JPH0570370A - 血漿タンパク質に基づく医薬調製物 - Google Patents
血漿タンパク質に基づく医薬調製物Info
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- JPH0570370A JPH0570370A JP4065827A JP6582792A JPH0570370A JP H0570370 A JPH0570370 A JP H0570370A JP 4065827 A JP4065827 A JP 4065827A JP 6582792 A JP6582792 A JP 6582792A JP H0570370 A JPH0570370 A JP H0570370A
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Abstract
(57)【構成】 本発明は、免疫グロブリンＡ(ＩgＡ)、免疫
グロブリンＧ(ＩgＧ)およびトランスフェリンを、１重
量部のＩgＡに対して０.４０〜０.８０重量部のＩgＧお
よび０.１５〜０.４５重量部のトランスフェリンの比で
含有する、血漿タンパク質に基づく医薬調製物を提供す
るものである。本発明は、ＩgＡおよびＩgＧを含有する
調製物がトランスフェリンをさらに含有し、ＩgＡ、Ｉg
Ｇおよびトランスフェリンの３成分が上記の重量比で存
在するときに、ＩgＡおよびＩgＧを含有する調製物のス
ペクトルならびに細菌性およびウイルス性病原体に対す
る作用の強さの両方が増加するということを見い出した
ことにより完成されたものである。 【効果】 本調製物は、改善された抗微生物、抗炎症お
よび抗アレルギー活性を有する。
グロブリンＧ(ＩgＧ)およびトランスフェリンを、１重
量部のＩgＡに対して０.４０〜０.８０重量部のＩgＧお
よび０.１５〜０.４５重量部のトランスフェリンの比で
含有する、血漿タンパク質に基づく医薬調製物を提供す
るものである。本発明は、ＩgＡおよびＩgＧを含有する
調製物がトランスフェリンをさらに含有し、ＩgＡ、Ｉg
Ｇおよびトランスフェリンの３成分が上記の重量比で存
在するときに、ＩgＡおよびＩgＧを含有する調製物のス
ペクトルならびに細菌性およびウイルス性病原体に対す
る作用の強さの両方が増加するということを見い出した
ことにより完成されたものである。 【効果】 本調製物は、改善された抗微生物、抗炎症お
よび抗アレルギー活性を有する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗微生物、抗炎症およ
び抗アレルギー活性を有する、血漿タンパク質に基づく
医薬調製物に関する。
び抗アレルギー活性を有する、血漿タンパク質に基づく
医薬調製物に関する。
【０００２】
【従来の技術】免疫グロブリンに基づく医薬調製物は、
既に細菌およびウイルス感染の予防および治療に用いら
れている。例えば、腸の感染性疾患の治療に適する、免
疫グロブリンＡ(ＩgＡ)および免疫グロブリンＧ(ＩgＧ)
を含有する経口調製物がＵＳＡ-４,３３５,０９９に記
載されている。さらに、全グロブリンに基づいてそれぞ
れ７３および２６％のＩgＧおよびＩgＡ部分を有する免
疫グロブリン調製物は、低出生体重幼児に予防的に投与
したときに、壊死性の全腸炎の発生を減少させうること
がわかっている[Martha M.Eiblら, New Journal of Med
icine, 319, p.1-7 (1988)]。
既に細菌およびウイルス感染の予防および治療に用いら
れている。例えば、腸の感染性疾患の治療に適する、免
疫グロブリンＡ(ＩgＡ)および免疫グロブリンＧ(ＩgＧ)
を含有する経口調製物がＵＳＡ-４,３３５,０９９に記
載されている。さらに、全グロブリンに基づいてそれぞ
れ７３および２６％のＩgＧおよびＩgＡ部分を有する免
疫グロブリン調製物は、低出生体重幼児に予防的に投与
したときに、壊死性の全腸炎の発生を減少させうること
がわかっている[Martha M.Eiblら, New Journal of Med
icine, 319, p.1-7 (1988)]。
【０００３】また、血清がＳtaphylococcus aureusに静
菌作用を有しており、この作用が血清中に含まれるシデ
ロフィリン(トランスフェリン)の鉄-飽和に依存してい
ることも示されている[Arthur L.Schade, Protides Bio
log.Fluids; Proc.Colloq., 8, p.261-263 (1961)]。こ
の鉄-飽和した血清試料は、１重量部のＩgＡに対して１
５重量部のＩgＧおよび２.６重量部のトランスフェリン
を含有しており、ごく少ない種類の病原体に対してのみ
活性である。さらに、既知のＩgＡ含有の医薬調製物の
全ては比較的狭い範囲の作用を有している。
菌作用を有しており、この作用が血清中に含まれるシデ
ロフィリン(トランスフェリン)の鉄-飽和に依存してい
ることも示されている[Arthur L.Schade, Protides Bio
log.Fluids; Proc.Colloq., 8, p.261-263 (1961)]。こ
の鉄-飽和した血清試料は、１重量部のＩgＡに対して１
５重量部のＩgＧおよび２.６重量部のトランスフェリン
を含有しており、ごく少ない種類の病原体に対してのみ
活性である。さらに、既知のＩgＡ含有の医薬調製物の
全ては比較的狭い範囲の作用を有している。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、抗微
生物活性を示し、広いスペクトルを有する、血漿タンパ
ク質に基づく医薬調製物を提供することである。さら
に、この調製物は抗炎症および抗アレルギー活性を有し
ているべきである。
生物活性を示し、広いスペクトルを有する、血漿タンパ
ク質に基づく医薬調製物を提供することである。さら
に、この調製物は抗炎症および抗アレルギー活性を有し
ているべきである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明の医薬調製物は、
免疫グロブリンＡ(ＩgＡ)、免疫グロブリンＧ(ＩgＧ)お
よびトランスフェリンを、１重量部のＩgＡに対して０.
４０〜０.８０重量部のＩgＧおよび０.１５〜０.４５重
量部のトランスフェリンの比で含有することを特徴とす
る。
免疫グロブリンＡ(ＩgＡ)、免疫グロブリンＧ(ＩgＧ)お
よびトランスフェリンを、１重量部のＩgＡに対して０.
４０〜０.８０重量部のＩgＧおよび０.１５〜０.４５重
量部のトランスフェリンの比で含有することを特徴とす
る。
【０００６】ＩgＡおよびＩgＧを含有する調製物がトラ
ンスフェリンをさらに含有し、ＩgＡ、ＩgＧおよびトラ
ンスフェリンの３成分が本発明で定義される重量比で存
在するときに、ＩgＡおよびＩgＧを含有する調製物のス
ペクトルならびに細菌性およびウイルス性病原体に対す
る有効性の両方が増加するということがわかった。これ
らの重量比は母乳および初乳の比に相当する。
ンスフェリンをさらに含有し、ＩgＡ、ＩgＧおよびトラ
ンスフェリンの３成分が本発明で定義される重量比で存
在するときに、ＩgＡおよびＩgＧを含有する調製物のス
ペクトルならびに細菌性およびウイルス性病原体に対す
る有効性の両方が増加するということがわかった。これ
らの重量比は母乳および初乳の比に相当する。
【０００７】ＩgＡは、「分泌片」と呼ばれるタンパク
質(粘膜に浸透する能力をＩgＡに付与する)を含む形態
で本発明の調製物中に存在するのが好ましい。
質(粘膜に浸透する能力をＩgＡに付与する)を含む形態
で本発明の調製物中に存在するのが好ましい。
【０００８】好ましい態様の本発明調製物は、適用のた
めに調整された溶液１mlあたりに１０〜１００mgのＩg
Ａ、４〜８０mgのＩgＧおよび１.５〜４５mgのトランス
フェリンを含有することを特徴とする。別の好ましい態
様の本発明医薬調製物は、感染性媒体、特にウイルスを
不活性化または排除する１またはいくつかの製造工程を
経て得られる。
めに調整された溶液１mlあたりに１０〜１００mgのＩg
Ａ、４〜８０mgのＩgＧおよび１.５〜４５mgのトランス
フェリンを含有することを特徴とする。別の好ましい態
様の本発明医薬調製物は、感染性媒体、特にウイルスを
不活性化または排除する１またはいくつかの製造工程を
経て得られる。
【０００９】本発明の調製物は、粘膜感染、特に壊死性
の全腸炎、炎症およびアレルギーの予防および治療に特
に適している。さらに、これは幼児に体液性免疫を伝え
る際の母乳の置換物であることもできる。
の全腸炎、炎症およびアレルギーの予防および治療に特
に適している。さらに、これは幼児に体液性免疫を伝え
る際の母乳の置換物であることもできる。
【００１０】市販のＩgＡおよびＩgＧ、市販のＩgＡ／
ＩgＧ混合調製物および市販のトランスフェリンを本発
明の調製物の製造に用いることができる。
ＩgＧ混合調製物および市販のトランスフェリンを本発
明の調製物の製造に用いることができる。
【００１１】好ましい製造方法は、次の工程からなる： (a)感染性媒体を不活性化するように処理したか、また
は未処理の形態の、ＩgＡ、ＩgＧおよびトランスフェリ
ンを含む血漿分画をイオン交換物質と接触させて、Ｉg
Ａ、ＩgＧおよびトランスフェリンを吸着させ、(b)該イ
オン交換物質に吸着されたＩgＡ、ＩgＧおよびトランス
フェリンを洗浄および溶離して溶出液を得、(c)該溶出
液を望ましくない付随タンパク質が分離されるように精
製化沈澱にかけて、精製されたＩgＡ、ＩgＧおよびトラ
ンスフェリンを含有する溶液を得、(d)該得られた溶液
をタンパク質沈澱化剤で処理して、ＩgＡ、ＩgＧおよび
トランスフェリンの沈澱化および存在しうる感染性媒体
の前-不活性化を行ない、(e)該沈澱したＩgＡ、ＩgＧお
よびトランスフェリンを分離し、凍結乾燥し、さらに感
染性媒体の不活性化のための処理を行ない、最後に自体
既知の方法によって経口、非経口または局所的に適用し
うる医薬調製物にする。
は未処理の形態の、ＩgＡ、ＩgＧおよびトランスフェリ
ンを含む血漿分画をイオン交換物質と接触させて、Ｉg
Ａ、ＩgＧおよびトランスフェリンを吸着させ、(b)該イ
オン交換物質に吸着されたＩgＡ、ＩgＧおよびトランス
フェリンを洗浄および溶離して溶出液を得、(c)該溶出
液を望ましくない付随タンパク質が分離されるように精
製化沈澱にかけて、精製されたＩgＡ、ＩgＧおよびトラ
ンスフェリンを含有する溶液を得、(d)該得られた溶液
をタンパク質沈澱化剤で処理して、ＩgＡ、ＩgＧおよび
トランスフェリンの沈澱化および存在しうる感染性媒体
の前-不活性化を行ない、(e)該沈澱したＩgＡ、ＩgＧお
よびトランスフェリンを分離し、凍結乾燥し、さらに感
染性媒体の不活性化のための処理を行ない、最後に自体
既知の方法によって経口、非経口または局所的に適用し
うる医薬調製物にする。
【００１２】出発物質中に存在しうるウイルスなどの感
染性媒体の力価の減少が、示した方法の工程中に起こる
ことがわかった。この作用は、本発明の調製物が以下の
ようにして製造されるときに特に顕著となるであろう： (a)血漿または血漿分画をＣohn法に従ってエタノールで
処理して、ＣohnのII＋III分画を分離し、(b)該分離し
たＣohnのII＋III分画を水性緩衝液によりpＨ５.０〜
６.５で温浸して、ＩgＡ、ＩgＧおよびトランスフェリ
ンを含むタンパク質混合物を抽出し、 (c)該抽出されたタンパク質混合物をエタノールと混合
して、望ましくない付随タンパク質を沈澱させ、(d)該
沈澱させた付随タンパク質を分離して、ＩgＡ、ＩgＧお
よびトランスフェリンを含有する溶液を得、(e)該Ｉg
Ａ、ＩgＧおよびトランスフェリンを含有する溶液をＤ
ＥＡＥイオン交換物質と接触させて、ＩgＡ、ＩgＧおよ
びトランスフェリンを吸着させ、(f)該吸着させたＩg
Ａ、ＩgＧおよびトランスフェリンを洗浄および溶離し
て溶出液を得、(g)該得られた溶出液をエタノールで処
理してＩgＡおよびＩgＧを沈澱させ、(h)該沈澱させた
ＩgＡおよびＩgＧを分離して、ＩgＡおよびＩgＧを含む
沈澱とトランスフェリンを含む上清を得、(i)該上清を
酸性化して、トランスフェリンを沈澱させ、(j)該沈澱
させたトランスフェリンを分離し、(k)該分離した沈澱
を混合し、医薬調製物にする。この本発明方法の変法に
より、出発物質中に存在しうる感染性媒体は少なくとも
２９対数単位でその力価が減少する結果になる。
染性媒体の力価の減少が、示した方法の工程中に起こる
ことがわかった。この作用は、本発明の調製物が以下の
ようにして製造されるときに特に顕著となるであろう： (a)血漿または血漿分画をＣohn法に従ってエタノールで
処理して、ＣohnのII＋III分画を分離し、(b)該分離し
たＣohnのII＋III分画を水性緩衝液によりpＨ５.０〜
６.５で温浸して、ＩgＡ、ＩgＧおよびトランスフェリ
ンを含むタンパク質混合物を抽出し、 (c)該抽出されたタンパク質混合物をエタノールと混合
して、望ましくない付随タンパク質を沈澱させ、(d)該
沈澱させた付随タンパク質を分離して、ＩgＡ、ＩgＧお
よびトランスフェリンを含有する溶液を得、(e)該Ｉg
Ａ、ＩgＧおよびトランスフェリンを含有する溶液をＤ
ＥＡＥイオン交換物質と接触させて、ＩgＡ、ＩgＧおよ
びトランスフェリンを吸着させ、(f)該吸着させたＩg
Ａ、ＩgＧおよびトランスフェリンを洗浄および溶離し
て溶出液を得、(g)該得られた溶出液をエタノールで処
理してＩgＡおよびＩgＧを沈澱させ、(h)該沈澱させた
ＩgＡおよびＩgＧを分離して、ＩgＡおよびＩgＧを含む
沈澱とトランスフェリンを含む上清を得、(i)該上清を
酸性化して、トランスフェリンを沈澱させ、(j)該沈澱
させたトランスフェリンを分離し、(k)該分離した沈澱
を混合し、医薬調製物にする。この本発明方法の変法に
より、出発物質中に存在しうる感染性媒体は少なくとも
２９対数単位でその力価が減少する結果になる。
【００１３】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明の調製物の製造
および有効性をさらに詳しく説明する。実施例１ 凍結ヒト血漿(１００Ｌ)を解凍し、沈澱(寒冷沈降物)を
分離し、上清(寒冷上清)をエタノールと混合して、−２
℃およびpＨ７.０で８％の濃度にした。生成した沈澱を
分離した後、上清のエタノール濃度を−５℃で２５％ま
で高めた。沈降する沈澱(ＣohnのII＋III分画)をリン酸
−酢酸緩衝液で抽出し、pＨ５.３および−２℃の温度で
１２％エタノールと混合すると、沈澱が生成し、これを
分離した。この上清をpＨ６.０〜６.５においてＤＥＡ
Ｅ-Ｓephadexなどのアニオン交換物質で処理して、Ｉg
Ａ、ＩgＧの一部およびトランスフェリンを吸着させ
た。アルブミンなどの他のタンパク質も同様に吸着され
た。この溶液を洗浄して未結合のタンパク質を取ると、
最終産物中のＩgＡのＩgＧに対する比は洗浄工程の強さ
の関数であった。この操作の後、吸着されたタンパク質
をリン酸で緩衝された３％ＮaＣl溶液で溶離した。得ら
れた溶液をpＨ６.４〜６.５および−３℃の温度で２０
％エタノールと混合し、生成した沈澱を廃棄し、上清の
エタノール濃度を３０％まで高めると、ＩgＡ、ＩgＧお
よびトランスフェリンが沈澱した。この沈澱を分離し、
水に溶解し、pＨ６.５および−５℃の温度で２５％エタ
ノールと混合した。生成した沈澱はＩgＡおよびＩgＧを
含んでおり、これを分離した。トランスフェリンは溶解
したままであり、pＨを５.５に調節することによってこ
れを沈澱させた。
および有効性をさらに詳しく説明する。実施例１ 凍結ヒト血漿(１００Ｌ)を解凍し、沈澱(寒冷沈降物)を
分離し、上清(寒冷上清)をエタノールと混合して、−２
℃およびpＨ７.０で８％の濃度にした。生成した沈澱を
分離した後、上清のエタノール濃度を−５℃で２５％ま
で高めた。沈降する沈澱(ＣohnのII＋III分画)をリン酸
−酢酸緩衝液で抽出し、pＨ５.３および−２℃の温度で
１２％エタノールと混合すると、沈澱が生成し、これを
分離した。この上清をpＨ６.０〜６.５においてＤＥＡ
Ｅ-Ｓephadexなどのアニオン交換物質で処理して、Ｉg
Ａ、ＩgＧの一部およびトランスフェリンを吸着させ
た。アルブミンなどの他のタンパク質も同様に吸着され
た。この溶液を洗浄して未結合のタンパク質を取ると、
最終産物中のＩgＡのＩgＧに対する比は洗浄工程の強さ
の関数であった。この操作の後、吸着されたタンパク質
をリン酸で緩衝された３％ＮaＣl溶液で溶離した。得ら
れた溶液をpＨ６.４〜６.５および−３℃の温度で２０
％エタノールと混合し、生成した沈澱を廃棄し、上清の
エタノール濃度を３０％まで高めると、ＩgＡ、ＩgＧお
よびトランスフェリンが沈澱した。この沈澱を分離し、
水に溶解し、pＨ６.５および−５℃の温度で２５％エタ
ノールと混合した。生成した沈澱はＩgＡおよびＩgＧを
含んでおり、これを分離した。トランスフェリンは溶解
したままであり、pＨを５.５に調節することによってこ
れを沈澱させた。
【００１４】次いで、この沈澱中のＩgＡ、ＩgＧおよび
トランスフェリンの含有量を既知の方法で測定し、それ
ぞれの量を混合することによって本発明の比率に調節し
た。即ち、市販の調製物を用いてＩgＡ、ＩgＧおよび／
またはトランスフェリンを追加し、所望ならば薬学的添
加物と混合した。次に、この溶液を凍結乾燥し、水で湿
らせ、６０℃で１０時間熱処理して、存在しうる病原体
を破壊した。この凍結乾燥して熱処理した粉末を適用可
能な形態にするためには、ＮaＣl含有のグルコース溶液
に溶解し、滅菌濾過し、そして容器中に詰めるか、また
は経口投与用に錠剤に打錠もしくはカプセルに充填す
る。しかし、この錠剤またはカプセルは胃液耐性の層で
被覆されていなければならない。
トランスフェリンの含有量を既知の方法で測定し、それ
ぞれの量を混合することによって本発明の比率に調節し
た。即ち、市販の調製物を用いてＩgＡ、ＩgＧおよび／
またはトランスフェリンを追加し、所望ならば薬学的添
加物と混合した。次に、この溶液を凍結乾燥し、水で湿
らせ、６０℃で１０時間熱処理して、存在しうる病原体
を破壊した。この凍結乾燥して熱処理した粉末を適用可
能な形態にするためには、ＮaＣl含有のグルコース溶液
に溶解し、滅菌濾過し、そして容器中に詰めるか、また
は経口投与用に錠剤に打錠もしくはカプセルに充填す
る。しかし、この錠剤またはカプセルは胃液耐性の層で
被覆されていなければならない。
【００１５】実施例２ ヒト血漿(１０Ｌ)を１Ｌあたり１４０gの硫酸アンモニ
ウムとpＨ７.２において混合した。沈澱を分離した後、
硫酸アンモニウムの濃度を２７５g／Ｌまで高めた。生
成した沈澱をpＨ５.０において５mモル／Ｌ酢酸緩衝液
に溶解し、不溶性部分を分離し、廃棄した。ＩgＡ、Ｉg
Ｇおよびトランスフェリンを上清から単離し、pＨ６.６
および−５℃において３０％エタノールで沈澱させるこ
とによって濃縮した。この調製物は次の組成を有してい
た： ＩgＡ ６３mg／ml ＩｇＧ ２８mg／ml トランスフェリン １０mg／ml
ウムとpＨ７.２において混合した。沈澱を分離した後、
硫酸アンモニウムの濃度を２７５g／Ｌまで高めた。生
成した沈澱をpＨ５.０において５mモル／Ｌ酢酸緩衝液
に溶解し、不溶性部分を分離し、廃棄した。ＩgＡ、Ｉg
Ｇおよびトランスフェリンを上清から単離し、pＨ６.６
および−５℃において３０％エタノールで沈澱させるこ
とによって濃縮した。この調製物は次の組成を有してい
た： ＩgＡ ６３mg／ml ＩｇＧ ２８mg／ml トランスフェリン １０mg／ml
【００１６】ウイルス力価の減少 本発明の調製物の製造中に出発血漿中に存在しうるウイ
ルスが不活性化または排除されることを示すために、実
施例１に記載した方法の各工程を繰返した。各工程前
に、予め決めたウイルス力価(ＨＩＶ)に試料を調節し、
全ての工程を行なった後に評価した。この結果を表１に
まとめる。
ルスが不活性化または排除されることを示すために、実
施例１に記載した方法の各工程を繰返した。各工程前
に、予め決めたウイルス力価(ＨＩＶ)に試料を調節し、
全ての工程を行なった後に評価した。この結果を表１に
まとめる。
【００１７】工程１：寒冷沈降物の回収 ０.５mlあたりに１０6感染単位を含有するＨＩＶ-１ウ
イルス懸濁液(ウイルス懸濁液Ｉ)(１ml)とヒト血漿(１
０ml)を混合した。この混合物を−２０℃で凍結させ、
０〜２℃で解凍した。生成した沈澱を遠心して分離し
た。この上清(寒冷上清)において、１０4感染単位／ml
のウイルス力価が測定された。即ち、工程１において１
０の１乗でウイルス力価の減少が得られた。
イルス懸濁液(ウイルス懸濁液Ｉ)(１ml)とヒト血漿(１
０ml)を混合した。この混合物を−２０℃で凍結させ、
０〜２℃で解凍した。生成した沈澱を遠心して分離し
た。この上清(寒冷上清)において、１０4感染単位／ml
のウイルス力価が測定された。即ち、工程１において１
０の１乗でウイルス力価の減少が得られた。
【００１８】工程２：８％エタノールによる分画化 寒冷上清(６ml)をウイルス懸濁液Ｉ(０.６ml)と混合し
た。この混合物の温度を−１〜−２℃に維持し、８％エ
タノールの濃度が得られるように−２０℃の９６％エタ
ノール(０.６ml)を混合した。生成した沈澱を遠心して
分離した。この上清において１０3感染単位／mlのウイ
ルス濃度が測定され、これは１０2の因数での減少を意
味した。
た。この混合物の温度を−１〜−２℃に維持し、８％エ
タノールの濃度が得られるように−２０℃の９６％エタ
ノール(０.６ml)を混合した。生成した沈澱を遠心して
分離した。この上清において１０3感染単位／mlのウイ
ルス濃度が測定され、これは１０2の因数での減少を意
味した。
【００１９】工程３：免疫グロブリンからのアルブミン
の分離 工程２の上清(８ml)を、０.５mlあたりに１０7感染単位
を含有するＨＩＶ-１ウイルス懸濁液(ウイルス懸濁液I
I)(０.８ml)と混合した。この混合物の温度を−５℃に
維持し、９６％エタノール溶液(２.１ml)を加えて２５
％溶液を得た。生成した沈澱を遠心して分離した。ＰＢ
Ｓ(１ml)に溶解した沈澱中にウイルスを検出することは
できず、これは１０6の因数での減少を意味した。
の分離 工程２の上清(８ml)を、０.５mlあたりに１０7感染単位
を含有するＨＩＶ-１ウイルス懸濁液(ウイルス懸濁液I
I)(０.８ml)と混合した。この混合物の温度を−５℃に
維持し、９６％エタノール溶液(２.１ml)を加えて２５
％溶液を得た。生成した沈澱を遠心して分離した。ＰＢ
Ｓ(１ml)に溶解した沈澱中にウイルスを検出することは
できず、これは１０6の因数での減少を意味した。
【００２０】工程４：１２％エタノールによる抽出およ
び沈澱 工程３で得た沈澱(１g)をリン酸−酢酸緩衝液(３０ml)
に懸濁させた。この懸濁液(１０ml)をウイルス懸濁液Ｉ
(１ml)と混合した。９６％エタノール溶液(１.６ml)を
−２℃の温度で加え、最終濃度を１２容量％にした。こ
の懸濁液を遠心した。この上清中にウイルスは検出され
ず、これは１０5の因数での減少に対応した。
び沈澱 工程３で得た沈澱(１g)をリン酸−酢酸緩衝液(３０ml)
に懸濁させた。この懸濁液(１０ml)をウイルス懸濁液Ｉ
(１ml)と混合した。９６％エタノール溶液(１.６ml)を
−２℃の温度で加え、最終濃度を１２容量％にした。こ
の懸濁液を遠心した。この上清中にウイルスは検出され
ず、これは１０5の因数での減少に対応した。
【００２１】工程５：吸着、洗浄、溶離 １gのタンパク質に対して５００mgのＤＥＡＥ-Ｓephade
xを工程４の上清(１０ml)に加え、ウイルス懸濁液II(１
ml)を加え、−２℃で撹拌し、吸着物質を分離した。こ
のＳephadexを洗浄し、タンパク質を溶離した。ウイル
ス力価は１mlあたり１０3感染単位であり、これは１０3
の因数での減少に対応した。
xを工程４の上清(１０ml)に加え、ウイルス懸濁液II(１
ml)を加え、−２℃で撹拌し、吸着物質を分離した。こ
のＳephadexを洗浄し、タンパク質を溶離した。ウイル
ス力価は１mlあたり１０3感染単位であり、これは１０3
の因数での減少に対応した。
【００２２】工程６：２０％エタノールによる沈澱 工程５の溶出液(５ml)をウイルス懸濁液II(０.５ml)と
混合し、９６％エタノール溶液(１.４５ml)を加え、−
２℃で撹拌し、沈澱を遠心した。この上清中にはウイル
スは検出されなかった(１０6の減少)。
混合し、９６％エタノール溶液(１.４５ml)を加え、−
２℃で撹拌し、沈澱を遠心した。この上清中にはウイル
スは検出されなかった(１０6の減少)。
【００２３】工程７：３０％エタノールによる沈澱 工程６の上清(５ml)をウイルス懸濁液II(０.５ml)およ
びエタノール(０.８３ml)と混合し、−５℃で撹拌し、
遠心した。この沈澱を緩衝液(１ml)に溶解した。ウイル
スは検出されなかった(１０6の減少)。
びエタノール(０.８３ml)と混合し、−５℃で撹拌し、
遠心した。この沈澱を緩衝液(１ml)に溶解した。ウイル
スは検出されなかった(１０6の減少)。
【００２４】従って、ウイルス力価の合計の減少(工程
１〜７の合計)は少なくとも１０29であった(表１を参
照)。
１〜７の合計)は少なくとも１０29であった(表１を参
照)。
【表１】
【００２５】細菌に対する活性 細菌に対する本発明調製物の活性を調べるために、以下
の表２に示した組成を有する３種類の溶液(ａ、ｂおよ
びｃ)を用いた。
の表２に示した組成を有する３種類の溶液(ａ、ｂおよ
びｃ)を用いた。
【表２】 細菌に対する活性を調べるために用いた溶液 溶液 ＩgＡ ＩgＧ トランスフェリン ａ ５０ ３０ １５ ｂ ２５ ２０ １１ ｃ ９０ ４０ １５ (表中の数字はmg／ml) 溶液ａ、ｂおよびｃ(それぞれ３ml)をバイアル中でＳta
phylococcus aureus、Ｅscherichia coli、Ｐseudomona
s aeruginosa、ＢacillussubtilisおよびＣandida albi
cansの異なる細菌懸濁液(それぞれ０.１ml)に接種し、
振盪し、ピペットにより２ｘ０.１mlでペトリ皿に取
り、栄養寒天およびＣandidaについては大豆カゼイン寒
天をそれぞれ満たした。２０〜２５℃で０.５、１、
３、５および２４時間インキュベートした後、コロニー
を計数した。３種の調製物ａ、ｂおよびｃのすべてが５
種類の細菌すべての増殖を阻害した。溶液ｂを用いたと
きだけ、Ｅscherichia coliの増殖の阻害が弱かった。
phylococcus aureus、Ｅscherichia coli、Ｐseudomona
s aeruginosa、ＢacillussubtilisおよびＣandida albi
cansの異なる細菌懸濁液(それぞれ０.１ml)に接種し、
振盪し、ピペットにより２ｘ０.１mlでペトリ皿に取
り、栄養寒天およびＣandidaについては大豆カゼイン寒
天をそれぞれ満たした。２０〜２５℃で０.５、１、
３、５および２４時間インキュベートした後、コロニー
を計数した。３種の調製物ａ、ｂおよびｃのすべてが５
種類の細菌すべての増殖を阻害した。溶液ｂを用いたと
きだけ、Ｅscherichia coliの増殖の阻害が弱かった。
【００２６】比較のために、アルブミン、３種のＩgＡ
／ＩgＧ混合物、およびトランスフェリンの活性を試験
した。この結果を以下の表３に示す。
／ＩgＧ混合物、およびトランスフェリンの活性を試験
した。この結果を以下の表３に示す。
【表３】 比較試験の結果 Staphylococcus Escherichia Pseudomonas Bacillus Candida aureus coli aeruginosa subtilis albicans アルブミン (５０mg)； − − − − − ＩgＡ(５６mg) ＩgＧ(２mg)； − ＋ − − − ＩgＡ(７５mg) ＩgＧ(２６mg)； ＋ − − − ＋ ＩgＡ(３mg) ＩgＧ(１００mg)； − − − ＋ − トランスフェ リン(５６mg)； − − ＋ − − トランスフェリン(１５mg)； − − − − − 表中の数字は、溶液１mlあたりのmg数を示す。 −は、細菌増殖の阻害がないことを示す。 ＋は、細菌増殖の阻害があることを示す。
【００２７】ウイルスに対する活性 ウイルスに対する本発明調製物の活性を調べるために、
上記の溶液ａ(１ml)をそれぞれＨＩＶ、シンドビスおよ
びＶＳＶウイルスの懸濁液(０.１ml)と混合し、凍結乾
燥し、湿らせ、密閉した容器中で１０時間、６０℃に加
熱した。ウイルス力価をこの熱処理の前後に測定した。
この結果を以下の表４にまとめる。
上記の溶液ａ(１ml)をそれぞれＨＩＶ、シンドビスおよ
びＶＳＶウイルスの懸濁液(０.１ml)と混合し、凍結乾
燥し、湿らせ、密閉した容器中で１０時間、６０℃に加
熱した。ウイルス力価をこの熱処理の前後に測定した。
この結果を以下の表４にまとめる。
【表４】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 イエンドラ・リンナオ オーストリア、アー−1224ヴイーン、ラー フエンデルヴエーク24番
Claims (12)
- 【請求項１】 免疫グロブリンＡ(ＩgＡ)、免疫グロブ
リンＧ(ＩgＧ)およびトランスフェリンを、１重量部の
ＩgＡに対して０.４０〜０.８０重量部のＩgＧおよび
０.１５〜０.４５重量部のトランスフェリンの比で含有
する、抗微生物、抗炎症および抗アレルギー活性を有す
る血漿タンパク質に基づく医薬調製物。 - 【請求項２】 ＩgＡが分泌片を含有する請求項１に記
載の医薬調製物。 - 【請求項３】 適用のために調整された溶液１mlあたり
に１０〜１００mgのＩgＡ、４〜８０mgのＩgＧおよび
１.５〜４５mgのトランスフェリンを含有する請求項１
に記載の医薬調製物。 - 【請求項４】 適用のために調整された溶液１mlあたり
に４５〜５５mgのＩgＡ、２５〜３５mgのＩgＧおよび１
０〜２０mgのトランスフェリンを含有する請求項３に記
載の医薬調製物。 - 【請求項５】 感染性媒体を不活性化する少なくとも１
つの製造工程を経て得られる請求項１に記載の医薬調製
物。 - 【請求項６】 感染性媒体を排除する少なくとも１つの
製造工程を経て得られる請求項１に記載の医薬調製物。 - 【請求項７】 感染性媒体がウイルスである請求項５ま
たは６に記載の医薬調製物。 - 【請求項８】 粘膜感染、炎症およびアレルギーの予防
および治療に用いられる請求項１に記載の医薬調製物。 - 【請求項９】 壊死性の全腸炎の予防および治療に用い
られる請求項８に記載の医薬調製物。 - 【請求項１０】 (a)ＩgＡ、ＩgＧおよびトランスフェ
リンを含む血漿分画およびイオン交換物質を供し、該Ｉ
gＡ、ＩgＧおよびトランスフェリンを含む血漿分画を該
イオン交換物質と接触させて、ＩgＡ、ＩgＧおよびトラ
ンスフェリンを吸着させ、 (b)該イオン交換物質に吸着させたＩgＡ、ＩgＧおよび
トランスフェリンを洗浄および溶離して溶出液を得、 (c)望ましくない付随タンパク質が分離されるように該
溶出液を精製化沈澱にかけて、精製されたＩgＡ、ＩgＧ
およびトランスフェリンを含有する溶液を得、 (d)該精製された溶液をタンパク質沈澱化剤で処理し
て、ＩgＡ、ＩgＧおよびトランスフェリンを含有する沈
澱の取得および存在しうる感染性媒体の前-不活性化を
行ない、 (e)該ＩgＡ、ＩgＧおよびトランスフェリンを含有する
沈澱を分離および凍結乾燥し、この沈澱についてさらに
感染性媒体の不活性化処理を行ない、最後にこの分離し
て凍結乾燥して処理した沈澱を自体既知の方法によって
経口、非経口または局所的に適用しうる医薬調製物にす
る、 ことからなる請求項１に記載の医薬調製物の製造方法。 - 【請求項１１】 イオン交換物質と接触させる前にＩg
Ａ、ＩgＧおよびトランスフェリンを含む血漿分画を処
理して感染性媒体を不活性化する請求項１０に記載の方
法。 - 【請求項１２】 (a)血漿または血漿分画を供し、この
血漿または血漿分画をＣohn法に従ってエタノールで処
理してＣohnのII＋III分画を分離し、 (b)水性緩衝液を供し、該分離したＣohnのII＋III分画
をこの水性緩衝液によりpＨ５.０〜６.５で温浸して、
ＩgＡ、ＩgＧおよびトランスフェリンを含むタンパク質
混合物を抽出し、 (c)該抽出されたタンパク質混合物をエタノールと混合
して、望ましくない付随タンパク質を沈澱させ、 (d)該沈澱させた付随タンパク質を分離して、ＩgＡ、Ｉ
gＧおよびトランスフェリンを含有する溶液を得、 (e)ＤＥＡＥイオン交換物質を供し、該ＩgＡ、ＩgＧお
よびトランスフェリンを含有する溶液をこのＤＥＡＥイ
オン交換物質と接触させて、ＩgＡ、ＩgＧおよびトラン
スフェリンを吸着させ、 (f)該吸着させたＩgＡ、ＩgＧおよびトランスフェリン
を洗浄および溶離して溶出液を得、 (g)該得られた溶出液をエタノールで処理してＩgＡおよ
びＩgＧを沈澱させ、 (h)該沈澱させたＩgＡおよびＩgＧを分離して、ＩgＡお
よびＩgＧを含む第１の沈澱とトランスフェリンを含む
上清を得、 (i)該上清を酸性化して、トランスフェリンを含む第２
の沈澱を得、 (j)該トランスフェリンを含む第２の沈澱を分離し、 (k)該第１および第２の沈澱を混合し、該混合した沈澱
を医薬調製物にする、ことからなる請求項１に記載の医
薬調製物の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0065191A AT402789B (de) | 1991-03-25 | 1991-03-25 | Pharmazeutische präparation auf basis von plasmaproteinen |
| AT651/91 | 1991-03-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0570370A true JPH0570370A (ja) | 1993-03-23 |
Family
ID=3496219
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4065827A Pending JPH0570370A (ja) | 1991-03-25 | 1992-03-24 | 血漿タンパク質に基づく医薬調製物 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0506651B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0570370A (ja) |
| AT (2) | AT402789B (ja) |
| CA (1) | CA2063872C (ja) |
| DE (1) | DE59207358D1 (ja) |
| FI (1) | FI107779B (ja) |
| HU (1) | HU214059B (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH09509164A (ja) * | 1994-02-18 | 1997-09-16 | イムノ・アクテイエンゲゼルシヤフト | 免疫グロブリンａを用いた炎症を予防及び治療するための組成物並びに方法 |
| DE4424935C1 (de) * | 1994-07-14 | 1996-03-21 | Immuno Ag | Humanes virussicheres monomeres Immunglobulin A und Verfahren zu seiner Herstellung |
| DE19600939C1 (de) | 1996-01-12 | 1997-08-28 | Immuno Ag | Verfahren zur Trennung von IgG und IgA |
| JP2001504447A (ja) * | 1996-08-12 | 2001-04-03 | エイプラス サイエンス インベスト アーベー | ラクトフェリンおよび／またはラクトフェリシンでの、感染、炎症および／または腫瘍の処置および予防 |
| AT405135B (de) * | 1997-01-17 | 1999-05-25 | Immuno Ag | Präparation umfassend thiolgruppen-hältige proteine |
| AT404358B (de) | 1997-02-04 | 1998-11-25 | Immuno Ag | Verfahren zur chromatographischen reinigung bzw. fraktionierung von von willebrand-faktor aus einem vwf-hältigen ausgangsmaterial |
| AT407159B (de) * | 1997-06-13 | 2001-01-25 | Immuno Ag | Verfahren zur abreicherung von viralen und molekularen pathogenen aus einem biologischen material |
| AT410218B (de) | 1999-08-20 | 2003-03-25 | Baxter Ag | Verfahren zur herstellung eines qualitätsgesicherten pools biologischer proben |
| US9616091B2 (en) | 2008-05-23 | 2017-04-11 | The Lauridsen Group, Inc. | Methods and compositions containing at least 30% IgG and 10% or less by weight IgA for reducing lung inflammation in an animal |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5653623A (en) * | 1979-10-09 | 1981-05-13 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | Remedy for allergic disease |
| JPS59190922A (ja) * | 1983-04-12 | 1984-10-29 | Green Cross Corp:The | 炎症治療予防剤 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5837285B2 (ja) * | 1975-05-29 | 1983-08-15 | カブシキガイシヤ ミドリジユウジ | チヨウナイカンセンシヨウチリヨウザイノセイゾウホウホウ |
| CS248954B1 (sk) * | 1983-02-10 | 1987-03-12 | Alfred Stachy | Zmes imunoglobulínov typu IgG, IgA, IgM a transferínu pre intravenózne a intraperitoneálne použitie |
| CS242310B1 (sk) * | 1983-02-22 | 1986-04-17 | Alfred Stachy | Prípravok pre vonkajšie použitie obsahujúci Ig-7S alebo zmesi IgG, IgA, IgM |
| CS249222B1 (sk) * | 1985-02-08 | 1987-03-12 | Alfred Stachy | Zmes ceruloplazmínu, transferům, IgG, IgA, IgM-imunoglobulínov pre intravenóznu, intraperitoneálnu a intratekálnu aplikáciu |
| CS249225B1 (sk) * | 1985-02-12 | 1987-03-12 | Alfred Stachy | Zmes ceruloplazmínu a transferínu s 7 S imunoglobulínami alebo s IgG, IgA, IgM-imunoglobulínami pre aplikáciu na sliznice |
| CS260162B1 (sk) * | 1985-04-29 | 1988-12-15 | Alfred Stachy | Zates ceruloplazmiua, transferína, sekreterických IgA a sérových imunoglobulínov IgG, IgA a IgM pre aplikáciu na sliznice gastrointestinálneho traktu |
| DE3842143A1 (de) * | 1988-12-15 | 1990-06-21 | Nitsche Dietrich | Verwendung von transferrin zur endotoxinneutralisation |
| DE3844667A1 (de) * | 1988-12-15 | 1990-06-21 | Nitsche Dietrich | Verwendung von transferrin zur bekaempfung der toxischen wirkung des endotoxins bei der endotoxinaemie |
-
1991
- 1991-03-25 AT AT0065191A patent/AT402789B/de not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-03-20 HU HU9200925A patent/HU214059B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-03-24 DE DE59207358T patent/DE59207358D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-24 AT AT92890067T patent/ATE144148T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-03-24 JP JP4065827A patent/JPH0570370A/ja active Pending
- 1992-03-24 EP EP92890067A patent/EP0506651B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 CA CA002063872A patent/CA2063872C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-25 FI FI921309A patent/FI107779B/fi active
Patent Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| JPS5653623A (en) * | 1979-10-09 | 1981-05-13 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | Remedy for allergic disease |
| JPS59190922A (ja) * | 1983-04-12 | 1984-10-29 | Green Cross Corp:The | 炎症治療予防剤 |
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