JPH11193285A - 二環性複素環チオール化合物の製造方法 - Google Patents

二環性複素環チオール化合物の製造方法

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JPH11193285A
JPH11193285A JP9360298A JP36029897A JPH11193285A JP H11193285 A JPH11193285 A JP H11193285A JP 9360298 A JP9360298 A JP 9360298A JP 36029897 A JP36029897 A JP 36029897A JP H11193285 A JPH11193285 A JP H11193285A
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Toshifumi Akiba
敏文 秋葉
Ritsu Saito
立 齋藤
Kazuaki Kanai
和昭 金井
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Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 抗生物質の合成原料として有用な化合物の製
造法およびその製造中間体を提供する。 【構成】 下記式（１０） 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗生物質として有用な式
（１１）
【０００２】
【化４５】 で表されるβ−メチルカルバペネム誘導体の３位置換基
となる二環性複素環チオール化合物の製造方法及びその
製造中間体に関するものである。
【０００３】
【従来の技術】式（１１）で表される化合物（特開平２
−２２３５８７号公報参照。以下、化合物（１１）と表
す。また、これ以外の化合物についても同様に表す。）
は幅広い抗菌スペクトルと高い抗菌活性、さらに優れた
安全性を有しており、優れた抗生物質として期待されて
いる。その構造上の特徴は、３位の置換基として二環性
複素環置換基を有していることである。この置換基の導
入に必要な化合物（１０）は、化合物（１２）を出発原
料とする下記の製造工程を経て合成されていた（特開昭
６２−１４９６８３号公報参照）。
【０００４】
【化４６】 （式中、Ｐｈはフェニル基、ＰＭＢはパラメトキシベン
ジル基、Ｅｔはエチル基を表す。） 上記の製造方法は、光延反応を利用する工程があり、こ
の工程において生成物の単離操作が非常に煩雑であるこ
とや、反応原料や試薬類が比較的高価であり大量入手が
容易でないことなどから、工業的製造方法としては改良
の余地があった。
【０００５】また、化合物（１３）を出発原料とする下
記の製造方法も開発されたが（特開平９−２４１２６０
号公報参照）、脱離基導入の工程が低収率であること
や、製造中間体の多くが不安定かつ単離精製が困難であ
るなど、工業的規模での実用性に問題があった。
【０００６】
【化４７】 （式中、Ｍｓはメタンスルホニル基、Ａｃはアセチル基
を表す。）
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、二環
性複素環チオール化合物を得るための工業的に有利な製
造方法およびこの製造方法に有用な中間体化合物を提供
することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者は鋭意研究を重
ねた結果、一般式（１）で表される化合物を原料とし
て、次に示す工程に従って変換を行うことによって、目
的とする二環性複素環チオール化合物（１０）を工業的
に有利に製造できることを見いだし、本発明を完成し
た。
【０００９】
【化４８】
【００１０】（式中、Ｘ１およびＸ３は各々独立にハロ
ゲン原子を表し、Ｒ１は置換基を有していてもよいアラ
ルキル基、置換基を有していてもよいジフェニルメチル
基、置換基を有していてもよいトリフェニルメチル基ま
たは置換基を有していてもよいアシル基を表す。） すなわち本発明は、一般式（１）
【００１１】
【化４９】 （式中、Ｘ１はハロゲン原子を表す。）で表される化合
物を、塩基存在下で一般式
【００１２】
【化５０】 （式中、Ｒ１は置換基を有していてもよいアラルキル
基、置換基を有していてもよいジフェニルメチル基、置
換基を有していてもよいトリフェニルメチル基または置
換基を有していてもよいアシル基を表す。）で表される
化合物と反応させ、一般式（２）
【００１３】
【化５１】 （式中、Ｒ１およびＸ１は先の定義と同じである。）で
表される化合物とし、この化合物を塩基存在下で閉環さ
せて一般式（３）
【００１４】
【化５２】 （式中、Ｒ１は先の定義と同じである。）で表される化
合物とし、次いでこの化合物をシアノ化試薬で処理し
て、一般式（４）
【００１５】
【化５３】 （式中、Ｒ１は先の定義と同じである。）で表される化
合物とした後、ヒドロキシルアミン類と反応させて、一
般式（５）
【００１６】
【化５４】 （式中、Ｒ１は先の定義と同じである。）で表される化
合物とし、次いでこの化合物を還元して、一般式（６）
【００１７】
【化５５】 （式中、Ｒ１は先の定義と同じである。）で表される化
合物またはその塩とした後、塩基存在下で式
【００１８】
【化５６】 （式中、Ｘ２はハロゲン原子を表す。）で表されるアル
デヒド化合物またはその誘導体と反応させ、一般式
（７）
【００１９】
【化５７】 （式中、Ｒ１は先の定義と同じである。）で表される化
合物とし、次いでこの化合物をハロゲン化して、一般式
（８ａ）
【００２０】
【化５８】 （式中、Ｘ３はハロゲン原子を表し、Ｒ１は先の定義と
同じである。）で表される化合物および／または一般式
（８ｂ）
【００２１】
【化５９】 （式中、Ｘ３およびＲ１は先の定義と同じである。）で
表される化合物とし、次いで閉環させて一般式（９）
【００２２】
【化６０】 （式中、Ｒ１は先の定義と同じである。）で表される化
合物とした後、置換基Ｒ１を脱離させることを特徴とす
る式
【００２３】
【化６１】 で表される化合物の製造方法に関する。
【００２４】また、一般式（１）で表される化合物を、
塩基存在下で一般式
【００２５】
【化６２】 （式中、Ｒ１は置換基を有していてもよいアラルキル
基、置換基を有していてもよいジフェニルメチル基、置
換基を有していてもよいトリフェニルメチル基または置
換基を有していてもよいアシル基を表す。）で表される
化合物と反応させ、一般式（２）で表される化合物と
し、この化合物を塩基存在下で閉環させて一般式（３）
で表される化合物とし、次いでこの化合物をシアノ化試
薬で処理して、一般式（４）で表される化合物とした
後、ヒドロキシルアミン類と反応させて、一般式（５）
で表される化合物とし、次いでこの化合物を還元して、
一般式（６）で表される化合物またはその塩とした後、
塩基存在下で式
【００２６】
【化６３】 （式中、Ｘ２はハロゲン原子を表す。）で表されるアル
デヒド化合物またはその誘導体と反応させ、一般式
（７）で表される化合物とし、次いでこの化合物をハロ
ゲン化することを特徴とする、一般式（８ａ）で表され
る化合物および／または一般式（８ｂ）で表される化合
物の製造方法に関する。
【００２７】さらに、一般式（１）で表される化合物
を、塩基存在下で一般式
【００２８】
【化６４】 （式中、Ｒ１は置換基を有していてもよいアラルキル
基、置換基を有していてもよいジフェニルメチル基、置
換基を有していてもよいトリフェニルメチル基または置
換基を有していてもよいアシル基を表す。）で表される
化合物と反応させることを特徴とする、一般式（２）で
表される化合物の製造方法に関する。
【００２９】そして、一般式（２）で表される化合物
を、塩基存在下で閉環させることを特徴とする、一般式
（３）で表される化合物の製造方法に関する。
【００３０】あるいは一般式（３）で表される化合物を
シアノ化試薬で処理することを特徴とする、一般式
（４）で表される化合物の製造方法に関する。
【００３１】また、一般式（４）で表される化合物を、
ヒドロキシルアミン類と反応させることを特徴とする、
一般式（５）で表される化合物の製造方法に関する。
【００３２】さらに、一般式（５）で表される化合物を
還元することを特徴とする、一般式（６）で表される化
合物またはその塩の製造方法に関する。
【００３３】そして、一般式（６）で表される化合物ま
たはその塩を、塩基存在下で式
【００３４】
【化６５】 （式中、Ｘ２はハロゲン原子を表す。）で表されるアル
デヒド化合物またはその誘導体と反応させることを特徴
とする、一般式（７）で表される化合物の製造方法に関
する。
【００３５】また、一般式（２）
【００３６】
【化６６】 （式中、Ｒ１は置換基を有していてもよいアラルキル
基、置換基を有していてもよいジフェニルメチル基、置
換基を有していてもよいトリフェニルメチル基または置
換基を有していてもよいアシル基を表し、Ｘ１はハロゲ
ン原子を表す。）で表される化合物に関する。
【００３７】さらに、一般式（３）
【００３８】
【化６７】 （式中、Ｒ１は置換基を有していてもよいアラルキル
基、置換基を有していてもよいジフェニルメチル基、置
換基を有していてもよいトリフェニルメチル基または置
換基を有していてもよいアシル基を表す。）で表される
化合物に関する。
【００３９】そして、一般式（４）
【００４０】
【化６８】 （式中、Ｒ１は置換基を有していてもよいアラルキル
基、置換基を有していてもよいジフェニルメチル基、置
換基を有していてもよいトリフェニルメチル基または置
換基を有していてもよいアシル基を表す。）で表される
化合物に関する。
【００４１】あるいは、一般式（５）
【００４２】
【化６９】 （式中、Ｒ１は置換基を有していてもよいアラルキル
基、置換基を有していてもよいジフェニルメチル基、置
換基を有していてもよいトリフェニルメチル基または置
換基を有していてもよいアシル基を表す。）で表される
化合物に関する。
【００４３】そして、一般式（６）
【００４４】
【化７０】 （式中、Ｒ１は置換基を有していてもよいアラルキル
基、置換基を有していてもよいジフェニルメチル基、置
換基を有していてもよいトリフェニルメチル基または置
換基を有していてもよいアシル基を表す。）で表される
化合物およびその塩に関する。
【００４５】
【発明の実施の形態】本願発明について説明する。ま
ず、本願製法で用いられる化合物の置換基について説明
する。
【００４６】置換基Ｒ１としてはメルカプト基の保護基
としての役割を果たすことのできる置換基であれば特に
限定されない。メルカプト基の保護基としては、置換基
を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していて
もよいジフェニルメチル基、置換基を有していてもよい
トリフェニルメチル基および置換基を有していてもよい
アシル基が挙げられる。これらの中では、置換基を有し
ていてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい
ジフェニルメチル基、または置換基を有していてもよい
トリフェニルメチル基が好ましい例として挙げられる。
特に好ましいものとしては置換基を有していてもよいア
ラルキル基が挙げられ、中でもフェニル基に置換基を有
していてもよいアラルキル基が好ましい。アラルキル基
としては、ベンジル基、フェニルエチル基、メチルベン
ジル基、ナフチルメチル基等が挙げられるが、ベンジル
基が好ましい。フェニル基上の置換基としては、アルキ
ル基、アルコキシル基、ニトロ基およびハロゲン原子を
挙げることができ、これらの１種以上が、１または１以
上置換していてよく、例えば、４−メトキシベンジル
基、４−クロロベンジル基、４−ニトロベンジル基、
２，４−ジメトキシベンジル基、２，４−ジクロルベン
ジル基、２，４−ジニトロベンジル基、２，４，６−ト
リメチルベンジル基、２，４，６−トリメトキシベンジ
ル基、２，４，６−トリクロロベンジル基および２，
４，６−トリニトロベンジル基を挙げることができる。
【００４７】置換基Ｘ１は、ハロゲン原子を表すが、ハ
ロゲン原子としては塩素原子が好ましい。
【００４８】次に本願発明の製造方法について説明す
る。本願発明の製法は、次の工程からなっている。 １．化合物（１）にアルキルチオ基を導入し、化合物
（２）とする。 ２．化合物（２）を閉環して化合物（３）とする。 ３．化合物（３）にニトリル基を導入し、化合物（４）
とする。 ４．化合物（４）のニトリル基をアミドキシム基に変換
し、化合物（５）とする。 ５．化合物（５）を還元して化合物（６）とする。 ６．化合物（６）にアルデヒド化合物またはその誘導体
を反応させてイミダゾール環を形成させ、化合物（７）
とする。 ７．化合物（７）をハロゲン化試薬で処理し、化合物
（８ａ）および／または化合物（８ｂ）とする。 ８．化合物（８ａ）および／または化合物（８ｂ）を閉
環し、化合物（９）とする。 ９．化合物（９）の保護基を除去し、化合物（１０）と
する。
【００４９】各工程について以下に詳細に説明する。
【００５０】化合物（１）から化合物（２）を製造する
工程 化合物（１）を、塩基存在下でチオール化合物（Ｒ１−
ＳＨ）と反応させると、化合物（２）に変換できる。
【００５１】反応原料となる化合物（１）は、市販のも
のを用いればよい。なお、化合物（１）の光学活性体を
用いると目的とする化合物（１０）が光学活性体として
得られる。
【００５２】反応に用いるチオール化合物は化合物
（１）に対して１から２当量の範囲で使用すればよい。
【００５３】使用する塩基としては、ピリジン、トリエ
チルアミン、ＤＢＵ等の有機塩基、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無
機塩基を挙げることができるが、好ましくは水酸化ナト
リウムおよび炭酸カリウムである。塩基の使用量は１か
ら２当量用いればよい。
【００５４】本反応は溶媒中で実施してもよく、使用す
る溶媒は、反応に対して不活性なものであればいずれの
ものも使用可能であり、例えばエタノール、含水エタノ
ール、アセトン、ジクロルメタン、クロロホルム、ジメ
チルホルムアミド等を挙げることができる。このうちで
は含水エタノールが好ましく、含水エタノールの含水率
は１０％から５０％の範囲でよく、好ましくは３０％か
ら４０％の範囲である。溶媒は化合物（１）に対して１
５から２５倍量（例えば、化合物（１）１ｇに対して１
５ｍｌから２５ｍｌの割合で）用いればよい。
【００５５】反応温度は−５０℃から０℃の範囲でよ
く、好ましくは−２０℃から−１０℃である。反応時間
は通常、０．５時間から２時間でよい。
【００５６】化合物（２）はシリカゲルを用いたカラム
クロマトグラフィー等で単離できるが、化合物（２）を
単離精製することなく、次の工程の反応を連続して行う
ことができる。
【００５７】化合物（２）から化合物（３）を製造する
工程 化合物（２）を、塩基性条件下で処理すると、脱ハロゲ
ン化水素反応を伴う、閉環反応が進行して化合物（３）
が得られる。
【００５８】使用する塩基としては、ピリジン、トリエ
チルアミン、ＤＢＵ等の有機塩基、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無
機塩基を挙げることができるが、好ましくは水酸化ナト
リウムおよび炭酸カリウムである。塩基の使用量は１か
ら２当量用いればよい。
【００５９】本反応は溶媒中で実施してもよく、使用す
る溶媒は、化合物（１）から化合物（２）を製造する工
程で使用するものと同じでよい。
【００６０】反応温度は−１０℃から３０℃の範囲でよ
く、好ましくは０℃から１０℃である。反応時間は２時
間から１５時間の範囲でよい。
【００６１】化合物（３）はシリカゲルを用いたカラム
クロマトグラフィー等で単離できるが、化合物（３）を
単離精製することなく、次の工程の反応を連続して行う
ことができる。
【００６２】なお、化合物（１）から化合物（２）を製
造した後、連続して化合物（３）を製造する場合は、化
合物（２）を製造した反応系がすでに塩基性であるの
で、生成した化合物（２）を含む反応液の温度を上げる
ことにより化合物（３）を製造することができる。
【００６３】化合物（３）から化合物（４）を製造する
工程 化合物（３）はシアノ化試薬で処理することにより化合
物（４）に変換することができる。
【００６４】本工程に使用するシアノ化試薬としてはシ
アン化ナトリウム、シアン化カリウム、トリメチルシリ
ルシアナイド等を挙げることができるが、好ましくはシ
アン化カリウムであり、使用量は１から２当量の範囲で
よい。
【００６５】反応温度は２０℃から５０℃の範囲が好ま
しい。反応時間は６時間から２４時間の範囲でよい。
【００６６】化合物（４）はシリカゲルを用いたカラム
クロマトグラフィー等で精製できるが、化合物（４）を
単離精製することなく、次の工程の反応に使用すること
ができる。
【００６７】化合物（４）から化合物（５）を製造する
工程 化合物（４）のニトリル基をアミドキシム基に変換する
ことにより、化合物（５）を得ることができる。
【００６８】変換のために用いる試薬としてはヒドロキ
シルアミン水溶液、硫酸ヒドロキシルアンモニウム、塩
酸ヒドロキシルアンモニウム等を挙げることができる
が、ヒドロキシルアミン水溶液が好適である。試薬は化
合物（４）に対して３から１０当量の範囲で使用すれば
よい。また、アンモニウム塩を用いるときは、当量の中
和塩基が必要である。中和塩基としては有機塩基または
無機塩基のいずれでもよく、ピリジン、トリエチルアミ
ン、ＤＢＵ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等を挙げることができる。
【００６９】本反応に用いる溶媒は、反応に対して不活
性なものであればいずれのものも使用可能であるが、好
ましくはエタノールを挙げることができる。反応は通常
加熱還流で行う。反応時間は２時間から１５時間の範囲
でよい。
【００７０】化合物（５）はシリカゲルを用いたカラム
クロマトグラフィー等で精製できるが、化合物（５）を
単離精製することなく次の工程の反応に使用することが
できる。
【００７１】化合物（５）から化合物（６）を製造する
工程 化合物（５）は還元することにより、化合物（６）に変
換することができる。
【００７２】還元には、触媒と水素源の存在下で加水素
分解反応を行えばよい。
【００７３】触媒としてはパラジウム−炭素が好適であ
る。１０％パラジウム−炭素を用いる場合、化合物
（５）の重量に対して０．１から０．２倍程度の重量の
触媒を使用すればよい。また、水素源としては水素ガ
ス、ギ酸等を挙げることができるが、水素ガスが好まし
く、通常、水素ガスの圧力は１気圧程度でよい。。
【００７４】本反応は通常溶媒中で実施するが、使用す
る溶媒は、反応に対して不活性なものであればいずれの
ものも使用可能であるが、好ましくはエタノールを挙げ
ることができる。反応温度は室温程度でよい。反応時間
は３時間から１５時間の範囲でよいが、通常は３時間か
ら４時間程度で反応は終了する。
【００７５】なお、本反応を行う際に化合物（５）のオ
キシム水酸基をアセチル化しておくと反応は速やかに進
行する。アセチル化試薬としては無水酢酸が好ましく、
化合物（５）に対して１から２当量の範囲で使用する。
化合物（５）をアセチル化した後、還元反応を行っても
よいが、アセチル化試薬を還元反応開始時に反応系内に
共存させておいてもよい。
【００７６】化合物（６）を塩として生成させる場合に
は、酢酸、ギ酸等の有機酸や塩酸等の無機酸で処理する
ことにより対応する塩を得ることできる。生成した塩は
単離精製することができる。
【００７７】化合物（６）またはその塩から化合物
（７）を製造する工程 化合物（６）またはその塩は塩基存在下でハロゲノアセ
トアルデヒドまたはその誘導体と反応させることによ
り、化合物（７）を得ることができる。
【００７８】ハロゲノアセトアルデヒドの誘導体として
は、式
【００７９】
【化７１】 （式中、Ｘ４はハロゲン原子を表し、Ｍはアルカリ金属
を表す。）で表されるハロゲノアセトアルデヒド重亜硫
酸のアルカリ金属塩を挙げることができる。
【００８０】本工程では、化合物（６）に対してハロゲ
ノアセトアルデヒドまたはその誘導体を１から５当量の
範囲で使用する。
【００８１】使用する塩基としては、ピリジン、トリエ
チルアミン、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水素化ナトリウム、水素化カルシウム、ナト
リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−
ｔ−ブトキシド、ＤＢＵ、Ｄａｂｃｏ等を挙げることが
できるが、化合物（６）に対して３から１０当量の範囲
で使用すればよい。
【００８２】本反応に用いる溶媒は、反応に対して不活
性なものであればいずれのものも使用可能であるが、好
ましくはジクロルメタン、クロロホルム、１，２−ジク
ロルエタン等の塩素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシ
ド等のスルホキシド類、アセトニトリル等のニトリル類
を挙げることができる。溶媒は化合物（６）に対して３
０から１００倍量（例えば、化合物（６）１ｇに対して
３０ｍｌから１００ｍｌの割合で）用いればよい。
【００８３】反応温度は室温程度から８０℃の範囲で行
えばよく、好ましくは２０℃から３０℃の範囲である。
反応時間は通常、１５時間から７２時間の範囲である。
【００８４】化合物（７）はシリカゲルを用いたカラム
クロマトグラフィー等で単離することができる。
【００８５】化合物（７）から化合物（８ａ）および／
または化合物（８ｂ）を製造する工程 化合物（７）をハロゲン化試薬で処理すると、化合物
（８ａ）および／または化合物（８ｂ）を得ることがで
きる。
【００８６】ハロゲン化試薬としては、塩化チオニル、
臭化チオニル、塩化スルフリル等が使用できるが、塩化
チオニルを用いるのが好ましい。ハロゲン化試薬は化合
物（７）に対し１当量から２当量の範囲で使用する。
【００８７】反応は溶媒中で実施してもよく、使用する
溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン、１，１−
ジクロルエタン、１，２−ジクロルエタン等を用いるこ
とができるが、これら単一の溶媒系にジエチルエーテル
を加えて反応を行うのが好ましい。
【００８８】反応は０℃から４０℃の範囲で行うことが
できるが、２０℃から３０℃の範囲で行うことが好まし
い。反応は１時間から５時間で終了する。
【００８９】化合物（７）のハロゲン化反応によって得
られる主成績体は化合物（８ａ）であり、この他に化合
物（８ｂ）が副成績体として得られてくる場合もある。
これらの化合物（８ａ）および化合物（８ｂ）はいずれ
も閉環体化合物である化合物（９）を与える。従って、
これらは分離精製することなく次の工程で使用すればよ
い。
【００９０】化合物（８ａ）および／または化合物（８
ｂ）から化合物（９）を製造する工程 化合物（８ａ）および／または化合物（８ｂ）を閉環す
ることにより、化合物（９）を得ることができる。
【００９１】閉環反応は化合物（８ａ）および／または
化合物（８ｂ）をヨウ化ナトリウム存在下に加熱する
か、あるいは適当な塩基の存在下で実施すればよい。こ
れらのうちでは塩基の存在下で閉環させるのが好まし
い。ここで使用できる塩基としては炭酸カリウム、水素
化ナトリウム、カリウム−ｔ−ブトキサイド、トリエチ
ルアミン、水酸化ナトリウム等が使用できるが、これら
のうちでは水素化ナトリウム、カリウム−ｔ−ブトキサ
イド、水酸化ナトリウムが好ましい。塩基は化合物（８
ａ）および／または化合物（８ｂ）に対し、１当量から
２当量の範囲で使用すればよい。
【００９２】この閉環反応は溶媒中で実施してもよく、
使用する溶媒としては、塩化メチレン、１，１−ジクロ
ルエタン、１，２−ジクロルエタン（これらは塩基を使
用しない場合。）、アセトニトリル、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド等が使用できるが、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが好ましい。使
用する溶媒量は化合物（８ａ）および／または化合物
（８ｂ）に対して１０から２０倍量（例えば、化合物
（８ａ）および／または化合物（８ｂ）１ｇに対して１
０ｍｌから２０ｍｌの割合で）用いればよい。化合物
（９）はシリカゲルを用いたカラムクロマトにより精製
することができる。
【００９３】化合物（９）から化合物（１０）を製造す
る工程 化合物（９）から保護基Ｒ１を脱離することにより化合
物（１０）を得ることができる。
【００９４】この工程は保護基Ｒ１に応じて通常用いら
れる反応条件を選択すればよい。例えば、酸による分解
反応等を挙げることができる。
【００９５】
【実施例】次に、実施例を挙げて本発明を詳細に説明す
るが、本発明はこれに限定されるものではない。 ［実施例１］４−（４−メトキシベンジルチオ）−３−ヒドロキシ−
ブチロニトリル エピクロロヒドリン（５００ｍｇ，５．４０ｍｍｏｌ）
と４−メトキシベンジルチオール（８５０ｍｇ，５．５
１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、−１
７℃に冷却した。水酸化ナトリウム（２６０ｍｇ，６．
５０ｍｍｏｌ）を水（１．５ｍｌ）に溶解した溶液を１
５分かけて滴下した。このとき内温を−１０℃以下に保
った。次いで内温０℃で３時間撹拌した後、シアン化カ
リウム（７００ｍｇ，１０．７ｍｍｏｌ）を加え、室温
で１．５時間、更に５０℃で１．５時間撹拌した。反応
液を氷水に注加し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ Ａｒｔ ７７３４；３０
ｇ；クロロホルム）に付し，標記の化合物（８７２ｍ
ｇ，６８％）を得た。
【００９６】ＩＲ（ＫＢｒ−ｄｉｓｋ）；３４６０，２
９１６，２８３６，２２５２，１６１０，１５１０，１
３００，１２４６，１１７６，１０２８ｃｍ-1． ＭＳ（ｍ／ｚ）；２３７，１５３，１２１．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ），６．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），
３．７１（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
３．９ ａｎｄ４．６Ｈｚ），２．６１（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１６．５ ａｎｄ ５．６Ｈｚ），２．５５（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９ ａｎｄ ７．９Ｈｚ），２．
５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５ ａｎｄ ５．９Ｈ
ｚ）．
【００９７】［実施例２］３−（４−メトキシベンジルチオ）−２−ヒドロキシ−
１−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］プロパン ４−（４−メトキシベンジルチオ）−３−ヒドロキシ−
ブチロニトリル（３５６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）をエタ
ノール（３．６ｍｌ）に溶解し、５０％ヒドロキシルア
ミン水溶液（４９５ｍｇ，７．５ｍｍｏｌ）を加えた。
２時間加熱還流した後、５０％ヒドロキシルアミン水溶
液（４９５ｍｇ，７．５ｍｍｏｌ）を追加し、更に１３
時間加熱還流した。エタノールを留去した後、１規定塩
酸と酢酸エチルを加え、振盪分液した。水層に飽和重曹
水を加えてアルカリ性にし，酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ Ａｒｔ ７７３
４；１０ｇ；メタノール／クロロホルム＝５／９５）に
付し，標記の化合物（３３８ｍｇ，８３％）を得た。
【００９８】ＩＲ（ＫＢｒ−ｄｉｓｋ）；３３５４，２
９１２，２８４１，１６５８，１６０８，１５１２，１
３０２，１２４６，１１７６，１０３４ｃｍ-1． ＭＳ（ｍ／ｚ）；２７０，２１５，１４９，１２１．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ），６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），
３．６８（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
３．９ ａｎｄ４．６Ｈｚ），２．４９（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１３．９ ａｎｄ ７．９Ｈｚ），２．３８（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８ ａｎｄ ３．３Ｈｚ），２．
２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８ ａｎｄ ７．９Ｈ
ｚ）．
【００９９】［実施例３］３−（４−メトキシベンジルチオ）−２−ヒドロキシ−
１−アミジノプロパン一塩酸塩 ３−（４−メトキシベンジルチオ）−２−ヒドロキシ−
１−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］プロパン
（１．３５ｇ，５．０ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍ
ｌ）に溶解し、無水酢酸（０．５１ｇ，５．０ｍｍｏ
ｌ）と１０％パラジウム−炭素を加え、水素気流下室温
にて４時間撹拌した。触媒をろ去後、室温撹拌下ろ液に
１規定塩酸エタノール溶液（１０ｍｌ）を加え、溶媒を
留去した。得られた結晶性残留物をエタノールと酢酸エ
チルから再結晶し、標記の化合物（１．３０ｇ，８９
％）を得た。
【０１００】ＩＲ（ＫＢｒ−ｄｉｓｋ）；３２９０，３
０６４，１６７６，１６０８，１５１２，１３０６，１
２４０，１１７８，１０３４ｃｍ-1． ＭＳ（ｍ／ｚ）；２５５，２２４，１２１．1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ；６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），６．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），
３．４０（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
４．５ ａｎｄ ４．０Ｈｚ），２．２５（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１６．５ ａｎｄ ５．６Ｈｚ），２．５５
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．１５（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１４．５ ａｎｄ ９．０Ｈｚ）． 元素分析（Ｃ12Ｈ19Ｎ2Ｏ2ＳＣｌとして） 理論値；Ｃ：４９．５６，Ｈ：６．５８，Ｎ：９．６
３，Ｃｌ：１２．１９，Ｓ：１１．０３ 測定値；Ｃ：４９．４１，Ｈ：６．７９，Ｎ：９．６
７，Ｃｌ：１２．１６，Ｓ：１１．５２
【０１０１】［実施例４］３−（４−メトキシベンジルチオ）−２−ヒドロキシ−
１−（２−イミダゾイル）プロパン ３−（４−メトキシベンジルチオ）−２−ヒドロキシ−
１−アミジノプロパン一塩酸塩（１４５ｍｇ，０．５ｍ
ｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（４．２ｍｌ）に溶解
し、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウン
デセン（２２８ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、次いでクロロ
アセトアルデヒド重亜硫酸ナトリウム（１８３ｍｇ，
１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間撹拌した。更に
クロロアセトアルデヒド重亜硫酸ナトリウム（１８３ｍ
ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を追加し、室温で１６時間撹拌し
た。反応液を氷水に注加し、水酸化ナトリウム水溶液を
加え、酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル層を水と
飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（Ｍｅｒｃｋ Ａｒｔ ７７３４；６ｇ；メタノー
ル／クロロホルム＝５／９５）に付し，標記の化合物
（８６．２ｍｇ，５２％）を得た。
【０１０２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；７．２０
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９５（ｓ，２
Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．９
９（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６８
（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．１
ａｎｄ ２．９Ｈｚ），２．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
５．１ａｎｄ ７．８Ｈｚ），２．６０（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１３．７ ａｎｄ ４．９Ｈｚ），２．４６（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７ ａｎｄ ８．３Ｈｚ）．
【０１０３】［実施例５］３−（４−メトキシベンジルチオ）−２−ヒドロキシ−
１−（２−イミダゾイル）プロパン ３−（４−メトキシベンジルチオ）−２−ヒドロキシ−
１−アミジノプロパン一塩酸塩（５８１．６ｍｇ，２．
０ｍｍｏｌ）を１５％含水アセトニトリル（２０ｍｌ）
に溶解し、炭酸カリウム（８２９．２ｍｇ，６．０ｍｍ
ｏｌ）、次いでブロモアセトアルデヒド（７３７．７ｍ
ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３６時間撹拌し
た。反応液を氷水に注加し、水酸化ナトリウム水溶液を
加え、酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル層を水と
飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（Ｍｅｒｃｋ Ａｒｔ ７７３４；６ｇ；メタノー
ル／クロロホルム＝５／９５）に付し，標記の化合物
（３９０．０ｍｇ，７０％）を得た。
【０１０４】ＮＭＲは実施例４のものと一致した。
【０１０５】
【効果】本発明の製造方法は、安価な試薬を用いて、不
安定な中間体を経ることなく収率よく目的とする化合物
（１０）を得られる製法である。

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｘ１はハロゲン原子を表す。）で表される化合
    物を、塩基存在下で一般式 【化２】 （式中、Ｒ１は置換基を有していてもよいアラルキル
    基、置換基を有していてもよいジフェニルメチル基、置
    換基を有していてもよいトリフェニルメチル基または置
    換基を有していてもよいアシル基を表す。）で表される
    化合物と反応させ、一般式（２） 【化３】 （式中、Ｒ１およびＸ１は先の定義と同じである。）で
    表される化合物とし、この化合物を塩基存在下で閉環さ
    せて一般式（３） 【化４】 （式中、Ｒ１は先の定義と同じである。）で表される化
    合物とし、次いでこの化合物をシアノ化試薬で処理し
    て、一般式（４） 【化５】 （式中、Ｒ１は先の定義と同じである。）で表される化
    合物とした後、ヒドロキシルアミン類と反応させて、一
    般式（５） 【化６】 （式中、Ｒ１は先の定義と同じである。）で表される化
    合物とし、次いでこの化合物を還元して、一般式（６） 【化７】 （式中、Ｒ１は先の定義と同じである。）で表される化
    合物またはその塩とした後、塩基存在下で式 【化８】 （式中、Ｘ２はハロゲン原子を表す。）で表される化合
    物またはその誘導体と反応させ、一般式（７） 【化９】 （式中、Ｒ１は先の定義と同じである。）で表される化
    合物とし、次いでこの化合物をハロゲン化して、一般式
    （８ａ） 【化１０】 （式中、Ｘ３はハロゲン原子を表し、Ｒ１は先の定義と
    同じである。）で表される化合物および／または一般式
    （８ｂ） 【化１１】 （式中、Ｘ３およびＲ１は先の定義と同じである。）で
    表される化合物とした後、閉環させて一般式（９） 【化１２】 （式中、Ｒ１は先の定義と同じである。）で表される化
    合物として、置換基Ｒ１を脱離させることを特徴とする
    式 【化１３】 で表される化合物の製造方法。
  2. 【請求項２】 一般式（１） 【化１４】 （式中、Ｘ１はハロゲン原子を表す。）で表される化合
    物を、塩基存在下で一般式 【化１５】 （式中、Ｒ１は置換基を有していてもよいアラルキル
    基、置換基を有していてもよいジフェニルメチル基、置
    換基を有していてもよいトリフェニルメチル基または置
    換基を有していてもよいアシル基を表す。）で表される
    化合物と反応させ、一般式（２） 【化１６】 （式中、Ｒ１およびＸ１は先の定義と同じである。）で
    表される化合物とし、この化合物を塩基存在下で閉環さ
    せて一般式（３） 【化１７】 （式中、Ｒ１は先の定義と同じである。）で表される化
    合物とし、次いでこの化合物をシアノ化試薬で処理し
    て、一般式（４） 【化１８】 （式中、Ｒ１は先の定義と同じである。）で表される化
    合物とした後、ヒドロキシルアミン類と反応させて、一
    般式（５） 【化１９】 （式中、Ｒ１は先の定義と同じである。）で表される化
    合物とし、次いでこの化合物を還元して、一般式（６） 【化２０】 （式中、Ｒ１は先の定義と同じである。）で表される化
    合物またはその塩とした後、塩基存在下で式 【化２１】 （式中、Ｘ２はハロゲン原子を表す。）で表される化合
    物またはその誘導体と反応させ、一般式（７） 【化２２】 （式中、Ｒ１は先の定義と同じである。）で表される化
    合物とし、次いでこの化合物をハロゲン化することを特
    徴とする、一般式（８ａ） 【化２３】 （式中、Ｘ３はハロゲン原子を表し、Ｒ１は先の定義と
    同じである。）で表される化合物および／または一般式
    （８ｂ） 【化２４】 （式中、Ｘ３およびＲ１は先の定義と同じである。）で
    表される化合物の製造方法。
  3. 【請求項３】 一般式（１） 【化２５】 （式中、Ｘ１はハロゲン原子を表す。）で表される化合
    物を、塩基存在下で一般式 【化２６】 （式中、Ｒ１は置換基を有していてもよいアラルキル
    基、置換基を有していてもよいジフェニルメチル基、置
    換基を有していてもよいトリフェニルメチル基または置
    換基を有していてもよいアシル基を表す。）で表される
    化合物と反応させることを特徴とする、一般式（２） 【化２７】 （式中、Ｒ１およびＸ１は先の定義と同じである。）で
    表される化合物の製造方法。
  4. 【請求項４】 一般式（２） 【化２８】 （式中、Ｒ１は置換基を有していてもよいアラルキル
    基、置換基を有していてもよいジフェニルメチル基、置
    換基を有していてもよいトリフェニルメチル基または置
    換基を有していてもよいアシル基を表し、Ｘ１はハロゲ
    ン原子を表す。）で表される化合物を、塩基存在下で閉
    環させることを特徴とする、一般式（３） 【化２９】 （式中、Ｒ１は先の定義と同じである。）で表される化
    合物の製造方法。
  5. 【請求項５】 一般式（３） 【化３０】 （式中、Ｒ１は置換基を有していてもよいアラルキル
    基、置換基を有していてもよいジフェニルメチル基、置
    換基を有していてもよいトリフェニルメチル基または置
    換基を有していてもよいアシル基を表す。）で表される
    化合物をシアノ化試薬で処理することを特徴とする、一
    般式（４） 【化３１】 （式中、Ｒ１は先の定義と同じである。）で表される化
    合物の製造方法。
  6. 【請求項６】 一般式（４） 【化３２】 （式中、Ｒ１は置換基を有していてもよいアラルキル
    基、置換基を有していてもよいジフェニルメチル基、置
    換基を有していてもよいトリフェニルメチル基または置
    換基を有していてもよいアシル基を表す。）で表される
    化合物を、ヒドロキシルアミン類と反応させることを特
    徴とする、一般式（５） 【化３３】 （式中、Ｒ１は先の定義と同じである。）で表される化
    合物の製造方法。
  7. 【請求項７】 一般式（５） 【化３４】 （式中、Ｒ１は置換基を有していてもよいアラルキル
    基、置換基を有していてもよいジフェニルメチル基、置
    換基を有していてもよいトリフェニルメチル基または置
    換基を有していてもよいアシル基を表す。）で表される
    化合物を還元することを特徴とする、一般式（６） 【化３５】 （式中、Ｒ１は先の定義と同じである。）で表される化
    合物またはその塩の製造方法。
  8. 【請求項８】 一般式（６） 【化３６】 （式中、Ｒ１は置換基を有していてもよいアラルキル
    基、置換基を有していてもよいジフェニルメチル基、置
    換基を有していてもよいトリフェニルメチル基または置
    換基を有していてもよいアシル基を表す。）で表される
    化合物またはその塩を、塩基存在下で式 【化３７】 （式中、Ｘ２はハロゲン原子を表す。）で表されるアル
    デヒド化合物またはその誘導体と反応させることを特徴
    とする、一般式（７） 【化３８】 （式中、Ｒ１は先の定義と同じである。）で表される化
    合物の製造方法。
  9. 【請求項９】 アルデヒド化合物の誘導体が式 【化３９】 （式中、Ｘ４はハロゲン原子を表し、Ｍはアルカリ金属
    を表す。）で表される化合物である請求項８に記載の製
    造方法。
  10. 【請求項１０】 一般式（２） 【化４０】 （式中、Ｒ１は置換基を有していてもよいアラルキル
    基、置換基を有していてもよいジフェニルメチル基、置
    換基を有していてもよいトリフェニルメチル基または置
    換基を有していてもよいアシル基を表し、Ｘ１はハロゲ
    ン原子を表す。）で表される化合物。
  11. 【請求項１１】 一般式（３） 【化４１】 （式中、Ｒ１は置換基を有していてもよいアラルキル
    基、置換基を有していてもよいジフェニルメチル基、置
    換基を有していてもよいトリフェニルメチル基または置
    換基を有していてもよいアシル基を表す。）で表される
    化合物。
  12. 【請求項１２】 一般式（４） 【化４２】 （式中、Ｒ１は置換基を有していてもよいアラルキル
    基、置換基を有していてもよいジフェニルメチル基、置
    換基を有していてもよいトリフェニルメチル基または置
    換基を有していてもよいアシル基を表す。）で表される
    化合物。
  13. 【請求項１３】 一般式（５） 【化４３】 （式中、Ｒ１は置換基を有していてもよいアラルキル
    基、置換基を有していてもよいジフェニルメチル基、置
    換基を有していてもよいトリフェニルメチル基または置
    換基を有していてもよいアシル基を表す。）で表される
    化合物。
  14. 【請求項１４】 一般式（６） 【化４４】 （式中、Ｒ１は置換基を有していてもよいアラルキル
    基、置換基を有していてもよいジフェニルメチル基、置
    換基を有していてもよいトリフェニルメチル基または置
    換基を有していてもよいアシル基を表す。）で表される
    化合物およびその塩。
  15. 【請求項１５】 一般式（９）で表される化合物を得る
    閉環反応の条件が、一般式（８ａ）で表される化合物お
    よび／または一般式（８ｂ）で表される化合物を塩基の
    存在下で処理する、またはヨウ化ナトリウム存在下で加
    熱する反応条件である請求項１の製造方法。
  16. 【請求項１６】 ヒドロキシルアミン類がヒドロキシル
    アミン水溶液、硫酸ヒドロキシルアンモニウムまたは塩
    酸ヒドロキシルアンモニウムである請求項１、請求項２
    または請求項６の製造方法。
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