JPH0570352A - 医薬組成物 - Google Patents
医薬組成物Info
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- JPH0570352A JPH0570352A JP4028252A JP2825292A JPH0570352A JP H0570352 A JPH0570352 A JP H0570352A JP 4028252 A JP4028252 A JP 4028252A JP 2825292 A JP2825292 A JP 2825292A JP H0570352 A JPH0570352 A JP H0570352A
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- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 アルツハイマー疾患、パーキンソン病等の神
経細胞の変性を伴う疾患の治療に有用なノートロピック
（ｎｏｔｒｏｐｉｃ）剤を提供する。 【構成】 式（Ｉ）の４−（７−ブロモ−５−メトキシ
ベンゾフラン−２−イル）ピペリジン又はその医薬とし
て許容し得る塩を含む医薬組成物。
経細胞の変性を伴う疾患の治療に有用なノートロピック
（ｎｏｔｒｏｐｉｃ）剤を提供する。 【構成】 式（Ｉ）の４−（７−ブロモ−５−メトキシ
ベンゾフラン−２−イル）ピペリジン又はその医薬とし
て許容し得る塩を含む医薬組成物。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ノートロピック（notr
opic) 医薬における有効成分として、又はノートロピッ
ク剤の調製に対する次式Ｉ：
opic) 医薬における有効成分として、又はノートロピッ
ク剤の調製に対する次式Ｉ：
【０００２】
【化４】
【０００３】の４−（７−ブロモ−５−メトキシベンゾ
フラン−２−イル）ピペリジン又はその医薬として許容
し得る塩、該化合物を含んでなる医薬組成物、および変
性神経疾患、例えばアルツハイマー疾患およびパーキン
ソン病を伴う神経細胞の変性を阻止する方法並びにノー
トロピック剤を用いる治療に応答する疾患の治療方法に
関する。
フラン−２−イル）ピペリジン又はその医薬として許容
し得る塩、該化合物を含んでなる医薬組成物、および変
性神経疾患、例えばアルツハイマー疾患およびパーキン
ソン病を伴う神経細胞の変性を阻止する方法並びにノー
トロピック剤を用いる治療に応答する疾患の治療方法に
関する。
【０００４】４−（７−ブロモ−５−メトキシベンゾフ
ラン−２−イル）ピペリジンの医薬として許容し得る塩
は、適当な鉱酸、例えばハロゲン化水素酸、硫酸又はリ
ン酸、例えば塩酸、臭化水素、スルフェート、硫酸水素
塩もしくはリン酸水素塩との医薬として許容し得る塩、
又は適当な脂肪族もしくは芳香族スルホン酸またはＮ−
置換スルファミン酸、例えばメタンスルホネート、ベン
ゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート又はＮ−
シクロヘキシルスルファメート（サイクラメート）との
塩である。
ラン−２−イル）ピペリジンの医薬として許容し得る塩
は、適当な鉱酸、例えばハロゲン化水素酸、硫酸又はリ
ン酸、例えば塩酸、臭化水素、スルフェート、硫酸水素
塩もしくはリン酸水素塩との医薬として許容し得る塩、
又は適当な脂肪族もしくは芳香族スルホン酸またはＮ−
置換スルファミン酸、例えばメタンスルホネート、ベン
ゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート又はＮ−
シクロヘキシルスルファメート（サイクラメート）との
塩である。
【０００５】４−（７−ブロモ−５−メトキシベンゾフ
ラン−２−イル）ピペリジンおよびその医薬として許容
し得る塩は公知である。約１０mg／kg〜約５０mg／kgの
範囲の用量をラットに皮下投与した場合、それらは心臓
へのノルアドレナリンの取込みを抑制し更にそれらはモ
ノオキシムオキシダーゼを抑制し、更に従ってそれらは
うつ病の治療に対する抗うつ薬に対する有効成分として
提案されている。
ラン−２−イル）ピペリジンおよびその医薬として許容
し得る塩は公知である。約１０mg／kg〜約５０mg／kgの
範囲の用量をラットに皮下投与した場合、それらは心臓
へのノルアドレナリンの取込みを抑制し更にそれらはモ
ノオキシムオキシダーゼを抑制し、更に従ってそれらは
うつ病の治療に対する抗うつ薬に対する有効成分として
提案されている。
【０００６】本発明は、４−（７−ブロモ−５−メトキ
シベンゾフラン−２−イル）ピペリジンおよびその医薬
として許容し得る塩が加えて著るしいノートロピック活
性並びに例えばアルツハイマー疾患およびパーキンソン
病に関して生起する神経細胞の変性に対する著るしい阻
止作用を有するという、驚くべき知見に基づいている。
例えば、マウスにおいて、本発明の化合物は、大脳電気
ショックの健忘症に由来する作用に対する信頼あるいは
保護作用を与え更に記憶機能の著るしい改善をもたら
す。例えば、約０．１〜約３mg／kg（p.o.) の用量を経
口投与するとビヒクルのみと比較して、マウスが試験ケ
ージの照射区画内で費す時間の著るしい増加が観察され
た（ビヒクル：１０．４ｓ；塩酸塩の形態にある有効成
分３．０mg／kg；３８．８±７．９ sec；ｐ＜０．００
０２）。
シベンゾフラン−２−イル）ピペリジンおよびその医薬
として許容し得る塩が加えて著るしいノートロピック活
性並びに例えばアルツハイマー疾患およびパーキンソン
病に関して生起する神経細胞の変性に対する著るしい阻
止作用を有するという、驚くべき知見に基づいている。
例えば、マウスにおいて、本発明の化合物は、大脳電気
ショックの健忘症に由来する作用に対する信頼あるいは
保護作用を与え更に記憶機能の著るしい改善をもたら
す。例えば、約０．１〜約３mg／kg（p.o.) の用量を経
口投与するとビヒクルのみと比較して、マウスが試験ケ
ージの照射区画内で費す時間の著るしい増加が観察され
た（ビヒクル：１０．４ｓ；塩酸塩の形態にある有効成
分３．０mg／kg；３８．８±７．９ sec；ｐ＜０．００
０２）。
【０００７】更に、２７月のラットについて行い、続い
て０．３mg／kgおよび３．０mg／kgの用量を経口投与す
る、片方能動的回避テストにおいて、本発明の化合物は
ビヒクルと比較して回避テストの学習を著るしく促進す
る。すなわち、該化合物は５回連続能動的回避反応を達
成するのに必要な学習試みの回数を減少させた（ビヒク
ル：２１．７±４．５；塩酸塩の形態にある有効成分
３．０mg／kg：１０．２±１．８；ｐ＜０．０５）。
て０．３mg／kgおよび３．０mg／kgの用量を経口投与す
る、片方能動的回避テストにおいて、本発明の化合物は
ビヒクルと比較して回避テストの学習を著るしく促進す
る。すなわち、該化合物は５回連続能動的回避反応を達
成するのに必要な学習試みの回数を減少させた（ビヒク
ル：２１．７±４．５；塩酸塩の形態にある有効成分
３．０mg／kg：１０．２±１．８；ｐ＜０．０５）。
【０００８】これらの特性のために、４−（７−ブロモ
−５−メトキシベンゾフラン−２−イル）ピペリジンお
よびその医薬として許容し得る塩は、変性神経疾患、例
えばアルツハイマー疾患およびパーキンソン病を伴う神
経細胞の変性を阻止するため、更にノートロピック剤を
用いた治療に応答する疾患例えば多種多様の原因および
病因を有する大脳不全症、特に記憶疾患、例えば老人性
痴呆、多重−梗塞痴呆、又はアルツハイマータイプの痴
呆および脳の障害又は衰弱の結果を治療するために極め
て適している。
−５−メトキシベンゾフラン−２−イル）ピペリジンお
よびその医薬として許容し得る塩は、変性神経疾患、例
えばアルツハイマー疾患およびパーキンソン病を伴う神
経細胞の変性を阻止するため、更にノートロピック剤を
用いた治療に応答する疾患例えば多種多様の原因および
病因を有する大脳不全症、特に記憶疾患、例えば老人性
痴呆、多重−梗塞痴呆、又はアルツハイマータイプの痴
呆および脳の障害又は衰弱の結果を治療するために極め
て適している。
【０００９】本発明に従って提案されたノートロピック
医薬に対する有効成分は、経腸又は非経口的に、特に経
口又は静脈内投与できる。推償される日用量は、例えば
約０．６〜約１８kg／kg又は約４０〜約１２５０mg／７
０kg、好ましくは例えば約２．５〜約６mg／kg又は約１
７５〜約４２０mg／７０kgであり、これは必要に応じ、
２〜４回の単一の用量に分割でき、各単一用量は例えば
約０．３〜約６mg／kg又は約２０〜約７００mg／７０k
g、好ましくは約２〜４mg／kg又は約１５０〜３００mg
／kg、例えば約２．５〜約３．２mg／kg又は約１７５〜
２２５mg／７０kgである。
医薬に対する有効成分は、経腸又は非経口的に、特に経
口又は静脈内投与できる。推償される日用量は、例えば
約０．６〜約１８kg／kg又は約４０〜約１２５０mg／７
０kg、好ましくは例えば約２．５〜約６mg／kg又は約１
７５〜約４２０mg／７０kgであり、これは必要に応じ、
２〜４回の単一の用量に分割でき、各単一用量は例えば
約０．３〜約６mg／kg又は約２０〜約７００mg／７０k
g、好ましくは約２〜４mg／kg又は約１５０〜３００mg
／kg、例えば約２．５〜約３．２mg／kg又は約１７５〜
２２５mg／７０kgである。
【００１０】本発明に従って提供されるノートロピック
医薬組成物は、好ましくは、温血動物に対し、経腸、例
えば経口、直腸および非経口投与に適した単一用量形態
にある医薬組成物であり、この組成物はそれ自身又は医
薬として許容し得る担体と共に薬理活性を有する有効成
分を含んでなる。本発明に従って提供されるノートロピ
ック医薬組成物は、約１０％〜約８０％、好ましくは約
２０％〜約６０％の有効成分を含んでなる。本発明によ
る経腸もしくは非経口投与用の医薬組成物は、例えば単
一用量形態、例えば糖剤、錠剤、カプセル剤又は坐剤お
よびアンプル剤の形態にある組成物である。これらは、
自体公知の方法により、例えば通常の混合、造粒、糖皮
かけ、溶解又は凍結乾燥法により調製できる。例えば、
経口投与用の医薬組成物は、有効成分を固体担体と一緒
にし、所望により得られた混合物を造粒し次いで所望に
より又は必要に応じ錠剤又は糖剤コアを形成するため適
当な賦形剤を添加し混合物又は粒質物を加工することに
よって調製される。
医薬組成物は、好ましくは、温血動物に対し、経腸、例
えば経口、直腸および非経口投与に適した単一用量形態
にある医薬組成物であり、この組成物はそれ自身又は医
薬として許容し得る担体と共に薬理活性を有する有効成
分を含んでなる。本発明に従って提供されるノートロピ
ック医薬組成物は、約１０％〜約８０％、好ましくは約
２０％〜約６０％の有効成分を含んでなる。本発明によ
る経腸もしくは非経口投与用の医薬組成物は、例えば単
一用量形態、例えば糖剤、錠剤、カプセル剤又は坐剤お
よびアンプル剤の形態にある組成物である。これらは、
自体公知の方法により、例えば通常の混合、造粒、糖皮
かけ、溶解又は凍結乾燥法により調製できる。例えば、
経口投与用の医薬組成物は、有効成分を固体担体と一緒
にし、所望により得られた混合物を造粒し次いで所望に
より又は必要に応じ錠剤又は糖剤コアを形成するため適
当な賦形剤を添加し混合物又は粒質物を加工することに
よって調製される。
【００１１】適当な担体は、特に充てん剤、例えば糖、
例えばラクトース、スクロース、アニトールもしくはソ
ルビトール、セルロース製品および／またはリン酸カル
シウム、例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素
カルシウム、更に結合剤、例えばとうもろこし、小麦、
米もしくはを用いたデンプンペースト又はポテトスター
チ、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、およ
び／またはポリビニルピロリドン、および／又は所望に
より、崩壊剤、例えば上述のデンプン、更にカルボキシ
メチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、ア
ルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウム
である。賦形剤は、特に、流動調整剤および潤滑剤、例
えばケイ酸、タルク、ステアリン酸、もしくはその塩、
例えばステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウムお
よび／またはポリエチレングリコールである。
例えばラクトース、スクロース、アニトールもしくはソ
ルビトール、セルロース製品および／またはリン酸カル
シウム、例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素
カルシウム、更に結合剤、例えばとうもろこし、小麦、
米もしくはを用いたデンプンペースト又はポテトスター
チ、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、およ
び／またはポリビニルピロリドン、および／又は所望に
より、崩壊剤、例えば上述のデンプン、更にカルボキシ
メチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、ア
ルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウム
である。賦形剤は、特に、流動調整剤および潤滑剤、例
えばケイ酸、タルク、ステアリン酸、もしくはその塩、
例えばステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウムお
よび／またはポリエチレングリコールである。
【００１２】糖被錠剤コアには、特に所望によりアラビ
アゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレン
グリコールおよび／又は酸化チタンを含有する濃厚糖
液、適当な有機溶剤もしくは溶剤混合物のコーチング溶
液を用いて適当な、所望により腸溶のコーチングが設け
られ、あるいはまた腸溶皮の製造に対しては、適当なセ
ルロース製品、例えばアセチルセルロースフタレートも
しくはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
の溶液が用いられる。例えば異なる用量の有効成分を示
すためまたは確認目的のために着色剤もしくは顔料が、
錠剤もしくは糖皮錠剤コーチングに添加される。
アゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレン
グリコールおよび／又は酸化チタンを含有する濃厚糖
液、適当な有機溶剤もしくは溶剤混合物のコーチング溶
液を用いて適当な、所望により腸溶のコーチングが設け
られ、あるいはまた腸溶皮の製造に対しては、適当なセ
ルロース製品、例えばアセチルセルロースフタレートも
しくはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
の溶液が用いられる。例えば異なる用量の有効成分を示
すためまたは確認目的のために着色剤もしくは顔料が、
錠剤もしくは糖皮錠剤コーチングに添加される。
【００１３】経口投与医薬組成物は、また硬ゼラチンカ
プセル剤を含み、更にまたゼラチンおよび可塑剤、例え
ばグリセロールもしくはソルビトールから造られる軟密
閉カプセルを含む。硬ゼラチンカプセル剤は、顆粒の形
態、例えば充てん剤、例えばラクトース、結合剤、例え
ばデンプンおよび／または潤滑剤例えばタルクまたはス
テアリン酸マグネシウムおよび所望により安定化剤との
混合物中に有効成分を含有しうる。軟カプセル剤中に、
有効成分は好ましくは適当な液体、例えば脂肪油、パラ
フィン油もしくは液体ポリエチレングリコール中に懸濁
もしくは溶解され、また安定剤を加えることもできる。
プセル剤を含み、更にまたゼラチンおよび可塑剤、例え
ばグリセロールもしくはソルビトールから造られる軟密
閉カプセルを含む。硬ゼラチンカプセル剤は、顆粒の形
態、例えば充てん剤、例えばラクトース、結合剤、例え
ばデンプンおよび／または潤滑剤例えばタルクまたはス
テアリン酸マグネシウムおよび所望により安定化剤との
混合物中に有効成分を含有しうる。軟カプセル剤中に、
有効成分は好ましくは適当な液体、例えば脂肪油、パラ
フィン油もしくは液体ポリエチレングリコール中に懸濁
もしくは溶解され、また安定剤を加えることもできる。
【００１４】非経口投与用の適当な製剤は、特に水溶性
の形態、例えば水溶性塩中に有効成分を溶解した水性溶
液であり、更にまた有効成分の懸濁液、例えば対応する
油性注入懸濁液であり、適当な親油性溶剤又はビヒク
ル、例えば脂肪油、例えばごま油又は合成脂肪酸エステ
ル、例えばオレイン酸エチル又はトリグリセリドが用い
られ、又は粘度増加物質、例えばカルボキシメチルセル
ロースナトリウム、ソルビトールおよび／又はデキスト
ランおよび所望により安定化剤を含んでなる水性注入懸
濁液である。
の形態、例えば水溶性塩中に有効成分を溶解した水性溶
液であり、更にまた有効成分の懸濁液、例えば対応する
油性注入懸濁液であり、適当な親油性溶剤又はビヒク
ル、例えば脂肪油、例えばごま油又は合成脂肪酸エステ
ル、例えばオレイン酸エチル又はトリグリセリドが用い
られ、又は粘度増加物質、例えばカルボキシメチルセル
ロースナトリウム、ソルビトールおよび／又はデキスト
ランおよび所望により安定化剤を含んでなる水性注入懸
濁液である。
【００１５】次に実施例により本発明を説明する。温度
は摂氏度で与え、圧力はミリバールで与えられる。
は摂氏度で与え、圧力はミリバールで与えられる。
【００１６】
薬理学的例１： マウスにおける大脳電気ショックの健
忘症に由来する作用に対する保護 大脳の電気ショック処置が退行性健忘症を導くことは経
験的臨床的事実であり；電気ショック前の事柄を直ちに
記録する能力は損なわれる。処置によって影響される生
化学的機構又は心理学的プロセスのいずれも知られてい
ない。しかし、電気ショックが色々の点で回想プロセス
に影響を与えることは疑いもない。退行性健忘症は、期
限付プロセスに対して影響を示唆する時間依存性であり
（情報が吸収されて以来の期間がより長ければ長い程、
作用はより少なく述べられる）、これは最もおそらくは
記憶経路の固定又は記憶容量の統合に関係するであろ
う。従って、以下の内容が推定される。すなわち、記憶
経路の固定を促進する医薬は、電気ショックによっても
たらされる健忘症に対する優利な効果を有しており、例
えばそれらは記憶経路の固定が損なわれる期間を短縮
し、従って健忘症の程度を減ずる。動物実験に於て、電
気ショックによって誘発される健忘症は、大脳電気ショ
ックが２，３秒以内で与えられ、引き続き学習プロセス
（これは、本発明の場合受動的回避仕事である）が続く
場合に観察され得る。実験配置： より大きなケージ区画（３５×２０×１０
cm）は、より小さなケージ区画（１０×１０×１０cm）
とスライドドアによって連絡している。より小さなケー
ジ区画は、１００Ｗの電球によって上方から照らされて
いる；より大きなケージ区画は暗い、両区画の床は、伝
導性グリッドから成る。方法： 被験動物を個々に照射ケージ区画内に入れる。
マウスは、暗い環境を本質的に好むので、大抵の被験動
物は自発的に暗いケージ区画に移動する。全ての被験動
物が該区画に入るや否や、スライドドアを閉じ、次いで
電気ショック（１mA、５秒）を動物の足に与える。
忘症に由来する作用に対する保護 大脳の電気ショック処置が退行性健忘症を導くことは経
験的臨床的事実であり；電気ショック前の事柄を直ちに
記録する能力は損なわれる。処置によって影響される生
化学的機構又は心理学的プロセスのいずれも知られてい
ない。しかし、電気ショックが色々の点で回想プロセス
に影響を与えることは疑いもない。退行性健忘症は、期
限付プロセスに対して影響を示唆する時間依存性であり
（情報が吸収されて以来の期間がより長ければ長い程、
作用はより少なく述べられる）、これは最もおそらくは
記憶経路の固定又は記憶容量の統合に関係するであろ
う。従って、以下の内容が推定される。すなわち、記憶
経路の固定を促進する医薬は、電気ショックによっても
たらされる健忘症に対する優利な効果を有しており、例
えばそれらは記憶経路の固定が損なわれる期間を短縮
し、従って健忘症の程度を減ずる。動物実験に於て、電
気ショックによって誘発される健忘症は、大脳電気ショ
ックが２，３秒以内で与えられ、引き続き学習プロセス
（これは、本発明の場合受動的回避仕事である）が続く
場合に観察され得る。実験配置： より大きなケージ区画（３５×２０×１０
cm）は、より小さなケージ区画（１０×１０×１０cm）
とスライドドアによって連絡している。より小さなケー
ジ区画は、１００Ｗの電球によって上方から照らされて
いる；より大きなケージ区画は暗い、両区画の床は、伝
導性グリッドから成る。方法： 被験動物を個々に照射ケージ区画内に入れる。
マウスは、暗い環境を本質的に好むので、大抵の被験動
物は自発的に暗いケージ区画に移動する。全ての被験動
物が該区画に入るや否や、スライドドアを閉じ、次いで
電気ショック（１mA、５秒）を動物の足に与える。
【００１７】被験動物は、直ちに動き、次いで２４時間
後再びそれらを照射ケージ区画に入れる。被験動物が暗
いケージ区画に移動する前にちゅうちょする時間を測定
する。一般に、大抵の動物は全観察期間（１５０秒）に
おいて、照射ケージ区画中に留まっており、このことは
全ての被験動物が学習の仕事を事実上精通してしまった
ことを意味する。
後再びそれらを照射ケージ区画に入れる。被験動物が暗
いケージ区画に移動する前にちゅうちょする時間を測定
する。一般に、大抵の動物は全観察期間（１５０秒）に
おいて、照射ケージ区画中に留まっており、このことは
全ての被験動物が学習の仕事を事実上精通してしまった
ことを意味する。
【００１８】もしも大脳電気ショック（１４mA、０．２
秒、１５０Hz）を、足−ショック段階の学習プロセス後
に直ちに与えた場合、足ショックを記憶する被験動物の
能力は損われる。４−（７−ブロモ−５−メトキシベン
ゾフラン−２−イル）ピペリジン塩酸塩は、大脳電気シ
ョックの前６０分に、経口投与されるとこのモデルで著
るしい抗−健忘症由来保護作用を有する。
秒、１５０Hz）を、足−ショック段階の学習プロセス後
に直ちに与えた場合、足ショックを記憶する被験動物の
能力は損われる。４−（７−ブロモ−５−メトキシベン
ゾフラン−２−イル）ピペリジン塩酸塩は、大脳電気シ
ョックの前６０分に、経口投与されるとこのモデルで著
るしい抗−健忘症由来保護作用を有する。
【００１９】
【表１】
【００２０】結論：有効成分は、０．３，１．０および
３．０mg／kg（p.o.) で有効である。最も著るしい活性
は、３．０mg／kg（p.o.) で観察できる；この場合、照
射ケージ区画内で費やした平均時間は、３８．８±７．
９秒（ｐ＞０．０００２）である。引き続きビヒクルそ
れ自身を投与する、照射ケージ区画内で費やす時間（１
０．４秒）と比較すると、これは十分に高い有意差の増
加（３．７の率だけ）に対応する。薬理学的例２： 老性ラットの学習能力に対する臨床的
処置の場合の作用 情報の記憶および利用において、特に注目できる高度の
知的機能におけるある種の変性は、ヒトおよび動物にお
いて自然に老化するプロセスにおける特徴および結果で
ある。動物において、情報の収集および利用する能力の
衰退が観察できる。従って、老性被験動物は、年令に関
係した知覚できる不調を研究するため、更に年令に関係
した記憶機能障害に関する医薬に対する有効成分の効果
を研究するために有用な試験材料である。実験配置： 実験配置は、２個の同じケージ区画Ａおよ
びＢ（各々２０×２０×３０cm）から成り、これはドア
（１２×１６cm）により連絡しており、電導性床グリッ
ドを備えている。学習テストは、ケージ区画Ａ内に被験
動物を入れ、次いで１０秒後、動物の足に電気ショック
を与える。被験動物は、ケージ区画Ｂに移動することに
よってこれを避けることができる。この能動的な一方回
避仕事における訓練を、被験動物がこの方法で５回連続
して電気ショックを避けることができるまで続ける。方法： 老性ラット（試験開始時の年令：２７ケ月）
に、被験化合物０．３，３．０、および３０mg／kgを毎
日経口投与して処置する。ビヒクルを対照群に投与す
る。処置後６０分に、被験動物を前記訓練に委ねる。更
に、４時間後学習の試みを行う。
３．０mg／kg（p.o.) で有効である。最も著るしい活性
は、３．０mg／kg（p.o.) で観察できる；この場合、照
射ケージ区画内で費やした平均時間は、３８．８±７．
９秒（ｐ＞０．０００２）である。引き続きビヒクルそ
れ自身を投与する、照射ケージ区画内で費やす時間（１
０．４秒）と比較すると、これは十分に高い有意差の増
加（３．７の率だけ）に対応する。薬理学的例２： 老性ラットの学習能力に対する臨床的
処置の場合の作用 情報の記憶および利用において、特に注目できる高度の
知的機能におけるある種の変性は、ヒトおよび動物にお
いて自然に老化するプロセスにおける特徴および結果で
ある。動物において、情報の収集および利用する能力の
衰退が観察できる。従って、老性被験動物は、年令に関
係した知覚できる不調を研究するため、更に年令に関係
した記憶機能障害に関する医薬に対する有効成分の効果
を研究するために有用な試験材料である。実験配置： 実験配置は、２個の同じケージ区画Ａおよ
びＢ（各々２０×２０×３０cm）から成り、これはドア
（１２×１６cm）により連絡しており、電導性床グリッ
ドを備えている。学習テストは、ケージ区画Ａ内に被験
動物を入れ、次いで１０秒後、動物の足に電気ショック
を与える。被験動物は、ケージ区画Ｂに移動することに
よってこれを避けることができる。この能動的な一方回
避仕事における訓練を、被験動物がこの方法で５回連続
して電気ショックを避けることができるまで続ける。方法： 老性ラット（試験開始時の年令：２７ケ月）
に、被験化合物０．３，３．０、および３０mg／kgを毎
日経口投与して処置する。ビヒクルを対照群に投与す
る。処置後６０分に、被験動物を前記訓練に委ねる。更
に、４時間後学習の試みを行う。
【００２１】
【表２】
【００２２】結論：有効成分０．３mg／kg（p.o.) およ
び３．０mg／kgの用量は、能動的回避仕事を学習するた
めに必要な学習の試みの回数を４７％までに満足できる
有意差のある減少をもたらす。製剤例１： 各々２００mgの４−（７−ブロモ−５−メ
トキシベンゾフラン−２−イル）ピペリジン又はその
塩、例えば塩酸塩は、次のように調製できる：組成（１００００個の錠剤） 有効成分 ２０００．０ｇ ラクトース ５００．０ｇ ポテトスターチ ３５２．０ｇ ゼラチン ８．０ｇ タルク ６０．０ｇ ステアリン酸マグネシウム １０．０ｇ シリカ（高分散） ２０．０ｇ エタノール 適量 有効成分をラクトースおよび２９２ｇポテトスターチと
混合し、次いで混合物をゼラチンのエタノール溶液で浸
らせ次いで篩を通して造粒する。乾燥後、残りのポテト
スターチ、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびシ
リカを混合し、混合物を加圧して各々２９．５０mgの錠
剤に成型する。この錠剤は有効成分５０．０mgを有し、
更に所望により用量を更に細かく調整するための割れ目
を設けることもできる。製剤例２： 各々４００mgの４−（７−ブロモ−５−メ
トキシベンゾフラン−２−イル）ピペリジン又はその
塩、例えば塩酸塩を含有する被覆錠剤は、次のように調
製できる：組成（１０００個の被覆錠剤に対し） 有効成分 ４００．０ ｇ ラクトース １００．０ ｇ コーンスターチ ７０．０ ｇ タルク ８．５ ｇ ステアリン酸カルシウム １．５ ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．３６ｇ セラック ０．６４ｇ 水 適量 塩化メチレン 適量 有効成分、ラクトースおよび４０ｇのコーンスターチを
混合し、混合物を１５ｇのコーンスターチおよび水から
調製（加熱しながら）したペーストを用いて湿潤させ、
次いで造粒する。粒質物を乾燥し、残りのコーンスター
チ、タルク、およびステアリン酸カルシウムを添加し次
いで粒質物と混合する。混合物を加圧し錠剤（重量：５
８０mg）に成型し、これを塩化メチレンに溶解したヒド
ロキシプロピルメチルセルロースおよびセラックの溶液
でコートする；各被覆錠剤の最終重量：５８３mg。製剤例３ ： 各々５００mgの４−（７−ブロモ−５−メ
トキシベンゾフラン−２−イル）ピペリジン又はその
塩、例えば塩酸塩を含有する硬ゼラチンカプセル剤は、
例えば次の如く調製できる：組成（１０００個のカプセルに対し） 有効成分 ５００．０ｇ ラクトース ２５０．０ｇ 微晶質セルロース ３０．０ｇ ラウリル硫酸ナトリウム ２．０ｇ ステアリン酸マグネシウム ８．０ｇ ラウリル硫酸ナトリウムを、メッシュ径０．２mmを有す
る篩を通して凍結乾燥有効成分に添加する。２種の成分
を混和する。次いで、まずラクトースをメッシュ径０．
６mmを有する篩を通して添加し、次いで微晶質セルロー
スをメッシュ径０．９mmを有する篩を通して添加する。
混合物を再たび１０分間混和する。最後は、ステアリン
酸マグネシウムを、メッシュ径０．８mmの篩を通して添
加する。更に３分間混合した後、適当な径の硬ゼラチン
カプセルの各々を、得られた配合物７９０mgで充てんす
る。製剤例４： ４−（７−ブロモ−５−メトキシベンゾフ
ラン−２−イル）ピペリジン又はその塩、例えば塩酸塩
の５％注入もしくは浸出溶液を、例えば次のように調製
することができる：組成（１０００個又は４００個のアンプルに対し） 有効成分 １２５．０ｇ 塩化ナトリウム ２２．５ｇ ホスフェート緩衝液pH＝７．４ ３００．０ｇ 脱イオン水を加えて２５００．０mlとする 有効成分および塩化ナトリウムを、１０００mlの水に溶
解し、次いでミクロフィルターを通す。緩衝液を添加
し、次いで混合物に水を加えて２５００mlとする。単一
用量形態を調製するため、各々のガラスアンプルに１．
０ml又は２．５mlを導入する。各ガラスアンプルは、そ
れぞれ５０mg又は１２５mgの有効成分を含有する。
び３．０mg／kgの用量は、能動的回避仕事を学習するた
めに必要な学習の試みの回数を４７％までに満足できる
有意差のある減少をもたらす。製剤例１： 各々２００mgの４−（７−ブロモ−５−メ
トキシベンゾフラン−２−イル）ピペリジン又はその
塩、例えば塩酸塩は、次のように調製できる：組成（１００００個の錠剤） 有効成分 ２０００．０ｇ ラクトース ５００．０ｇ ポテトスターチ ３５２．０ｇ ゼラチン ８．０ｇ タルク ６０．０ｇ ステアリン酸マグネシウム １０．０ｇ シリカ（高分散） ２０．０ｇ エタノール 適量 有効成分をラクトースおよび２９２ｇポテトスターチと
混合し、次いで混合物をゼラチンのエタノール溶液で浸
らせ次いで篩を通して造粒する。乾燥後、残りのポテト
スターチ、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびシ
リカを混合し、混合物を加圧して各々２９．５０mgの錠
剤に成型する。この錠剤は有効成分５０．０mgを有し、
更に所望により用量を更に細かく調整するための割れ目
を設けることもできる。製剤例２： 各々４００mgの４−（７−ブロモ−５−メ
トキシベンゾフラン−２−イル）ピペリジン又はその
塩、例えば塩酸塩を含有する被覆錠剤は、次のように調
製できる：組成（１０００個の被覆錠剤に対し） 有効成分 ４００．０ ｇ ラクトース １００．０ ｇ コーンスターチ ７０．０ ｇ タルク ８．５ ｇ ステアリン酸カルシウム １．５ ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．３６ｇ セラック ０．６４ｇ 水 適量 塩化メチレン 適量 有効成分、ラクトースおよび４０ｇのコーンスターチを
混合し、混合物を１５ｇのコーンスターチおよび水から
調製（加熱しながら）したペーストを用いて湿潤させ、
次いで造粒する。粒質物を乾燥し、残りのコーンスター
チ、タルク、およびステアリン酸カルシウムを添加し次
いで粒質物と混合する。混合物を加圧し錠剤（重量：５
８０mg）に成型し、これを塩化メチレンに溶解したヒド
ロキシプロピルメチルセルロースおよびセラックの溶液
でコートする；各被覆錠剤の最終重量：５８３mg。製剤例３ ： 各々５００mgの４−（７−ブロモ−５−メ
トキシベンゾフラン−２−イル）ピペリジン又はその
塩、例えば塩酸塩を含有する硬ゼラチンカプセル剤は、
例えば次の如く調製できる：組成（１０００個のカプセルに対し） 有効成分 ５００．０ｇ ラクトース ２５０．０ｇ 微晶質セルロース ３０．０ｇ ラウリル硫酸ナトリウム ２．０ｇ ステアリン酸マグネシウム ８．０ｇ ラウリル硫酸ナトリウムを、メッシュ径０．２mmを有す
る篩を通して凍結乾燥有効成分に添加する。２種の成分
を混和する。次いで、まずラクトースをメッシュ径０．
６mmを有する篩を通して添加し、次いで微晶質セルロー
スをメッシュ径０．９mmを有する篩を通して添加する。
混合物を再たび１０分間混和する。最後は、ステアリン
酸マグネシウムを、メッシュ径０．８mmの篩を通して添
加する。更に３分間混合した後、適当な径の硬ゼラチン
カプセルの各々を、得られた配合物７９０mgで充てんす
る。製剤例４： ４−（７−ブロモ−５−メトキシベンゾフ
ラン−２−イル）ピペリジン又はその塩、例えば塩酸塩
の５％注入もしくは浸出溶液を、例えば次のように調製
することができる：組成（１０００個又は４００個のアンプルに対し） 有効成分 １２５．０ｇ 塩化ナトリウム ２２．５ｇ ホスフェート緩衝液pH＝７．４ ３００．０ｇ 脱イオン水を加えて２５００．０mlとする 有効成分および塩化ナトリウムを、１０００mlの水に溶
解し、次いでミクロフィルターを通す。緩衝液を添加
し、次いで混合物に水を加えて２５００mlとする。単一
用量形態を調製するため、各々のガラスアンプルに１．
０ml又は２．５mlを導入する。各ガラスアンプルは、そ
れぞれ５０mg又は１２５mgの有効成分を含有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 307:00）
Claims (13)
- 【請求項１】 変性神経疾患を伴う神経細胞の変性を阻
止するための、及びノートロピック剤として使用するた
めの医薬組成物であって、次式Ｉ： 【化１】 の４−（７−ブロモ−５−メトキシベンゾフラン−２−
イル）ピペリジン又はその医薬として許容し得るための
塩を含んでなる医薬組成物。 - 【請求項２】 単一用量の形態にある請求項１の医薬組
成物。 - 【請求項３】 経腸、例えば経口の単一用量形態にある
請求項１の医薬組成物。 - 【請求項４】 請求項１〜３のいずれかに係る錠剤、被
覆錠剤、ゼラチンカプセル剤、硬ゼラチンカプセル剤又
は糖剤。 - 【請求項５】 非経口、例えば静脈内又は腹腔内投与に
適した形態の用量にある請求項１又は２の医薬組成物。 - 【請求項６】 請求項５の注入溶液もしくは浸剤溶液。
- 【請求項７】 単位用量当たり約２０mgないし約４００
mgを含んでなる請求項１〜６のいずれかの医薬組成物。 - 【請求項８】 単位用量当たり約１５０mgないし約３０
０mgを含んでなる請求項１〜６のいずれかの医薬組成
物。 - 【請求項９】 単位用量当たり約１７５mgないし約２２
５mgを含んでなる請求項１〜６のいずれかの医薬組成
物。 - 【請求項１０】 約１０重量％、特に２．５〜１０重量
％の有効成分を含んでなる、請求項１，２，６〜９のい
ずれかの注入溶液もしくは浸剤溶液。 - 【請求項１１】 ノートロピック剤を用いての治療に対
し応答する疾患を治療するため、又は変性神経疾患を伴
う細胞の変性を阻止するための、更にノートロピック剤
としての次式Ｉ： 【化２】 の４−（７−ブロモ−５−メトキシベンゾフラン−２−
イル）ピペリジン又はその医薬としての塩の使用。 - 【請求項１２】 変性神経疾患を伴う神経細胞又は脳不
全症の治療方法であって、次式Ｉ： 【化３】 の４−（７−ブロモ−５−メトキシベンゾフラン−２−
イル）ピペリジン又はその医薬としての塩の有効量を投
与することを含んでなる、前記方法。 - 【請求項１３】 請求項１〜１０のいずれかを投与する
ことを含んでなる、請求項１２の治療方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH47091 | 1991-02-15 | ||
| CH00470/91-7 | 1991-02-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0570352A true JPH0570352A (ja) | 1993-03-23 |
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ID=4187740
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4028252A Pending JPH0570352A (ja) | 1991-02-15 | 1992-02-14 | 医薬組成物 |
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|---|---|
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| JP (1) | JPH0570352A (ja) |
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| CA (1) | CA2061015A1 (ja) |
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| DK (1) | DK0499586T3 (ja) |
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| NZ (1) | NZ241608A (ja) |
| ZA (1) | ZA921091B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| WO1993016696A1 (en) * | 1992-02-21 | 1993-09-02 | Ciba-Geigy Ag | Brofaromine as an agent for treating social phobia |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE175358T1 (de) * | 1987-10-22 | 1999-01-15 | Massachusetts Inst Technology | Behandlung des prämenstruellen oder späten lutealsphase-syndroms |
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- 1992-02-14 NO NO920591A patent/NO179358C/no unknown
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- 1992-02-14 IE IE920486A patent/IE74906B1/en not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-06-06 GR GR960401246T patent/GR3020155T3/el unknown
Also Published As
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| NZ241608A (en) | 1997-06-24 |
| IE74906B1 (en) | 1997-08-13 |
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| IL100889A0 (en) | 1992-11-15 |
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