DK169656B1 - Anvendelse af adenosinderivater til fremstilling af et lægemiddel med virkning mod demens - Google Patents
Anvendelse af adenosinderivater til fremstilling af et lægemiddel med virkning mod demens Download PDFInfo
- Publication number
- DK169656B1 DK169656B1 DK209187A DK209187A DK169656B1 DK 169656 B1 DK169656 B1 DK 169656B1 DK 209187 A DK209187 A DK 209187A DK 209187 A DK209187 A DK 209187A DK 169656 B1 DK169656 B1 DK 169656B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- dementia
- adenosine
- carbon atoms
- memory
- Prior art date
Links
- 150000003835 adenosine derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 20
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 101100294102 Caenorhabditis elegans nhr-2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- BIXYYZIIJIXVFW-UUOKFMHZSA-N (2R,3R,4S,5R)-2-(6-amino-2-chloro-9-purinyl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O BIXYYZIIJIXVFW-UUOKFMHZSA-N 0.000 abstract description 7
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 4
- MWEQTWJABOLLOS-UHFFFAOYSA-L disodium;[[[5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-oxidophosphoryl] hydrogen phosphate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].[Na+].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP([O-])(=O)OP(O)([O-])=O)C(O)C1O MWEQTWJABOLLOS-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 4
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 abstract description 3
- 229940125682 antidementia agent Drugs 0.000 abstract 2
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 abstract 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical class [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N cycloheximide Chemical compound C1[C@@H](C)C[C@H](C)C(=O)[C@@H]1[C@H](O)CC1CC(=O)NC(=O)C1 YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N 0.000 description 18
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 13
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 5
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SZBULDQSDUXAPJ-XNIJJKJLSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-(cyclohexylamino)purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NC3CCCCC3)=C2N=C1 SZBULDQSDUXAPJ-XNIJJKJLSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 206010063659 Aversion Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 2
- SOQBVABWOPYFQZ-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);titanium(4+) Chemical class [O-2].[O-2].[Ti+4] SOQBVABWOPYFQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 phenylisopropyl Chemical group 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012549 training Methods 0.000 description 2
- VHLYHEBSDKIWIQ-UBEDBUPSSA-N (2R,3R,4S,5R)-2-(6-amino-2-cyclohexylpurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound Nc1nc(nc2n(cnc12)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O)C1CCCCC1 VHLYHEBSDKIWIQ-UBEDBUPSSA-N 0.000 description 1
- PGHYIISMDPKFKH-UUOKFMHZSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-amino-2-bromopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Br)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O PGHYIISMDPKFKH-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- MLJSCVWXDDAUSO-QEPJRFBGSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-anilino-2-chloropurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)-2-propan-2-yloxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC2=C(NC=3C=CC=CC=3)N=C(Cl)N=C2N1[C@]1(C(C)C)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O MLJSCVWXDDAUSO-QEPJRFBGSA-N 0.000 description 1
- KYOSRONGDTVPDJ-NVQRDWNXSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-anilinopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)-2-propan-2-yloxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC2=C(NC=3C=CC=CC=3)N=CN=C2N1[C@]1(C(C)C)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O KYOSRONGDTVPDJ-NVQRDWNXSA-N 0.000 description 1
- GZBRVFFTXXCAHH-KQYNXXCUSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[2-chloro-6-(methylamino)purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(NC)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O GZBRVFFTXXCAHH-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- SWFAKCMFQWMXCM-QYVSTXNMSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-(cyclopropylamino)purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NC3CC3)=C2N=C1 SWFAKCMFQWMXCM-QYVSTXNMSA-N 0.000 description 1
- SHXVYOLWYFZWKE-WOUKDFQISA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-(ethylamino)purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(NCC)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O SHXVYOLWYFZWKE-WOUKDFQISA-N 0.000 description 1
- LGZYEDZSPHLISU-SCFUHWHPSA-N (2r,3s,4r,5r)-2-(hydroxymethyl)-5-[6-(2-phenylethylamino)purin-9-yl]oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NCCC=3C=CC=CC=3)=C2N=C1 LGZYEDZSPHLISU-SCFUHWHPSA-N 0.000 description 1
- UBRRRMDHTZACMR-NVQRDWNXSA-N (2r,3s,4r,5r)-2-(hydroxymethyl)-5-[6-(3-phenylpropylamino)purin-9-yl]oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NCCCC=3C=CC=CC=3)=C2N=C1 UBRRRMDHTZACMR-NVQRDWNXSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- VQAYFKKCNSOZKM-IOSLPCCCSA-N N(6)-methyladenosine Chemical compound C1=NC=2C(NC)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O VQAYFKKCNSOZKM-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010036173 Poriomania Diseases 0.000 description 1
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- UQGKLARJCHZHSS-QRIDJOKKSA-N adenosine-5'-(N-propyl)carboxamide Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NCCC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 UQGKLARJCHZHSS-QRIDJOKKSA-N 0.000 description 1
- 229940005524 anti-dementia drug Drugs 0.000 description 1
- 201000007201 aphasia Diseases 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 208000013677 cerebrovascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000002542 deteriorative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000006883 memory enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003923 mental ability Effects 0.000 description 1
- IWVKTOUOPHGZRX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylprop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.COC(=O)C(C)=C IWVKTOUOPHGZRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound COC(=O)C=C.CC(=C)C(O)=O IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005996 polystyrene-poly(ethylene-butylene)-polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003379 purinergic P1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 208000027765 speech disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
i DK 169656 B1
Den foreliggende opfindelse angår anvendelsen af adenosinderivater til fremstilling af lægemidler med virkning mod demens, især mod senil demens.
Sygdomme, dqr er sideløbende med hukommelses-5 svigt, såsom senil demens, er blevet et alvorligt medicinsk og socialt problem, efterhånden som den gennemsnitlige levetid er blevet længere i de senere år.
Hidtil har næsten intet lægemiddel imidlertid vist sig anvendeligt til behandlingen af sådanne sygdomme, og 10 hasteudvikling af de anvendelige lægemidler er ønsket..
Formålet med opfindelsen er under anvendelse af kendte terapeutisk aktive adenosinderivater at tilvejebringe terapeutiske midler mod cerebrale dysfunktioner, især mod demens. Ved cerebrale dysfunktioner forstås i 15 denne sammenhæng dysfunktioner, som først og fremmest er forårsaget af forstyrrelser i centralnervesystemet, herunder neurogliaceller, og de dysfunktioner, som først og fremmest er forårsaget af forstyrrelser i det cerebrova-skulære system. Ved demens forstås i denne sammenhæng 20 sygdomme, som ytrer sig ved symptomer som nedenfor angivet.
Demens deles op i to etiologiske typer. En af dem er demens af Alzheimer-typen, som er en sygdom knyttet til nedbrydning af cerebrale nerveceller af 25 uvisse årsager. Demensen af Alzheimer-typen er en fremadskridende sygdom. På begyndelsesstadiet iagttages hurtigt forværret hukommelsessvigt, tab af tids- og stedsorientering og nedsat viljestyrke. Efterhånden som sygdommen skrider frem, viser de alvorlige symptomer, såsom 30 taleforstyrrelse og dårlig ekspression, sig. Den anden type er cerebrovaskulær demens forårsaget af cerebrova-skulære forstyrrelser.
Som beskrevet ovenfor lider demenspatienter af sådanne symptomer som tab af mentale åndsevner, hukom-35 melsessvigt, forstyrrelser i abstrakt tænkning, afasi, poriomani og agnostiske forstyrrelser. Disse forstyr-
O
2 DK 169656 B1 reiser er baseret på svækkelsen af tilegnelsen, bibeholdelsen og genkendelsen af erindringen.
Som et resultat af omfattende undersøgelser vedrørende udvikling af terapeutiske midler, der er anven-5 delige for patienter, der lider af hukommelsessvigt forbundet med demens, har det vist sig, at nogle kendte adenosinderivater er særdeles anvendelige mod hukommelsessvigt. Eftersom der hidtil ikke har foreligget nogle lægemidler, som er anvendelige mod demens, forventer 10 man, at adenosinderivaterne er værdifulde til behandling af symptomer forbundet med demens, især hukommelsessvigt.
Den foreliggende opfindelse angår i overensstemmelse hermed anvendelsen af et adenosinderivat med formlen 15
M
(I>
Iwl
OH OH
hvori er et hydrogenatom eller et halogenatom, R2 er et 25 hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en cyclo-alkylgruppe med 3-7 carbonatomer eller en phenylalkylgruppe med 1-4 alkylcarbonatomer, og R3 er en hydroxymethylgruppe eller gruppen -C0NHR4, hvori R4 er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, idet dog forbindelsen, 30 hvor R^ og R2 begge er hydrogenatomer, og R3 er en hydroxymethylgruppe, er undtaget, til fremstilling af et lægemiddel med virkning mod demens.
Som eksempler på halogenatomer som en substituent R^ i den ovennævnte formel I skal nævnes chlor, brom og iod, 35 især foretrækkes chlor. Som eksempler på alkylgruppen skal nævnes methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl og tert. butyl. Som eksempler på cycloalkylgruppen skal DK 169656 B1
O
3 nævnes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl og cycloheptyl. Som eksempler på phenylalkylgruppen skal nævnes benzyl, phenethyl, phenylpropyl, phenylisopropyl og phenyl-butyl .
5 Som foretrukne adenosinderivater til anvendelse ifølge den foreliggende opfindelse skal nævnes forbindelser med formlen NH2 M (ii) HOH2C0 »1 K_y
OH OH
hvori R'^ er et halogenatom, forbindelser med formlen 20 NHR*2 /yS 0»
H0H2C
M
OH OH
hvori R'2 er en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en 30 cycloalkylgruppe med 3-7 carbonatomer eller en phenylal-kylgruppe med 1-4 alkylcarbonatomer, og forbindelser med formlen 35
O
DK 169656 B1 4 NH2 <f*VS (IV) 5 r4hnoc o
OH OH
10 hvori har den samme betydning som ovenfor.
Som eksempler på adenosinderivater anvendt ifølge den foreliggende opfindelse skal nævnes: 2-chloradenosin, 15 2-bromadenosin, g N -methyladenosin, g N-ethyladenosin, g N -cyclopropyladeno s in, g N -cyclohexyladenosin, on 6 20 N -benzyladenosin, g N -phenethyladenosin, g N -phenylpropyladenosin, g N-phenylisopropyladenosin, adenosin-5'-(N-methyl)carboxamid, 25 adenosin-5'-(N-ethyl)carboxamid, adenosin-5' - (N-propyl) carboxamid, 2-chlor-N6-methyladenosin, 2-chlor-N^-cyclohexyladenos in, g 2-chlor-N -phenylisopropyladenosin, 30 N^-cyclohexyladenosin-5'-(N-ethyl)carboxamid, og 2-chlor-N6-cyclohexyladenosin-5’-(N-ethyl)carboxamid.
Adenosinderivaterne med formlen I er kendte forbindelser i den forstand, at de er beskrevet per se i litteraturen. Eksempelvis er forbindelserne med formlen 35 II, III og IV beskrevet i Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
O
5 DK 169656 B1 77, 5547-5551 (1981), og forbindelserne med formlerne III og IV i Life Sci., 28, 2083-2097 (1981). Mens disse forbindelser farmakologisk er adenosinagonister, som er 5 aktive ved adenosin-receptorer, er deres virkninger mod demens ikke kendte.
Kobiler et al. rapporterer i Pharmacol. Biochem. and Behav., 2, 9-17 (1974), at adenosin, en forbindelse med formlen I, hvori og R£ er hydrogenatomer og 10 R3 er en hydroxymethylgruppe, inhiberer langsigtet frem kaldelse af hukommelsessvigt forårsaget af en inhibitor af RNA-syntese, 2,6-diaminopurin. Virkningen er imidlertid ikke tilstrækkeligt høj til at tillade klinisk anvendelse i behandlingen, ligesom den er betinget af, at 16 adenosinet anvendes hurtigt (højst ca. 3 timer) efter indtræden af hukommelsessvigt.
Det har som et resultat af omfattende undersøgelser vist sig, at ovennævnte adenosinderivater med formlen I er særdeles højaktive til forbedring af hugø kommelsessvigt. Deres virkninger er meget forbedrede sammenlignet med selve adenosinet.
Sammenlignet med farmakologisk aktive doser har adenosinderivaterne med formlen I en så lav toksicitet, at de kan indgives over længere tidsrum. Eksempelvis er 25 akut toksicitet (LD50) hos mus ved intraperitoneal indgift vist i tabel I.
Tabel I
Akut toksicitet (LD^-g mg/kg) 30 2-Chloradenosin 45 6 L-N -phenylisopropyl- 31 adenosin
Resultaterne af undersøgelserne beskrives neden-35 for i detaljer for at vise, at adenosinderivaterne med formlen I er virksomme i behandlingen af hukommelsessvigt hos patienter med demens.
O
6 DK 169656 B1
Forsøg nr. 1
Almindeligvis er hukommelsen sammensat af de tre følgende processer. Indledningsvis erhverves hukommelsen ved at lære og bibeholdes derpå, fulgt af genkaldelse, 5 som fornødent.
For at undersøge virkninger af adenosin-derivaterne med formlen I på hukommelsen udføres et forsøg på han--ICR-mus i overensstemmelse med den passive afværgeopgave. Den passive afværgeopgave og påføreisen af hukommelsestab 10 ved hjælp af cycloheximid er gængs anvendte forsøgsmetoder (Naoki Yamazaki et al.: Jap. J. Psychopharmacol., 3, 127 (1983). Fremgangsmåden er beskrevet i detaljer nedenfor.
Det apparat, der anvendes ved forsøget, er en plastikæske, der har en højde på 24 cm, en bredde på 20 cm og en læng-15 de på 23 cm, med et gulv af jerngitter, i hvis hjørne der er anbragt en platform, som har en længde på 8 cm, en bredde på 8 cm og en højde på 1,5 cm. Når en mus, anbragt i æsken, underkastes elektrisk stimulus med en strøm på 0,3 mA i et tidsrum på ca. 3 sekunder, flygter musen hen 20 på platformen. Efter et følgende tidsrum på 8 sekunder uden stimulus underkastes musen det elektriske stimulus i yderligere et tidsrum på ca. 5 sekunder. Ved denne fremgangsmåde tilegner musen sig en erindring, som fylder den med afsky, om, at når som helst dyret går væk fra plat-25 formen, får det et elektrisk stimulus, og således er den passive afværgeopgave etableret. Indlæringen bedømmes at være etableret, hvis musen, anbragt på platformen under betingelser uden stimulus, straks efter træningen forbliver på den i 30 sekunder eller længere tid.
30 „ ,
Prøven for at se, om en mus bevarer mindet af afsky, udføres 24 timer efter træningen, og den procentuelle bevarelse af hukommelsen beregnes ifølge den følgende ligning: 35 7 DK 169656 B1
O
Procentuel bevarelse af hukommelse (%)
Antal af dyr, der forbliver på platfor-_ men i 3 minutter eller længere tid_ 100 5 Antal af testede dyr
For at inducere hukommelsessvigt får dyrene ved intraperitoneal indgift 15· minutter forud for træningen en fysiologisk saltvandsopløsning af cycloheximid med en 10 dosis på 120 mg pr. kg og underkastes derpå det elektriske stimulus til træningen.
Man undersøger den forbedrende virkning af adeno-sin-derivaterne på generhvervelsen af hukommelsen, svækket med cycloheximid. Der udføres en hukommelseretentions-15 test 24 timer efter træningen. Der foretages en intrape- g ritoneal indgift 75 minutter forud for prøven for L-N - 6 -phenylisopropyladenosin (forbindelse A) og N -cyclo-hexyladenosin (forbindelse C), 60 minutter forud for prøven for 2-chloradenosin (forbindelse B) og 45 minutter 20 forud for prøven for adenosin-5'-(N-ethyl)carboxamid (forbindelse D). Resultaterne af forsøget er vist i tabel II. Der iagttages tydelig forbedring med hvert af adeno-sin-derivaterne. Resultaterne viser, at disse adenosin- derivater forbedrer den svækkede genfindelsesproces i 25 hukommelsen.
30 35
O
DK 169656 B1 8
Tabel II
Doser af adenosin- Procentuel be- -derivatet (I) Antal varelse af hu-
Forsøgsgruppe (pg/kg)_ dyr kommelsen (%) 5 Kontroldyr (fy- siol. saltvand + - 76 60,5 fysiol. saltvand
Cycloheximid + fysiol; saltvand - 80 22,5
Cycloheximid 50 19 36,8 10 + forbindelse A 100 20 55,0*
Cycloheximid 500 20 35,0 + forbindelse B 1000 21 52,4*
Cycloheximid 10 27 14,8 15 100 24 20,8 + forbindelse C 300 27 66,7*
Cycloheximid 3 28 39,3 7 26 42,3 + forbindelse D 10 35 51,4*
Note) + Signifikant forskellig fra kontrolgruppen ved P<0,01 (chi^-test) * Signifikant forskellig fra gruppen (cycloheximid + fysiol. saltvand) ved P<0,01 (chi^-test) 25 Som et resultat af yderligere undersøgelse af virkningerne af adenosin-derivateme med formlen I til forbedring af hukommelsen er det eksperimentelt påvist, at virkningerne nedsættes ved forudgående indgift af theophyllin, som er en typisk adenosin-antagonist, hvilket gQ tyder på, at de hukommelsesforbedrende virkninger af adenosin-derivaterne med formlen I står i forbindelse med adenosin-receptorer.
Klinisk ligger den daglige dosis for voksne inden for et område mellem 2 mg og 1000 mg af adeno-e_ sin-derivatet, af hasngigt af indgiftsvejen. Fortrins- 35 g vis er dosis 10 mg-100 mg for L-N-phenylisopropyl- adenosin, 100 mg-1.000 mg for 2-chloradenosin, 30 mg-6 -400 mg for N -cyclohexyladenosin og 2 mg-60 mg for DK 169656 B1 9 adenosin-51-(N-ethyl)carboxamid.
Indgiften kan ske intravenøst, intramuskulært, oralt eller rektalt. Den intravenøse indgift kan foregå ved infusion samt ved inddrypning.
5 Farmaceutiske præparater indeholdende adenosin- -derivatet med formlen I fremstilles ved en gængs fremgangsmåde eller anvendelse af gængse strækkemidler og additiver.
De injicerbare præparater kan eksempelvis fore-10 ligge i form af et pulverformet præparat til injektion. Præparaterne kan fremstilles ved i vand at opløse en blanding og ét eller flere passende vand-opløselige strækkemidler, såsom mannitol, saccharose, lactose, maltose, glucose og fructose, fordele opløsningen i 15 hætteglas eller ampuller og underkaste dem frysetørring og forsegling.
Farmaceutiske præparater til oral indgift kan være almindelige tabletter, kapsler, granula, finkornet granula og pulvere samt enteriske præparater.
20 Til fremstilling af de enteriske præparater tilsættes additiver, herunder strækkemidler såsom mannitol, saccharose, lactose, maltose, stivelse, silica og calciumphosphat, glidemidler, såsom talkum og magnesium-stearat, bindemiddel, såsom carboxymethylcellulose, me-25 thylcellulose, gelatine og gummi arabicum, og desintegrerende midler, såsom calciumcarboxymethylcellulose, som fornødent til dannelse af et præparat, såsom tabletter, granula eller finkornet granula, som derefter overtrækkes med én eller flere enteriske baser, såsom cellu-30 loseacetatphthalat, hydroxypropylmethylcellulosephthalat, hydroxypropylmethylcelluloseacetylsuccinat, polyvinylal-koholphthalat, styren-maleinsyreanhydridcopolymere, styren-maleinsyrecopolymere, methylmethacrylat-meth-acrylsyrecopolymere og methylacrylat-methacrylsyrecopo-35 lymere,med farvestoffer, såsom titanoxider, tilsat som fornødent til fremstilling af et slutpræparat. Alternativt kan de således fremstillede enteriske granula eller finkornede granula fyldes i kapsler.
DK 169656 B1 10 o
Enteriske kapsler kan ligeledes fremstilles ved overtrækning af kapslerne, fremstillet ved en gængs fremgangsmåde, med en enterisk base som nævnt ovenfor, eller ved anvendelse af kapsler, fremstillet med udelukkende 5 en enterisk base eller i blanding med gelatine.
Man kan fremstille suppositorier ved homogen blanding af en blanding med en varm opløsning af en lipophil base, såsom en halvsyntetisk base af kakaofedt eller et triglycerid af fedtsyrer i blanding med et monoglycerid 10 af fedtsyrer og/eller et diglycerid af fedtsyrer i for skellige forhold eller en hydrophil base, såsom polyethy-lenglycol eller glycerol, og derpå anbringe blandingen i forme.
Eksempler på fremstilling af præparater er angivet 15 nedenfor.
Eksempel 1.
Til 1 g 2-chloradenosin og 16 g natriumchlorid 20 sættes der injicerbart destilleret vand til et samlet rumfang på 2000 ml. Opløsningen filtreres sterilt under anvendelse af et 0,22 μ millipore filter og fordeles i 5 ml's ampuller i et rumfang på 5 ml, som smelteforsegles og steriliseres i en autoklave til fremstilling i 25 et injicerbart præparat.
Eksempel 2.
Tabletter fremstilles ved en gængs fremgangsmåde 30 ud fra en blanding af 25 g 2-chloradenosin og 250 g lactose, 150 g majsstivelse, 150 g calciumcarboxymethyl-cellulose, 42 g talkum, 5 g magnesiumstearat og 3 g siliciumdioxid. Tabletterne overtrækkes med en dispersion af 40 g hydroxypropylmethylcellulose, 2 g macro-35 gor 6000, 3,5 g titaniumoxider og 3 g talkum i 500 g vand til fremstilling af tabletter, der hver indeholder 5,7 mg 2-chloradenosin.
Claims (6)
1. Anvendelse af et adenosinderivat med formlen nhr2 λΛ r VXhAh, (i) 10 \-/ OH OH hvori er et hydrogenatom eller et halogenatom, R2 er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en 15 cycloalkylgruppe med 3-7 carbonatomer eller en phenylal-kylgruppe med 1-4 alkylcarbonatomer, og R3 er en hydroxy-methylgruppe eller gruppen -CONHR4, hvori R4 er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, idet dog forbindelsen, hvor R^ og R2 begge er hydrogenatomer, 20 og R3 er en hydroxymethylgruppe, er undtaget, til fremstilling af et lægemiddel med virkning mod demens.
2. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R]_ er et halogenatom, R2 er et hydrogenatom, og R3 er en hydroxymethylgruppe.
3. Anvendelse ifølge krav 2, kendeteg net ved, at R-^ er et chloratom.
4. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R-l er et hydrogenatom, R2 er en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en cycloalkylgruppe med 3-7 30 carbonatomer eller en phenylalkylgruppe med 1-4 alkylcarbonatomer, og R3 er en hydroxymethylgruppe.
5. Anvendelse ifølge krav 4, kendetegnet ved, at R2 er en cycloalkylgruppe med 3-7 carbonatomer eller en phenylalkylgruppe med 1-4 alkylcar- 35 bonatomer. DK 169656 B1
6. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at % og R2 hver for sig er et hydrogenatom, og R3 er gruppen -CONHR4, hvori R4 har den i krav 1 angivne betydning. 5 10 15 20 25 30
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61094738A JPH0696534B2 (ja) | 1986-04-25 | 1986-04-25 | 抗痴呆剤 |
| JP9473886 | 1986-04-25 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK209187D0 DK209187D0 (da) | 1987-04-24 |
| DK209187A DK209187A (da) | 1987-10-26 |
| DK169656B1 true DK169656B1 (da) | 1995-01-09 |
Family
ID=14118453
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK209187A DK169656B1 (da) | 1986-04-25 | 1987-04-24 | Anvendelse af adenosinderivater til fremstilling af et lægemiddel med virkning mod demens |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5023244A (da) |
| EP (1) | EP0253962B1 (da) |
| JP (1) | JPH0696534B2 (da) |
| AT (1) | ATE87209T1 (da) |
| AU (1) | AU610822B2 (da) |
| CA (1) | CA1287298C (da) |
| DE (1) | DE3784977T2 (da) |
| DK (1) | DK169656B1 (da) |
| IE (1) | IE60886B1 (da) |
| IL (1) | IL82298A0 (da) |
| PT (1) | PT84765B (da) |
| ZA (1) | ZA872879B (da) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4843066A (en) * | 1986-11-27 | 1989-06-27 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel adenosine derivatives and pharmaceutical composition containing them as an active ingredient |
| CA2049977A1 (en) * | 1989-03-24 | 1990-09-25 | Hirofumi Kitaoka | Nootropic agent |
| US5206222A (en) * | 1991-05-22 | 1993-04-27 | Vanderbilt University | Methods for the reduction of myocardial reperfusion injury |
| US5432164A (en) * | 1991-10-24 | 1995-07-11 | Novo Nordisk A/S | C2,N6 -disubstituted adenosine derivatives |
| FR2685918B1 (fr) * | 1992-01-08 | 1995-06-23 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. |
| FR2687678B1 (fr) * | 1992-01-31 | 1995-03-31 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. |
| DK62692D0 (da) * | 1992-05-14 | 1992-05-14 | Novo Nordisk As | |
| DK62592D0 (da) * | 1992-05-14 | 1992-05-14 | Novo Nordisk As | |
| US5589467A (en) * | 1993-09-17 | 1996-12-31 | Novo Nordisk A/S | 2,5',N6-trisubstituted adenosine derivatives |
| YU44900A (sh) | 1998-01-31 | 2003-01-31 | Glaxo Group Limited | Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola |
| AU750462B2 (en) | 1998-06-23 | 2002-07-18 | Glaxo Group Limited | 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives |
| EP1790344B1 (en) | 2000-07-07 | 2011-02-23 | Spectrum Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treatment of disease-induced peripheral neuropathy and related conditions |
| US6759427B2 (en) | 2001-04-20 | 2004-07-06 | Spectrum Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis and methods of use of tetrahydroindolone analogues and derivatives |
| US7629329B2 (en) * | 2001-06-04 | 2009-12-08 | Tsi Health Sciences, Inc. | Method for increasing muscle mass and strength through administration of adenosine triphosphate |
| US20030069203A1 (en) * | 2001-06-04 | 2003-04-10 | Lee Steve S. | Method for increasing human performance by reducing muscle fatigue and recovery time through oral administration of adenosine triphosphate |
| US20030055249A1 (en) * | 2001-07-17 | 2003-03-20 | Fick David B. | Synthesis and methods of use of pyrimidine analogues and derivatives |
| AR049384A1 (es) | 2004-05-24 | 2006-07-26 | Glaxo Group Ltd | Derivados de purina |
| GB0514809D0 (en) | 2005-07-19 | 2005-08-24 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| IT202300022302A1 (it) * | 2023-10-24 | 2025-04-24 | Univ Degli Studi Di Roma “La Sapienza” | Trattamento di malattie degenerative neuromuscolari |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4224438A (en) * | 1970-07-14 | 1980-09-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Adenosine-5'-carboxylic acid amides |
| US4029884A (en) * | 1971-03-18 | 1977-06-14 | Abbott Laboratories | Adenosine-5'-carboxylic acid amides |
| US3864483A (en) * | 1972-03-22 | 1975-02-04 | Abbott Lab | Adenosine-5{40 -carboxylic acid amides |
| US3992531A (en) * | 1973-12-26 | 1976-11-16 | Abbott Laboratories | 2-Substituted adenosine-5'-carboxylates in the treatment of anginal pain |
| LU73052A1 (da) * | 1975-07-24 | 1977-03-24 | ||
| DE2610985A1 (de) * | 1976-03-16 | 1977-09-29 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Arzneimittel enthaltend beta-d-1 (6-amino-9h-purin-9-yl)-1-deoxyribofuranuronsaeurederivate |
| LU75374A1 (da) * | 1976-07-13 | 1978-02-08 | ||
| US4167565A (en) * | 1976-11-08 | 1979-09-11 | Abbott Laboratories | Adenosine-5'-carboxamides and method of use |
-
1986
- 1986-04-25 JP JP61094738A patent/JPH0696534B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-04-21 AT AT87105843T patent/ATE87209T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-04-21 EP EP87105843A patent/EP0253962B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-21 DE DE8787105843T patent/DE3784977T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-22 IL IL82298A patent/IL82298A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-04-23 ZA ZA872879A patent/ZA872879B/xx unknown
- 1987-04-24 IE IE106987A patent/IE60886B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-04-24 PT PT84765A patent/PT84765B/pt unknown
- 1987-04-24 AU AU71946/87A patent/AU610822B2/en not_active Expired
- 1987-04-24 DK DK209187A patent/DK169656B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-04-24 CA CA000535565A patent/CA1287298C/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-09-15 US US07/407,696 patent/US5023244A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL82298A0 (en) | 1987-10-30 |
| PT84765B (pt) | 1989-12-29 |
| EP0253962A3 (en) | 1988-11-30 |
| EP0253962B1 (en) | 1993-03-24 |
| IE871069L (en) | 1987-10-25 |
| DE3784977D1 (de) | 1993-04-29 |
| ATE87209T1 (de) | 1993-04-15 |
| US5023244A (en) | 1991-06-11 |
| EP0253962A2 (en) | 1988-01-27 |
| DK209187D0 (da) | 1987-04-24 |
| JPS62252726A (ja) | 1987-11-04 |
| JPH0696534B2 (ja) | 1994-11-30 |
| IE60886B1 (en) | 1994-08-24 |
| AU7194687A (en) | 1987-10-29 |
| PT84765A (en) | 1987-05-01 |
| DE3784977T2 (de) | 1993-08-05 |
| CA1287298C (en) | 1991-08-06 |
| AU610822B2 (en) | 1991-05-30 |
| DK209187A (da) | 1987-10-26 |
| ZA872879B (en) | 1987-11-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK169656B1 (da) | Anvendelse af adenosinderivater til fremstilling af et lægemiddel med virkning mod demens | |
| RU2338537C2 (ru) | СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ШИЗОФРЕНИИ НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО(4,3-b)ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ | |
| EP1315505B1 (en) | Pharmaceutical compositions for headache, migraine, nausea and emesis | |
| BRPI0908421B1 (pt) | Solução estável de um composto farmacêutico | |
| WO1997029750A1 (en) | Treatment of arthritis disorders, rheumatoid arthritis and manifestations associated with rheumatoid disorders | |
| JPS591412A (ja) | 脳血管不全症処置用固形製剤 | |
| PT879596E (pt) | Utilização de galantaminas para reduzir os efeitos secundários das benzodiazepinas | |
| JPH06507617A (ja) | 疲労症候群の治療 | |
| AU2001286178A1 (en) | Pharmaceutical compositions for headache, migraine, nausea and emesis | |
| JP6137833B2 (ja) | 脱髄性および他の神経系疾患を患っている患者における神経認知的および／または神経精神医学的障害を改善するための４−アミノピリジンの使用 | |
| EP1181935B1 (en) | Use of Olanzapine for the treatment of mental disorders resulting from cerebrovascular disorders | |
| JPS6322520A (ja) | 学習促進・記憶増強用薬剤 | |
| EP0275668A2 (en) | Use of ketone derivatives in the treatment of cognitive disorders | |
| EP3458039B1 (en) | Triple combination of pure 5-ht6 receptor antagonists, acetylcholinesterase inhibitors and nmda receptor antagonist | |
| EP3484467B1 (en) | Combination of pure 5-ht6 receptor antagonists with acetylcholinesterase inhibitors | |
| EP3458040B1 (en) | Combination of pure 5-ht6 receptor antagonists with nmda receptor antagonist | |
| EP0952826A1 (en) | Idebenone containing combination agent for treating alzheimer's disease | |
| US20230248726A1 (en) | Pharmaceutical composition and application thereof | |
| KR950007909B1 (ko) | 치매 치료제 | |
| CN109563095A (zh) | 动物和人抗疟剂 | |
| JP2006513207A (ja) | 行動障害の治療のためのイストラデフィリン（ｋｗ−６００２）の使用 | |
| DE3642648A1 (de) | Verwendung von 6-allyl-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4h-thiazolo-(5,4-d)azepin zur freisetzung von wachstumshormon | |
| DE3705220A1 (de) | Mittel zur behandlung von coronarerkrankungen oder organischem hirnsyndrom | |
| ITBO950086A1 (it) | Uso di 2, 3-diidro-4(1h)-chinazolinoni e di composizioni farmaceutiche che li contengono nel trattamento dei disturbi | |
| JPH04173735A (ja) | 脳機能改善剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |