.09（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、4.10〜4.30（2H、
ｍ）、5.28（2H、ｓ）、5.42（2H、ｓ）、6.38〜
6.59（1H、br）、7.11〜7.33（5H、ｍ）、7.6（1H、
ｓ）、7.64（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝2.2Hz、9.5Hz）、
7.92（1H、ｓ）、8.08（1H、ｄ、Ｊ＝9.5Hz）。
および、ジフエネチル７−エチルカンプトテシン
−10−イルホスフエーノ（192mg、27.7％）が得
られる。
M.P.170〜171℃
IRνKBr naxcm-1：3380、2970、1740、1655、1605、
1160、1045、980。
1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.89（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.27（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.79〜1.96（2H、ｍ）、2.92（4H、ｔ、Jp6.6Hz）、
3.11（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、4.22〜4.48（4H、
ｍ）、5.32（2H、ｓ）、5.44（2H、ｓ）、6.52（1H、
ｓ）、7.14〜7.20（10H、ｍ）、7.33（1H、ｓ）、
7.54（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝2.2Hz、9.6Hz）、7.88
（1H、ｓ）、8.12（1H、ｄ、Ｊ＝9.5Hz）。
31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.71
実施例 15
アルコールとしえ、アリルアルコール（0.83
ml、12.24ｍmol）を用い、実施例１と同様に反
応を行なわせ、後処理すると、アリル７−エチル
カンプトテシン−10−イルホスフエート（149mg、
28.5％）
M.P.184〜186℃（分解）
IRνKBr naxcm-1：3400、2970、2930、2875、1740、
1655、1600、1230、1025、980。
1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.88（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.30（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.79〜1.94（2H、ｍ）、3.11（2H、ｑ、Ｊ＝7.3
Hz）、4.52（2H、br−ｓ）、5.16（1H、ｄ、Ｊ＝
10.3Hz）、5.28（2H、ｓ）、5.32（1H、ｄ、Ｊ＝
16.9Hz）、5.42（2H、ｓ）、5.87〜6.00（1H、ｍ）、
6.31〜6.69（1H、br）、7.29（1H、ｓ）、7.69
（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝2.2Hz、9.5Hz）、7.92（1H、
ｓ）、8.12（1H、ｄ、Ｊ＝9.5Hz）。
31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.23
および、ジアリル７−エチルカンプトテシン−10
−イルホスフエート（８mg、1.4％）が得られる。
M.P.173〜175℃（分解）
IRνKBr naxcm-1：3370、2975、2940、2880、1750、
1660、1610、1030、980。
1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.88（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.31（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.81〜1.93（2H、ｍ）、3.18（2H、ｑ、Ｊ＝7.3
Hz）、4.68〜4.78（4H、ｍ）、5.27（2H、ｄ、Ｊ
＝10.3Hz）、5.35（2H、ｓ）、5.40（2H、ｄ×ｄ、
Ｊ＝1.5Hz、16.9Hz）、5.44（2H、ｓ）、5.92〜
6.05（2H、ｍ）、6.51（1H、ｓ）、7.33（1H、ｓ）、
7.76（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝2.2Hz、9.5Hz）、8.02
（1H、ｓ）、8.23（1H、ｄ、Ｊ＝9.5Hz）。
31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.28
実施例 16
アルコールとして、オレイルアルコール（3.87
ml、12.24ｍmol）を用い、実施例10と同様に反
応を行なわせ、後処理すると、オレイル７−エチ
ルカンプトテシン−10−イルホスヘエート（40
mg、5.4％）、
M.P.217〜220℃（分解）
IRνKBr naxcm-1：3400、2920、2850、1740、1650、
1585、1230、1095。
1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.83（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、0.88（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
0.98〜1.52（24H、ｍ）、1.32（3H、ｔ、Ｊ＝7.3
Hz）、1.75〜2.02（6H、ｍ）、3.11（2H、ｑ、Ｊ
＝7.3Hz）、3.67〜3.84（2H、ｍ）、5.16〜5.32
（2H、ｍ）、5.28（2H、ｓ）、5.38（1H、ｄ、Ｊ
＝16.1Hz）、5.43（1H、ｄ、Ｊ＝16.1Hz）、6.40
（1H、ｓ）、7.28（1H、ｓ）、7.73（1H、br−ｄ、
Ｊ＝9.5Hz）、7.92（1H、ｓ）、8.02（1H、ｄ、Ｊ
＝9.5Hz）。
31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−8.01
および、ジオレイル７−エチルカンプトテシン−
10−イルホスフエート（150mg、15.1％）が得ら
れる。
IRνKBr naxcm-1：3330、2925、2850、1745、1655、
1605、1275、1155、985。
1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.83（6H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、0.89（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.11〜1.40（4H、ｍ）1.32（3H、ｔ、Ｊ＝7.3
Hz）、1.57〜1.70（4H、ｍ）、1.80〜2.00（10H、
ｍ）、3.18（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、4.10〜4.24
（4H、ｍ）、5.21〜5.33（4H、ｍ）、5.32（2H、
ｓ）、5.40（1H、ｄ、Ｊ＝16.1Hz）、5.45（1H、
ｄ、Ｊ＝16.1Hz）、6.42（1H、ｓ）、7.33（1H、
ｓ）、7.72（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝2.2Hz、8.8Hz）、
7.99（1H、ｓ）、8.21（1H、ｄ、Ｊ＝8.8Hz）。
31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.14
実施例 17
フエーノール（1.15ｇ、12.24ｍmol）を用い、
実施例１と同様に反応を行なわせ、後処理する
と、フエニル７−エチルカンプトテシン−10−イ
ルホスフエート（224mg、43.3％）、
M.P.182〜185℃（分離）
IRνKBr naxcm-1：3400、2965、2925、2870、1735、
1650、1585、1230、1190、1085。
1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.88（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.25（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.77〜1.95（2H、ｍ）、3.06（2H、ｑ、Ｊ＝7.3
Hz）、5.28（2H、ｓ）、5.42（2H、ｓ）、7.00〜
7.45（6H、ｍ）、7.70（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝2.2Hz、
9.5Hz）、7.89（1H、ｄ、Ｊ＝2.2Hz）、8.09（1H、
ｄ、Ｊ＝9.5Hz）。
31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−12.69
および、ジフエニル７−エチルカンプトテシン−
10−イルホスフエート（80mg、12.6％）が得られ
る。
M.P.119〜122℃
IRνKBr naxcm-1：3380、2975、2940、2880、1745、
1660、1605、1490、1185、1160、950。
1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.88（3H、
t3J＝7.3Hz）、1.23（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.80
〜1.93（2H、ｍ）、3.12（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、
5.34（2H、ｓ）、5.44（2H、ｓ）、6.53（1H、ｓ）、
7.29〜7.54（11H、ｍ）、7.80（1H、ｄ×ｄ、Ｊ
＝2.2Hz、8.8Hz）、7.98（1H、ｓ）、8.27（1H、
ｄ、Ｊ＝8.8Hz）。
31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−18.13
実施例 18
７−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン
（1.00ｇ、2.55ｍmol）を無水ピリジン（160ml）
に溶解し、これに氷冷下に60％ナトリウムヒドリ
ド（0.51ｇ、12.75ｍmol、５当量）を徐々に加
え、室温で１時間撹拌する。これに、別に無水ベ
ンゼン（20ml）中で、ジベンジルホスフアイト
（1.34ｇ、5.10ｍmol、２当量）とＮ−クロロサク
シンイミド（0.71ｇ、5.35ｍmol、2.1当量）から
用時調製したジベンジルホスホロクロリデートの
無水ベンゼン溶液を約30分で滴下する。滴下後１
時間室温で撹拌する。その後、不溶物を去し、
溶媒を低温で減圧下に留去し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイードにより分離精製す
ると、ジベンジル７−エチルカンプトテシン−10
−イルホスフエート（0.17ｇ、9.9％）が得られ
る。
M.P.125〜128℃
IRνKBr naxcm-1：3380、2975、2940、1745、1655、
1605、990。
1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.88（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.22（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.80〜1.94（2H、ｍ）、3.07（2H、ｑ、Ｊ＝7.3
Hz）、5.26（4H、ｄ、Ｊ＝8.8Hz）、5.38（2H、
ｓ）、5.44（2H、ｓ）、6.53（1H、ｓ）、7.32（1H、
ｓ）、7.34〜7.43（10H、ｍ）、7.70（1H、ｄ×
ｄ、Ｊ＝2.2Hz、9.5Hz）、7.90（1H、ｓ）、8.19
（1H、ｄ、Ｊ＝9.5Hz）。
31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.31
実施例 19
９−ハイドロキシカンプトテシン（1.00ｇ、
2.75ｍmol）を無水ピリジン（70ml）に溶解し、
実施例18と同様に反応を行なわせ、後処理する
と、ジベンジルカンプトテシン−９−イルホスフ
エート（250mg、14.9％）が得られる。
IRνKBr naxcm-1：3400、3050、2950、1740、1650、
1590、1230、1000。
1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：1.05（3H，
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.80〜1.97（2H、ｍ）、5.17
（2H、ｓ）、5.18〜5.23（4H、ｍ）、5.32（1H、
ｄ、Ｊ＝16.1Hz）、5.75（1H、ｄ、Ｊ＝16.1Hz）、
7.31（5H、ｓ）、7.32（5H、ｓ）、7.51〜7.54
（1H、ｍ）、7.68（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝7.7Hz）、
7.69（1H、ｓ）、8.03（1H、ｄ、Ｊ＝7.7Hz）、
8.24（1H、ｓ）。
実施例 20
10−ハイドロキシカンプトテシン（1.00ｇ、
2.75ｍmol）を無水ピリジン（100ml）に溶解し、
実施例18と同様に反応を行なわせ、後処理する
と、ジベンジルカンプトテシン−10−イルホスフ
エート（170mg、10.1％）が得られる。
M.P.123〜125℃
IRνKBr naxcm-1：3400、3080、3050、2920、1740、
1650、1490、1220、1000。
1H−NMR（CDCl3−d6中）δppm：1.05（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.82〜1.98（2H、ｍ）、5.18
（4H、ｄ×ｄ、Ｊ＝1.5Hz、8.8Hz）、5.29（2H、
ｓ）、5.31（1H、ｄ、Ｊ＝16.4Hz）、5.74（1H、
ｄ、Ｊ＝16.4Hz）、7.33（10H、ｓ）、7.53（1H、
ｄ×ｄ、Ｊ＝2.0Hz、9.3Hz）、7.65（1H、ｄ、Ｊ
＝2.0Hz）、7.70（1H、ｓ）、8.18（1H、ｄ、Ｊ＝
9.3Hz）、8.23（1H、ｓ）。
31P−NMR（CDCl3中）δppm：−7.81
実施例 21
７−プロピル−10−ヒドロキシカンプトテシン
（1.00ｇ、2.46ｍmol）を無水ピリジン（150ml）
に溶解し、実施例18と同様に反応を行なわせ、後
処理すると、ジベンジル７−プロピルカンプトテ
シン−10−イルホスフエート（220mg、18.1％）
が得られる。
M.P.130〜132℃
IRνKBr naxcm-1：3400、2960、2920、1740、1650、
1600、1270、1220、1150、990。
1H−NMR（CDCl3中）δppm：1.01（3H、ｔ、Ｊ
＝7.3Hz）、1.40（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.67〜
1.78（2H、ｍ）、1.81〜1.99（2H、ｍ）、3.01
（2H、ｔ、Ｊ＝7.6Hz）、5.19（4H、ｄ×ｄ、Ｊ
＝1.5Hz、8.8Hz）、5.25（2H、ｓ）、5.31（1H、
ｄ、Ｊ＝16.4Hz）、5.75（1H、ｄ、Ｊ＝16.4Hz）、
7.33（10H、ｓ）、7.55（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝2.0
Hz、9.3Hz）、7.70（1H、ｓ）、7.81（1H、ｄ、Ｊ
＝2.0Hz）、8.19（1H、ｄ、Ｊ＝9.3Hz）。
31P−NMR（CDCl3中）δppm：−7.48
実施例 22
ジベンジル７−エチルカンプトテシン−10−イ
ルホスフエート（100mg、0.15ｍmol）をエタノ
ール−ジオキサン（１：１）（20ml）に溶解し、
10％パラジウム−炭素（20mg）を加え接触還元す
る。２〜３時間後、原料の消失を確認した後、触
媒を去し、溶媒を減圧下で留去する。残留物を
エタノール−ｎ−ヘキサンで処理すると、７−エ
チルカンプトテシン−10−イルホスフエート（72
mg、99.4％）が得られる。
M.P.221〜223℃（分解）
IRνKBr naxcm-1：3400、2970、1740、1655、1590、
1225、1190、1155、975、940。
1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.88（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.31（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.78〜1.96（2H、ｍ）、3.15（2H、ｑ、Ｊ＝7.3
Hz）、5.32（2H、ｓ）、5.43（2H、ｓ）、6.40〜
6.67（1H、br）、7.30（1H、ｓ）、7.70（1H、ｄ×
ｄ、Ｊ＝2.2Hz、9.5Hz）、7.94（1H、ｓ）、8.17
（1H、ｄ、Ｊ＝9.5Hz）。
31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.08
実施例 23
ジベンジルカンプトテシン−９−イルホスフエ
ート（100mg、0.16ｍmol）を用い、実施例22と
同様に反応を行なわせ、後処理すると、カンプト
ンテシン−９−イルホスフエート（68mg、96.5
％）が得られる。
IRνKBr naxcm-1：3400、2960、2920、1740、1650、
1610、1580、1450、1360、1230、1180、1160、
1040、950。
1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.88（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.80〜1.96（2H、ｍ）、5.30
（2H、ｓ）、5.43（2H、ｓ）、6.54（1H、ｓ）、
7.60〜7.64（1H、ｍ）、7.73（1H、ｓ）、7.77
（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝7.7Hz）、7.99（1H、ｄ、Ｊ
＝7.7Hz）、8.86（1H、ｓ）。
31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−6.40
実施例 24
ジベンジルカンプトテシン−10−イルホスフ
エート（100mg、0.16ｍmol）を用い、実施例
22と同様に反応を行なわせ、後処理すると、カ
ンプトテシン−10−イルホスフエート（69mg、
97.8％）が得られる。
IRνKBr naxcm-1：3400、2980、2930、1740、1655、
1600、1240、1160、930。
31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−6.00
実施例 25
ジベンジル７−プロピルカンプトテシン−10−
イルホスフエート（100mg、0.15ｍmol）を用い、
実施例22と同様に反応を行なわせ、後処理する
と、７−プロピルカンプトテシン−10−イルホス
フエート（70mg、97.0％）が得られる。
IRνKBr naxcm-1：3400、2980、2940、1740、1650、
1610、1240、1160、1100、930。
1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.88（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.03（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.62〜1.75（2H、ｍ）、1.80〜1.98（2H、ｍ）、
3.02（2H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、5.18（2H、ｓ）、
5.40（2H、ｓ）、6.24〜6.70（1H、br）、7.31
（1H、ｓ）7.70（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝2.2Hz、9.5
Hz）、7.82（1H、ｓ）、8.05（1H、ｄ、Ｊ＝9.5
Hz）。
実施例 26
ｎ−ヘキシル７−エチルカンプトテシン−10−
イルホスフエート（100mg、0.18ｍmol）を精製
水（10ml）に懸濁し、これに0.1N水酸化ナトリ
ウム水溶液（1.8ml）を加えて溶解した後、凍結
乾燥すると、ｎ−ヘキシル７−エチルカンプトテ
シン−10−イルホスフエートナトリウム塩が黄色
粉末として得られる。このものは水溶性である。
IRνKBr naxcm-1：3400、2960、2930、1740、1650、
1600、1220、1030、980。
実施例 27
ｎ−プロピル７−エチルカンプトテシン−10−
イルホスフエート（50mg、0.10ｍmol）をエタノ
ール（２ml）に溶解し、これにトリエチルアミン
（10mg、0.10ｍmol）を加えて処理した後、溶媒
を乾固すると、ｎ−プロピル７−エチルカンプト
テシン−10−イルホスフエートトリエチルアミン
塩が黄色粉末として得られる。このものは水溶性
である。
IRνKBr naxcm-1：3400、2970、2930、2875、2670、
2480、1740、1650、1595、1230、1080。
実施例 28
７−エチルカンプトテシン−10−イルホフエー
ト（50mg、0.11ｍmol）を精製水（５ml）に溶解
し、これに、炭酸水素ナトリウム（９mg、0.11ｍ
mol）を加えて処理した後、凍結乾燥すると、７
−エチルカンプトテシン−10−イルホスフエート
モノナトリウム塩が黄色粉末として得られる。
IRνKBr naxcm-1：3400、2970、2940、1740、1650、
1600、1220、980。[Formula, R 1 is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, and R 2 and R 3 are each a hydrogen atom, or an alkyl group, an alkenyl group, an aryl group, or an aralkyl group. The present invention provides a camptothecin derivative represented by the following formula or an alkali metal or quaternary ammonium salt thereof. Camptothecin is a deciduous tree (comptotheca
acuminata Nyssaceae), it has a strong nucleic acid synthesis inhibitory effect, and its action is rapid and reversible.It has a unique effect of not exhibiting cross-resistance with existing anticancer drugs. It is an anti-tumor substance with a mechanism of action, and is recognized to have strong anticancer effects on experimentally transplanted cancers such as murine leukemia L1210 and rat Walker 255 sarcoma.
The current situation is that its usefulness as a medicine is naturally limited. The present inventors have so far made numerous attempts to obtain new camptothecin derivatives with improved pharmacological activity and toxicity by chemically modifying natural camptothecin. Among the camptothecin derivatives obtained so far, interesting results have been obtained, particularly for compounds having a hydroxyl group at the 10-position, which show reduced toxicity while maintaining superior anti-tumor activity. Since it is poorly soluble in water, it is difficult to administer it as a medicine. Conventionally, one known method for making camptothecin derivatives water-soluble is to open the E ring (lactone ring) to form a sodium salt of a carboxylic acid. However, it has the disadvantage that it is weakened to a fraction of what it is. The present inventors discovered that the A-ring (9-, 10-, 11-, and 12-positions)
We succeeded in obtaining a phosphorylated derivative of the above hydroxyl group. The method for producing the novel phosphate ester derivative according to the present invention will be described in detail below. A camptothecin derivative having a hydroxyl group in the A ring is dissolved in a solvent such as pyridine, dioxane, dimethyl sulfoxide, or chloroform, or pyridine, and 1
~5 equivalents of phosphorus oxychloride was added dropwise little by little under ice cooling or at room temperature, and after confirming the disappearance of the raw material by thin layer chromatography etc., the formula ROH (R
1 to 5 equivalents of alcohols (alkyl, alkenyl, aralkyl, and aryl) or phenols are added, and after reacting for a certain period of time, the reaction mixture is treated with water, and the product is purified using an ion exchange resin or reversed phase chromatography. Separate and purify using a graphite column, such as an ODS column. Alternatively, the desired product can be obtained by using dibenzylphosphorochloridate instead of phosphorus oxychloride. In this case, if an organic amine is used as a catalyst, the reaction does not proceed, so the hydroxyl group on the A ring, which is a phenolic hydroxyl group, is replaced with sodium hydride, potassium t-
It is necessary to dissociate in advance with a base such as butoxide. One or both of the benzyl groups can be removed from the dibenzyl tri-ester thus obtained by hydrolysis in the presence of lithium chloride or by catalytic reduction using a palladium catalyst. can. In addition to the hydroxyl group on the A ring, camptothecin and camptothene derivatives used as raw materials have a hydroxyl group at the 20th position that can be phosphorylated. However, in the phosphorylation method described above, the hydroxyl group at the 20th position is I don't receive it. Therefore, no protecting group is required for the 20-position hydroxyl group. Other phosphorylation methods include, for example, methods using polyphosphoric acid, which is phosphoric acid anhydride, and methods using condensation reagents such as carbodiimides. Among camptothecin and A-ring hydroxyl substituted products of camptothecin derivatives, which are raw materials for producing the novel camptothecin derivative according to the present invention, the 9-position substituted product and the 12-position substituted product are camptothecin, or the 9-nitro form of camptothecin, or The 12-nitro compound can be produced through reduction and diazotization (see JP-A-59-51289). 10-Hydroxycamptothecin or 7-lower alkyl-10-hydroxycamptothecin is produced by reacting camptothecin or 7-lower alkylcamptothecin with hydrogen peroxide in acetic acid to convert it into an N-oxide form. - The oxide compound is dissolved in a solvent such as dioxane, acetonitrile, chloroform, methylene chloride, glyme, diglyme, etc., or any mixed solvent thereof, and the solution is irradiated with ultraviolet rays using a mineral acid such as sulfuric acid, perchloric acid, an organic sulfonic acid, etc. It can be produced by processing (JP-A-58-39683, JP-A-58-39684,
(Refer to Japanese Patent Application Laid-Open No. 58-39685). 11-Hydroxy substituted product is B of camptothecin.
Obtained by nitration of ring-reduced tetrahydro compound
Oxidation (aromatization) using the 11-nitro body as a starting material,
It can be produced through reduction and diazotization (see JP-A-59-51287). 11-Hydroxycamptothecin can be obtained by introducing a lower alkyl group into the 7-position according to the method of the present inventors. (Refer to Japanese Patent Application Laid-Open No. 158786/1986). The present invention will be explained in more detail with reference to Examples below. Example 1 7-Ethyl-10-hydroxycamptothecin (400 mg, 1.02 mmol) was dissolved in anhydrous pyridine (64 ml), and phosphorus oxychloride (0.38
ml, 4.08 mmol) and stir for 10 minutes. Then, stir at room temperature for 90 minutes, add ethyl alcohol (0.72 ml, 12.24 mmol), and stir for a further 90 minutes. Add water (0.4 ml) to this and stir for 30 minutes. Then, the solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was
ODS column chromatography (eluent: water-
Separation and purification using methanol mixture (methanol mixture, methanol) yields ethyl 7-ethylcamptothecin-10-yl phosphate (110 mg, 21.6%). MP194~196℃ (melting) IRν KBr nax cm -1 : 3400, 2970, 2925, 1740, 1650,
1590, 1225, 1040. 1H -NMR (in DMSO- d6 ) δppm=0.89 (3H,
t, J = 7.3Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.3Hz),
1.32 (3H, t, J=7.3Hz), 1.78~1.94 (2H,
m), 3.11 (2H, q, J = 7.3Hz), 3.80-3.91
(2H, m), 5.27 (2H, s), 5.38 (1H, d, J
= 16.1Hz), 5.43 (1H, d, J = 16.1Hz), 6.45
(1H, s), 7.29 (1H, s), 7.69 (1H, d×d,
J = 2.0Hz, 9.2Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.0Hz),
8.03 (1H, d, J = 9.2Hz). 31 P-NMR (in DMSO-d 6 ) δppm: -6.81 (PH6.86 phosphoric acid standard solution was used as the internal standard.) In addition, the fraction eluted with methanol was further separated and purified by silica gel column chromatography. Then, diethyl 7-ethyl camptothecin-10-yl phosphate (163 mg, 30.2%)
is obtained. MP210~211.5℃ (decomposition) IRν KBr nax cm -1 : 3520, 2975, 2940, 1755, 1660,
1615, 1020, 980. 1H -NMR (in DMSO- d6 ) δppm: 0.89 (3H,
t, J=7.3Hz), 1.28~1.37 (9H, m), 1.81~
1.93 (2H, m), 3.18 (2H, q, J = 7.3Hz),
4.19-4.80 (4H, m), 5.32 (2H, s), 5.39
(1H, d, J = 16.5Hz), 5.44 (1H, d, J =
16.5Hz), 6.46 (1H, br-s), 7.33 (1H, s),
7.72 (1H, d×d, J=2.0Hz, 9.2Hz), 7.98
(1H, d, J = 2.0Hz), 8.20 (1H, d, J = 9.2
Hz). 31 P-NMR (in DMSO-d 6 ) δppm: -7.22 MSm/z: 528 (M + ) Example 2 As alcohol, methyl alcohol (0.50
ml, 12.24 mmol), the reaction was carried out in the same manner as in Example 1, and after treatment, methyl 7-ethyl camptothecin-10-yl phosphate (258 mg,
52.0%) is obtained. MP196~197℃ (decomposition) IRν KBr nax cm -1 : 3400, 2980, 1740, 1660, 1600,
1230, 1085, 1050. 1H -NMR (in DMSO- d6 ) δppm: 0.89 (3H,
t, J = 7.3Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.7Hz),
1.78-1.94 (2H, m), 3.12 (2H, q, J = 7.7
Hz), 3.55 (3H, d, J PH = 11.0Hz), 5.27 (2H,
s), 5.38 (1H, d, J = 16.1Hz), 5.43 (1H,
d, J=16.1Hz), 6.46 (1H, br-s), 7.30
(1H, s), 7.70 (1H, d×d, J=2.2Hz, 9.2
Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.2Hz), 8.06 (1H,
d, J = 9.2Hz). 31 P-NMR (in DMSO- d6 ) δppm: -6.36 Example 3 Using n-propyl alcohol (0.91 ml, 12.24 mmol) as the alcohol, the reaction was carried out in the same manner as in Example 1, and after treatment, n-Propyl 7-ethyl camptothecin-10-yl phosphate (146 mg, 27.9%), IRν KBr nax cm -1 : 3300, 2970, 2945, 2880, 1750,
1660, 1600, 1230, 1000. 1H -NMR (in DMSO- d6 ) δppm: 0.82-0.94
(6H, m), 1.29 (3H, t, J=7.3Hz), 1.54~
1.65 (2H, m), 1.79-1.95 (2H, m), 3.12
(2H, q, J=7.3Hz), 3.91~4.02 (2H, m),
5.28 (2H, s), 5.42 (2H, s), 6.32-6.70
(1H, br), 7.29 (1H, s), 7.70 (1H, d×d,
J = 2.2Hz, 8.8Hz), 7.92 (1H, s), 8.13 (1H,
d, J = 8.8Hz). 31 P-NMR (in DMSO-d 6 ) δppm: -7.58 and di-n-propyl 7-ethyl camptothecin-10-yl phosphate (136 mg, 24.0%) is obtained. MP175~177℃ IRν KBr nax cm -1 : 3350, 2970, 2930, 2875, 1750,
1655, 1610, 1010, 980. 1H -NMR (in DMSO- d6 ) δppm: 0.88 (3H,
t, J=7.3Hz), 0.90 (3H, t, J=7.3Hz),
1.31 (3H, t, J=7.3Hz), 1.61~1.73 (4H,
m), 1.79-1.95 (2H, m), 3.18 (2H, q, J
=7.3Hz), 4.09~4.20 (4H, m), 5.33 (2H,
s), 5.44 (2H, s), 6.52 (1H, br-s), 7.32
(1H, s), 7.74 (1H, d×d, J=2.2Hz, 8.8
Hz), 8.00 (1H, s), 8.22 (1H, d, J=8.8
Hz). 31 P-NMR (in DMSO-d 6 ) δppm: -7.17 Example 4 Using isopropyl alcohol (0.94 ml, 12.24 mmol) as the alcohol, the reaction was carried out in the same manner as in Example 1, and after treatment, isopropyl 7 -Ethyl camptothecin-10-yl phosphate (189 mg, 36.1%), M.P165゜ (degraded) IRν KBr nax cm -1 : 3400, 2980, 2940, 1745, 1655,
1595, 1230, 1000, 980. 1H -NMR (in DMSO- d6 ) δppm: 0.89 (3H,
t, J = 7.3Hz), 1.24 (6H, d, J = 6.2Hz),
1.31 (3H, t, J=7.3Hz), 1.80~1.93 (2H,
m), 3.12 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.51-4.67
(1H, m), 5.28 (2H, s), 5.39 (1H, d, J
= 16.9Hz), 5.44 (1H, d, J = 16.9Hz), 6.58~
6.60 (1H, br), 7.30 (1H, s), 7.69 (1H, d×
d, J=2.2Hz, 9.2Hz), 7.92 (1H, s), 8.12
(1H, d, J = 9.2Hz). 31 P-NMR (in DMSO-d 6 ) δppm: -8.22 and diisopropyl 7-ethyl camptothecin-10-yl phosphate (75 mg, 13.2%) is obtained. MP193~194℃ (decomposition) IRν KBr nax cm -1 : 3380, 2975, 2940, 1750, 1655,
1600, 1000, 980. 1H -NMR (in DMSO- d6 ) δppm: 0.89 (3H,
t, J=7.3Hz), 1.25~1.38 (15H, m), 1.79~
1.94 (2H, m), 3.17 (2H, q, J = 7.3Hz),
4.68-4.81 (2H, m), 5.33 (2H, s), 5.40
(1H, d, J = 16.1Hz), 5.44 (1H, d, J =
16.1Hz), 6.48 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.72
(1H, d×d, J=2.2Hz, 9.2Hz), 7.98 (1H,
s), 8.20 (1H, d, J = 9.2Hz). 31 P-NMR (in DMSO-d 6 ) δppm: -9.02 Example 5 Using n-butyl alcohol (1.12 ml, 12.24 mmol) as the alcohol, the reaction was carried out in the same manner as in Example 1, and after treatment, n-butyl 7
-Ethyl camptothecin-10-yl phosphate (167 mg, 31.0%), MP158℃ (decomposed) IRν KBr nax cm -1 : 3400, 2970, 2940, 1745, 1655,
1600, 1230, 1030, 980. 31P -NMR (in DMSO- d6 ) δppm: 0.79 (3H,
t, J = 7.3Hz), 0.88 (3H, t, J = 7.3Hz),
1.20-1.37 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 7.7
Hz), 1.41-1.51 (2H, m), 1.79-1.94 (2H,
m), 3.12 (2H, q, J = 7.7Hz), 3.78 (2H, br
−s), 5.29 (2H, s), 5.38 (1H, d, J=
16.1Hz), 5.43 (1H, d, J = 16.1Hz), 6.46
(1H, s), 7.28 (1H, s), 7.73 (1H, br-d,
J = 9.2Hz), (1H, br-s), 8.04 (1H, d, J
= 9.2Hz). 31 P-NMR (in DMSO-d 6 ) δppm: -7.63 MSm/z: 529 [M+1], 643 [M+Glycerol+
Na], 659 [M+Glycerol+K]. and di-n-butyl 7-ethyl camptothecin-10-yl phosphate (193 mg, 32.4%) is obtained. MP94~98℃ IRν KBr nax cm -1 : 3350, 2970, 2945, 2880, 1745,
1660, 1610, 1280, 1165, 1025, 985. 1H -NMR (in DMSO- d6 ) δppm: 0.87 (6H,
t, J = 7.3Hz), 0.88 (3H, t, J = 7.3Hz),
1.30-1.41 (4H, m), 1.32 (3H, t, J = 7.3
Hz), 1.58-1.68 (4H, m), 1.81-1.93 (2H,
m), 3.18 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.12-4.25
(4H, m), 5.34 (2H, s), 5.43 (2H, s),
6.51 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.73 (1H, d×
d, J=2.2Hz, 9.2Hz), 7.99 (1H, s), 8.22
(1H, d, J = 9.2Hz). 31 P-NMR (in DMSO- d6 ) δppm: -6.99 Example 6 Using n-pentyl alcohol (1.34 ml, 12.24 mmol) as the alcohol, the reaction was carried out in the same manner as in Example 1, and after treatment, n-pentyl 7-ethyl camptothecin-10-yl phosphate (186 mg, 33.6%), MP158℃ (decomposed) IRν KBr nax cm -1 : 3400, 2960, 2940, 1745, 1660,
1590, 1235, 1085. 1H -NMR (in DMSO- d6 ) δppm: 0.75 (3H,
t, J = 7.0Hz), 0.88 (3H, t, J = 7.3Hz),
1.13-1.37 (4H, m), 1.32 (3H, t, J = 7.7
Hz), 1.39-1.55 (2H, m), 1.80-1.93 (2H,
m), 3.11 (2H, q, J = 7.7Hz), 3.68-3.76
(2H, m), 5.30 (2H, s), 5.42 (2H, s),
6.49 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.69 (1H, d×
d, J = 2.2Hz, 9.2Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.2
Hz), 8.03 (1H, d, J = 9.2Hz). 31 P-NMR (in DMSO-d 6 ) δ ppm: -6.78 and di-n-pentyl 7-ethyl camptothecin-10-yl phosphate (80 mg, 12.8%) is obtained. MP126~127.5℃ IRν KBr nax cm -1 : 3350, 2960, 2940, 2875, 1745,
1655, 1605, 1275, 1160, 980. 1H -NMR (in DMSO- d6 ) δppm: 0.82 (6H,
t, J = 7.0Hz), 0.88 (3H, t, J = 7.7Hz),
1.21-1.36 (8H, m), 1.31 (3H, t, J = 7.7
Hz), 1.59-1.70 (4H, m), 1.79-1.95 (2H,
m), 3.18 (2H, q, J = 7.7Hz), 4.13-4.22
(4H, m), 5.35 (2H, s), 5.44 (2H, s),
6.52 (1H, s), (1H, s), 7.74 (1H, d×d,
J=2.2Hz, 9.2Hz), 8.00 (1H, d, J=2.2Hz),
8.23 (1H, d, J = 9.2Hz). 31 P-NMR (in DMSO- d6 ) δppm: -7.00 Example 7 Using n-hexyl alcohol (1.53 ml, 12.24 mmol) as the alcohol, the reaction was carried out in the same manner as in Example 1, and after treatment, n-hexyl 7-ethyl camptothecin-10-yl phosphate (176 mg, 31.0%), MP145-151° (decomposed) IRν KBr nax cm -1 : 3350, 2960, 2930, 1740, 1655,
1595, 1230, 1050, 980. 1H -NMR (in DMSO- d6 ) δppm: 0.77 (3H,
t, J = 6.6Hz), 0.88 (3H, t, J = 7.3Hz),
1.10~1.40 (6H, m), 1.29 (3H, t, J=7.3
Hz), 1.47-1.58 (2H, m), 1.78-1.97 (2H,
m), 3.10 (2H, q, J = 7.3Hz), 3.85-4.01
(2H, m), 5.26 (2H, s), 5.42 (2H, s),
6.34-6.68 (1H, br), 7.28 (1H, s), 7.69
(1H, d×d, J=2.2Hz, 9.5Hz), 7.89 (1H,
d, J = 2.2Hz), 8.09 (1H, d, J = 9.5Hz). 31 P-NMR (in DMSO-d 6 ) δppm: -7.60 and di-n-hexyl 7-ethyl camptothecin-10-yl phosphate (152 mg, 23.3%) is obtained. MP130~131.5℃ IRν KBr nax cm -1 : 3400, 2955, 2930, 2860, 1740,
1655, 1605, 1275, 1155, 980. 1H -NMR (in DMSO- d6 ) δppm: 0.80 (6H,
br-s), 0.88 (3H, t, J=7.3Hz), 1.13~
1.40 (12H, m), 1.31 (3H, t, J = 7.3Hz),
1.55-1.74 (4H, m), 1.78-1.96 (2H, m),
3.18 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.07~4.28 (4H,
m), 5.34 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.53 (1H,
s), 7.32 (1H, s), 7.74 (1H, d, J=8.8
Hz), 8.00 (1H, s), 8.22 (1H, d, J=8.8
Hz). 31 P-NMR (in DMSO-d 6 ) δppm: -7.18 Example 8 Using n-heptyl alcohol (1.74 ml, 12.24 mmol) as the alcohol, the reaction was carried out in the same manner as in Example 1, and after treatment, n-heptyl 7-ethyl camptothecin-10-yl phosphate (198 mg, 34.0%), MP120-122℃ (decomposition) IRν KBr nax cm -1 : 3350, 2920, 2850, 1740, 1650,
1600, 1225, 1150, 975. 1H -NMR (in DMSO- d6 ) δppm: 0.77 (3H,
t, J = 6.6Hz), 0.88 (3H, t, J = 7.3Hz),
1.05-1.37 (8H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.3
Hz), 1.49-1.62 (2H, m), 1.78-1.98 (2H,
m), 3.13 (2H, q, J = 7.3Hz), 3.90-4.12
(2H, m), 5.29 (2H, s), 5.43 (2H, s),
6.24-6.75 (1H, br), 7.30 (1H, s), 7.70
(1H, d×d, J=2.2Hz, J=9.5Hz), 7.93
(1H, d, J=2.2Hz), 8.14 (1H, d, J=9.5
Hz). 31 P-NMR (in DMSO-d 6 ) δppm: -7.59 and di-n-heptyl 7-ethyl camptothecin-10-yl phosphate (162 mg, 23.8%) is obtained. MP124~127℃ IRν KBr nax cm -1 : 3300, 2925, 2850, 1740, 1650,
1605, 1280, 1155, 980. 1H -NMR (in DMSO- d6 ) δ pm: 0.80 (6H,
t, J = 6.6Hz), 0.88 (3H, t, J = 7.3Hz),
1.10~1.35 (16H, m), 1.31 (3H, t, J=7.3
Hz), 1.56-1.68 (4H, m), 1.79-1.95 (2H,
m), 3.18 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.12-4.21
(4H, m), 5.34 (2H, s), 5.44 (2H, s),
6.52 (1H, br-s), 7.32 (1H, s), 7.74 (1H,
d×d, J=2.2Hz, 9.5Hz), 8.00 (1H, s),
8.22 (1H, d, J = 9.5Hz). 31 P-NMR (in DMSO- d6 ) δppm: -7.19 Example 9 Using n-octyl alcohol (1.93 ml, 12.24 mmol) as the alcohol, the reaction was carried out in the same manner as in Example 1, and after treatment, n-octyl 7-ethyl camptothecin-10-yl phosphate (201 mg, 33.7%), MP123-125°C (decomposed) IRν KBr nax cm -1 : 3400, 2925, 2850, 1745, 1650,
1590, 1230, 975. 1H -NMR (in DMSO- d6 ) δppm: 0.77 (3H,
t, J = 6.6Hz), 0.88 (3H, t, J = 7.3Hz),
1.03~1.37 (10H, m), 1.30 (3H, t, J=7.3
Hz), 1.47-1.58 (2H, m), 1.78-1.95 (2H,
m), 3.12 (2H, q, J = 7.3Hz), 3.92-4.02
(2H, m), 5.27 (2H, s), 5.42 (2H, s),
6.30~6.70 (1H, br), 7.29 (1H, s), 7.70
(1H, d×d, J=2.2Hz, 9.5Hz), 7.91 (1H,
d, J = 2.2Hz), 8.11 (1H, d, J = 9.5Hz). 31 P-NMR (in DMSO-d 6 ) δppm: -7.68 and di-n-oketyl 7-ethyl camptothecin-10-yl phosphate (167 mg, 23.5%) is obtained. MP123~124℃ IRν KBr nax cm -1 : 3330, 2925, 2850, 1740, 1655,
1605, 1275, 1155, 980. 1H -NMR (in DMSO- d6 ) δppm: 0.79 (6H,
t, J = 6.6Hz), 0.88 (3H, t, J = 7.3Hz),
1.09-1.36 (20H, m), 1.31 (3H, t, J=7.3
Hz), 1.57-1.67 (4H, m), 1.79-1.95 (2H,
m), 3.18 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.12-4.22
(4H, m), 5.34 (2H, s), 5.43 (2H, s),
6.52 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.74 (1H, d×
d, J = 2.2Hz, 9.5Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.2
Hz), 8.22 (1H, d, J = 9.5Hz). 31 P-NMR (in DMSO- d6 ) δppm: -7.20 Example 10 Using stearyl alcohol (3.31 g, 12.24 mmol) as the alcohol, the reaction was carried out in the same manner as in Example 1, post-treated, and applied to a silica gel column. When separated and purified by chromatography, stearyl 7-ethylcamptothecin-10-yl phosphate (178 mg, 24.1%), MP245° (separated) IRν KBr nax cm -1 : 3400, 2925, 2855, 1745, 1655,
1590, 1230, 1100. 1H -NMR (in DMSO- d6 ) δppm: 0.84 (3H,
t, J = 7.0Hz), 0.88 (3H, t, J = 7.3Hz),
0.88-1.55 (32H, m), 1.31 (3H, t, J = 7.7
Hz), 1.78-1.92 (2H, m), 3.13 (2H, q, J
=7.7Hz), 3.53~4.00 (2H, m), 5.26 (2H, br
-s), 5.37 (1H, d, J = 16.5Hz), 5.43 (2H,
d, J=16.5Hz), 6.46 (1H, s), 7.28 (1H,
s), 7.70-7.98 (2H, br-m), 8.03 (1H, d,
J = 9.2Hz). 31 P-NMR (in DMSO- d6 ) δppm: -8.49 and disceryl 7-ethylcamptothecin-
10-yl phosphate (165mg, 16.6%) MP116-117℃ IRν KBr nax cm -1 : 3400, 2920, 2850, 1755, 1665,
1615, 1465, 990. 1H -NMR (in DMSO- d6 ) δppm: 0.85 (6H,
t, J=7.3Hz), 0.89 (3H, t, J=7.3Hz),
1.13-1.38 (60H, m), 1.33 (3H, t, J=7.7
Hz), 1.58-1.69 (4H, m), 1.82-1.93 (2H,
m), 3.16 (2H, q, J = 7.7Hz), 4.10-4.20
(4H, m), 5.31 (2H, s), 5.37 (1H, d, J
= 16.1Hz), 5.44 (1H, d, J = 16.1Hz), 6.33
(1H, s) 7.34 (1H, s). 7.71 (1H, d×d,
J=2.2Hz, 9.2Hz, 7.97 (1H, d, J=2.2Hz),
8.19 (1H, d, J = 9.2Hz). 31 P-NMR (in DMSO-d 6 ) δppm: -7.16 Example 11 Using cyclohexyl alcohol (1.27 ml, 12.24 mmol) as the alcohol, the reaction was carried out in the same manner as in Example 1, and after treatment, cyclohexyl 7 -Ethyl camptothecin-10-yl phosphate (118 mg, 20.9%) MP223℃ (decomposition) IRν KBr nax cm -1 : 3400, 2930, 2855, 1740, 1655,
1595, 1225, 975. 1H -NMR (in DMSO- d6 ) δppm: 0.88 (3H,
t, J=7.3Hz), 1.05-1.70 (10H, m), 1.30
(3H, t, J=7.3Hz), 1.77-1.94 (2H, m),
3.11 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.24~4.35 (1H,
m), 5.28 (2H, s), 5.42 (2H, s), 6.49 (1H,
br−s), 7.29 (1H, s), 7.69 (1H, d, J=
8.8Hz), 7.93 (1H, s), 8.12 (1H, d, J=8.8
Hz). 31 P-NMR (in DMSO- d6 ) δppm: -8.14 and dicyclohexyl 7-ethyl camptothecin-10-yl phosphonate (148 mg, 22.8%)
is obtained. MP126~130℃ IRν KBr nax cm -1 : 3400, 2950, 2870, 1750, 1660,
1610, 985. 1 H-NMR (in DMOS-d 6 ) δppm: 0.88 (3H,
t, J=7.3Hz), 1.12-1.76 (20H, m), 1.32
(3H, t, J=7.3Hz), 1.79-1.95 (2H, m),
3.17 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.47~4.58 (2H,
m), 5.33 (2H, s), 5.43 (2H, s), 6.51 (1H,
s) 7.32 (1H, s), 7.73 (1H, d×d, J=
2.2Hz, 9.5Hz), 7.99 (1H, s), 8.21 (1H, d,
J=9.5Hz). 31 P-NMR (in DMSO-d 6 ) δppm: -9.03 Example 12 Using cyclohexyl methyl alcohol (1.52 ml, 12.24 mmol) as the alcohol, Example 1
The reaction was carried out in the same manner as above and after treatment, cyclohexylmethyl 7-ethylcamptothecin-10-
ylphosphate (169mg, 29.1%), MP169-172℃ (decomposed) IRν KBr nax cm -1 : 3400, 2930, 2860, 1745, 1655,
1600, 1235, 1160, 1030, 980. 1H -NMR (in DMSO- d6 ) δppm: 0.76-0.41
(5H, m), 0.88 (3H, t, J=7.3Hz), 1.30
(3H, t, J=7.3Hz), 1.46-1.75 (6H, m),
1.77-1.97 (2H, m), 3.11 (2H, q, J = 7.3
Hz), 3.70-3.88 (2H, m), 5.28 (2H, s),
5.42 (2H, s), 6.36-6.63 (1H, br), 7.29
(1H, s), 7.69 (1H, d×d, J=2.2Hz, 8.8
Hz), 7.91 (1H, s), 8.12 (1H, d, J=8.8
Hz). 31 P-NMR (in DMSO- d6 ) δppm: -7.46 and dicyclohexylmethyl 7-ethyl camptothecin-10-yl phosphate (141 mg,
20.8%). MP128~132℃ IRν KBr nax cm -1 : 3360, 2910, 2830, 1735, 1650,
1600, 1020, 995, 975. 1H -NMR (in DMSO- d6 ) δppm: 0.84-1.38
(10H, m), 0.88 (3H, t, J=7.3Hz), 1.31
(3H, t, J=7.3Hz), 1.56-1.76 (12H, m),
1.81-1.93 (2H, m), 3.18 (2H, q, J = 7.3
Hz), 3.95-4.04 (4H, m), 5.34 (2H, s),
5.43 (2H, s), 6.51 (1H, s), 7.32 (1H, s),
7.73 (1H, d×d, J=2.2Hz, 8.8Hz), 7.99
(1H, s), 8.22 (1H, d, J = 8.8Hz). 31 P-NMR (in DMSO-d 6 ) δppm: -7.06 Example 13 As alcohol, benzyl alcohol (1.27
ml, 12.24 mmol), the reaction was carried out in the same manner as in Example 1, and after treatment, benzyl 7-ethyl camptothecin-10-yl phosphate (220
mg, 38.5%). MP172~175℃ (decomposition) IRν KBr nax cm -1 : 3400, 2960, 1735, 1645, 1585,
1230, 1080. 1H -NMR (in DMSO- d6 ) δppm: 0.88 (3H,
t, J = 7.3Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.3Hz),
1.77-1.95 (2H, m), 3.06 (2H, q, J = 7.3
Hz), 4.90 (2H, d, J = 7.0Hz), 5.26 (2H,
s), 5.39 (1H, d, J = 16.1Hz), 5.43 (1H,
d, J=16.1Hz), 6.47 (1H, br-s), 7.20~
7.37 (6H, m), 7.69 (1H, d×d, J=2.2Hz,
9.2Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.2Hz), 8.03 (1H,
d, J = 9.2Hz). 31 P-NMR (in DMSO-d 6 ) δppm: -6.73 MSm/z: 563 [M+1] Example 14 Using phenethyl alcohol (1.37 g, 12.24 mmol) as the alcohol, the reaction was carried out in the same manner as in Example 1. After treatment, phenethyl 7
-Ethyl camptothecin-10-yl phosphate (213 mg, 36.2%), MP113-115° (degraded) IRν KBr nax cm -1 : 3400, 2975, 2940, 2880, 1745,
1660, 1600, 1230, 1050, 1030, 980. 1 H-NMR (in DMSO-d 6 ) ppm: 0.88 (3H, t,
J=7.3Hz), 1.27 (3H, t, J=7.3Hz), 1.78~
1.96 (2H, m), 2.90 (2H, t, J=6.6Hz),
3.09 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.10~4.30 (2H,
m), 5.28 (2H, s), 5.42 (2H, s), 6.38~
6.59 (1H, br), 7.11~7.33 (5H, m), 7.6 (1H,
s), 7.64 (1H, d×d, J=2.2Hz, 9.5Hz),
7.92 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 9.5Hz). and diphenethyl 7-ethylcamptothecin-10-ylphospheno (192 mg, 27.7%) is obtained. MP170~171℃ IRν KBr nax cm -1 : 3380, 2970, 1740, 1655, 1605,
1160, 1045, 980. 1H -NMR (in DMSO- d6 ) δppm: 0.89 (3H,
t, J = 7.3Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.3Hz),
1.79-1.96 (2H, m), 2.92 (4H, t, Jp6.6Hz),
3.11 (2H, q, J=7.3Hz), 4.22~4.48 (4H,
m), 5.32 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.52 (1H,
s), 7.14-7.20 (10H, m), 7.33 (1H, s),
7.54 (1H, d×d, J=2.2Hz, 9.6Hz), 7.88
(1H, s), 8.12 (1H, d, J = 9.5Hz). 31 P-NMR (in DMSO-d 6 ) δppm: -7.71 Example 15 Alcohol and Shishi, allyl alcohol (0.83
ml, 12.24 mmol), the reaction was carried out in the same manner as in Example 1, and after treatment, allyl 7-ethyl camptothecin-10-yl phosphate (149 mg,
28.5%) MP184-186℃ (decomposition) IRν KBr nax cm -1 : 3400, 2970, 2930, 2875, 1740,
1655, 1600, 1230, 1025, 980. 1H -NMR (in DMSO- d6 ) δppm: 0.88 (3H,
t, J=7.3Hz), 1.30 (3H, t, J=7.3Hz),
1.79-1.94 (2H, m), 3.11 (2H, q, J = 7.3
Hz), 4.52 (2H, br-s), 5.16 (1H, d, J=
10.3Hz), 5.28 (2H, s), 5.32 (1H, d, J=
16.9Hz), 5.42 (2H, s), 5.87~6.00 (1H, m),
6.31-6.69 (1H, br), 7.29 (1H, s), 7.69
(1H, d×d, J=2.2Hz, 9.5Hz), 7.92 (1H,
s), 8.12 (1H, d, J = 9.5Hz). 31 P-NMR (in DMSO- d6 ) δppm: -7.23 and diallyl 7-ethylcamptothecin-10
-yl phosphate (8 mg, 1.4%) is obtained. MP173~175℃ (decomposition) IRν KBr nax cm -1 : 3370, 2975, 2940, 2880, 1750,
1660, 1610, 1030, 980. 1H -NMR (in DMSO- d6 ) δppm: 0.88 (3H,
t, J = 7.3Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.3Hz),
1.81-1.93 (2H, m), 3.18 (2H, q, J = 7.3
Hz), 4.68-4.78 (4H, m), 5.27 (2H, d, J
= 10.3Hz), 5.35 (2H, s), 5.40 (2H, d×d,
J=1.5Hz, 16.9Hz), 5.44 (2H, s), 5.92~
6.05 (2H, m), 6.51 (1H, s), 7.33 (1H, s),
7.76 (1H, d×d, J=2.2Hz, 9.5Hz), 8.02
(1H, s), 8.23 (1H, d, J = 9.5Hz). 31 P-NMR (in DMSO-d 6 ) δppm: -7.28 Example 16 As alcohol, oleyl alcohol (3.87
The reaction was carried out in the same manner as in Example 10 using oleyl 7-ethylcamptothecin-10-ylphosphonate (40
mg, 5.4%), MP217~220℃ (decomposition) IRν KBr nax cm -1 : 3400, 2920, 2850, 1740, 1650,
1585, 1230, 1095. 1H -NMR (in DMSO- d6 ) δppm: 0.83 (3H,
t, J = 7.3Hz), 0.88 (3H, t, J = 7.3Hz),
0.98-1.52 (24H, m), 1.32 (3H, t, J=7.3
Hz), 1.75-2.02 (6H, m), 3.11 (2H, q, J
=7.3Hz), 3.67~3.84 (2H, m), 5.16~5.32
(2H, m), 5.28 (2H, s), 5.38 (1H, d, J
= 16.1Hz), 5.43 (1H, d, J = 16.1Hz), 6.40
(1H, s), 7.28 (1H, s), 7.73 (1H, br-d,
J = 9.5Hz), 7.92 (1H, s), 8.02 (1H, d, J
=9.5Hz). 31 P-NMR (in DMSO- d6 ) δppm: -8.01 and dioleyl 7-ethylcamptothecin-
10-yl phosphate (150 mg, 15.1%) is obtained. IRν KBr nax cm -1 : 3330, 2925, 2850, 1745, 1655,
1605, 1275, 1155, 985. 1H -NMR (in DMSO- d6 ) δppm: 0.83 (6H,
t, J=7.3Hz), 0.89 (3H, t, J=7.3Hz),
1.11~1.40 (4H, m) 1.32 (3H, t, J = 7.3
Hz), 1.57-1.70 (4H, m), 1.80-2.00 (10H,
m), 3.18 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.10-4.24
(4H, m), 5.21-5.33 (4H, m), 5.32 (2H,
s), 5.40 (1H, d, J = 16.1Hz), 5.45 (1H,
d, J=16.1Hz), 6.42 (1H, s), 7.33 (1H,
s), 7.72 (1H, d×d, J=2.2Hz, 8.8Hz),
7.99 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 8.8Hz). 31 P-NMR (in DMSO- d6 ) δppm: -7.14 Example 17 Using phenol (1.15 g, 12.24 mmol),
The reaction was carried out in the same manner as in Example 1, and after treatment, phenyl 7-ethyl camptothecin-10-yl phosphate (224 mg, 43.3%), MP182-185°C (separated) IRν KBr nax cm -1 : 3400, 2965, 2925 , 2870, 1735,
1650, 1585, 1230, 1190, 1085. 1H -NMR (in DMSO- d6 ) δppm: 0.88 (3H,
t, J = 7.3Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.3Hz),
1.77-1.95 (2H, m), 3.06 (2H, q, J = 7.3
Hz), 5.28 (2H, s), 5.42 (2H, s), 7.00~
7.45 (6H, m), 7.70 (1H, d×d, J=2.2Hz,
9.5Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.2Hz), 8.09 (1H,
d, J = 9.5Hz). 31 P-NMR (in DMSO- d6 ) δppm: -12.69 and diphenyl 7-ethylcamptothecin-
10-yl phosphate (80 mg, 12.6%) is obtained. MP119~122℃ IRν KBr nax cm -1 : 3380, 2975, 2940, 2880, 1745,
1660, 1605, 1490, 1185, 1160, 950. 1H -NMR (in DMSO- d6 ) δppm: 0.88 (3H,
t3J=7.3Hz), 1.23 (3H, t, J=7.3Hz), 1.80
~1.93 (2H, m), 3.12 (2H, q, J = 7.3Hz),
5.34 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.53 (1H, s),
7.29-7.54 (11H, m), 7.80 (1H, d×d, J
=2.2Hz, 8.8Hz), 7.98 (1H, s), 8.27 (1H,
d, J = 8.8Hz). 31 P-NMR (in DMSO-d 6 ) δppm: -18.13 Example 18 7-Ethyl-10-hydroxycamptothecin (1.00 g, 2.55 mmol) was dissolved in anhydrous pyridine (160 ml).
60% sodium hydride (0.51 g, 12.75 mmol, 5 equivalents) was gradually added thereto under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. This was supplemented with a dibenzyl phosphorite prepared separately from dibenzyl phosphite (1.34 g, 5.10 mmol, 2 eq.) and N-chlorosuccinimide (0.71 g, 5.35 mmol, 2.1 eq.) in anhydrous benzene (20 ml). A solution of rochloridate in anhydrous benzene is added dropwise over approximately 30 minutes. After dripping 1
Stir at room temperature for an hour. After that, remove the insoluble matter,
The solvent was distilled off under reduced pressure at low temperature, and the residue was separated and purified by silica gel column chromatography to obtain dibenzyl 7-ethylcamptothecin-10.
-yl phosphate (0.17 g, 9.9%) is obtained. MP125~128℃ IRν KBr nax cm -1 : 3380, 2975, 2940, 1745, 1655,
1605, 990. 1H -NMR (in DMSO- d6 ) δppm: 0.88 (3H,
t, J = 7.3Hz), 1.22 (3H, t, J = 7.3Hz),
1.80-1.94 (2H, m), 3.07 (2H, q, J = 7.3
Hz), 5.26 (4H, d, J = 8.8Hz), 5.38 (2H,
s), 5.44 (2H, s), 6.53 (1H, s), 7.32 (1H,
s), 7.34-7.43 (10H, m), 7.70 (1H, d×
d, J=2.2Hz, 9.5Hz), 7.90 (1H, s), 8.19
(1H, d, J = 9.5Hz). 31 P-NMR (in DMSO-d 6 ) δppm: -7.31 Example 19 9-Hydroxycamptothecin (1.00 g,
2.75 mmol) was dissolved in anhydrous pyridine (70 ml),
The reaction is carried out and worked up as in Example 18 to give dibenzylcamptothecin-9-yl phosphate (250 mg, 14.9%). IRν KBr nax cm -1 : 3400, 3050, 2950, 1740, 1650,
1590, 1230, 1000. 1H -NMR (in DMSO- d6 ) δppm: 1.05 (3H,
t, J=7.3Hz), 1.80-1.97 (2H, m), 5.17
(2H, s), 5.18-5.23 (4H, m), 5.32 (1H,
d, J=16.1Hz), 5.75 (1H, d, J=16.1Hz),
7.31 (5H, s), 7.32 (5H, s), 7.51-7.54
(1H, m), 7.68 (1H, d×d, J=7.7Hz),
7.69 (1H, s), 8.03 (1H, d, J=7.7Hz),
8.24 (1H, s). Example 20 10-hydroxycamptothecin (1.00g,
2.75 mmol) was dissolved in anhydrous pyridine (100 ml),
After reaction and work-up as in Example 18, dibenzylcamptothecin-10-yl phosphate (170 mg, 10.1%) is obtained. MP123~125℃ IRν KBr nax cm -1 : 3400, 3080, 3050, 2920, 1740,
1650, 1490, 1220, 1000. 1H -NMR (in CDCl3 - d6 ) δppm: 1.05 (3H,
t, J=7.3Hz), 1.82-1.98 (2H, m), 5.18
(4H, d×d, J=1.5Hz, 8.8Hz), 5.29 (2H,
s), 5.31 (1H, d, J = 16.4Hz), 5.74 (1H,
d, J=16.4Hz), 7.33 (10H, s), 7.53 (1H,
d×d, J=2.0Hz, 9.3Hz), 7.65(1H, d, J
= 2.0Hz), 7.70 (1H, s), 8.18 (1H, d, J =
9.3Hz), 8.23 (1H, s). 31 P-NMR (in CDCl 3 ) δppm: -7.81 Example 21 7-propyl-10-hydroxycamptothecin (1.00 g, 2.46 mmol) was dissolved in anhydrous pyridine (150 ml)
Dibenzyl 7-propylcamptothecin-10-yl phosphate (220 mg, 18.1%)
is obtained. MP130~132℃ IRν KBr nax cm -1 : 3400, 2960, 2920, 1740, 1650,
1600, 1270, 1220, 1150, 990. 1H -NMR (in CDCl 3 ) δppm: 1.01 (3H, t, J
= 7.3Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.67~
1.78 (2H, m), 1.81-1.99 (2H, m), 3.01
(2H, t, J = 7.6Hz), 5.19 (4H, d×d, J
=1.5Hz, 8.8Hz), 5.25 (2H, s), 5.31 (1H,
d, J=16.4Hz), 5.75 (1H, d, J=16.4Hz),
7.33 (10H, s), 7.55 (1H, d×d, J=2.0
Hz, 9.3Hz), 7.70 (1H, s), 7.81 (1H, d, J
= 2.0Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.3Hz). 31 P-NMR (in CDCl 3 ) δ ppm: -7.48 Example 22 Dibenzyl 7-ethyl camptothecin-10-yl phosphate (100 mg, 0.15 mmol) was dissolved in ethanol-dioxane (1:1) (20 ml);
Add 10% palladium-carbon (20 mg) and perform catalytic reduction. After 2 to 3 hours, after confirming that the raw materials have disappeared, the catalyst is removed and the solvent is distilled off under reduced pressure. Treatment of the residue with ethanol-n-hexane yielded 7-ethylcamptothecin-10-yl phosphate (72
mg, 99.4%) is obtained. MP221~223℃ (decomposition) IRν KBr nax cm -1 : 3400, 2970, 1740, 1655, 1590,
1225, 1190, 1155, 975, 940. 1H -NMR (in DMSO- d6 ) δppm: 0.88 (3H,
t, J = 7.3Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.3Hz),
1.78-1.96 (2H, m), 3.15 (2H, q, J = 7.3
Hz), 5.32 (2H, s), 5.43 (2H, s), 6.40~
6.67 (1H, br), 7.30 (1H, s), 7.70 (1H, d×
d, J=2.2Hz, 9.5Hz), 7.94 (1H, s), 8.17
(1H, d, J = 9.5Hz). 31 P-NMR (in DMSO- d6 ) δppm: -7.08 Example 23 Using dibenzylcamptothecin-9-yl phosphate (100 mg, 0.16 mmol), the reaction was carried out in the same manner as in Example 22, and after treatment, camptothecin-9-yl phosphate (100 mg, 0.16 mmol) was used. ntesin-9-yl phosphate (68 mg, 96.5
%) is obtained. IRν KBr nax cm -1 : 3400, 2960, 2920, 1740, 1650,
1610, 1580, 1450, 1360, 1230, 1180, 1160,
1040, 950. 1H -NMR (in DMSO- d6 ) δppm: 0.88 (3H,
t, J=7.3Hz), 1.80-1.96 (2H, m), 5.30
(2H, s), 5.43 (2H, s), 6.54 (1H, s),
7.60-7.64 (1H, m), 7.73 (1H, s), 7.77
(1H, d x d, J = 7.7Hz), 7.99 (1H, d, J
=7.7Hz), 8.86 (1H, s). 31 P-NMR (in DMSO-d 6 ) δppm: -6.40 Example 24 Using dibenzylcamptothecin-10-yl phosphate (100 mg, 0.16 mmol), Example
The reaction was carried out in the same manner as in 22, and after treatment, camptothecin-10-yl phosphate (69 mg,
97.8%) is obtained. IRν KBr nax cm -1 : 3400, 2980, 2930, 1740, 1655,
1600, 1240, 1160, 930. 31 P-NMR (in DMSO-d 6 ) δppm: -6.00 Example 25 Dibenzyl 7-propylcamptothecin-10-
using yl phosphate (100 mg, 0.15 mmol),
The reaction is carried out and worked up as in Example 22 to give 7-propylcamptothecin-10-yl phosphate (70 mg, 97.0%). IRν KBr nax cm -1 : 3400, 2980, 2940, 1740, 1650,
1610, 1240, 1160, 1100, 930. 1H -NMR (in DMSO- d6 ) δppm: 0.88 (3H,
t, J = 7.3Hz), 1.03 (3H, t, J = 7.3Hz),
1.62-1.75 (2H, m), 1.80-1.98 (2H, m),
3.02 (2H, t, J=7.3Hz), 5.18 (2H, s),
5.40 (2H, s), 6.24-6.70 (1H, br), 7.31
(1H, s) 7.70 (1H, d×d, J=2.2Hz, 9.5
Hz), 7.82 (1H, s), 8.05 (1H, d, J=9.5
Hz). Example 26 n-hexyl 7-ethylcamptothecin-10-
yl phosphate (100 mg, 0.18 mmol) was suspended in purified water (10 ml), dissolved by adding 0.1N aqueous sodium hydroxide solution (1.8 ml), and lyophilized to give n-hexyl 7-ethylcamptothecin-10-. Ilphosphate sodium salt is obtained as a yellow powder. This material is water soluble. IRν KBr nax cm -1 : 3400, 2960, 2930, 1740, 1650,
1600, 1220, 1030, 980. Example 27 n-propyl 7-ethylcamptothecin-10-
After dissolving yl phosphate (50 mg, 0.10 mmol) in ethanol (2 ml) and treating it with triethylamine (10 mg, 0.10 mmol), the solvent was dried to give n-propyl 7-ethylcamptothecin-10-yl phosphate. The atetriethylamine salt is obtained as a yellow powder. This material is water soluble. IRν KBr nax cm -1 : 3400, 2970, 2930, 2875, 2670,
2480, 1740, 1650, 1595, 1230, 1080. Example 28 7-Ethylcamptothecin-10-ylphofeate (50 mg, 0.11 mmol) was dissolved in purified water (5 ml), and sodium bicarbonate (9 mg, 0.11 mmol) was dissolved in purified water (5 ml).
7 mol) and then freeze-dried.
-Ethylcamptothecin-10-ylphosphate monosodium salt is obtained as a yellow powder. IRν KBr nax cm -1 : 3400, 2970, 2940, 1740, 1650,
1600, 1220, 980.