JPH0570452A - 光学活性化合物の製造法 - Google Patents
光学活性化合物の製造法Info
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- JPH0570452A JPH0570452A JP25868591A JP25868591A JPH0570452A JP H0570452 A JPH0570452 A JP H0570452A JP 25868591 A JP25868591 A JP 25868591A JP 25868591 A JP25868591 A JP 25868591A JP H0570452 A JPH0570452 A JP H0570452A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 光学活性な３，４−ジヒドロ−８−ヒドロキ
シ−３−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピランに四級ア
ンモニウム塩の存在下、光学活性なグリシドールを反応
させて光学活性な３，４−ジヒドロ−８−（２，３−ジ
ヒドロキシプロポキシ）−３−ニトロキシ−２Ｈ−１−
ベンゾピランを得、このものにチオニルハライドを反応
させ、次いで塩化ルテニウムの存在下にメタ過ヨウ素酸
ナトリウムで酸化し、更にイソプロピルアミンを反応さ
せた後、含水硫酸を作用させる。 【効果】 ラセミ化がほとんど認められない光学活性な
ニプラジロールが高収率で得られる。
シ−３−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピランに四級ア
ンモニウム塩の存在下、光学活性なグリシドールを反応
させて光学活性な３，４−ジヒドロ−８−（２，３−ジ
ヒドロキシプロポキシ）−３−ニトロキシ−２Ｈ−１−
ベンゾピランを得、このものにチオニルハライドを反応
させ、次いで塩化ルテニウムの存在下にメタ過ヨウ素酸
ナトリウムで酸化し、更にイソプロピルアミンを反応さ
せた後、含水硫酸を作用させる。 【効果】 ラセミ化がほとんど認められない光学活性な
ニプラジロールが高収率で得られる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、循環系薬剤として有用
な光学活性なニプラジロールの新規な製造法に関する。
な光学活性なニプラジロールの新規な製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術およびその問題点】ニプラジロールは下記
の式で表され、高血圧、狭心症などの循環系疾患の治療
剤として有用である（特公昭６０−５４３１７号及び特
公平１−５３２４５号各公報参照）。
の式で表され、高血圧、狭心症などの循環系疾患の治療
剤として有用である（特公昭６０−５４３１７号及び特
公平１−５３２４５号各公報参照）。
【化１】
【０００３】この化合物はベンゾピランの第３位及び側
鎖の第２位に不斉炭素原子を有するため、４種の光学異
性体、すなわち（２′Ｓ），（３Ｒ）−化合物、（２′
Ｓ），（３Ｓ）−化合物、（２′Ｒ），（３Ｒ）−化合
物及び（２′Ｒ），（３Ｓ）−化合物が存在すること、
それらのβ−遮断作用及び血管拡張作用の強さがそれぞ
れ異なるため、患者の症状に合わせて使い分けることが
できることが知られている（特開昭６０−２０８９７３
号公報参照）。
鎖の第２位に不斉炭素原子を有するため、４種の光学異
性体、すなわち（２′Ｓ），（３Ｒ）−化合物、（２′
Ｓ），（３Ｓ）−化合物、（２′Ｒ），（３Ｒ）−化合
物及び（２′Ｒ），（３Ｓ）−化合物が存在すること、
それらのβ−遮断作用及び血管拡張作用の強さがそれぞ
れ異なるため、患者の症状に合わせて使い分けることが
できることが知られている（特開昭６０−２０８９７３
号公報参照）。
【０００４】これら光学異性体の製造法としては、グリ
シジルエーテルを経由する方法が知られている（例え
ば、特開昭６０−２０８９７３号、特開平２−２５６６
７２号等の公報参照）が、何れも反応工程が複雑である
か、光学純度が低い等の欠点を有しており、工業的に実
施する為には困難を伴う。本発明の目的化合物に類似し
た化合物の不斉合成方法としてジオールを経由する下記
の方法が知られているが、副反応、ラセミ化、低収率な
どの欠点を有している。
シジルエーテルを経由する方法が知られている（例え
ば、特開昭６０−２０８９７３号、特開平２−２５６６
７２号等の公報参照）が、何れも反応工程が複雑である
か、光学純度が低い等の欠点を有しており、工業的に実
施する為には困難を伴う。本発明の目的化合物に類似し
た化合物の不斉合成方法としてジオールを経由する下記
の方法が知られているが、副反応、ラセミ化、低収率な
どの欠点を有している。
【０００５】（１）ジオールの製造： Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，３７１０−３７１２
（１９８６）
（１９８６）
【化２】 この方法によれば、フェノール体を無機強塩基である水
素化ナトリウムでナトリウム塩とすることが必要であ
り、本発明のように塩基に弱いフェノール体を原料とす
る場合には、副反応が問題となる。
素化ナトリウムでナトリウム塩とすることが必要であ
り、本発明のように塩基に弱いフェノール体を原料とす
る場合には、副反応が問題となる。
【０００６】 Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．４
６（５），１１５３−１１５７（１９８２）
６（５），１１５３−１１５７（１９８２）
【化３】 この方法は前記方法と同様に、塩基に弱いフェノール体
を用いる場合は、副反応の問題がある。また記載されて
いる収率も非常に低い（５２％）。
を用いる場合は、副反応の問題がある。また記載されて
いる収率も非常に低い（５２％）。
【０００７】 特開昭６３−５０２５８５号
【化４】 この方法も前記二方法と同様に副反応の問題がある。
【０００８】（２）ジオールから目的物の製造： Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２９（１２），
３５９３−３６００（１９８１）
３５９３−３６００（１９８１）
【化５】 この方法によれば、使用するメシルクロリドないしトシ
ルクロリドが選択性が高い試薬ではない為に、ジアシル
体がかなり生成すること、さらに目的とするモノアシル
体の他に生成する不要なモノアシル体（２級アルコール
のアシル体）を完全に除去できない場合は、光学純度の
低下をひき起こす。
ルクロリドが選択性が高い試薬ではない為に、ジアシル
体がかなり生成すること、さらに目的とするモノアシル
体の他に生成する不要なモノアシル体（２級アルコール
のアシル体）を完全に除去できない場合は、光学純度の
低下をひき起こす。
【０００９】 特開昭６３−５０２５８５号
【化６】 この方法によれば、ジオール体からアリールオキシプロ
パノールアミンが短工程で得られるが、クロル化後に副
成する多量のトリフェニルホスフィンオキシドを除去す
る必要があること、またエポキシ体製造工程は強い塩基
条件下で行う為、本発明の目的化合物のように強い塩基
条件下では不安定な骨格を有する化合物への適用は副反
応の問題がある。更に、この方法は収率が低いので、工
業的生産には問題がある。
パノールアミンが短工程で得られるが、クロル化後に副
成する多量のトリフェニルホスフィンオキシドを除去す
る必要があること、またエポキシ体製造工程は強い塩基
条件下で行う為、本発明の目的化合物のように強い塩基
条件下では不安定な骨格を有する化合物への適用は副反
応の問題がある。更に、この方法は収率が低いので、工
業的生産には問題がある。
【００１０】 Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．４
６（５），１１５３−１１５７（１９８２）
６（５），１１５３−１１５７（１９８２）
【化７】 この方法のブロモヒドリンを得る工程は、臭化水素／酢
酸条件で行われているが、アリール基中に電子供与性基
を有する本発明のジオール化合物への適用においては、
核にブロム基が導入されるため、この方法を用いること
ができない。
酸条件で行われているが、アリール基中に電子供与性基
を有する本発明のジオール化合物への適用においては、
核にブロム基が導入されるため、この方法を用いること
ができない。
【００１１】
【問題を解決するための手段】本発明者らは、上記の欠
点を解決するため、種々検討した結果、下記に示す方法
が、全工程を通じて高収率かつラセミ化が殆ど認められ
ない優れた光学活性なニプラジロールの製造法であるこ
とを見いだし、本発明を完成した。
点を解決するため、種々検討した結果、下記に示す方法
が、全工程を通じて高収率かつラセミ化が殆ど認められ
ない優れた光学活性なニプラジロールの製造法であるこ
とを見いだし、本発明を完成した。
【００１２】本発明は、光学活性な３，４−ジヒドロ−
８−ヒドロキシ−３−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピ
ランに四級アンモニウム塩の存在下、光学活性なグリシ
ドールを反応させて光学活性な３，４−ジヒドロ−８−
（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３−ニトロキシ
−２Ｈ−１−ベンゾピランを得、このものにチオニルハ
ライドを反応させ、次いで塩化ルテニウムの存在下にメ
タ過ヨウ素酸ナトリウムで酸化し、更にイソプロピルア
ミンを反応させた後、含水硫酸を作用させることを特徴
とする、光学活性なニプラジロールの製造法に関する。
８−ヒドロキシ−３−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピ
ランに四級アンモニウム塩の存在下、光学活性なグリシ
ドールを反応させて光学活性な３，４−ジヒドロ−８−
（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３−ニトロキシ
−２Ｈ−１−ベンゾピランを得、このものにチオニルハ
ライドを反応させ、次いで塩化ルテニウムの存在下にメ
タ過ヨウ素酸ナトリウムで酸化し、更にイソプロピルア
ミンを反応させた後、含水硫酸を作用させることを特徴
とする、光学活性なニプラジロールの製造法に関する。
【００１３】本発明のうち、例えば（２′Ｒ），（３
Ｒ）−ニプラジロールの製造法を式示すると、下記のと
おりである。
Ｒ）−ニプラジロールの製造法を式示すると、下記のと
おりである。
【化８】 上記反応は、対応する光学活性な原料を用いることによ
り他の異性体の合成に適用することができる。すなわ
ち、化合物（１）のＲ体と化合物（２）のＳ体を用いる
と、（２′Ｓ），（３Ｒ）−ニプラジロールが、化合物
（１）のＳ体と化合物（２）のＲ体を用いると、（２′
Ｒ），（３Ｓ）−ニプラジロールが、化合物（１）のＳ
体と化合物（２）のＳ体を用いると、（２′Ｓ），（３
Ｓ）−ニプラジロールが得られる。
り他の異性体の合成に適用することができる。すなわ
ち、化合物（１）のＲ体と化合物（２）のＳ体を用いる
と、（２′Ｓ），（３Ｒ）−ニプラジロールが、化合物
（１）のＳ体と化合物（２）のＲ体を用いると、（２′
Ｒ），（３Ｓ）−ニプラジロールが、化合物（１）のＳ
体と化合物（２）のＳ体を用いると、（２′Ｓ），（３
Ｓ）−ニプラジロールが得られる。
【００１４】以下に（２′Ｒ），（３Ｒ）体を例とし
て、上記各反応について詳述する。 （Ｉ）（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−
３−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（１）に四級
アンモニウム塩触媒の存在下、（Ｒ）−グリシドール
（２）を反応させると３，４−ジヒドロ−８−［（２
Ｒ），３−ジヒドロキシプロポキシ］−（３Ｒ）−ニト
ロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（３）が得られる。四
級アンモニウム塩としてはテトラ低級アルキルアンモニ
ウムハライドが好ましく、テトラブチルアンモニウムブ
ロミドが特に好ましい。化合物（１）及び（２）を触媒
と共に溶媒の存在下又は非存在下に０．５乃至１０時
間、室温乃至１５０℃で反応させることによって化合物
（３）が生成する。溶媒としては、例えばテトラヒドロ
フラン、ジオキサン、クロロホルム、酢酸エチル、アセ
トン、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等を用いることができるが、
原料化合物の混合物をそのまま加熱することによっても
反応は進行する。反応生成物の分離精製は通常の方法を
適用することができる。
て、上記各反応について詳述する。 （Ｉ）（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−
３−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（１）に四級
アンモニウム塩触媒の存在下、（Ｒ）−グリシドール
（２）を反応させると３，４−ジヒドロ−８−［（２
Ｒ），３−ジヒドロキシプロポキシ］−（３Ｒ）−ニト
ロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（３）が得られる。四
級アンモニウム塩としてはテトラ低級アルキルアンモニ
ウムハライドが好ましく、テトラブチルアンモニウムブ
ロミドが特に好ましい。化合物（１）及び（２）を触媒
と共に溶媒の存在下又は非存在下に０．５乃至１０時
間、室温乃至１５０℃で反応させることによって化合物
（３）が生成する。溶媒としては、例えばテトラヒドロ
フラン、ジオキサン、クロロホルム、酢酸エチル、アセ
トン、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等を用いることができるが、
原料化合物の混合物をそのまま加熱することによっても
反応は進行する。反応生成物の分離精製は通常の方法を
適用することができる。
【００１５】（II）化合物（３）にチオニルハライドを
反応させると環状亜硫酸エステル（４）が生成する。こ
のとき用いるチオニルハライドとしては、チオニルクロ
ライドが特に好ましい。反応は溶媒中で塩基の存在下又
は非存在下で行うことができる。溶媒としては、例えば
塩化メチレン、四塩化炭素、クロロホルム、塩化エチレ
ン等のハロゲン化炭化水素の他、酢酸メチル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンなどが用いられ、塩基として
は、例えばトリエチルアミン、ピリジン、ルチジン、Ｎ
−メチルピペリジン等の有機アミンなどが用いられる。
反応は塩基を用いる場合は低温下で行うことが好まし
く、例えば氷水冷却下に行うことが特に好ましい。ま
た、塩基を用いない場合は４０乃至１００℃で行うのが
好ましい。生成物の分離精製は通常の方法を利用するこ
とができる。
反応させると環状亜硫酸エステル（４）が生成する。こ
のとき用いるチオニルハライドとしては、チオニルクロ
ライドが特に好ましい。反応は溶媒中で塩基の存在下又
は非存在下で行うことができる。溶媒としては、例えば
塩化メチレン、四塩化炭素、クロロホルム、塩化エチレ
ン等のハロゲン化炭化水素の他、酢酸メチル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンなどが用いられ、塩基として
は、例えばトリエチルアミン、ピリジン、ルチジン、Ｎ
−メチルピペリジン等の有機アミンなどが用いられる。
反応は塩基を用いる場合は低温下で行うことが好まし
く、例えば氷水冷却下に行うことが特に好ましい。ま
た、塩基を用いない場合は４０乃至１００℃で行うのが
好ましい。生成物の分離精製は通常の方法を利用するこ
とができる。
【００１６】（III) 化合物（４）を塩化ルテニウム触
媒の存在下にメタ過ヨウ素酸ナトリウムで酸化すると、
環状硫酸エステル（５）が得られる。塩化ルテニウムと
しては、三塩化ルテニウム１〜３水和物を用いることが
好ましい。反応は溶媒中で化合物（４）、触媒及び酸化
剤を攪拌することにより進行する。溶媒としては、アセ
トニトリル−四塩化炭素−水の混合溶媒が特に好まし
い。反応は低温下で数分乃至数時間で完了する。生成物
の分離精製は通常の方法で行うことができる。なお化合
物（４）は、前記（II）において、塩基を使用しない反
応条件で合成後、分離精製することなく、直ちに本反応
を行うことができる。
媒の存在下にメタ過ヨウ素酸ナトリウムで酸化すると、
環状硫酸エステル（５）が得られる。塩化ルテニウムと
しては、三塩化ルテニウム１〜３水和物を用いることが
好ましい。反応は溶媒中で化合物（４）、触媒及び酸化
剤を攪拌することにより進行する。溶媒としては、アセ
トニトリル−四塩化炭素−水の混合溶媒が特に好まし
い。反応は低温下で数分乃至数時間で完了する。生成物
の分離精製は通常の方法で行うことができる。なお化合
物（４）は、前記（II）において、塩基を使用しない反
応条件で合成後、分離精製することなく、直ちに本反応
を行うことができる。
【００１７】（IV）化合物（５）にイソプロピルアミン
を反応させた後、硫酸を作用させることにより、目的の
（２′Ｒ），（３Ｒ）−ニプラジロールが得られる。化
合物（５）とイソプロピルアミンとの反応は、両化合物
を溶媒中で、１０乃至１００℃にて数分乃至数時間攪拌
することによって進行する。反応終了後、生成化合物は
単離することなく次の工程に用いることが好ましい。す
なわち、上記反応の反応混合物に含水硫酸を加えて、０
乃至１００℃で１乃至１０時間更に攪拌することにより
目的化合物（７）を得ることができる。
を反応させた後、硫酸を作用させることにより、目的の
（２′Ｒ），（３Ｒ）−ニプラジロールが得られる。化
合物（５）とイソプロピルアミンとの反応は、両化合物
を溶媒中で、１０乃至１００℃にて数分乃至数時間攪拌
することによって進行する。反応終了後、生成化合物は
単離することなく次の工程に用いることが好ましい。す
なわち、上記反応の反応混合物に含水硫酸を加えて、０
乃至１００℃で１乃至１０時間更に攪拌することにより
目的化合物（７）を得ることができる。
【００１８】
【実施例】以下、実施例を挙げて更に詳細に説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。
が、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１９】実施例１ （ａ）３，４−ジヒドロ−８−［（２Ｒ），３−ジヒド
ロキシプロポキシ］−（３Ｒ）−ニトロキシ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン（３）の製造：（３Ｒ）−３，４−ジヒ
ドロ−８−ヒドロキシ−３−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン（１）１．０８ｇ、（Ｒ）−グリシドール
（２）０．７５５ｇ及びテトラブチルアンモニウムブロ
ミド０．０８２ｇの混合物を６５℃にて２時間加熱攪拌
した。反応混合物を酢酸エチルに溶解し、１．５Ｎ Ｎ
ａＯＨ、次いで飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウム
にて乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をアセトン−ヘキ
サンから再結晶すると無色針状晶の目的化合物（３）
１．２８ｇ（収率８７．７％）が得られた。
ロキシプロポキシ］−（３Ｒ）−ニトロキシ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン（３）の製造：（３Ｒ）−３，４−ジヒ
ドロ−８−ヒドロキシ−３−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン（１）１．０８ｇ、（Ｒ）−グリシドール
（２）０．７５５ｇ及びテトラブチルアンモニウムブロ
ミド０．０８２ｇの混合物を６５℃にて２時間加熱攪拌
した。反応混合物を酢酸エチルに溶解し、１．５Ｎ Ｎ
ａＯＨ、次いで飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウム
にて乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をアセトン−ヘキ
サンから再結晶すると無色針状晶の目的化合物（３）
１．２８ｇ（収率８７．７％）が得られた。
【００２０】ｍ．ｐ．１３１℃ 〔α〕n 22 ＋１４．１°（ｃ＝０．８３，ＭｅＯＨ） ＩＲ値：νｍａｘ，ＫＢｒ，ｃｍ-1 ３４８９，１６４０，１６３３，１２７７ 1 Ｈ−ＮＭＲ値：δ ＣＤ3 ＯＤ，ｐｐｍ ２．９２−３．４０（２Ｈ，ｍ，Ｃ4 −Ｈ），３．６４
−３．７２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＯＨ），３．９２−４．
１０（３Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2 ＣＨＯＨ），４．１８−４．
５２（２Ｈ，ｍ，Ｃ2 −Ｈ），５．５０−５．５８
（Ｈ，ｍ，Ｃ3 −Ｈ），６．６６−６．７５（Ｈ，ｍ，
Ａｒ−Ｈ），６．８０−６．８６（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−
Ｈ） 元素分析値 ： Ｃ12Ｈ15ＮＯ7 として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ： ５０．５３ ５．３０ ４．９１ 実測値 ： ５０．５３ ５．３１ ４．６３
−３．７２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＯＨ），３．９２−４．
１０（３Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2 ＣＨＯＨ），４．１８−４．
５２（２Ｈ，ｍ，Ｃ2 −Ｈ），５．５０−５．５８
（Ｈ，ｍ，Ｃ3 −Ｈ），６．６６−６．７５（Ｈ，ｍ，
Ａｒ−Ｈ），６．８０−６．８６（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−
Ｈ） 元素分析値 ： Ｃ12Ｈ15ＮＯ7 として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ： ５０．５３ ５．３０ ４．９１ 実測値 ： ５０．５３ ５．３１ ４．６３
【００２１】（ｂ）３，４−ジヒドロ−（３Ｒ）−ニト
ロキシ−８−［［（４Ｓ）−２−オキソ−４−（１，
３，２−ジオキサチオラニル）］メトキシ］−２Ｈ−１
−ベンゾピラン（４）の製造：（ａ）で得られた化合物
（３）１．００ｇを塩化メチレン１０ｍｌに懸濁し、氷
水冷却攪拌下、トリエチルアミン１．４２ｇを加えたの
ち、塩化チオニル０．６３ｇの塩化メチレン１ｍｌ溶液
を５分間要して滴下した。同温度で３０分間反応の後、
酢酸エチル及び飽和食塩水を加えて抽出した。酢酸エチ
ル層を分取し、水次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、淡
褐色油状物を得た。更に、酢酸エチル−ヘキサンから再
結晶すると、無色針状晶の目的化合物（４）１．０２ｇ
（収率８７．８％）が得られた。
ロキシ−８−［［（４Ｓ）−２−オキソ−４−（１，
３，２−ジオキサチオラニル）］メトキシ］−２Ｈ−１
−ベンゾピラン（４）の製造：（ａ）で得られた化合物
（３）１．００ｇを塩化メチレン１０ｍｌに懸濁し、氷
水冷却攪拌下、トリエチルアミン１．４２ｇを加えたの
ち、塩化チオニル０．６３ｇの塩化メチレン１ｍｌ溶液
を５分間要して滴下した。同温度で３０分間反応の後、
酢酸エチル及び飽和食塩水を加えて抽出した。酢酸エチ
ル層を分取し、水次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、淡
褐色油状物を得た。更に、酢酸エチル−ヘキサンから再
結晶すると、無色針状晶の目的化合物（４）１．０２ｇ
（収率８７．８％）が得られた。
【００２２】ｍ．ｐ．１１１〜１１３℃ 〔α〕D 22 −８．５°（ｃ＝３．０，ＣＨＣｌ3 ） ＩＲ値：νｍａｘ，ＫＢｒ，ｃｍ-1 １６２０，１４８６，１２７７，１２０８，１１１０，
８５５ 1 Ｈ−ＮＭＲ値：δ ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ ２．９８−３．３７（２Ｈ，ｍ，Ｃ4 −Ｈ），３．９８
−４．５８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＯＡｒ ａｎｄ Ｃ2 −
Ｈ），４．６７−５．０２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＯＳ
Ｏ2 ），５．２６−５．３５（１Ｈ，ｍ，ＣＨＯＳ
Ｏ2 ），５．４２−５．５０（１Ｈ，ｍ，Ｃ3 −Ｈ），
６．７４−６．９２（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ） 元素分析値 ： Ｃ12Ｈ13ＮＯ8 Ｓとして Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値 ： ４３．５１ ３．９５ ４．２３ ９．６８ 実測値 ： ４３．５８ ４．０９ ４．２３ ９．７４
８５５ 1 Ｈ−ＮＭＲ値：δ ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ ２．９８−３．３７（２Ｈ，ｍ，Ｃ4 −Ｈ），３．９８
−４．５８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＯＡｒ ａｎｄ Ｃ2 −
Ｈ），４．６７−５．０２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＯＳ
Ｏ2 ），５．２６−５．３５（１Ｈ，ｍ，ＣＨＯＳ
Ｏ2 ），５．４２−５．５０（１Ｈ，ｍ，Ｃ3 −Ｈ），
６．７４−６．９２（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ） 元素分析値 ： Ｃ12Ｈ13ＮＯ8 Ｓとして Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値 ： ４３．５１ ３．９５ ４．２３ ９．６８ 実測値 ： ４３．５８ ４．０９ ４．２３ ９．７４
【００２３】（ｃ）３，４−ジヒドロ−８−［［（４
Ｓ）−２，２−ジオキソ−４−（１，３，２−ジオキサ
チオラニル）］メトキシ］−（３Ｒ）−ニトロキシ−２
Ｈ−１−ベンゾピラン（５）の製造：（ｂ）で得られた
化合物（４）１．２０ｇのアセトニトリル１２ｍｌ溶液
に、四塩化炭素１２ｍｌ及び水１６ｍｌを加えた後、氷
水冷却攪拌下、メタ過ヨウ素酸ナトリウム１．５５ｇ及
び三塩化ルテニウム三水和物５ｍｇを加え、１時間反応
させた。反応後、水及びクロロホルムを加えて抽出し、
有機溶媒層を分取、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥した。溶媒を留去し残渣を酢酸エチル
−ヘキサンから再結晶すると、無色針状晶の目的化合物
（５）１．１３ｇ（収率８９．８％）が得られた。
Ｓ）−２，２−ジオキソ−４−（１，３，２−ジオキサ
チオラニル）］メトキシ］−（３Ｒ）−ニトロキシ−２
Ｈ−１−ベンゾピラン（５）の製造：（ｂ）で得られた
化合物（４）１．２０ｇのアセトニトリル１２ｍｌ溶液
に、四塩化炭素１２ｍｌ及び水１６ｍｌを加えた後、氷
水冷却攪拌下、メタ過ヨウ素酸ナトリウム１．５５ｇ及
び三塩化ルテニウム三水和物５ｍｇを加え、１時間反応
させた。反応後、水及びクロロホルムを加えて抽出し、
有機溶媒層を分取、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥した。溶媒を留去し残渣を酢酸エチル
−ヘキサンから再結晶すると、無色針状晶の目的化合物
（５）１．１３ｇ（収率８９．８％）が得られた。
【００２４】ｍ．ｐ．１１５℃ 〔α〕D 21 ＋１５．１°（ｃ＝３．０，ＣＨＣｌ3 ） ＩＲ値：νｍａｘ，ＫＢｒ，ｃｍ-1 １６３０，１４８３，１３８８，１２８０，１２１３，
８７０ 1 Ｈ−ＮＭＲ値：δ ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ ２．９６−３．３８（２Ｈ，ｍ，Ｃ4 −Ｈ），４．２４
−４．５０（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＯＡｒ ａｎｄ Ｃ2 −
Ｈ），４．７３−４．９２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＯＳ
Ｏ2 ），５．２２−５．３４（１Ｈ，ｍ，ＣＨＯＳ
Ｏ2 ），５．４３−５．５２（１Ｈ，ｍ，Ｃ3 −Ｈ），
６．７７−６．９３（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ） 元素分析値 ： Ｃ12Ｈ13ＮＯ9 Ｓとして Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値 ： ４１．５０ ３．７７ ４．０３ ９．２３ 実測値 ： ４１．５４ ３．８８ ４．０５ ９．１１
８７０ 1 Ｈ−ＮＭＲ値：δ ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ ２．９６−３．３８（２Ｈ，ｍ，Ｃ4 −Ｈ），４．２４
−４．５０（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＯＡｒ ａｎｄ Ｃ2 −
Ｈ），４．７３−４．９２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＯＳ
Ｏ2 ），５．２２−５．３４（１Ｈ，ｍ，ＣＨＯＳ
Ｏ2 ），５．４３−５．５２（１Ｈ，ｍ，Ｃ3 −Ｈ），
６．７７−６．９３（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ） 元素分析値 ： Ｃ12Ｈ13ＮＯ9 Ｓとして Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値 ： ４１．５０ ３．７７ ４．０３ ９．２３ 実測値 ： ４１．５４ ３．８８ ４．０５ ９．１１
【００２５】（ｄ）３，４−ジヒドロ−８−［（２Ｒ）
−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロポキ
シ］−（３Ｒ）−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
（７）［（２′Ｒ），（３Ｒ）−ニプラジロール］の
製造：（Ｃ）で得られた化合物（５）１．１４ｇのテト
ラヒドロフラン１７ｍｌ溶液に、イソプロピルアミン
１．９４ｇを加えて室温にて３０分間攪拌した。反応物
を減圧濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶
解した後、含水硫酸（ｃ．Ｈ2 ＳＯ4 ，２．５ｍｌ ：
Ｈ2 Ｏ，１．０ｍｌ）２．３ｇを加え室温にて２時間
攪拌した。炭酸カリウム水溶液を加えてｐＨ９とした
後、テトラヒドロフランの大部分を減圧留去し、残留物
にクロロホルム及び水を加えて抽出した。クロロホルム
層を分取し、水洗の後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し
た。溶媒を留去し残渣をアルミナカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）に付して
目的化合物（７）の粗結晶を得た。これを酢酸エチルよ
り再結晶すると、無色針状晶の純品０．９９ｇ（収率９
２．４％）が得られた。
−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロポキ
シ］−（３Ｒ）−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
（７）［（２′Ｒ），（３Ｒ）−ニプラジロール］の
製造：（Ｃ）で得られた化合物（５）１．１４ｇのテト
ラヒドロフラン１７ｍｌ溶液に、イソプロピルアミン
１．９４ｇを加えて室温にて３０分間攪拌した。反応物
を減圧濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶
解した後、含水硫酸（ｃ．Ｈ2 ＳＯ4 ，２．５ｍｌ ：
Ｈ2 Ｏ，１．０ｍｌ）２．３ｇを加え室温にて２時間
攪拌した。炭酸カリウム水溶液を加えてｐＨ９とした
後、テトラヒドロフランの大部分を減圧留去し、残留物
にクロロホルム及び水を加えて抽出した。クロロホルム
層を分取し、水洗の後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し
た。溶媒を留去し残渣をアルミナカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）に付して
目的化合物（７）の粗結晶を得た。これを酢酸エチルよ
り再結晶すると、無色針状晶の純品０．９９ｇ（収率９
２．４％）が得られた。
【００２６】ｍｐ．１４０．０〜１４０．５℃ 〔α〕D 22 ＋１４．５°（ｃ＝３．０，ＣＨＣｌ3 ） ＩＲ値：νｍａｘ，ＫＢｒ，ｃｍ-1 １６１７，１４８５，１２７９，１２１９ 1 Ｈ−ＮＭＲ値：δ ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ １．０９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，ＣＨ3 ×
２），２．２０−２．５０（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ ａ
ｎｄ ＯＨ），２．７０−２．９１（３Ｈ，ｍ，ＣＨ2
ＮＨＣＨ），２．９４−３．３５（２Ｈ，ｍ，Ｃ4−
Ｈ），３．９５−４．０７（３Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2 Ｃ
Ｈ），４．２４−４．４７（２Ｈ，ｍ，Ｃ2 −Ｈ），
５．４１−５．４８（１Ｈ，ｍ，Ｃ3 −Ｈ），６．６７
−６．９０（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ） 元素分析値 ： Ｃ15Ｈ22Ｎ2 Ｏ6 として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ： ５５．２１ ６．７９ ８．５８ 実測値 ： ５５．２９ ６．８１ ８．５５
２），２．２０−２．５０（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ ａ
ｎｄ ＯＨ），２．７０−２．９１（３Ｈ，ｍ，ＣＨ2
ＮＨＣＨ），２．９４−３．３５（２Ｈ，ｍ，Ｃ4−
Ｈ），３．９５−４．０７（３Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2 Ｃ
Ｈ），４．２４−４．４７（２Ｈ，ｍ，Ｃ2 −Ｈ），
５．４１−５．４８（１Ｈ，ｍ，Ｃ3 −Ｈ），６．６７
−６．９０（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ） 元素分析値 ： Ｃ15Ｈ22Ｎ2 Ｏ6 として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ： ５５．２１ ６．７９ ８．５８ 実測値 ： ５５．２９ ６．８１ ８．５５
【００２７】実施例２ 化合物（３）から化合物（５）の直接合成：化合物
（３）１．００ｇをクロロホルム５ｍｌに懸濁し、氷水
冷却攪拌下塩化チオニル０．６３ｇのクロロホルム１ｍ
ｌ溶液を加えた後、浴温７５℃にて４０分間加熱還流し
た。反応液を氷水冷却し、アセトニトリル４．５ｍｌメ
タ過ヨウ素酸ナトリウム１．５０ｇ、三塩化ルテニウム
三水和物１０ｍｇ及び水６ｍｌを加えた後、同温度で３
０分攪拌した。反応後、水及びクロロホルムを加え有機
溶媒層を分取し、亜硫酸水素ナトリウムの希薄水溶液、
次いで食塩水にて洗浄後無水硫酸ナトリウムにて乾燥。
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（クロロホルム）に付し化合物（５）を無色結晶として
１．０２ｇ（収率８３．７％）得た。ここで得られた化
合物（５）の物性は、実施例１（Ｃ）で得られたものと
一致した。
（３）１．００ｇをクロロホルム５ｍｌに懸濁し、氷水
冷却攪拌下塩化チオニル０．６３ｇのクロロホルム１ｍ
ｌ溶液を加えた後、浴温７５℃にて４０分間加熱還流し
た。反応液を氷水冷却し、アセトニトリル４．５ｍｌメ
タ過ヨウ素酸ナトリウム１．５０ｇ、三塩化ルテニウム
三水和物１０ｍｇ及び水６ｍｌを加えた後、同温度で３
０分攪拌した。反応後、水及びクロロホルムを加え有機
溶媒層を分取し、亜硫酸水素ナトリウムの希薄水溶液、
次いで食塩水にて洗浄後無水硫酸ナトリウムにて乾燥。
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（クロロホルム）に付し化合物（５）を無色結晶として
１．０２ｇ（収率８３．７％）得た。ここで得られた化
合物（５）の物性は、実施例１（Ｃ）で得られたものと
一致した。
【００２８】実施例３ 化合物（５）から化合物（７）の直接合成：化合物
（５）０．６０ｇのメタノール４．０ｍｌ及びテトラヒ
ドロフラン２．０ｍｌの混合溶媒溶液にイソプロピルア
ミン３０８ｍｇを加え室温にて１時間攪拌した。反応
後、含水硫酸（c.H2SO4,2.5ml : H2O,1.0ml ）２．９０
ｇを加え浴温５５℃にて１時間反応した。炭酸カリウム
水溶液を加えてpH９とした後、有機溶媒の大部分を減圧
留去し、残留物にクロロホルム及び水を加えて抽出。ク
ロロホルム層を分取し、水洗の後無水硫酸ナトリウムに
て乾燥。溶媒を留去し残渣をアルミナカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）に付
し化合物（７）の粗結晶を得た。このものを酢酸エチル
より再結晶すると、無色針状晶の純品０．５１ｇ（収率
９０．４％）が得られた。ここで得られた化合物（７）
の物性は、実施例１（ｄ）で得られたものと一致した。
（５）０．６０ｇのメタノール４．０ｍｌ及びテトラヒ
ドロフラン２．０ｍｌの混合溶媒溶液にイソプロピルア
ミン３０８ｍｇを加え室温にて１時間攪拌した。反応
後、含水硫酸（c.H2SO4,2.5ml : H2O,1.0ml ）２．９０
ｇを加え浴温５５℃にて１時間反応した。炭酸カリウム
水溶液を加えてpH９とした後、有機溶媒の大部分を減圧
留去し、残留物にクロロホルム及び水を加えて抽出。ク
ロロホルム層を分取し、水洗の後無水硫酸ナトリウムに
て乾燥。溶媒を留去し残渣をアルミナカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）に付
し化合物（７）の粗結晶を得た。このものを酢酸エチル
より再結晶すると、無色針状晶の純品０．５１ｇ（収率
９０．４％）が得られた。ここで得られた化合物（７）
の物性は、実施例１（ｄ）で得られたものと一致した。
【００２９】実施例４ （３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−３−ニ
トロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（１）に（Ｓ）−グ
リシドールをテトラブチルアンモニウムブロミド触媒
下、実施例１−（ａ）と同様に反応させ、３，４−ジヒ
ドロ−８−［（２Ｓ），３−ジヒドロキシプロポキシ］
−（３Ｒ）−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピランを得
た。これに実施例１−（ｂ）〜（ｄ）の反応を適用する
ことにより（２′Ｓ），（３Ｒ）−ニプラジロールが得
られた。
トロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（１）に（Ｓ）−グ
リシドールをテトラブチルアンモニウムブロミド触媒
下、実施例１−（ａ）と同様に反応させ、３，４−ジヒ
ドロ−８−［（２Ｓ），３−ジヒドロキシプロポキシ］
−（３Ｒ）−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピランを得
た。これに実施例１−（ｂ）〜（ｄ）の反応を適用する
ことにより（２′Ｓ），（３Ｒ）−ニプラジロールが得
られた。
【００２８】ｍｐ．１０５−１０５．５℃ 〔α〕D 23 ＋１５．３°（ｃ＝３．０，ＣＨＣｌ3） ＩＲ値：νｍａｘ，ＫＢｒ，ｃｍ-1 １６３０，１４８６，１２７６，１２２０ 1 Ｈ−ＮＭＲ値：δ ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ １．０８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，ＣＨ3 ×
２），１．６０−２．４５（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ ａ
ｎｄ ＯＨ），２．７０−２．９２（３Ｈ，ｍ，ＣＨ2
ＮＨＣＨ），２．９４−３．３６（２Ｈ，ｍ，Ｃ4−
Ｈ），３．９５−４．０８（３Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2 Ｃ
Ｈ），４．２３−４．４８（２Ｈ，ｍ，Ｃ2 −Ｈ），
５．４０−５．５０（１Ｈ，ｍ，Ｃ3 −Ｈ），６．６８
−６．９０（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ） 元素分析値 ： Ｃ15Ｈ22Ｎ2 Ｏ6 として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ： ５５．２１ ６．７９ ８．５８ 実測値 ： ５５．３４ ６．７０ ８．６０
２），１．６０−２．４５（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ ａ
ｎｄ ＯＨ），２．７０−２．９２（３Ｈ，ｍ，ＣＨ2
ＮＨＣＨ），２．９４−３．３６（２Ｈ，ｍ，Ｃ4−
Ｈ），３．９５−４．０８（３Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2 Ｃ
Ｈ），４．２３−４．４８（２Ｈ，ｍ，Ｃ2 −Ｈ），
５．４０−５．５０（１Ｈ，ｍ，Ｃ3 −Ｈ），６．６８
−６．９０（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ） 元素分析値 ： Ｃ15Ｈ22Ｎ2 Ｏ6 として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ： ５５．２１ ６．７９ ８．５８ 実測値 ： ５５．３４ ６．７０ ８．６０
Claims (7)
- 【請求項１】 光学活性な３，４−ジヒドロ−８−ヒド
ロキシ−３−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピランに四
級アンモニウム塩の存在下、光学活性なグリシドールを
反応させて光学活性な３，４−ジヒドロ−８−（２，３
−ジヒドロキシプロポキシ）−３−ニトロキシ−２Ｈ−
１−ベンゾピランを得、このものにチオニルハライドを
反応させ、次いで塩化ルテニウムの存在下にメタ過ヨウ
素酸ナトリウムで酸化し、更にイソプロピルアミンを反
応させた後、含水硫酸を作用させることを特徴とする、
光学活性なニプラジロールの製造法。 - 【請求項２】 （３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−８−ヒド
ロキシ−３−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾベンゾピラ
ン及び（Ｒ）−グリシドールを用いて（２′Ｒ），（３
Ｒ）−ニプラジロールを製造する請求項１記載の製造
法。 - 【請求項３】 （３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−８−ヒド
ロキシ−３−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン及び
（Ｓ）−グリシドールを用いて（２′Ｓ），（３Ｒ）−
ニプラジロールを製造する請求項１記載の製造法。 - 【請求項４】 四級アンモニウム塩がテトラ低級アルキ
ルアンモニウムハライドである請求項１記載の製造法。 - 【請求項５】 四級アンモニウム塩がテトラブチルアン
モニウムブロミドである請求項１又は４記載の製造法。 - 【請求項６】 チオニルハライドがチオニルクロライド
である請求項１記載の製造法。 - 【請求項７】 塩化ルテニウムが三塩化ルテニウム１〜
３水和物である請求項１記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03258685A JP3084578B2 (ja) | 1991-09-11 | 1991-09-11 | 光学活性化合物の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03258685A JP3084578B2 (ja) | 1991-09-11 | 1991-09-11 | 光学活性化合物の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0570452A true JPH0570452A (ja) | 1993-03-23 |
| JP3084578B2 JP3084578B2 (ja) | 2000-09-04 |
Family
ID=17323681
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP03258685A Expired - Fee Related JP3084578B2 (ja) | 1991-09-11 | 1991-09-11 | 光学活性化合物の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3084578B2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006315993A (ja) * | 2005-05-12 | 2006-11-24 | Tokuyama Corp | ジヒドロベンゾピラン化合物の製造方法 |
| CN113185384A (zh) * | 2021-04-23 | 2021-07-30 | 渭南畅通药化科技有限公司 | 一种高纯度无气味的氯苯甘醚合成方法 |
| JP2024164006A (ja) * | 2018-06-21 | 2024-11-26 | エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | ３－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）アミノ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）－２，２－ジフルオロプロパン－１－オールの固体形態及び置換されたフェニル又はピリジニル部分を含む縮合三環式化合物を調製するための方法とそれらの使用方法 |
-
1991
- 1991-09-11 JP JP03258685A patent/JP3084578B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006315993A (ja) * | 2005-05-12 | 2006-11-24 | Tokuyama Corp | ジヒドロベンゾピラン化合物の製造方法 |
| JP2024164006A (ja) * | 2018-06-21 | 2024-11-26 | エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | ３－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）アミノ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）－２，２－ジフルオロプロパン－１－オールの固体形態及び置換されたフェニル又はピリジニル部分を含む縮合三環式化合物を調製するための方法とそれらの使用方法 |
| CN113185384A (zh) * | 2021-04-23 | 2021-07-30 | 渭南畅通药化科技有限公司 | 一种高纯度无气味的氯苯甘醚合成方法 |
| CN113185384B (zh) * | 2021-04-23 | 2023-11-07 | 渭南畅通药化科技有限公司 | 一种高纯度无气味的氯苯甘醚合成方法 |
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|---|---|
| JP3084578B2 (ja) | 2000-09-04 |
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