JPH0569818B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0569818B2 JPH0569818B2 JP62153038A JP15303887A JPH0569818B2 JP H0569818 B2 JPH0569818 B2 JP H0569818B2 JP 62153038 A JP62153038 A JP 62153038A JP 15303887 A JP15303887 A JP 15303887A JP H0569818 B2 JPH0569818 B2 JP H0569818B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydroxybutyronitrile
- chloro
- epichlorohydrin
- reaction
- chem
- Prior art date
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は医薬品である(R)−カルニチン及び(R)−
４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸を合成するため
の中間体として有用な(R)−４−クロル−３−ヒド
ロキシブチロニトリルの製法に関する。
４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸を合成するため
の中間体として有用な(R)−４−クロル−３−ヒド
ロキシブチロニトリルの製法に関する。
（従来の技術とその問題点）
(R)−４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸は、その
薬効として脳代謝改善作用、脳血流量増加作用、
血圧降下作用、鎮静作用等がある。現在ラセミ体
で使用されているが、生物活性を示すのは(R)体で
あり、したがつて(R)体のみを高純度で得ることが
重要である。また(R)−カルニチンはビタミンBT
と称せられ、その優れた生物活性により、栄養
剤、医薬品として注目されている。
薬効として脳代謝改善作用、脳血流量増加作用、
血圧降下作用、鎮静作用等がある。現在ラセミ体
で使用されているが、生物活性を示すのは(R)体で
あり、したがつて(R)体のみを高純度で得ることが
重要である。また(R)−カルニチンはビタミンBT
と称せられ、その優れた生物活性により、栄養
剤、医薬品として注目されている。
(R)−カルニチンを得るために(R)−４−クロル−
３−ヒドロキシブチロニトリルを経由する方法と
してｄ−マンニトールを出発原料とする方法があ
る（特開昭57−16532号）。この方法によると出発
原料から目的中間体である(R)−４−クロル−３−
ヒドロキシブチロニトリルまで７段階を要し、総
収率が低く工業的生産には適さない。
３−ヒドロキシブチロニトリルを経由する方法と
してｄ−マンニトールを出発原料とする方法があ
る（特開昭57−16532号）。この方法によると出発
原料から目的中間体である(R)−４−クロル−３−
ヒドロキシブチロニトリルまで７段階を要し、総
収率が低く工業的生産には適さない。
また、エピクロルヒドリンにシアン化ナトリウ
ムカリウムの水溶液と酢酸水溶液を同時添加して
中性条件下で反応させて４−クロル−３−ヒドロ
キシニトリルを得る方法があるが、収率が65.5％
と低収率である（J.Chem.Soc、3123頁（1950））。
ムカリウムの水溶液と酢酸水溶液を同時添加して
中性条件下で反応させて４−クロル−３−ヒドロ
キシニトリルを得る方法があるが、収率が65.5％
と低収率である（J.Chem.Soc、3123頁（1950））。
他に(R)−カルニチン及び(R)−４−アミノ−３−
ヒドロキシ酪酸の製法として現在までに報告され
ているのは次のごとくである。
ヒドロキシ酪酸の製法として現在までに報告され
ているのは次のごとくである。
(i) Ｌ−アスコルビン酸を出発原料とする方法
（J.Am.Chem.Soc、第102巻、6304頁（1980））。
（J.Am.Chem.Soc、第102巻、6304頁（1980））。
(ii) Ｌ−アラビノースを出発原料とする方法
（Acta.Chem.Scand.B、第37巻、344頁
（1983））。
（Acta.Chem.Scand.B、第37巻、344頁
（1983））。
(iii) シヤープレス酸化により不斉合成する方法
（J.Org.Chem.、第49巻、3707頁（1984））。
（J.Org.Chem.、第49巻、3707頁（1984））。
(iv) 酵素及び微生物を利用する方法（Tetrahed
−ron Lett、第25巻、5235頁（1984）、
Tetrahedron Lett、第26巻、101頁（1985）、
J.Bull.Soc.Chem：Fr、103頁（1980）、J.Am.
Chem.Soc、第105巻、5925頁（1983）、
Angew.Chem.Int.Ed.Engl、第23巻、151頁
（1984）、J.Am.Chem.Soc、第107巻、4028頁
（1985））。
−ron Lett、第25巻、5235頁（1984）、
Tetrahedron Lett、第26巻、101頁（1985）、
J.Bull.Soc.Chem：Fr、103頁（1980）、J.Am.
Chem.Soc、第105巻、5925頁（1983）、
Angew.Chem.Int.Ed.Engl、第23巻、151頁
（1984）、J.Am.Chem.Soc、第107巻、4028頁
（1985））。
(v) （2S，4R）−Ｎ−アセチル−４−ヒドロキシ
プロリンを出発原料とする方法（Synthesis424
頁（1986））。
プロリンを出発原料とする方法（Synthesis424
頁（1986））。
(vi) カルニチン及び４−アミノ−３−ヒドロキシ
酪酸誘導体の分割による方法（特公昭40−
3891、特公昭43−8248、特公昭43−26849、特
公昭43−26850、特公昭47−6609、特開昭51−
100026、特開昭52−133920、特開昭52−
133933、特開昭55−13299、特開昭59−
199666）。
酪酸誘導体の分割による方法（特公昭40−
3891、特公昭43−8248、特公昭43−26849、特
公昭43−26850、特公昭47−6609、特開昭51−
100026、特開昭52−133920、特開昭52−
133933、特開昭55−13299、特開昭59−
199666）。
以上の方法のうち(i)、(ii)は工程数の多いこと、
(iii)は生成物の光学純度の低いこと、(iv)は反応濃度
の低い、あるいは生成物の光学純度の低いこと、
(v)は出発原料が高価であること、(vi)は最高収率が
50％であつて得られた物質の50％は失われること
等の点でそれぞれ問題が残る。
(iii)は生成物の光学純度の低いこと、(iv)は反応濃度
の低い、あるいは生成物の光学純度の低いこと、
(v)は出発原料が高価であること、(vi)は最高収率が
50％であつて得られた物質の50％は失われること
等の点でそれぞれ問題が残る。
（問題点を解決するための手段）
本発明者は上記の問題点を解決するために種々
検討を行つた結果、本発明を完成した。
検討を行つた結果、本発明を完成した。
すなわち本発明はエピクロルヒドリンをPH8.0
〜10.0の弱塩基性条件下で青酸アルカリ金属塩と
反応させることを特徴とする４−クロル−３−ヒ
ドロキシブチロニトリルの製法である。
〜10.0の弱塩基性条件下で青酸アルカリ金属塩と
反応させることを特徴とする４−クロル−３−ヒ
ドロキシブチロニトリルの製法である。
本発明方法によつて得られる(R)−４−クロル−
３−ヒドロキシブチロニトリルはトリメチルアミ
ンと反応させた後、酸化水分解により高純度の(R)
−カルニチンに変換することができ、またアンモ
ニアと反応させた後、酸加水分解により高純度の
(R)−４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸に変換でき
る点で有用な中間体である。
３−ヒドロキシブチロニトリルはトリメチルアミ
ンと反応させた後、酸化水分解により高純度の(R)
−カルニチンに変換することができ、またアンモ
ニアと反応させた後、酸加水分解により高純度の
(R)−４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸に変換でき
る点で有用な中間体である。
本発明方法はセラミ体のエピクロルヒドリンを
用いてセラミ体の４−クロル−３−ヒドロキシブ
チロニトリルを得ることもできるが、光学活性体
の原料を用いて光学活性体の製品を得ることが上
記の理由により特に有用である。
用いてセラミ体の４−クロル−３−ヒドロキシブ
チロニトリルを得ることもできるが、光学活性体
の原料を用いて光学活性体の製品を得ることが上
記の理由により特に有用である。
(R)−エピクロルヒドリンより(R)−４−クロル−
３−ヒドロキシブチロニトリルを合成する反応は
青酸の付加反応である。その反応条件としてPHの
調整が目的生成物の収率に大きく関係し、弱塩基
性下で反応を行う必要があり、最適のPHは8.0〜
10.0である。溶媒は水とアルコール類の混合溶媒
が好ましい。青酸アルカリ金属塩としてシアン化
カリウム、シアン化ナトリウムが好ましく、PH調
整用の酸としては酢酸が好ましい。反応温度は20
〜25℃が最適であり、1.5〜４時間で反応は終了
する。反応後溶液をエーテル抽出し、このエーテ
ル層を洗浄し乾燥後、溶媒を留去して得られた残
渣を減圧蒸溜して無色油状の(R)−４−クロル−３
−ヒドロキシブチロニトリルが得られる。
３−ヒドロキシブチロニトリルを合成する反応は
青酸の付加反応である。その反応条件としてPHの
調整が目的生成物の収率に大きく関係し、弱塩基
性下で反応を行う必要があり、最適のPHは8.0〜
10.0である。溶媒は水とアルコール類の混合溶媒
が好ましい。青酸アルカリ金属塩としてシアン化
カリウム、シアン化ナトリウムが好ましく、PH調
整用の酸としては酢酸が好ましい。反応温度は20
〜25℃が最適であり、1.5〜４時間で反応は終了
する。反応後溶液をエーテル抽出し、このエーテ
ル層を洗浄し乾燥後、溶媒を留去して得られた残
渣を減圧蒸溜して無色油状の(R)−４−クロル−３
−ヒドロキシブチロニトリルが得られる。
実施例
この実施例において使用される光学活性なエピ
クロルヒドリンは本出願人の出願に係る特開昭61
−132196号、特公平１−55879号公報に記載の方
法により得られたものである。
クロルヒドリンは本出願人の出願に係る特開昭61
−132196号、特公平１−55879号公報に記載の方
法により得られたものである。
(R)−エピクロルヒドリン（9.25ｇ100ｍmol）
をエタノール（21ml）に溶かし、室温で撹拌しな
がら、シアン化カリウム水溶液（9.90ｇ、150ｍ
mol、H2O35ml）と2.5N酢酸水溶液とを15分間同
時に滴下し、その際液性をPH8.0〜10.0、温度24
℃以下に保つた。さらに２時間撹拌を続けた。反
応後液をエーテルで抽出し、このエーテル層を飽
和食塩水により洗浄し、さらに硫酸マグネシウム
により乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた
残渣を減圧蒸溜し（139〜141℃／13mmHg）、無色
油状の(R)−４−クロル−３−ヒドロキシブチロニ
トリル9.37ｇを得た（収率78.4％）。
をエタノール（21ml）に溶かし、室温で撹拌しな
がら、シアン化カリウム水溶液（9.90ｇ、150ｍ
mol、H2O35ml）と2.5N酢酸水溶液とを15分間同
時に滴下し、その際液性をPH8.0〜10.0、温度24
℃以下に保つた。さらに２時間撹拌を続けた。反
応後液をエーテルで抽出し、このエーテル層を飽
和食塩水により洗浄し、さらに硫酸マグネシウム
により乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた
残渣を減圧蒸溜し（139〜141℃／13mmHg）、無色
油状の(R)−４−クロル−３−ヒドロキシブチロニ
トリル9.37ｇを得た（収率78.4％）。
〔α〕D＋17.25°（Ｃ、1.02、MeOH）
Ｈ−NMR（CDCl3）δ
2.70（2H、ｄ、Ｊ＝6.OHz、−ＣH2 −CH）
3.20〜3.45（1H、br、exchangeable with D20、
−ＯＨ） 3.62（2H、ｄ、Ｊ＝5.4Hz、−ＣH2 −Cl 3.95〜4.30（1H、ｍ、−ＣＨ（OH）−） IRνmax（cm-1）：3432（OH）、2260（CN） （発明の効果） 本発明によつて得られた(R)−４−クロル−３−
ヒドロキシブチロニトリルは、前記のごとく高純
度の(R)−カルニチンあるいは(R)−４−アミノ−３
−ヒドロキシ酪酸に変換できる。中性条件下で同
様の反応を、行う従来方法に比較し、本発明方法
によれば高純度の(R)−４−クロル−３−ヒドロキ
シブチロニトリルを75〜80％の収率で得られるの
で、10％以上の収率の向上が可能である。
−ＯＨ） 3.62（2H、ｄ、Ｊ＝5.4Hz、−ＣH2 −Cl 3.95〜4.30（1H、ｍ、−ＣＨ（OH）−） IRνmax（cm-1）：3432（OH）、2260（CN） （発明の効果） 本発明によつて得られた(R)−４−クロル−３−
ヒドロキシブチロニトリルは、前記のごとく高純
度の(R)−カルニチンあるいは(R)−４−アミノ−３
−ヒドロキシ酪酸に変換できる。中性条件下で同
様の反応を、行う従来方法に比較し、本発明方法
によれば高純度の(R)−４−クロル−３−ヒドロキ
シブチロニトリルを75〜80％の収率で得られるの
で、10％以上の収率の向上が可能である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ エピクロルヒドリンをPH8.0〜10.0の弱塩基
性条件下で青酸アルカリ金属塩と反応させること
を特徴とする４−クロル−３−ヒドロキシブチロ
ニトリルの製法。 ２ エピクロルヒドリン及び４−クロル−３−ヒ
ドロキシブチロニトリルが光学活性体である特許
請求の範囲第１項記載の製法。 ３ 青酸アルカリ金属塩がシアン化カリウム又は
シアン化ナトリウムである特許請求の範囲第１項
もしくは第２項記載の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15303887A JPS63316758A (ja) | 1987-06-18 | 1987-06-18 | ４−クロル−３−ヒドロキシブチロニトリルの製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15303887A JPS63316758A (ja) | 1987-06-18 | 1987-06-18 | ４−クロル−３−ヒドロキシブチロニトリルの製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63316758A JPS63316758A (ja) | 1988-12-26 |
| JPH0569818B2 true JPH0569818B2 (ja) | 1993-10-01 |
Family
ID=15553617
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15303887A Granted JPS63316758A (ja) | 1987-06-18 | 1987-06-18 | ４−クロル−３−ヒドロキシブチロニトリルの製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS63316758A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009122997A1 (ja) | 2008-04-02 | 2009-10-08 | 株式会社カネカ | （ｓ）－３－（１－シアノ－１，１－ジフェニルメチル）－ピロリジンの製造法 |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5210031A (en) * | 1989-07-20 | 1993-05-11 | Nitto Chemical Industry Co., Ltd. | Process for the production of R(-)-4-halo-3-hydroxybutyronitrile |
| JPH04124157A (ja) * | 1990-09-12 | 1992-04-24 | Daiso Co Ltd | 光学活性４―クロロ―３―ヒドロキシブタン酸及びそのエステルの製法 |
| JP2734876B2 (ja) * | 1992-05-14 | 1998-04-02 | ダイソー株式会社 | 光学活性４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルの製造方法 |
| JPH11193285A (ja) * | 1997-12-26 | 1999-07-21 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 二環性複素環チオール化合物の製造方法 |
| KR100491809B1 (ko) * | 2002-11-27 | 2005-05-27 | 주식회사 알에스텍 | 3-치환된-3'-하이드록시프로피오나이트릴의 제조방법 |
| KR20040090062A (ko) * | 2003-04-16 | 2004-10-22 | 주식회사 엘지생명과학 | 4-클로로-3-히드록시부탄산 에스테르의 제조방법 |
| EP1725521A4 (en) * | 2004-03-13 | 2007-07-25 | Rstech Corp | PROCESS PREPARATION OF 3'-HYDROXYPROPIONITRILE SUBSTITUTED IN 3 |
| JP2008067626A (ja) * | 2006-09-13 | 2008-03-27 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | ４−ハロ−３−ヒドロキシブチルアミドの製造方法 |
| CN100408555C (zh) * | 2006-09-15 | 2008-08-06 | 四川省天然气化工研究院 | 4-氯-3-羟基丁腈的制备方法 |
| JP2008148637A (ja) * | 2006-12-19 | 2008-07-03 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | ４−ハロ−３−ヒドロキシブチルアミドの製造方法 |
-
1987
- 1987-06-18 JP JP15303887A patent/JPS63316758A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009122997A1 (ja) | 2008-04-02 | 2009-10-08 | 株式会社カネカ | （ｓ）－３－（１－シアノ－１，１－ジフェニルメチル）－ピロリジンの製造法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63316758A (ja) | 1988-12-26 |
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