JPH0569112B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0569112B2 JPH0569112B2 JP3723286A JP3723286A JPH0569112B2 JP H0569112 B2 JPH0569112 B2 JP H0569112B2 JP 3723286 A JP3723286 A JP 3723286A JP 3723286 A JP3723286 A JP 3723286A JP H0569112 B2 JPH0569112 B2 JP H0569112B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- nmr
- δppm
- dmso
- phosphate
- nax
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は新規なカンプトテシン誘導体に関す
る。更に詳しく言えば、本発明は、一般式
る。更に詳しく言えば、本発明は、一般式
【化】
（式中、R1は水素原子又はC1〜4のアルキル基で
あり、R2およびR3はそれぞれ、水素原子である
か又は、アルキル基、アルケニル基、アリール基
あるいはアラルキル基である） で表わされるカンプトテシン誘導体又はそのアル
カリ金属又は第４級アンモニウム塩を提供するも
のである。 カンプトテシンは落葉喬木喜樹（comptotheca
acuminata Nyssaceae）等から抽出・単離され
るアルカロイドで、強力な核酸合成阻害作用を有
し、その作用は迅速かつ可逆性を示すことが特徴
で、既存の制癌剤と交叉耐性を示さないという独
特な作用機作をもつ坑腫瘍性物質であり、マウス
白血病L1210、ラツトウオーカー255肉腫など実
験移植癌に対して、強力な制ガン効果を示すこと
が認められているが、毒性作用を有するために、
医薬品としての有用性がおのずから、制限されて
いる現状にある。 本発名者らは、これまでに、天然のカンプトテ
シンに化学的修飾を施すことにより、その薬理学
的活性及び毒性が改善された新しいカンプトテシ
ン誘導体を得ようとする多数の試みを行つてき
た。これまでに得られたカンプトテシン誘導体の
うち、特に、10位にヒドロキシル基を有する化合
物群については、より優れた坑腫瘍活性を保ちつ
つ毒性が軽減するという興味ある結果が得られて
いるが、これらは水に難溶なため、医薬として投
与する上に難点がある。 従来、カンプトテシン誘導体を水溶性化する方
法の一つとして、Ｅ環（ラクトン環）の開環によ
るカルボン酸のナトリウム塩とする方法が知られ
ているが、このものは、薬理活性の点で、それ
が、数分の一に減弱してしまうという欠点を有す
る。 本発明者らは、Ｅ環（ラクトン環）の開裂を伴
う事なく、Ａ環（９−、10−、11−、及び12位）
上の水酸基のリン酸化誘導体を得ることに成功し
た。 本発明に係る新規なリン酸エステル誘導体の製
造方について以下に、詳述する。Ａ環に水酸基を
有するカンプトテシン誘導体をピリジン、ジオキ
サン、ジメチルスルホキシド、クロロホルム等の
溶媒、仮名ましくはピリジンに溶解し、これに１
〜５当量のオキシ塩化リンを、、氷冷下または室
温下に少量ずつ滴加し、薄層クロマトグラフイな
どにより原料の消失を確認した後、式、ROH（Ｒ
はアルキル、アルケニル、アラルキル、及びアリ
ール）で表わされるアルコール類、またはフエノ
ール類を１〜５当量加え、一定時間反応させた後
に反応混合物を水で処理し、生成物をイオン交換
樹脂又は逆相クロマトグラフイ、例えばODSカ
ラム等で分離、精製する。また別法としてはオキ
シ塩化リンに変えて、ジベンジルホスホロクロリ
デートを用いても目的物を得ることができる。こ
の場合、有機アミンを触媒として用いると反応が
進行しないため、フエノール性水酸基であるＡ環
上の水酸基をナトリウムヒドリド、カリウムｔ−
ブトキシドなどの塩基であらかじめ解離させてお
く必要がある。この様にして得られたジベンジ
ル・トリ・エステル体を、リチウムクロリド存在
下に加水分解することにより、あるいは、パラジ
ウム触媒を用いて接触還元を行うことによるベン
ジル基の１つ又は両方を除くことができる。 原料となるカンプトテシン及びカンプトテン誘
導体にはＡ環上の水酸基以外に、リ酸化され得る
水酸基が20位に存在するが、上記に述べた様なリ
ン酸化の方法では、20位の水酸基は、リン酸化を
受けない。したがつて、20位水酸基については何
らの保護基を必要としない。 その他のリン酸化の方法としては、例えば、リ
ン酸無水物であるポリリン酸を用いる方法、カル
ボジイミド類などの縮合試薬を用いる方法などが
あげられる。 本発明に係る新規なカンプトテシン誘導体の製
造の原料となるカンプトンテシン及びカンプトテ
シン誘導体のＡ環水酸基置換体のうち、９位置換
体及び12位置換体は、カンプトンテシン、あるい
はカンプトテシンの９−ニトロ体又は12−ニトロ
体をそれぞれ還元、ジアゾ化を経て製造すること
ができる（特開昭59−51289号公報参照）。 10−ヒドロキシカンプトテシン又は７−低級ア
ルキル−10−ヒドロキイカンプトテシンは、カン
プトンテシン又は７−低級アルキルカンプトテシ
ンを酢酸中で過酸化水素を作用させて、これらを
Ｎ−オキシド体に変換せしめ、そのＮ−オキシド
体をジオキサン、アセトニトリル、クロロホル
ム、塩化メチレン、グライム、ジグライム等の溶
媒又はそれらの任意混合溶媒に溶解し、硫酸、過
塩素酸等の鉱酸、有機スルホン酸等を用いて紫外
線照射下で処理することにより製造することがで
きる（特開昭58−39683号、特開昭58−39684号、
特開昭58−39685号各公報参照）。 11−ヒドロキシ置換体は、カンプトテシンのＢ
環還元テトラヒドロ体のニトロ化により得られる
11−ニトロ体を出発物質として酸化（芳香化）、
還元、ジアゾ化を経て製造することができる（特
開昭59−51287号公報参照）。11−ヒドロキシカン
プトテシンは本発明者らの方法によりその７位へ
低級アルキル基を導入することにより得ることが
できる。（特開昭56−158786号公報参照）。 以下に実施例を掲げ、本発明を更に詳細に説明
する。 実施例 １ ７−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン
（400mg、1.02ｍmol）を無水ピリジン（64ml）に
溶解し、これに氷冷下にオキシ塩化リン（0.38
ml、4.08ｍmol）を加え、10分間撹拌する。次い
で、室温で90分間撹拌し、エチルアルコール
（0.72ml、12.24ｍmol）を加え、更に90分間撹拌
する。これに、水（0.4ml）を加え、30分間撹拌
する。その後、溶媒を減圧下で留去し、残留物を
ODSカラムクロマトグラフイー（溶離液：水−
メタノール混液、メタノール）により分離精製す
ると、エチル７−エチルカンプトテシン−10−イ
ルホスフエート（110mg、21.6％）が得られる。 M.P.194〜196℃（溶解） IRνKBr naxcm-1：3400、2970、2925、1740、1650、
1590、1225、1040。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm＝0.89（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.13（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.32（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.78〜1.94（2H、
ｍ）、3.11（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、3.80〜3.91
（2H、ｍ）、5.27（2H、ｓ）、5.38（1H、ｄ、Ｊ
＝16.1Hz）、5.43（1H、ｄ、Ｊ＝16.1Hz）、6.45
（1H、ｓ）、7.29（1H、ｓ）、7.69（1H、ｄ×ｄ、
Ｊ＝2.0Hz、9.2Hz）、7.90（1H、ｄ、Ｊ＝2.0Hz）、
8.03（1H、ｄ、Ｊ＝9.2Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−6.81 （内部基準はPH6.86リン酸標準液を用いた。） また、メタノールで溶出するフラクシヨン部を
更に、シリカゲルカラムクロマトグラフイーによ
り分離精製すると、ジエチル７−エチルカンプト
テシン−10−イルホスフエート（163mg、30.2％）
が得られる。 M.P.210〜211.5℃（分解） IRνKBr naxcm-1：3520、2975、2940、1755、1660、
1615、1020、980。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.89（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.28〜1.37（9H、ｍ）、1.81〜
1.93（2H、ｍ）、3.18（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、
4.19〜4.80（4H、ｍ）、5.32（2H、ｓ）、5.39
（1H、ｄ、Ｊ＝16.5Hz）、5.44（1H、ｄ、Ｊ＝
16.5Hz）、6.46（1H、br−ｓ）、7.33（1H、ｓ）、
7.72（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝2.0Hz、9.2Hz）、7.98
（1H、ｄ、Ｊ＝2.0Hz）、8.20（1H、ｄ、Ｊ＝9.2
Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.22 MSm／ｚ：528（M+） 実施例 ２ アルコールとして、メチルアルコール（0.50
ml、12.24ｍmol）を用い、実施例１と同様に反
応を行なわせ、後処理するとメチル７−エチルカ
ンプトテシン−10−イルホスフエート（258mg、
52.0％）が得られる。 M.P.196〜197℃（分解） IRνKBr naxcm-1：3400、2980、1740、1660、1600、
1230、1085、1050。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.89（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.31（3H、ｔ、Ｊ＝7.7Hz）、
1.78〜1.94（2H、ｍ）、3.12（2H、ｑ、Ｊ＝7.7
Hz）、3.55（3H、ｄ、JP-H＝11.0Hz）、5.27（2H、
ｓ）、5.38（1H、ｄ、Ｊ＝16.1Hz）、5.43（1H、
ｄ、Ｊ＝16.1Hz）、6.46（1H、br−ｓ）、7.30
（1H、ｓ）、7.70（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝2.2Hz、9.2
Hz）、7.91（1H、ｄ、Ｊ＝2.2Hz）、8.06（1H、
ｄ、Ｊ＝9.2Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−6.36 実施例 ３ アルコールとして、ｎ−プロピルアルコール
（0.91ml、12.24ｍmol）を用い、実施例１と同様
に反応を行なわせ、後処理すると、ｎ−プロピル
７−エチルカンプトテシン−10−イルホスフエー
ト（146mg、27.9％）、 IRνKBr naxcm-1：3300、2970、2945、2880、1750、
1660、1600、1230、1000。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.82〜0.94
（6H、ｍ）、1.29（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.54〜
1.65（2H、ｍ）、1.79〜1.95（2H、ｍ）、3.12
（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、3.91〜4.02（2H、ｍ）、
5.28（2H、ｓ）、5.42（2H、ｓ）、6.32〜6.70
（1H、br）、7.29（1H、ｓ）、7.70（1H、ｄ×ｄ、
Ｊ＝2.2Hz、8.8Hz）、7.92（1H、ｓ）、8.13（1H、
ｄ、Ｊ＝8.8Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.58 および、ジｎ−プロピル７−エチルカンプトテシ
ン−10−イルホスフエート（136mg、24.0％）が
得られる。 M.P.175〜177℃ IRνKBr naxcm-1：3350、2970、2930、2875、1750、
1655、1610、1010、980。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.88（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、0.90（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.31（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.61〜1.73（4H、
ｍ）、1.79〜1.95（2H、ｍ）、3.18（2H、ｑ、Ｊ
＝7.3Hz）、4.09〜4.20（4H、ｍ）、5.33（2H、
ｓ）、5.44（2H、ｓ）、6.52（1H、br−ｓ）、7.32
（1H、ｓ）、7.74（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝2.2Hz、8.8
Hz）、8.00（1H、ｓ）、8.22（1H、ｄ、Ｊ＝8.8
Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.17 実施例 ４ アルコールとして、イソプロピルアルコール
（0.94ml、12.24ｍmol）を用い、実施例１と同様
に反応を行なわせ、後処理すると、イソプロピル
７−エチルカンプトセシン−10−イルホスフエー
ト（189mg、36.1％）、 M.P165゜（分解） IRνKBr naxcm-1：3400、2980、2940、1745、1655、
1595、1230、1000、980。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.89（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.24（6H、ｄ、Ｊ＝6.2Hz）、
1.31（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.80〜1.93（2H、
ｍ）、3.12（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、4.51〜4.67
（1H、ｍ）、5.28（2H、ｓ）、5.39（1H、ｄ、Ｊ
＝16.9Hz）、5.44（1H、ｄ、Ｊ＝16.9Hz）、6.58〜
6.60（1H、br）、7.30（1H、ｓ）、7.69（1H、ｄ×
ｄ、Ｊ＝2.2Hz、9.2Hz）、7.92（1H、ｓ）、8.12
（1H、ｄ、Ｊ＝9.2Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−8.22 および、ジイソプロピル７−エチルカンプトテシ
ン−10−イルホスフエート（75mg、13.2％）が得
られる。 M.P.193〜194℃（分解） IRνKBr naxcm-1：3380、2975、2940、1750、1655、
1600、1000、980。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.89（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.25〜1.38（15H、ｍ）、1.79〜
1.94（2H、ｍ）、3.17（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、
4.68〜4.81（2H、ｍ）、5.33（2H、ｓ）、5.40
（1H、ｄ、Ｊ＝16.1Hz）、5.44（1H、ｄ、Ｊ＝
16.1Hz）、6.48（1H、ｓ）、7.32（1H、ｓ）、7.72
（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝2.2Hz、9.2Hz）、7.98（1H、
ｓ）、8.20（1H、ｄ、Ｊ＝9.2Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−9.02 実施例 ５ アルコールとして、ｎ−ブチルアルコール
（1.12ml、12.24ｍmol）も用い、実施例１と同様
に反応を行なわせ、後処理すると、ｎ−ブチル７
−エチルカンプトテシン−10−イルホスフエート
（167mg、31.0％）、 M.P.158℃（分解） IRνKBr naxcm-1：3400、2970、2940、1745、1655、
1600、1230、1030、980。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.79（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、0.88（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.20〜1.37（2H、ｍ）、1.32（3H、ｔ、Ｊ＝7.7
Hz）、1.41〜1.51（2H、ｍ）、1.79〜1.94（2H、
ｍ）、3.12（2H、ｑ、Ｊ＝7.7Hz）、3.78（2H、br
−ｓ）、5.29（2H、ｓ）、5.38（1H、ｄ、Ｊ＝
16.1Hz）、5.43（1H、ｄ、Ｊ＝16.1Hz）、6.46
（1H、ｓ）、7.28（1H、ｓ）、7.73（1H、br−ｄ、
Ｊ＝9.2Hz）、（1H、br−ｓ）、8.04（1H、ｄ、Ｊ
＝9.2Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.63 MSm／ｚ：529〔Ｍ＋１〕、643〔Ｍ＋Glycerol＋
Na〕、659〔Ｍ＋Glycerol＋Ｋ〕。 および、ジｎ−ブチル７−エチルカンプトテシン
−10−イルホスフエート（193mg、32.4％）が得
られる。 M.P.94〜98℃ IRνKBr naxcm-1：3350、2970、2945、2880、1745、
1660、1610、1280、1165、1025、985。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.87（6H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、0.88（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.30〜1.41（4H、ｍ）、1.32（3H、ｔ、Ｊ＝7.3
Hz）、1.58〜1.68（4H、ｍ）、1.81〜1.93（2H、
ｍ）、3.18（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、4.12〜4.25
（4H、ｍ）、5.34（2H、ｓ）、5.43（2H、ｓ）、
6.51（1H、ｓ）、7.32（1H、ｓ）、7.73（1H、ｄ×
ｄ、Ｊ＝2.2Hz、9.2Hz）、7.99（1H、ｓ）、8.22
（1H、ｄ、Ｊ＝9.2Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−6.99 実施例 ６ アルコールとして、ｎ−ペンチルアルコール
（1.34ml、12.24ｍmol）を用い、実施例１と同様
に反応を行なわせ、後処理すると、ｎ−ペンチル
７−エチルカンプトテシン−10−イルホスフエー
ト（186mg、33.6％）、 M.P.158℃（分解） IRνKBr naxcm-1：3400、2960、2940、1745、1660、
1590、1235、1085。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.75（3H、
ｔ、Ｊ＝7.0Hz）、0.88（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.13〜1.37（4H、ｍ）、1.32（3H、ｔ、Ｊ＝7.7
Hz）、1.39〜1.55（2H、ｍ）、1.80〜1.93（2H、
ｍ）、3.11（2H、ｑ、Ｊ＝7.7Hz）、3.68〜3.76
（2H、ｍ）、5.30（2H、ｓ）、5.42（2H、ｓ）、
6.49（1H、ｓ）、7.28（1H、ｓ）、7.69（1H、ｄ×
ｄ、Ｊ＝2.2Hz、9.2Hz）、7.92（1H、ｄ、Ｊ＝2.2
Hz）、8.03（1H、ｄ、Ｊ＝9.2Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−6.78 および、ジｎ−ペンチル７−エチルカンプトテシ
ン−10−イルホスフエート（80mg、12.8％）が得
られる。 M.P.126〜127.5℃ IRνKBr naxcm-1：3350、2960、2940、2875、1745、
1655、1605、1275、1160、980。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.82（6H、
ｔ、Ｊ＝7.0Hz）、0.88（3H、ｔ、Ｊ＝7.7Hz）、
1.21〜1.36（8H、ｍ）、1.31（3H、ｔ、Ｊ＝7.7
Hz）、1.59〜1.70（4H、ｍ）、1.79〜1.95（2H、
ｍ）、3.18（2H、ｑ、Ｊ＝7.7Hz）、4.13〜4.22
（4H、ｍ）、5.35（2H、ｓ）、5.44（2H、ｓ）、
6.52（1H、ｓ）、（1H、ｓ）、7.74（1H、ｄ×ｄ、
Ｊ＝2.2Hz、9.2Hz）、8.00（1H、ｄ、Ｊ＝2.2Hz）、
8.23（1H、ｄ、Ｊ＝9.2Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.00 実施例 ７ アルコールとして、ｎ−ヘキシルアルコール
（1.53ml、12.24ｍmol）を用い、実施例１と同様
に反応を行なわせ、後処理すると、ｎ−ヘキシル
７−エチルカンプトテシン−10−イルホスフエー
ト（176mg、31.0％）、 M.P.145〜151゜（分解） IRνKBr naxcm-1：3350、2960、2930、1740、1655、
1595、1230、1050、980。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.77（3H、
ｔ、Ｊ＝6.6Hz）、0.88（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.10〜1.40（6H、ｍ）、1.29（3H、ｔ、Ｊ＝7.3
Hz）、1.47〜1.58（2H、ｍ）、1.78〜1.97（2H、
ｍ）、3.10（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、3.85〜4.01
（2H、ｍ）、5.26（2H、ｓ）、5.42（2H、ｓ）、
6.34〜6.68（1H、br）、7.28（1H、ｓ）、7.69
（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝2.2Hz、9.5Hz）、7.89（1H、
ｄ、Ｊ＝2.2Hz）、8.09（1H、ｄ、Ｊ＝9.5Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.60 および、ジｎ−ヘキシル７−エチルカンプトテシ
ン−10−イルホスフエート（152mg、23.3％）が
得られる。 M.P.130〜131.5℃ IRνKBr naxcm-1：3400、2955、2930、2860、1740、
1655、1605、1275、1155、980。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.80（6H、
br−ｓ）、0.88（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.13〜
1.40（12H、ｍ）、1.31（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.55〜1.74（4H、ｍ）、1.78〜1.96（2H、ｍ）、
3.18（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、4.07〜4.28（4H、
ｍ）、5.34（2H、ｓ）、5.44（2H、ｓ）、6.53（1H、
ｓ）、7.32（1H、ｓ）、7.74（1H、ｄ、Ｊ＝8.8
Hz）、8.00（1H、ｓ）、8.22（1H、ｄ、Ｊ＝8.8
Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.18 実施例 ８ アルコールとして、ｎ−ヘプチルアルコール
（1.74ml、12.24ｍmol）を用い、実施例１と同様
に反応を行なわせ、後処理すると、ｎ−ヘプチル
７−エチルカンプトテシン−10−イルホスフエー
ト（198mg、34.0％）、 M.P.120〜122℃（分解） IRνKBr naxcm-1：3350、2920、2850、1740、1650、
1600、1225、1150、975。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.77（3H、
ｔ、Ｊ＝6.6Hz）、0.88（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.05〜1.37（8H、ｍ）、1.30（3H、ｔ、Ｊ＝7.3
Hz）、1.49〜1.62（2H、ｍ）、1.78〜1.98（2H、
ｍ）、3.13（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、3.90〜4.12
（2H、ｍ）、5.29（2H、ｓ）、5.43（2H、ｓ）、
6.24〜6.75（1H、br）、7.30（1H、ｓ）、7.70
（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝2.2Hz、Ｊ＝9.5Hz）、7.93
（1H、ｄ、Ｊ＝2.2Hz）、8.14（1H、ｄ、Ｊ＝9.5
Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.59 および、ジｎ−ヘプチル７−エチルカンプトテシ
ン−10−イルホスフエート（162mg、23.8％）が
得られる。 M.P.124〜127℃ IRνKBr naxcm-1：3300、2925、2850、1740、1650、
1605、1280、1155、980。 1H−NMR（DMSO−d6中）δ pm：0.80（6H、
ｔ、Ｊ＝6.6Hz）、0.88（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.10〜1.35（16H、ｍ）、1.31（3H、ｔ、Ｊ＝7.3
Hz）、1.56〜1.68（4H、ｍ）、1.79〜1.95（2H、
ｍ）、3.18（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、4.12〜4.21
（4H、ｍ）、5.34（2H、ｓ）、5.44（2H、ｓ）、
6.52（1H、br−ｓ）、7.32（1H、ｓ）、7.74（1H、
ｄ×ｄ、Ｊ＝2.2Hz、9.5Hz）、8.00（1H、ｓ）、
8.22（1H、ｄ、Ｊ＝9.5Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.19 実施例 ９ アルコールとして、ｎ−オクチルアルコール
（1.93ml、12.24ｍmol）を用い、実施例１と同様
に反応を行なわせ、後処理すると、ｎ−オクチル
７−エチルカンプトテシン−10−イルホスフエー
ト（201mg、33.7％）、 M.P.123〜125℃（分解） IRνKBr naxcm-1：3400、2925、2850、1745、1650、
1590、1230、975。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.77（3H、
ｔ、Ｊ＝6.6Hz）、0.88（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.03〜1.37（10H、ｍ）、1.30（3H、ｔ、Ｊ＝7.3
Hz）、1.47〜1.58（2H、ｍ）、1.78〜1.95（2H、
ｍ）、3.12（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、3.92〜4.02
（2H、ｍ）、5.27（2H、ｓ）、5.42（2H、ｓ）、
6.30〜6.70（1H、br）、7.29（1H、ｓ）、7.70
（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝2.2Hz、9.5Hz）、7.91（1H、
ｄ、Ｊ＝2.2Hz）、8.11（1H、ｄ、Ｊ＝9.5Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.68 および、ジｎ−オケチル７−エチルカンプトテシ
ン−10−イルホスフエート（167mg、23.5％）が
得られる。 M.P.123〜124℃ IRνKBr naxcm-1：3330、2925、2850、1740、1655、
1605、1275、1155、980。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.79（6H、
ｔ、Ｊ＝6.6Hz）、0.88（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.09〜1.36（20H、ｍ）、1.31（3H、ｔ、Ｊ＝7.3
Hz）、1.57〜1.67（4H、ｍ）、1.79〜1.95（2H、
ｍ）、3.18（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、4.12〜4.22
（4H、ｍ）、5.34（2H、ｓ）、5.43（2H、ｓ）、
6.52（1H、ｓ）、7.32（1H、ｓ）、7.74（1H、ｄ×
ｄ、Ｊ＝2.2Hz、9.5Hz）、8.00（1H、ｄ、Ｊ＝2.2
Hz）、8.22（1H、ｄ、Ｊ＝9.5Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.20 実施例 10 アルコールとして、ステアリルアルコール
（3.31ｇ、12.24ｍmol）を用い、実施例１と同様
に反応を行わせ、後処理し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフイーにより分離精製すると、ステア
リル７−エチルカンプトテシン−10−イルホスフ
エート（178mg、24.1％）、 M.P.245゜（分離） IRνKBr naxcm-1：3400、2925、2855、1745、1655、
1590、1230、1100。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.84（3H、
ｔ、Ｊ＝7.0Hz）、0.88（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
0.88〜1.55（32H、ｍ）、1.31（3H、ｔ、Ｊ＝7.7
Hz）、1.78〜1.92（2H、ｍ）、3.13（2H、ｑ、Ｊ
＝7.7Hz）、3.53〜4.00（2H、ｍ）、5.26（2H、br
−ｓ）、5.37（1H、ｄ、Ｊ＝16.5Hz）、5.43（2H、
ｄ、Ｊ＝16.5Hz）、6.46（1H、ｓ）、7.28（1H、
ｓ）、7.70〜7.98（2H、br−ｍ）、8.03（1H、ｄ、
Ｊ＝9.2Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−8.49 およびジスセアリル７−エチルカンプトテシン−
10−イルホスフエート（165mg、16.6％） M.P.116〜117℃ IRνKBr naxcm-1：3400、2920、2850、1755、1665、
1615、1465、990。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.85（6H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、0.89（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.13〜1.38（60H、ｍ）、1.33（3H、ｔ、Ｊ＝7.7
Hz）、1.58〜1.69（4H、ｍ）、1.82〜1.93（2H、
ｍ）、3.16（2H、ｑ、Ｊ＝7.7Hz）、4.10〜4.20
（4H、ｍ）、5.31（2H、ｓ）、5.37（1H、ｄ、Ｊ
＝16.1Hz）、5.44（1H、ｄ、Ｊ＝16.1Hz）、6.33
（1H、ｓ）7.34（1H、ｓ）。7.71（1H、ｄ×ｄ、
Ｊ＝2.2Hz、9.2Hz、7.97（1H、ｄ、Ｊ＝2.2Hz）、
8.19（1H、ｄ、Ｊ＝9.2Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.16 実施例 11 アルコールとして、シクロヘキシルアルコール
（1.27ml、12.24ｍmol）を用い、実施例１と同様
に反応を行なわせ、後処理すると、シクロヘキシ
ル７−エチルカンプトテシン−10−イルホスフエ
ート（118mg、20.9％） M.P.223℃（分解） IRνKBr naxcm-1：3400、2930、2855、1740、1655、
1595、1225、975。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.88（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.05〜1.70（10H、ｍ）、1.30
（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.77〜1.94（2H、ｍ）、
3.11（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、4.24〜4.35（1H、
ｍ）、5.28（2H、ｓ）、5.42（2H、ｓ）、6.49（1H、
br−ｓ）、7.29（1H、ｓ）、7.69（1H、ｄ、Ｊ＝
8.8Hz）、7.93（1H、ｓ）、8.12（1H、ｄ、Ｊ＝8.8
Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−8.14 および、ジシクロヘキシル７−エチルカンプトテ
シン−10−イルホスヘエート（148mg、22.8％）
が得られる。 M.P.126〜130℃ IRνKBr naxcm-1：3400、2950、2870、1750、1660、
1610、985。 1H−NMR（DMOS−d6中）δppm：0.88（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.12〜1.76（20H、ｍ）、1.32
（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.79〜1.95（2H、ｍ）、
3.17（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、4.47〜4.58（2H、
ｍ）、5.33（2H、ｓ）、5.43（2H、ｓ）、6.51（1H、
ｓ）7.32（1H、ｓ）、7.73（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝
2.2Hz、9.5Hz）、7.99（1H、ｓ）、8.21（1H、ｄ、
Ｊ＝9.5Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−9.03 実施例 12 アルコールとして、シクロヘキシルメチルアル
コール（1.52ml、12.24ｍmol）を用い、実施例１
と同様に反応を行なわせ、後処理すると、シクロ
ヘキシルメチル７−エチルカンプトテシン−10−
イルホスフエート（169mg、29.1％）、 M.P.169〜172℃（分解） IRνKBr naxcm-1：3400、2930、2860、1745、1655、
1600、1235、1160、1030、980。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.76〜0.41
（5H、ｍ）、0.88（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.30
（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.46〜1.75（6H、ｍ）、
1.77〜1.97（2H、ｍ）、3.11（2H、ｑ、Ｊ＝7.3
Hz）、3.70〜3.88（2H、ｍ）、5.28（2H、ｓ）、
5.42（2H、ｓ）、6.36〜6.63（1H、br）、7.29
（1H、ｓ）、7.69（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝2.2Hz、8.8
Hz）、7.91（1H、ｓ）、8.12（1H、ｄ、Ｊ＝8.8
Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.46 および、ジシクロヘキシルメチル７−エチルカン
プトテシン−10−イルホスフエート（141mg、
20.8％）が得られる。 M.P.128〜132℃ IRνKBr naxcm-1：3360、2910、2830、1735、1650、
1600、1020、995、975。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.84〜1.38
（10H、ｍ）、0.88（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.31
（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.56〜1.76（12H、ｍ）、
1.81〜1.93（2H、ｍ）、3.18（2H、ｑ、Ｊ＝7.3
Hz）、3.95〜4.04（4H、ｍ）、5.34（2H、ｓ）、
5.43（2H、ｓ）、6.51（1H、ｓ）、7.32（1H、ｓ）、
7.73（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝2.2Hz、8.8Hz）、7.99
（1H、ｓ）、8.22（1H、ｄ、Ｊ＝8.8Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.06 実施例 13 アルコールとして、ベンジルアルコール（1.27
ml、12.24ｍmol）を用い、実施例１と同様に反
応を行なわせ、後処理すると、ベンジル７−エチ
ルカンプトテシン−10−イルホスフエート（220
mg、38.5％）が得られる。 M.P.172〜175℃（分解） IRνKBr naxcm-1：3400、2960、1735、1645、1585、
1230、1080。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.88（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.26（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.77〜1.95（2H、ｍ）、3.06（2H、ｑ、Ｊ＝7.3
Hz）、4.90（2H、ｄ、Ｊ＝7.0Hz）、5.26（2H、
ｓ）、5.39（1H、ｄ、Ｊ＝16.1Hz）、5.43（1H、
ｄ、Ｊ＝16.1Hz）、6.47（1H、br−ｓ）、7.20〜
7.37（6H、ｍ）、7.69（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝2.2Hz、
9.2Hz）、7.88（1H、ｄ、Ｊ＝2.2Hz）、8.03（1H、
ｄ、Ｊ＝9.2Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−6.73 MSm／ｚ：563〔Ｍ＋１〕 実施例 14 アルコールとして、フエネチルアルコール
（1.37ｇ、12.24ｍmol）を用い、実施例１と同様
に反応を行なわせ、後処理すると、フエネチル７
−エチルカンプトテシン−10−イルホスフエート
（213mg、36.2％）、 M.P.113〜115゜（分解） IRνKBr naxcm-1：3400、2975、2940、2880、1745、
1660、1600、1230、1050、1030、980。 1H−NMR（DMSO−d6中）〓ppm：0.88（3H、ｔ、
Ｊ＝7.3Hz）、1.27（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.78〜
1.96（2H、ｍ）、2.90（2H、ｔ、Ｊ＝6.6Hz）、
3.09（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、4.10〜4.30（2H、
ｍ）、5.28（2H、ｓ）、5.42（2H、ｓ）、6.38〜
6.59（1H、br）、7.11〜7.33（5H、ｍ）、7.6（1H、
ｓ）、7.64（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝2.2Hz、9.5Hz）、
7.92（1H、ｓ）、8.08（1H、ｄ、Ｊ＝9.5Hz）。 および、ジフエネチル７−エチルカンプトテシン
−10−イルホスフエーノ（192mg、27.7％）が得
られる。 M.P.170〜171℃ IRνKBr naxcm-1：3380、2970、1740、1655、1605、
1160、1045、980。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.89（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.27（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.79〜1.96（2H、ｍ）、2.92（4H、ｔ、Jp6.6Hz）、
3.11（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、4.22〜4.48（4H、
ｍ）、5.32（2H、ｓ）、5.44（2H、ｓ）、6.52（1H、
ｓ）、7.14〜7.20（10H、ｍ）、7.33（1H、ｓ）、
7.54（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝2.2Hz、9.6Hz）、7.88
（1H、ｓ）、8.12（1H、ｄ、Ｊ＝9.5Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.71 実施例 15 アルコールとしえ、アリルアルコール（0.83
ml、12.24ｍmol）を用い、実施例１と同様に反
応を行なわせ、後処理すると、アリル７−エチル
カンプトテシン−10−イルホスフエート（149mg、
28.5％） M.P.184〜186℃（分解） IRνKBr naxcm-1：3400、2970、2930、2875、1740、
1655、1600、1230、1025、980。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.88（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.30（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.79〜1.94（2H、ｍ）、3.11（2H、ｑ、Ｊ＝7.3
Hz）、4.52（2H、br−ｓ）、5.16（1H、ｄ、Ｊ＝
10.3Hz）、5.28（2H、ｓ）、5.32（1H、ｄ、Ｊ＝
16.9Hz）、5.42（2H、ｓ）、5.87〜6.00（1H、ｍ）、
6.31〜6.69（1H、br）、7.29（1H、ｓ）、7.69
（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝2.2Hz、9.5Hz）、7.92（1H、
ｓ）、8.12（1H、ｄ、Ｊ＝9.5Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.23 および、ジアリル７−エチルカンプトテシン−10
−イルホスフエート（８mg、1.4％）が得られる。 M.P.173〜175℃（分解） IRνKBr naxcm-1：3370、2975、2940、2880、1750、
1660、1610、1030、980。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.88（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.31（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.81〜1.93（2H、ｍ）、3.18（2H、ｑ、Ｊ＝7.3
Hz）、4.68〜4.78（4H、ｍ）、5.27（2H、ｄ、Ｊ
＝10.3Hz）、5.35（2H、ｓ）、5.40（2H、ｄ×ｄ、
Ｊ＝1.5Hz、16.9Hz）、5.44（2H、ｓ）、5.92〜
6.05（2H、ｍ）、6.51（1H、ｓ）、7.33（1H、ｓ）、
7.76（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝2.2Hz、9.5Hz）、8.02
（1H、ｓ）、8.23（1H、ｄ、Ｊ＝9.5Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.28 実施例 16 アルコールとして、オレイルアルコール（3.87
ml、12.24ｍmol）を用い、実施例10と同様に反
応を行なわせ、後処理すると、オレイル７−エチ
ルカンプトテシン−10−イルホスヘエート（40
mg、5.4％）、 M.P.217〜220℃（分解） IRνKBr naxcm-1：3400、2920、2850、1740、1650、
1585、1230、1095。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.83（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、0.88（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
0.98〜1.52（24H、ｍ）、1.32（3H、ｔ、Ｊ＝7.3
Hz）、1.75〜2.02（6H、ｍ）、3.11（2H、ｑ、Ｊ
＝7.3Hz）、3.67〜3.84（2H、ｍ）、5.16〜5.32
（2H、ｍ）、5.28（2H、ｓ）、5.38（1H、ｄ、Ｊ
＝16.1Hz）、5.43（1H、ｄ、Ｊ＝16.1Hz）、6.40
（1H、ｓ）、7.28（1H、ｓ）、7.73（1H、br−ｄ、
Ｊ＝9.5Hz）、7.92（1H、ｓ）、8.02（1H、ｄ、Ｊ
＝9.5Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−8.01 および、ジオレイル７−エチルカンプトテシン−
10−イルホスフエート（150mg、15.1％）が得ら
れる。 IRνKBr naxcm-1：3330、2925、2850、1745、1655、
1605、1275、1155、985。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.83（6H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、0.89（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.11〜1.40（4H、ｍ）1.32（3H、ｔ、Ｊ＝7.3
Hz）、1.57〜1.70（4H、ｍ）、1.80〜2.00（10H、
ｍ）、3.18（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、4.10〜4.24
（4H、ｍ）、5.21〜5.33（4H、ｍ）、5.32（2H、
ｓ）、5.40（1H、ｄ、Ｊ＝16.1Hz）、5.45（1H、
ｄ、Ｊ＝16.1Hz）、6.42（1H、ｓ）、7.33（1H、
ｓ）、7.72（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝2.2Hz、8.8Hz）、
7.99（1H、ｓ）、8.21（1H、ｄ、Ｊ＝8.8Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.14 実施例 17 フエーノール（1.15ｇ、12.24ｍmol）を用い、
実施例１と同様に反応を行なわせ、後処理する
と、フエニル７−エチルカンプトテシン−10−イ
ルホスフエート（224mg、43.3％）、 M.P.182〜185℃（分離） IRνKBr naxcm-1：3400、2965、2925、2870、1735、
1650、1585、1230、1190、1085。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.88（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.25（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.77〜1.95（2H、ｍ）、3.06（2H、ｑ、Ｊ＝7.3
Hz）、5.28（2H、ｓ）、5.42（2H、ｓ）、7.00〜
7.45（6H、ｍ）、7.70（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝2.2Hz、
9.5Hz）、7.89（1H、ｄ、Ｊ＝2.2Hz）、8.09（1H、
ｄ、Ｊ＝9.5Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−12.69 および、ジフエニル７−エチルカンプトテシン−
10−イルホスフエート（80mg、12.6％）が得られ
る。 M.P.119〜122℃ IRνKBr naxcm-1：3380、2975、2940、2880、1745、
1660、1605、1490、1185、1160、950。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.88（3H、
t3J＝7.3Hz）、1.23（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.80
〜1.93（2H、ｍ）、3.12（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、
5.34（2H、ｓ）、5.44（2H、ｓ）、6.53（1H、ｓ）、
7.29〜7.54（11H、ｍ）、7.80（1H、ｄ×ｄ、Ｊ
＝2.2Hz、8.8Hz）、7.98（1H、ｓ）、8.27（1H、
ｄ、Ｊ＝8.8Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−18.13 実施例 18 ７−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン
（1.00ｇ、2.55ｍmol）を無水ピリジン（160ml）
に溶解し、これに氷冷下に60％ナトリウムヒドリ
ド（0.51ｇ、12.75ｍmol、５当量）を徐々に加
え、室温で１時間撹拌する。これに、別に無水ベ
ンゼン（20ml）中で、ジベンジルホスフアイト
（1.34ｇ、5.10ｍmol、２当量）とＮ−クロロサク
シンイミド（0.71ｇ、5.35ｍmol、2.1当量）から
用時調製したジベンジルホスホロクロリデートの
無水ベンゼン溶液を約30分で滴下する。滴下後１
時間室温で撹拌する。その後、不溶物を去し、
溶媒を低温で減圧下に留去し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイードにより分離精製す
ると、ジベンジル７−エチルカンプトテシン−10
−イルホスフエート（0.17ｇ、9.9％）が得られ
る。 M.P.125〜128℃ IRνKBr naxcm-1：3380、2975、2940、1745、1655、
1605、990。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.88（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.22（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.80〜1.94（2H、ｍ）、3.07（2H、ｑ、Ｊ＝7.3
Hz）、5.26（4H、ｄ、Ｊ＝8.8Hz）、5.38（2H、
ｓ）、5.44（2H、ｓ）、6.53（1H、ｓ）、7.32（1H、
ｓ）、7.34〜7.43（10H、ｍ）、7.70（1H、ｄ×
ｄ、Ｊ＝2.2Hz、9.5Hz）、7.90（1H、ｓ）、8.19
（1H、ｄ、Ｊ＝9.5Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.31 実施例 19 ９−ハイドロキシカンプトテシン（1.00ｇ、
2.75ｍmol）を無水ピリジン（70ml）に溶解し、
実施例18と同様に反応を行なわせ、後処理する
と、ジベンジルカンプトテシン−９−イルホスフ
エート（250mg、14.9％）が得られる。 IRνKBr naxcm-1：3400、3050、2950、1740、1650、
1590、1230、1000。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：1.05（3H，
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.80〜1.97（2H、ｍ）、5.17
（2H、ｓ）、5.18〜5.23（4H、ｍ）、5.32（1H、
ｄ、Ｊ＝16.1Hz）、5.75（1H、ｄ、Ｊ＝16.1Hz）、
7.31（5H、ｓ）、7.32（5H、ｓ）、7.51〜7.54
（1H、ｍ）、7.68（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝7.7Hz）、
7.69（1H、ｓ）、8.03（1H、ｄ、Ｊ＝7.7Hz）、
8.24（1H、ｓ）。 実施例 20 10−ハイドロキシカンプトテシン（1.00ｇ、
2.75ｍmol）を無水ピリジン（100ml）に溶解し、
実施例18と同様に反応を行なわせ、後処理する
と、ジベンジルカンプトテシン−10−イルホスフ
エート（170mg、10.1％）が得られる。 M.P.123〜125℃ IRνKBr naxcm-1：3400、3080、3050、2920、1740、
1650、1490、1220、1000。 1H−NMR（CDCl3−d6中）δppm：1.05（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.82〜1.98（2H、ｍ）、5.18
（4H、ｄ×ｄ、Ｊ＝1.5Hz、8.8Hz）、5.29（2H、
ｓ）、5.31（1H、ｄ、Ｊ＝16.4Hz）、5.74（1H、
ｄ、Ｊ＝16.4Hz）、7.33（10H、ｓ）、7.53（1H、
ｄ×ｄ、Ｊ＝2.0Hz、9.3Hz）、7.65（1H、ｄ、Ｊ
＝2.0Hz）、7.70（1H、ｓ）、8.18（1H、ｄ、Ｊ＝
9.3Hz）、8.23（1H、ｓ）。 31P−NMR（CDCl3中）δppm：−7.81 実施例 21 ７−プロピル−10−ヒドロキシカンプトテシン
（1.00ｇ、2.46ｍmol）を無水ピリジン（150ml）
に溶解し、実施例18と同様に反応を行なわせ、後
処理すると、ジベンジル７−プロピルカンプトテ
シン−10−イルホスフエート（220mg、18.1％）
が得られる。 M.P.130〜132℃ IRνKBr naxcm-1：3400、2960、2920、1740、1650、
1600、1270、1220、1150、990。 1H−NMR（CDCl3中）δppm：1.01（3H、ｔ、Ｊ
＝7.3Hz）、1.40（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.67〜
1.78（2H、ｍ）、1.81〜1.99（2H、ｍ）、3.01
（2H、ｔ、Ｊ＝7.6Hz）、5.19（4H、ｄ×ｄ、Ｊ
＝1.5Hz、8.8Hz）、5.25（2H、ｓ）、5.31（1H、
ｄ、Ｊ＝16.4Hz）、5.75（1H、ｄ、Ｊ＝16.4Hz）、
7.33（10H、ｓ）、7.55（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝2.0
Hz、9.3Hz）、7.70（1H、ｓ）、7.81（1H、ｄ、Ｊ
＝2.0Hz）、8.19（1H、ｄ、Ｊ＝9.3Hz）。 31P−NMR（CDCl3中）δppm：−7.48 実施例 22 ジベンジル７−エチルカンプトテシン−10−イ
ルホスフエート（100mg、0.15ｍmol）をエタノ
ール−ジオキサン（１：１）（20ml）に溶解し、
10％パラジウム−炭素（20mg）を加え接触還元す
る。２〜３時間後、原料の消失を確認した後、触
媒を去し、溶媒を減圧下で留去する。残留物を
エタノール−ｎ−ヘキサンで処理すると、７−エ
チルカンプトテシン−10−イルホスフエート（72
mg、99.4％）が得られる。 M.P.221〜223℃（分解） IRνKBr naxcm-1：3400、2970、1740、1655、1590、
1225、1190、1155、975、940。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.88（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.31（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.78〜1.96（2H、ｍ）、3.15（2H、ｑ、Ｊ＝7.3
Hz）、5.32（2H、ｓ）、5.43（2H、ｓ）、6.40〜
6.67（1H、br）、7.30（1H、ｓ）、7.70（1H、ｄ×
ｄ、Ｊ＝2.2Hz、9.5Hz）、7.94（1H、ｓ）、8.17
（1H、ｄ、Ｊ＝9.5Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.08 実施例 23 ジベンジルカンプトテシン−９−イルホスフエ
ート（100mg、0.16ｍmol）を用い、実施例22と
同様に反応を行なわせ、後処理すると、カンプト
ンテシン−９−イルホスフエート（68mg、96.5
％）が得られる。 IRνKBr naxcm-1：3400、2960、2920、1740、1650、
1610、1580、1450、1360、1230、1180、1160、
1040、950。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.88（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.80〜1.96（2H、ｍ）、5.30
（2H、ｓ）、5.43（2H、ｓ）、6.54（1H、ｓ）、
7.60〜7.64（1H、ｍ）、7.73（1H、ｓ）、7.77
（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝7.7Hz）、7.99（1H、ｄ、Ｊ
＝7.7Hz）、8.86（1H、ｓ）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−6.40 実施例 24 ジベンジルカンプトテシン−10−イルホスフ
エート（100mg、0.16ｍmol）を用い、実施例
22と同様に反応を行なわせ、後処理すると、カ
ンプトテシン−10−イルホスフエート（69mg、
97.8％）が得られる。 IRνKBr naxcm-1：3400、2980、2930、1740、1655、
1600、1240、1160、930。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−6.00 実施例 25 ジベンジル７−プロピルカンプトテシン−10−
イルホスフエート（100mg、0.15ｍmol）を用い、
実施例22と同様に反応を行なわせ、後処理する
と、７−プロピルカンプトテシン−10−イルホス
フエート（70mg、97.0％）が得られる。 IRνKBr naxcm-1：3400、2980、2940、1740、1650、
1610、1240、1160、1100、930。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.88（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.03（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.62〜1.75（2H、ｍ）、1.80〜1.98（2H、ｍ）、
3.02（2H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、5.18（2H、ｓ）、
5.40（2H、ｓ）、6.24〜6.70（1H、br）、7.31
（1H、ｓ）7.70（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝2.2Hz、9.5
Hz）、7.82（1H、ｓ）、8.05（1H、ｄ、Ｊ＝9.5
Hz）。 実施例 26 ｎ−ヘキシル７−エチルカンプトテシン−10−
イルホスフエート（100mg、0.18ｍmol）を精製
水（10ml）に懸濁し、これに0.1N水酸化ナトリ
ウム水溶液（1.8ml）を加えて溶解した後、凍結
乾燥すると、ｎ−ヘキシル７−エチルカンプトテ
シン−10−イルホスフエートナトリウム塩が黄色
粉末として得られる。このものは水溶性である。 IRνKBr naxcm-1：3400、2960、2930、1740、1650、
1600、1220、1030、980。 実施例 27 ｎ−プロピル７−エチルカンプトテシン−10−
イルホスフエート（50mg、0.10ｍmol）をエタノ
ール（２ml）に溶解し、これにトリエチルアミン
（10mg、0.10ｍmol）を加えて処理した後、溶媒
を乾固すると、ｎ−プロピル７−エチルカンプト
テシン−10−イルホスフエートトリエチルアミン
塩が黄色粉末として得られる。このものは水溶性
である。 IRνKBr naxcm-1：3400、2970、2930、2875、2670、
2480、1740、1650、1595、1230、1080。 実施例 28 ７−エチルカンプトテシン−10−イルホフエー
ト（50mg、0.11ｍmol）を精製水（５ml）に溶解
し、これに、炭酸水素ナトリウム（９mg、0.11ｍ
mol）を加えて処理した後、凍結乾燥すると、７
−エチルカンプトテシン−10−イルホスフエート
モノナトリウム塩が黄色粉末として得られる。 IRνKBr naxcm-1：3400、2970、2940、1740、1650、
1600、1220、980。
あり、R2およびR3はそれぞれ、水素原子である
か又は、アルキル基、アルケニル基、アリール基
あるいはアラルキル基である） で表わされるカンプトテシン誘導体又はそのアル
カリ金属又は第４級アンモニウム塩を提供するも
のである。 カンプトテシンは落葉喬木喜樹（comptotheca
acuminata Nyssaceae）等から抽出・単離され
るアルカロイドで、強力な核酸合成阻害作用を有
し、その作用は迅速かつ可逆性を示すことが特徴
で、既存の制癌剤と交叉耐性を示さないという独
特な作用機作をもつ坑腫瘍性物質であり、マウス
白血病L1210、ラツトウオーカー255肉腫など実
験移植癌に対して、強力な制ガン効果を示すこと
が認められているが、毒性作用を有するために、
医薬品としての有用性がおのずから、制限されて
いる現状にある。 本発名者らは、これまでに、天然のカンプトテ
シンに化学的修飾を施すことにより、その薬理学
的活性及び毒性が改善された新しいカンプトテシ
ン誘導体を得ようとする多数の試みを行つてき
た。これまでに得られたカンプトテシン誘導体の
うち、特に、10位にヒドロキシル基を有する化合
物群については、より優れた坑腫瘍活性を保ちつ
つ毒性が軽減するという興味ある結果が得られて
いるが、これらは水に難溶なため、医薬として投
与する上に難点がある。 従来、カンプトテシン誘導体を水溶性化する方
法の一つとして、Ｅ環（ラクトン環）の開環によ
るカルボン酸のナトリウム塩とする方法が知られ
ているが、このものは、薬理活性の点で、それ
が、数分の一に減弱してしまうという欠点を有す
る。 本発明者らは、Ｅ環（ラクトン環）の開裂を伴
う事なく、Ａ環（９−、10−、11−、及び12位）
上の水酸基のリン酸化誘導体を得ることに成功し
た。 本発明に係る新規なリン酸エステル誘導体の製
造方について以下に、詳述する。Ａ環に水酸基を
有するカンプトテシン誘導体をピリジン、ジオキ
サン、ジメチルスルホキシド、クロロホルム等の
溶媒、仮名ましくはピリジンに溶解し、これに１
〜５当量のオキシ塩化リンを、、氷冷下または室
温下に少量ずつ滴加し、薄層クロマトグラフイな
どにより原料の消失を確認した後、式、ROH（Ｒ
はアルキル、アルケニル、アラルキル、及びアリ
ール）で表わされるアルコール類、またはフエノ
ール類を１〜５当量加え、一定時間反応させた後
に反応混合物を水で処理し、生成物をイオン交換
樹脂又は逆相クロマトグラフイ、例えばODSカ
ラム等で分離、精製する。また別法としてはオキ
シ塩化リンに変えて、ジベンジルホスホロクロリ
デートを用いても目的物を得ることができる。こ
の場合、有機アミンを触媒として用いると反応が
進行しないため、フエノール性水酸基であるＡ環
上の水酸基をナトリウムヒドリド、カリウムｔ−
ブトキシドなどの塩基であらかじめ解離させてお
く必要がある。この様にして得られたジベンジ
ル・トリ・エステル体を、リチウムクロリド存在
下に加水分解することにより、あるいは、パラジ
ウム触媒を用いて接触還元を行うことによるベン
ジル基の１つ又は両方を除くことができる。 原料となるカンプトテシン及びカンプトテン誘
導体にはＡ環上の水酸基以外に、リ酸化され得る
水酸基が20位に存在するが、上記に述べた様なリ
ン酸化の方法では、20位の水酸基は、リン酸化を
受けない。したがつて、20位水酸基については何
らの保護基を必要としない。 その他のリン酸化の方法としては、例えば、リ
ン酸無水物であるポリリン酸を用いる方法、カル
ボジイミド類などの縮合試薬を用いる方法などが
あげられる。 本発明に係る新規なカンプトテシン誘導体の製
造の原料となるカンプトンテシン及びカンプトテ
シン誘導体のＡ環水酸基置換体のうち、９位置換
体及び12位置換体は、カンプトンテシン、あるい
はカンプトテシンの９−ニトロ体又は12−ニトロ
体をそれぞれ還元、ジアゾ化を経て製造すること
ができる（特開昭59−51289号公報参照）。 10−ヒドロキシカンプトテシン又は７−低級ア
ルキル−10−ヒドロキイカンプトテシンは、カン
プトンテシン又は７−低級アルキルカンプトテシ
ンを酢酸中で過酸化水素を作用させて、これらを
Ｎ−オキシド体に変換せしめ、そのＮ−オキシド
体をジオキサン、アセトニトリル、クロロホル
ム、塩化メチレン、グライム、ジグライム等の溶
媒又はそれらの任意混合溶媒に溶解し、硫酸、過
塩素酸等の鉱酸、有機スルホン酸等を用いて紫外
線照射下で処理することにより製造することがで
きる（特開昭58−39683号、特開昭58−39684号、
特開昭58−39685号各公報参照）。 11−ヒドロキシ置換体は、カンプトテシンのＢ
環還元テトラヒドロ体のニトロ化により得られる
11−ニトロ体を出発物質として酸化（芳香化）、
還元、ジアゾ化を経て製造することができる（特
開昭59−51287号公報参照）。11−ヒドロキシカン
プトテシンは本発明者らの方法によりその７位へ
低級アルキル基を導入することにより得ることが
できる。（特開昭56−158786号公報参照）。 以下に実施例を掲げ、本発明を更に詳細に説明
する。 実施例 １ ７−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン
（400mg、1.02ｍmol）を無水ピリジン（64ml）に
溶解し、これに氷冷下にオキシ塩化リン（0.38
ml、4.08ｍmol）を加え、10分間撹拌する。次い
で、室温で90分間撹拌し、エチルアルコール
（0.72ml、12.24ｍmol）を加え、更に90分間撹拌
する。これに、水（0.4ml）を加え、30分間撹拌
する。その後、溶媒を減圧下で留去し、残留物を
ODSカラムクロマトグラフイー（溶離液：水−
メタノール混液、メタノール）により分離精製す
ると、エチル７−エチルカンプトテシン−10−イ
ルホスフエート（110mg、21.6％）が得られる。 M.P.194〜196℃（溶解） IRνKBr naxcm-1：3400、2970、2925、1740、1650、
1590、1225、1040。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm＝0.89（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.13（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.32（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.78〜1.94（2H、
ｍ）、3.11（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、3.80〜3.91
（2H、ｍ）、5.27（2H、ｓ）、5.38（1H、ｄ、Ｊ
＝16.1Hz）、5.43（1H、ｄ、Ｊ＝16.1Hz）、6.45
（1H、ｓ）、7.29（1H、ｓ）、7.69（1H、ｄ×ｄ、
Ｊ＝2.0Hz、9.2Hz）、7.90（1H、ｄ、Ｊ＝2.0Hz）、
8.03（1H、ｄ、Ｊ＝9.2Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−6.81 （内部基準はPH6.86リン酸標準液を用いた。） また、メタノールで溶出するフラクシヨン部を
更に、シリカゲルカラムクロマトグラフイーによ
り分離精製すると、ジエチル７−エチルカンプト
テシン−10−イルホスフエート（163mg、30.2％）
が得られる。 M.P.210〜211.5℃（分解） IRνKBr naxcm-1：3520、2975、2940、1755、1660、
1615、1020、980。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.89（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.28〜1.37（9H、ｍ）、1.81〜
1.93（2H、ｍ）、3.18（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、
4.19〜4.80（4H、ｍ）、5.32（2H、ｓ）、5.39
（1H、ｄ、Ｊ＝16.5Hz）、5.44（1H、ｄ、Ｊ＝
16.5Hz）、6.46（1H、br−ｓ）、7.33（1H、ｓ）、
7.72（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝2.0Hz、9.2Hz）、7.98
（1H、ｄ、Ｊ＝2.0Hz）、8.20（1H、ｄ、Ｊ＝9.2
Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.22 MSm／ｚ：528（M+） 実施例 ２ アルコールとして、メチルアルコール（0.50
ml、12.24ｍmol）を用い、実施例１と同様に反
応を行なわせ、後処理するとメチル７−エチルカ
ンプトテシン−10−イルホスフエート（258mg、
52.0％）が得られる。 M.P.196〜197℃（分解） IRνKBr naxcm-1：3400、2980、1740、1660、1600、
1230、1085、1050。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.89（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.31（3H、ｔ、Ｊ＝7.7Hz）、
1.78〜1.94（2H、ｍ）、3.12（2H、ｑ、Ｊ＝7.7
Hz）、3.55（3H、ｄ、JP-H＝11.0Hz）、5.27（2H、
ｓ）、5.38（1H、ｄ、Ｊ＝16.1Hz）、5.43（1H、
ｄ、Ｊ＝16.1Hz）、6.46（1H、br−ｓ）、7.30
（1H、ｓ）、7.70（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝2.2Hz、9.2
Hz）、7.91（1H、ｄ、Ｊ＝2.2Hz）、8.06（1H、
ｄ、Ｊ＝9.2Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−6.36 実施例 ３ アルコールとして、ｎ−プロピルアルコール
（0.91ml、12.24ｍmol）を用い、実施例１と同様
に反応を行なわせ、後処理すると、ｎ−プロピル
７−エチルカンプトテシン−10−イルホスフエー
ト（146mg、27.9％）、 IRνKBr naxcm-1：3300、2970、2945、2880、1750、
1660、1600、1230、1000。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.82〜0.94
（6H、ｍ）、1.29（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.54〜
1.65（2H、ｍ）、1.79〜1.95（2H、ｍ）、3.12
（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、3.91〜4.02（2H、ｍ）、
5.28（2H、ｓ）、5.42（2H、ｓ）、6.32〜6.70
（1H、br）、7.29（1H、ｓ）、7.70（1H、ｄ×ｄ、
Ｊ＝2.2Hz、8.8Hz）、7.92（1H、ｓ）、8.13（1H、
ｄ、Ｊ＝8.8Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.58 および、ジｎ−プロピル７−エチルカンプトテシ
ン−10−イルホスフエート（136mg、24.0％）が
得られる。 M.P.175〜177℃ IRνKBr naxcm-1：3350、2970、2930、2875、1750、
1655、1610、1010、980。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.88（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、0.90（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.31（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.61〜1.73（4H、
ｍ）、1.79〜1.95（2H、ｍ）、3.18（2H、ｑ、Ｊ
＝7.3Hz）、4.09〜4.20（4H、ｍ）、5.33（2H、
ｓ）、5.44（2H、ｓ）、6.52（1H、br−ｓ）、7.32
（1H、ｓ）、7.74（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝2.2Hz、8.8
Hz）、8.00（1H、ｓ）、8.22（1H、ｄ、Ｊ＝8.8
Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.17 実施例 ４ アルコールとして、イソプロピルアルコール
（0.94ml、12.24ｍmol）を用い、実施例１と同様
に反応を行なわせ、後処理すると、イソプロピル
７−エチルカンプトセシン−10−イルホスフエー
ト（189mg、36.1％）、 M.P165゜（分解） IRνKBr naxcm-1：3400、2980、2940、1745、1655、
1595、1230、1000、980。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.89（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.24（6H、ｄ、Ｊ＝6.2Hz）、
1.31（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.80〜1.93（2H、
ｍ）、3.12（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、4.51〜4.67
（1H、ｍ）、5.28（2H、ｓ）、5.39（1H、ｄ、Ｊ
＝16.9Hz）、5.44（1H、ｄ、Ｊ＝16.9Hz）、6.58〜
6.60（1H、br）、7.30（1H、ｓ）、7.69（1H、ｄ×
ｄ、Ｊ＝2.2Hz、9.2Hz）、7.92（1H、ｓ）、8.12
（1H、ｄ、Ｊ＝9.2Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−8.22 および、ジイソプロピル７−エチルカンプトテシ
ン−10−イルホスフエート（75mg、13.2％）が得
られる。 M.P.193〜194℃（分解） IRνKBr naxcm-1：3380、2975、2940、1750、1655、
1600、1000、980。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.89（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.25〜1.38（15H、ｍ）、1.79〜
1.94（2H、ｍ）、3.17（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、
4.68〜4.81（2H、ｍ）、5.33（2H、ｓ）、5.40
（1H、ｄ、Ｊ＝16.1Hz）、5.44（1H、ｄ、Ｊ＝
16.1Hz）、6.48（1H、ｓ）、7.32（1H、ｓ）、7.72
（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝2.2Hz、9.2Hz）、7.98（1H、
ｓ）、8.20（1H、ｄ、Ｊ＝9.2Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−9.02 実施例 ５ アルコールとして、ｎ−ブチルアルコール
（1.12ml、12.24ｍmol）も用い、実施例１と同様
に反応を行なわせ、後処理すると、ｎ−ブチル７
−エチルカンプトテシン−10−イルホスフエート
（167mg、31.0％）、 M.P.158℃（分解） IRνKBr naxcm-1：3400、2970、2940、1745、1655、
1600、1230、1030、980。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.79（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、0.88（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.20〜1.37（2H、ｍ）、1.32（3H、ｔ、Ｊ＝7.7
Hz）、1.41〜1.51（2H、ｍ）、1.79〜1.94（2H、
ｍ）、3.12（2H、ｑ、Ｊ＝7.7Hz）、3.78（2H、br
−ｓ）、5.29（2H、ｓ）、5.38（1H、ｄ、Ｊ＝
16.1Hz）、5.43（1H、ｄ、Ｊ＝16.1Hz）、6.46
（1H、ｓ）、7.28（1H、ｓ）、7.73（1H、br−ｄ、
Ｊ＝9.2Hz）、（1H、br−ｓ）、8.04（1H、ｄ、Ｊ
＝9.2Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.63 MSm／ｚ：529〔Ｍ＋１〕、643〔Ｍ＋Glycerol＋
Na〕、659〔Ｍ＋Glycerol＋Ｋ〕。 および、ジｎ−ブチル７−エチルカンプトテシン
−10−イルホスフエート（193mg、32.4％）が得
られる。 M.P.94〜98℃ IRνKBr naxcm-1：3350、2970、2945、2880、1745、
1660、1610、1280、1165、1025、985。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.87（6H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、0.88（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.30〜1.41（4H、ｍ）、1.32（3H、ｔ、Ｊ＝7.3
Hz）、1.58〜1.68（4H、ｍ）、1.81〜1.93（2H、
ｍ）、3.18（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、4.12〜4.25
（4H、ｍ）、5.34（2H、ｓ）、5.43（2H、ｓ）、
6.51（1H、ｓ）、7.32（1H、ｓ）、7.73（1H、ｄ×
ｄ、Ｊ＝2.2Hz、9.2Hz）、7.99（1H、ｓ）、8.22
（1H、ｄ、Ｊ＝9.2Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−6.99 実施例 ６ アルコールとして、ｎ−ペンチルアルコール
（1.34ml、12.24ｍmol）を用い、実施例１と同様
に反応を行なわせ、後処理すると、ｎ−ペンチル
７−エチルカンプトテシン−10−イルホスフエー
ト（186mg、33.6％）、 M.P.158℃（分解） IRνKBr naxcm-1：3400、2960、2940、1745、1660、
1590、1235、1085。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.75（3H、
ｔ、Ｊ＝7.0Hz）、0.88（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.13〜1.37（4H、ｍ）、1.32（3H、ｔ、Ｊ＝7.7
Hz）、1.39〜1.55（2H、ｍ）、1.80〜1.93（2H、
ｍ）、3.11（2H、ｑ、Ｊ＝7.7Hz）、3.68〜3.76
（2H、ｍ）、5.30（2H、ｓ）、5.42（2H、ｓ）、
6.49（1H、ｓ）、7.28（1H、ｓ）、7.69（1H、ｄ×
ｄ、Ｊ＝2.2Hz、9.2Hz）、7.92（1H、ｄ、Ｊ＝2.2
Hz）、8.03（1H、ｄ、Ｊ＝9.2Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−6.78 および、ジｎ−ペンチル７−エチルカンプトテシ
ン−10−イルホスフエート（80mg、12.8％）が得
られる。 M.P.126〜127.5℃ IRνKBr naxcm-1：3350、2960、2940、2875、1745、
1655、1605、1275、1160、980。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.82（6H、
ｔ、Ｊ＝7.0Hz）、0.88（3H、ｔ、Ｊ＝7.7Hz）、
1.21〜1.36（8H、ｍ）、1.31（3H、ｔ、Ｊ＝7.7
Hz）、1.59〜1.70（4H、ｍ）、1.79〜1.95（2H、
ｍ）、3.18（2H、ｑ、Ｊ＝7.7Hz）、4.13〜4.22
（4H、ｍ）、5.35（2H、ｓ）、5.44（2H、ｓ）、
6.52（1H、ｓ）、（1H、ｓ）、7.74（1H、ｄ×ｄ、
Ｊ＝2.2Hz、9.2Hz）、8.00（1H、ｄ、Ｊ＝2.2Hz）、
8.23（1H、ｄ、Ｊ＝9.2Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.00 実施例 ７ アルコールとして、ｎ−ヘキシルアルコール
（1.53ml、12.24ｍmol）を用い、実施例１と同様
に反応を行なわせ、後処理すると、ｎ−ヘキシル
７−エチルカンプトテシン−10−イルホスフエー
ト（176mg、31.0％）、 M.P.145〜151゜（分解） IRνKBr naxcm-1：3350、2960、2930、1740、1655、
1595、1230、1050、980。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.77（3H、
ｔ、Ｊ＝6.6Hz）、0.88（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.10〜1.40（6H、ｍ）、1.29（3H、ｔ、Ｊ＝7.3
Hz）、1.47〜1.58（2H、ｍ）、1.78〜1.97（2H、
ｍ）、3.10（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、3.85〜4.01
（2H、ｍ）、5.26（2H、ｓ）、5.42（2H、ｓ）、
6.34〜6.68（1H、br）、7.28（1H、ｓ）、7.69
（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝2.2Hz、9.5Hz）、7.89（1H、
ｄ、Ｊ＝2.2Hz）、8.09（1H、ｄ、Ｊ＝9.5Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.60 および、ジｎ−ヘキシル７−エチルカンプトテシ
ン−10−イルホスフエート（152mg、23.3％）が
得られる。 M.P.130〜131.5℃ IRνKBr naxcm-1：3400、2955、2930、2860、1740、
1655、1605、1275、1155、980。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.80（6H、
br−ｓ）、0.88（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.13〜
1.40（12H、ｍ）、1.31（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.55〜1.74（4H、ｍ）、1.78〜1.96（2H、ｍ）、
3.18（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、4.07〜4.28（4H、
ｍ）、5.34（2H、ｓ）、5.44（2H、ｓ）、6.53（1H、
ｓ）、7.32（1H、ｓ）、7.74（1H、ｄ、Ｊ＝8.8
Hz）、8.00（1H、ｓ）、8.22（1H、ｄ、Ｊ＝8.8
Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.18 実施例 ８ アルコールとして、ｎ−ヘプチルアルコール
（1.74ml、12.24ｍmol）を用い、実施例１と同様
に反応を行なわせ、後処理すると、ｎ−ヘプチル
７−エチルカンプトテシン−10−イルホスフエー
ト（198mg、34.0％）、 M.P.120〜122℃（分解） IRνKBr naxcm-1：3350、2920、2850、1740、1650、
1600、1225、1150、975。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.77（3H、
ｔ、Ｊ＝6.6Hz）、0.88（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.05〜1.37（8H、ｍ）、1.30（3H、ｔ、Ｊ＝7.3
Hz）、1.49〜1.62（2H、ｍ）、1.78〜1.98（2H、
ｍ）、3.13（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、3.90〜4.12
（2H、ｍ）、5.29（2H、ｓ）、5.43（2H、ｓ）、
6.24〜6.75（1H、br）、7.30（1H、ｓ）、7.70
（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝2.2Hz、Ｊ＝9.5Hz）、7.93
（1H、ｄ、Ｊ＝2.2Hz）、8.14（1H、ｄ、Ｊ＝9.5
Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.59 および、ジｎ−ヘプチル７−エチルカンプトテシ
ン−10−イルホスフエート（162mg、23.8％）が
得られる。 M.P.124〜127℃ IRνKBr naxcm-1：3300、2925、2850、1740、1650、
1605、1280、1155、980。 1H−NMR（DMSO−d6中）δ pm：0.80（6H、
ｔ、Ｊ＝6.6Hz）、0.88（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.10〜1.35（16H、ｍ）、1.31（3H、ｔ、Ｊ＝7.3
Hz）、1.56〜1.68（4H、ｍ）、1.79〜1.95（2H、
ｍ）、3.18（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、4.12〜4.21
（4H、ｍ）、5.34（2H、ｓ）、5.44（2H、ｓ）、
6.52（1H、br−ｓ）、7.32（1H、ｓ）、7.74（1H、
ｄ×ｄ、Ｊ＝2.2Hz、9.5Hz）、8.00（1H、ｓ）、
8.22（1H、ｄ、Ｊ＝9.5Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.19 実施例 ９ アルコールとして、ｎ−オクチルアルコール
（1.93ml、12.24ｍmol）を用い、実施例１と同様
に反応を行なわせ、後処理すると、ｎ−オクチル
７−エチルカンプトテシン−10−イルホスフエー
ト（201mg、33.7％）、 M.P.123〜125℃（分解） IRνKBr naxcm-1：3400、2925、2850、1745、1650、
1590、1230、975。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.77（3H、
ｔ、Ｊ＝6.6Hz）、0.88（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.03〜1.37（10H、ｍ）、1.30（3H、ｔ、Ｊ＝7.3
Hz）、1.47〜1.58（2H、ｍ）、1.78〜1.95（2H、
ｍ）、3.12（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、3.92〜4.02
（2H、ｍ）、5.27（2H、ｓ）、5.42（2H、ｓ）、
6.30〜6.70（1H、br）、7.29（1H、ｓ）、7.70
（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝2.2Hz、9.5Hz）、7.91（1H、
ｄ、Ｊ＝2.2Hz）、8.11（1H、ｄ、Ｊ＝9.5Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.68 および、ジｎ−オケチル７−エチルカンプトテシ
ン−10−イルホスフエート（167mg、23.5％）が
得られる。 M.P.123〜124℃ IRνKBr naxcm-1：3330、2925、2850、1740、1655、
1605、1275、1155、980。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.79（6H、
ｔ、Ｊ＝6.6Hz）、0.88（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.09〜1.36（20H、ｍ）、1.31（3H、ｔ、Ｊ＝7.3
Hz）、1.57〜1.67（4H、ｍ）、1.79〜1.95（2H、
ｍ）、3.18（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、4.12〜4.22
（4H、ｍ）、5.34（2H、ｓ）、5.43（2H、ｓ）、
6.52（1H、ｓ）、7.32（1H、ｓ）、7.74（1H、ｄ×
ｄ、Ｊ＝2.2Hz、9.5Hz）、8.00（1H、ｄ、Ｊ＝2.2
Hz）、8.22（1H、ｄ、Ｊ＝9.5Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.20 実施例 10 アルコールとして、ステアリルアルコール
（3.31ｇ、12.24ｍmol）を用い、実施例１と同様
に反応を行わせ、後処理し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフイーにより分離精製すると、ステア
リル７−エチルカンプトテシン−10−イルホスフ
エート（178mg、24.1％）、 M.P.245゜（分離） IRνKBr naxcm-1：3400、2925、2855、1745、1655、
1590、1230、1100。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.84（3H、
ｔ、Ｊ＝7.0Hz）、0.88（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
0.88〜1.55（32H、ｍ）、1.31（3H、ｔ、Ｊ＝7.7
Hz）、1.78〜1.92（2H、ｍ）、3.13（2H、ｑ、Ｊ
＝7.7Hz）、3.53〜4.00（2H、ｍ）、5.26（2H、br
−ｓ）、5.37（1H、ｄ、Ｊ＝16.5Hz）、5.43（2H、
ｄ、Ｊ＝16.5Hz）、6.46（1H、ｓ）、7.28（1H、
ｓ）、7.70〜7.98（2H、br−ｍ）、8.03（1H、ｄ、
Ｊ＝9.2Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−8.49 およびジスセアリル７−エチルカンプトテシン−
10−イルホスフエート（165mg、16.6％） M.P.116〜117℃ IRνKBr naxcm-1：3400、2920、2850、1755、1665、
1615、1465、990。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.85（6H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、0.89（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.13〜1.38（60H、ｍ）、1.33（3H、ｔ、Ｊ＝7.7
Hz）、1.58〜1.69（4H、ｍ）、1.82〜1.93（2H、
ｍ）、3.16（2H、ｑ、Ｊ＝7.7Hz）、4.10〜4.20
（4H、ｍ）、5.31（2H、ｓ）、5.37（1H、ｄ、Ｊ
＝16.1Hz）、5.44（1H、ｄ、Ｊ＝16.1Hz）、6.33
（1H、ｓ）7.34（1H、ｓ）。7.71（1H、ｄ×ｄ、
Ｊ＝2.2Hz、9.2Hz、7.97（1H、ｄ、Ｊ＝2.2Hz）、
8.19（1H、ｄ、Ｊ＝9.2Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.16 実施例 11 アルコールとして、シクロヘキシルアルコール
（1.27ml、12.24ｍmol）を用い、実施例１と同様
に反応を行なわせ、後処理すると、シクロヘキシ
ル７−エチルカンプトテシン−10−イルホスフエ
ート（118mg、20.9％） M.P.223℃（分解） IRνKBr naxcm-1：3400、2930、2855、1740、1655、
1595、1225、975。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.88（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.05〜1.70（10H、ｍ）、1.30
（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.77〜1.94（2H、ｍ）、
3.11（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、4.24〜4.35（1H、
ｍ）、5.28（2H、ｓ）、5.42（2H、ｓ）、6.49（1H、
br−ｓ）、7.29（1H、ｓ）、7.69（1H、ｄ、Ｊ＝
8.8Hz）、7.93（1H、ｓ）、8.12（1H、ｄ、Ｊ＝8.8
Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−8.14 および、ジシクロヘキシル７−エチルカンプトテ
シン−10−イルホスヘエート（148mg、22.8％）
が得られる。 M.P.126〜130℃ IRνKBr naxcm-1：3400、2950、2870、1750、1660、
1610、985。 1H−NMR（DMOS−d6中）δppm：0.88（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.12〜1.76（20H、ｍ）、1.32
（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.79〜1.95（2H、ｍ）、
3.17（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、4.47〜4.58（2H、
ｍ）、5.33（2H、ｓ）、5.43（2H、ｓ）、6.51（1H、
ｓ）7.32（1H、ｓ）、7.73（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝
2.2Hz、9.5Hz）、7.99（1H、ｓ）、8.21（1H、ｄ、
Ｊ＝9.5Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−9.03 実施例 12 アルコールとして、シクロヘキシルメチルアル
コール（1.52ml、12.24ｍmol）を用い、実施例１
と同様に反応を行なわせ、後処理すると、シクロ
ヘキシルメチル７−エチルカンプトテシン−10−
イルホスフエート（169mg、29.1％）、 M.P.169〜172℃（分解） IRνKBr naxcm-1：3400、2930、2860、1745、1655、
1600、1235、1160、1030、980。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.76〜0.41
（5H、ｍ）、0.88（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.30
（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.46〜1.75（6H、ｍ）、
1.77〜1.97（2H、ｍ）、3.11（2H、ｑ、Ｊ＝7.3
Hz）、3.70〜3.88（2H、ｍ）、5.28（2H、ｓ）、
5.42（2H、ｓ）、6.36〜6.63（1H、br）、7.29
（1H、ｓ）、7.69（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝2.2Hz、8.8
Hz）、7.91（1H、ｓ）、8.12（1H、ｄ、Ｊ＝8.8
Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.46 および、ジシクロヘキシルメチル７−エチルカン
プトテシン−10−イルホスフエート（141mg、
20.8％）が得られる。 M.P.128〜132℃ IRνKBr naxcm-1：3360、2910、2830、1735、1650、
1600、1020、995、975。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.84〜1.38
（10H、ｍ）、0.88（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.31
（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.56〜1.76（12H、ｍ）、
1.81〜1.93（2H、ｍ）、3.18（2H、ｑ、Ｊ＝7.3
Hz）、3.95〜4.04（4H、ｍ）、5.34（2H、ｓ）、
5.43（2H、ｓ）、6.51（1H、ｓ）、7.32（1H、ｓ）、
7.73（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝2.2Hz、8.8Hz）、7.99
（1H、ｓ）、8.22（1H、ｄ、Ｊ＝8.8Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.06 実施例 13 アルコールとして、ベンジルアルコール（1.27
ml、12.24ｍmol）を用い、実施例１と同様に反
応を行なわせ、後処理すると、ベンジル７−エチ
ルカンプトテシン−10−イルホスフエート（220
mg、38.5％）が得られる。 M.P.172〜175℃（分解） IRνKBr naxcm-1：3400、2960、1735、1645、1585、
1230、1080。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.88（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.26（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.77〜1.95（2H、ｍ）、3.06（2H、ｑ、Ｊ＝7.3
Hz）、4.90（2H、ｄ、Ｊ＝7.0Hz）、5.26（2H、
ｓ）、5.39（1H、ｄ、Ｊ＝16.1Hz）、5.43（1H、
ｄ、Ｊ＝16.1Hz）、6.47（1H、br−ｓ）、7.20〜
7.37（6H、ｍ）、7.69（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝2.2Hz、
9.2Hz）、7.88（1H、ｄ、Ｊ＝2.2Hz）、8.03（1H、
ｄ、Ｊ＝9.2Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−6.73 MSm／ｚ：563〔Ｍ＋１〕 実施例 14 アルコールとして、フエネチルアルコール
（1.37ｇ、12.24ｍmol）を用い、実施例１と同様
に反応を行なわせ、後処理すると、フエネチル７
−エチルカンプトテシン−10−イルホスフエート
（213mg、36.2％）、 M.P.113〜115゜（分解） IRνKBr naxcm-1：3400、2975、2940、2880、1745、
1660、1600、1230、1050、1030、980。 1H−NMR（DMSO−d6中）〓ppm：0.88（3H、ｔ、
Ｊ＝7.3Hz）、1.27（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.78〜
1.96（2H、ｍ）、2.90（2H、ｔ、Ｊ＝6.6Hz）、
3.09（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、4.10〜4.30（2H、
ｍ）、5.28（2H、ｓ）、5.42（2H、ｓ）、6.38〜
6.59（1H、br）、7.11〜7.33（5H、ｍ）、7.6（1H、
ｓ）、7.64（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝2.2Hz、9.5Hz）、
7.92（1H、ｓ）、8.08（1H、ｄ、Ｊ＝9.5Hz）。 および、ジフエネチル７−エチルカンプトテシン
−10−イルホスフエーノ（192mg、27.7％）が得
られる。 M.P.170〜171℃ IRνKBr naxcm-1：3380、2970、1740、1655、1605、
1160、1045、980。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.89（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.27（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.79〜1.96（2H、ｍ）、2.92（4H、ｔ、Jp6.6Hz）、
3.11（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、4.22〜4.48（4H、
ｍ）、5.32（2H、ｓ）、5.44（2H、ｓ）、6.52（1H、
ｓ）、7.14〜7.20（10H、ｍ）、7.33（1H、ｓ）、
7.54（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝2.2Hz、9.6Hz）、7.88
（1H、ｓ）、8.12（1H、ｄ、Ｊ＝9.5Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.71 実施例 15 アルコールとしえ、アリルアルコール（0.83
ml、12.24ｍmol）を用い、実施例１と同様に反
応を行なわせ、後処理すると、アリル７−エチル
カンプトテシン−10−イルホスフエート（149mg、
28.5％） M.P.184〜186℃（分解） IRνKBr naxcm-1：3400、2970、2930、2875、1740、
1655、1600、1230、1025、980。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.88（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.30（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.79〜1.94（2H、ｍ）、3.11（2H、ｑ、Ｊ＝7.3
Hz）、4.52（2H、br−ｓ）、5.16（1H、ｄ、Ｊ＝
10.3Hz）、5.28（2H、ｓ）、5.32（1H、ｄ、Ｊ＝
16.9Hz）、5.42（2H、ｓ）、5.87〜6.00（1H、ｍ）、
6.31〜6.69（1H、br）、7.29（1H、ｓ）、7.69
（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝2.2Hz、9.5Hz）、7.92（1H、
ｓ）、8.12（1H、ｄ、Ｊ＝9.5Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.23 および、ジアリル７−エチルカンプトテシン−10
−イルホスフエート（８mg、1.4％）が得られる。 M.P.173〜175℃（分解） IRνKBr naxcm-1：3370、2975、2940、2880、1750、
1660、1610、1030、980。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.88（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.31（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.81〜1.93（2H、ｍ）、3.18（2H、ｑ、Ｊ＝7.3
Hz）、4.68〜4.78（4H、ｍ）、5.27（2H、ｄ、Ｊ
＝10.3Hz）、5.35（2H、ｓ）、5.40（2H、ｄ×ｄ、
Ｊ＝1.5Hz、16.9Hz）、5.44（2H、ｓ）、5.92〜
6.05（2H、ｍ）、6.51（1H、ｓ）、7.33（1H、ｓ）、
7.76（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝2.2Hz、9.5Hz）、8.02
（1H、ｓ）、8.23（1H、ｄ、Ｊ＝9.5Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.28 実施例 16 アルコールとして、オレイルアルコール（3.87
ml、12.24ｍmol）を用い、実施例10と同様に反
応を行なわせ、後処理すると、オレイル７−エチ
ルカンプトテシン−10−イルホスヘエート（40
mg、5.4％）、 M.P.217〜220℃（分解） IRνKBr naxcm-1：3400、2920、2850、1740、1650、
1585、1230、1095。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.83（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、0.88（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
0.98〜1.52（24H、ｍ）、1.32（3H、ｔ、Ｊ＝7.3
Hz）、1.75〜2.02（6H、ｍ）、3.11（2H、ｑ、Ｊ
＝7.3Hz）、3.67〜3.84（2H、ｍ）、5.16〜5.32
（2H、ｍ）、5.28（2H、ｓ）、5.38（1H、ｄ、Ｊ
＝16.1Hz）、5.43（1H、ｄ、Ｊ＝16.1Hz）、6.40
（1H、ｓ）、7.28（1H、ｓ）、7.73（1H、br−ｄ、
Ｊ＝9.5Hz）、7.92（1H、ｓ）、8.02（1H、ｄ、Ｊ
＝9.5Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−8.01 および、ジオレイル７−エチルカンプトテシン−
10−イルホスフエート（150mg、15.1％）が得ら
れる。 IRνKBr naxcm-1：3330、2925、2850、1745、1655、
1605、1275、1155、985。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.83（6H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、0.89（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.11〜1.40（4H、ｍ）1.32（3H、ｔ、Ｊ＝7.3
Hz）、1.57〜1.70（4H、ｍ）、1.80〜2.00（10H、
ｍ）、3.18（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、4.10〜4.24
（4H、ｍ）、5.21〜5.33（4H、ｍ）、5.32（2H、
ｓ）、5.40（1H、ｄ、Ｊ＝16.1Hz）、5.45（1H、
ｄ、Ｊ＝16.1Hz）、6.42（1H、ｓ）、7.33（1H、
ｓ）、7.72（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝2.2Hz、8.8Hz）、
7.99（1H、ｓ）、8.21（1H、ｄ、Ｊ＝8.8Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.14 実施例 17 フエーノール（1.15ｇ、12.24ｍmol）を用い、
実施例１と同様に反応を行なわせ、後処理する
と、フエニル７−エチルカンプトテシン−10−イ
ルホスフエート（224mg、43.3％）、 M.P.182〜185℃（分離） IRνKBr naxcm-1：3400、2965、2925、2870、1735、
1650、1585、1230、1190、1085。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.88（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.25（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.77〜1.95（2H、ｍ）、3.06（2H、ｑ、Ｊ＝7.3
Hz）、5.28（2H、ｓ）、5.42（2H、ｓ）、7.00〜
7.45（6H、ｍ）、7.70（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝2.2Hz、
9.5Hz）、7.89（1H、ｄ、Ｊ＝2.2Hz）、8.09（1H、
ｄ、Ｊ＝9.5Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−12.69 および、ジフエニル７−エチルカンプトテシン−
10−イルホスフエート（80mg、12.6％）が得られ
る。 M.P.119〜122℃ IRνKBr naxcm-1：3380、2975、2940、2880、1745、
1660、1605、1490、1185、1160、950。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.88（3H、
t3J＝7.3Hz）、1.23（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.80
〜1.93（2H、ｍ）、3.12（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、
5.34（2H、ｓ）、5.44（2H、ｓ）、6.53（1H、ｓ）、
7.29〜7.54（11H、ｍ）、7.80（1H、ｄ×ｄ、Ｊ
＝2.2Hz、8.8Hz）、7.98（1H、ｓ）、8.27（1H、
ｄ、Ｊ＝8.8Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−18.13 実施例 18 ７−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン
（1.00ｇ、2.55ｍmol）を無水ピリジン（160ml）
に溶解し、これに氷冷下に60％ナトリウムヒドリ
ド（0.51ｇ、12.75ｍmol、５当量）を徐々に加
え、室温で１時間撹拌する。これに、別に無水ベ
ンゼン（20ml）中で、ジベンジルホスフアイト
（1.34ｇ、5.10ｍmol、２当量）とＮ−クロロサク
シンイミド（0.71ｇ、5.35ｍmol、2.1当量）から
用時調製したジベンジルホスホロクロリデートの
無水ベンゼン溶液を約30分で滴下する。滴下後１
時間室温で撹拌する。その後、不溶物を去し、
溶媒を低温で減圧下に留去し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイードにより分離精製す
ると、ジベンジル７−エチルカンプトテシン−10
−イルホスフエート（0.17ｇ、9.9％）が得られ
る。 M.P.125〜128℃ IRνKBr naxcm-1：3380、2975、2940、1745、1655、
1605、990。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.88（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.22（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.80〜1.94（2H、ｍ）、3.07（2H、ｑ、Ｊ＝7.3
Hz）、5.26（4H、ｄ、Ｊ＝8.8Hz）、5.38（2H、
ｓ）、5.44（2H、ｓ）、6.53（1H、ｓ）、7.32（1H、
ｓ）、7.34〜7.43（10H、ｍ）、7.70（1H、ｄ×
ｄ、Ｊ＝2.2Hz、9.5Hz）、7.90（1H、ｓ）、8.19
（1H、ｄ、Ｊ＝9.5Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.31 実施例 19 ９−ハイドロキシカンプトテシン（1.00ｇ、
2.75ｍmol）を無水ピリジン（70ml）に溶解し、
実施例18と同様に反応を行なわせ、後処理する
と、ジベンジルカンプトテシン−９−イルホスフ
エート（250mg、14.9％）が得られる。 IRνKBr naxcm-1：3400、3050、2950、1740、1650、
1590、1230、1000。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：1.05（3H，
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.80〜1.97（2H、ｍ）、5.17
（2H、ｓ）、5.18〜5.23（4H、ｍ）、5.32（1H、
ｄ、Ｊ＝16.1Hz）、5.75（1H、ｄ、Ｊ＝16.1Hz）、
7.31（5H、ｓ）、7.32（5H、ｓ）、7.51〜7.54
（1H、ｍ）、7.68（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝7.7Hz）、
7.69（1H、ｓ）、8.03（1H、ｄ、Ｊ＝7.7Hz）、
8.24（1H、ｓ）。 実施例 20 10−ハイドロキシカンプトテシン（1.00ｇ、
2.75ｍmol）を無水ピリジン（100ml）に溶解し、
実施例18と同様に反応を行なわせ、後処理する
と、ジベンジルカンプトテシン−10−イルホスフ
エート（170mg、10.1％）が得られる。 M.P.123〜125℃ IRνKBr naxcm-1：3400、3080、3050、2920、1740、
1650、1490、1220、1000。 1H−NMR（CDCl3−d6中）δppm：1.05（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.82〜1.98（2H、ｍ）、5.18
（4H、ｄ×ｄ、Ｊ＝1.5Hz、8.8Hz）、5.29（2H、
ｓ）、5.31（1H、ｄ、Ｊ＝16.4Hz）、5.74（1H、
ｄ、Ｊ＝16.4Hz）、7.33（10H、ｓ）、7.53（1H、
ｄ×ｄ、Ｊ＝2.0Hz、9.3Hz）、7.65（1H、ｄ、Ｊ
＝2.0Hz）、7.70（1H、ｓ）、8.18（1H、ｄ、Ｊ＝
9.3Hz）、8.23（1H、ｓ）。 31P−NMR（CDCl3中）δppm：−7.81 実施例 21 ７−プロピル−10−ヒドロキシカンプトテシン
（1.00ｇ、2.46ｍmol）を無水ピリジン（150ml）
に溶解し、実施例18と同様に反応を行なわせ、後
処理すると、ジベンジル７−プロピルカンプトテ
シン−10−イルホスフエート（220mg、18.1％）
が得られる。 M.P.130〜132℃ IRνKBr naxcm-1：3400、2960、2920、1740、1650、
1600、1270、1220、1150、990。 1H−NMR（CDCl3中）δppm：1.01（3H、ｔ、Ｊ
＝7.3Hz）、1.40（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.67〜
1.78（2H、ｍ）、1.81〜1.99（2H、ｍ）、3.01
（2H、ｔ、Ｊ＝7.6Hz）、5.19（4H、ｄ×ｄ、Ｊ
＝1.5Hz、8.8Hz）、5.25（2H、ｓ）、5.31（1H、
ｄ、Ｊ＝16.4Hz）、5.75（1H、ｄ、Ｊ＝16.4Hz）、
7.33（10H、ｓ）、7.55（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝2.0
Hz、9.3Hz）、7.70（1H、ｓ）、7.81（1H、ｄ、Ｊ
＝2.0Hz）、8.19（1H、ｄ、Ｊ＝9.3Hz）。 31P−NMR（CDCl3中）δppm：−7.48 実施例 22 ジベンジル７−エチルカンプトテシン−10−イ
ルホスフエート（100mg、0.15ｍmol）をエタノ
ール−ジオキサン（１：１）（20ml）に溶解し、
10％パラジウム−炭素（20mg）を加え接触還元す
る。２〜３時間後、原料の消失を確認した後、触
媒を去し、溶媒を減圧下で留去する。残留物を
エタノール−ｎ−ヘキサンで処理すると、７−エ
チルカンプトテシン−10−イルホスフエート（72
mg、99.4％）が得られる。 M.P.221〜223℃（分解） IRνKBr naxcm-1：3400、2970、1740、1655、1590、
1225、1190、1155、975、940。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.88（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.31（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.78〜1.96（2H、ｍ）、3.15（2H、ｑ、Ｊ＝7.3
Hz）、5.32（2H、ｓ）、5.43（2H、ｓ）、6.40〜
6.67（1H、br）、7.30（1H、ｓ）、7.70（1H、ｄ×
ｄ、Ｊ＝2.2Hz、9.5Hz）、7.94（1H、ｓ）、8.17
（1H、ｄ、Ｊ＝9.5Hz）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−7.08 実施例 23 ジベンジルカンプトテシン−９−イルホスフエ
ート（100mg、0.16ｍmol）を用い、実施例22と
同様に反応を行なわせ、後処理すると、カンプト
ンテシン−９−イルホスフエート（68mg、96.5
％）が得られる。 IRνKBr naxcm-1：3400、2960、2920、1740、1650、
1610、1580、1450、1360、1230、1180、1160、
1040、950。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.88（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.80〜1.96（2H、ｍ）、5.30
（2H、ｓ）、5.43（2H、ｓ）、6.54（1H、ｓ）、
7.60〜7.64（1H、ｍ）、7.73（1H、ｓ）、7.77
（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝7.7Hz）、7.99（1H、ｄ、Ｊ
＝7.7Hz）、8.86（1H、ｓ）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−6.40 実施例 24 ジベンジルカンプトテシン−10−イルホスフ
エート（100mg、0.16ｍmol）を用い、実施例
22と同様に反応を行なわせ、後処理すると、カ
ンプトテシン−10−イルホスフエート（69mg、
97.8％）が得られる。 IRνKBr naxcm-1：3400、2980、2930、1740、1655、
1600、1240、1160、930。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−6.00 実施例 25 ジベンジル７−プロピルカンプトテシン−10−
イルホスフエート（100mg、0.15ｍmol）を用い、
実施例22と同様に反応を行なわせ、後処理する
と、７−プロピルカンプトテシン−10−イルホス
フエート（70mg、97.0％）が得られる。 IRνKBr naxcm-1：3400、2980、2940、1740、1650、
1610、1240、1160、1100、930。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.88（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.03（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、
1.62〜1.75（2H、ｍ）、1.80〜1.98（2H、ｍ）、
3.02（2H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、5.18（2H、ｓ）、
5.40（2H、ｓ）、6.24〜6.70（1H、br）、7.31
（1H、ｓ）7.70（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝2.2Hz、9.5
Hz）、7.82（1H、ｓ）、8.05（1H、ｄ、Ｊ＝9.5
Hz）。 実施例 26 ｎ−ヘキシル７−エチルカンプトテシン−10−
イルホスフエート（100mg、0.18ｍmol）を精製
水（10ml）に懸濁し、これに0.1N水酸化ナトリ
ウム水溶液（1.8ml）を加えて溶解した後、凍結
乾燥すると、ｎ−ヘキシル７−エチルカンプトテ
シン−10−イルホスフエートナトリウム塩が黄色
粉末として得られる。このものは水溶性である。 IRνKBr naxcm-1：3400、2960、2930、1740、1650、
1600、1220、1030、980。 実施例 27 ｎ−プロピル７−エチルカンプトテシン−10−
イルホスフエート（50mg、0.10ｍmol）をエタノ
ール（２ml）に溶解し、これにトリエチルアミン
（10mg、0.10ｍmol）を加えて処理した後、溶媒
を乾固すると、ｎ−プロピル７−エチルカンプト
テシン−10−イルホスフエートトリエチルアミン
塩が黄色粉末として得られる。このものは水溶性
である。 IRνKBr naxcm-1：3400、2970、2930、2875、2670、
2480、1740、1650、1595、1230、1080。 実施例 28 ７−エチルカンプトテシン−10−イルホフエー
ト（50mg、0.11ｍmol）を精製水（５ml）に溶解
し、これに、炭酸水素ナトリウム（９mg、0.11ｍ
mol）を加えて処理した後、凍結乾燥すると、７
−エチルカンプトテシン−10−イルホスフエート
モノナトリウム塩が黄色粉末として得られる。 IRνKBr naxcm-1：3400、2970、2940、1740、1650、
1600、1220、980。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 【化】 （式中、R1は水素原子又はC1〜4のアルキル基で
あり、R2およびR3はそれぞれ、水素原子である
か又は、アルキル基、アルケニル基、アリール基
あるいはアラルキル基である） で表わされるカンプトテシン誘導体又はその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3723286A JPS62195394A (ja) | 1986-02-24 | 1986-02-24 | 新規なカンプトテシン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3723286A JPS62195394A (ja) | 1986-02-24 | 1986-02-24 | 新規なカンプトテシン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62195394A JPS62195394A (ja) | 1987-08-28 |
| JPH0569112B2 true JPH0569112B2 (ja) | 1993-09-30 |
Family
ID=12491859
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3723286A Granted JPS62195394A (ja) | 1986-02-24 | 1986-02-24 | 新規なカンプトテシン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62195394A (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006082053A1 (en) * | 2005-02-02 | 2006-08-10 | Heidelberg Pharma Gmbh | 7-ethyl-10-hydroxy-camptothecin lipid ester derivatives |
| CN102161680A (zh) * | 2011-02-24 | 2011-08-24 | 湖南方盛华美医药科技有限公司 | 磷酰胺酯喜树碱衍生物以及其制备方法、药物组合物和用途 |
| CN102850400A (zh) * | 2011-06-30 | 2013-01-02 | 周文强 | 喜树碱衍生物及其制备方法、药物组合物与用途 |
-
1986
- 1986-02-24 JP JP3723286A patent/JPS62195394A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62195394A (ja) | 1987-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2022203196B2 (en) | Method of preparing nicotinamide riboside and derivatives thereof | |
| Chai et al. | Radical Arbuzov Reaction | |
| CA2827679C (en) | Methods for synthesizing molybdopterin precursor z derivatives | |
| CN103827075A (zh) | 1-棕榈酰-3-乙酰基甘油的制备方法及使用其制备1-棕榈酰-2-亚油酰基-3-乙酰基甘油的方法 | |
| AU2016208292A1 (en) | Processes and intermediates for preparing anti-HIV agents | |
| JPH0569112B2 (ja) | ||
| JPH041759B2 (ja) | ||
| CA1315278C (fr) | Derives n-(vinblastinoyl-23) d'acide amino-1 methylphosphonique, et leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| TW420687B (en) | Process of preparing etoposide phosphate and etoposide | |
| JPH10507462A (ja) | エピポドフィロトキシンの水溶性誘導体、その製法、薬剤としてのその用途および抗癌治療におけるその意図的使用 | |
| CN1172941C (zh) | 一种简便合成康普立停a-4前药的方法 | |
| CN109824725B (zh) | 一种4-磷酸酯-2h-色烯衍生物的制备方法 | |
| Smith et al. | The bromination of 5, 8-diacetoxy-1, 4-dihydro-1, 4-ethanonaphthalene | |
| Kazi et al. | Synthesis of phosphoserine and phosphothreonine ether-glycerolipids via 2, 2, 2-trichloro-t-butyl phosphodichloridite coupling | |
| CN110981720A (zh) | 一种二芳基乙酸酯类化合物及制备方法 | |
| Gryshkun et al. | Enantioselective reduction of ketophosphonates using adducts of chiral natural acids with sodium borohydride. | |
| US4983768A (en) | Process of preparation of phosphinamides applications and new products | |
| JP2671124B2 (ja) | 亜ホスフイン酸誘導体及び該中間生成物とそれらの製造法 | |
| SU959405A1 (ru) | Способ получени S-диалкилтиофосфорил-N-фенил-N-диалкилтиофосфорилдитиокарбаматов | |
| Aneja et al. | 1d-and 1d-1, 2: 4, 5-di-O-cyclohexylidene-3-O-allyl-myo-inositols: Complementary versatile new starting materials for syntheses in the 1d-myo-inositol series | |
| KR100532573B1 (ko) | 엘-아스코빌-2-인산에스테르마그네슘염의 제조방법 | |
| US20040127467A1 (en) | Synthesis of pancratistatin prodrugs | |
| SU988821A1 (ru) | Способ получени о,о-диалкил-N-фенил-N-/дифенилтиофосфинил/ амидотионфосфатов | |
| TWI324931B (en) | Process for preparation of cyclic prodrugs of pmea and pmpa | |
| TWI441632B (zh) | 番荔枝皂素類似物及其合成方法與用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |