JPH0570606B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、３種類のミニペプチドに基づく蛋白
質フラクシヨンを含有する食餌療法、蘇生法及び
治療法に使用する目的の新規な栄養組成物に関す
るものである。ミニペプチドとは、少数（10個未
満）のアミノ酸残基を有する小型ペプチドのこと
をいう。 本発明は、その主題として、糖質とビタミンと
無機塩と脂質フラクシヨンと蛋白質フラクシヨン
とを含有し、蛋白質フラクシヨンが次の３種のミ
ニペプチド： 乳清（lactoserum）ミニペプチド、 全カゼインミニペプチド、および ホスホペプチドを含まないカゼインミニペプチ
ドを含有することを特徴とする組成物に関する。 乳清ミニペプチドは、抗乳血清蛋白質の全酵素
加水分解により得ることができる。この酵素加水
分解法及びこの方法により得られるミニペプチド
は、ヨーロツパ特許公開第0022019号明細書に記
載されており、下記の通りである。 ・ヨーロツパ特許公開第0022019号抄訳『この
発明は、この最も一般的面において、１つの目的
として、実質的に残留蛋白質を含まず且つ少なく
とも50％の２〜５アミノ酸を含むペプチドを含む
ペプチド性加水分解を含む乳清蛋白質の全酵素加
水分解物を有する。 この発明を実施する好ましい様式に従つて、上
述の加水分解物は、10個未満のアミノ酸を有する
ペプチドの形態で70〜90％の窒素を有する。 この発明の他の面により、かかる乳清蛋白質由
来の加水分解物を得るための方法を提供するが、
該方法は、蛋白質を、人体中でイン・ビボで起き
る蛋白質消化をまねることの出来る蛋白質加水分
解酵素と接触させ（該酵素は好ましくはパンクレ
アチンである）、次いで、生成物が何ら残留蛋白
質を含まなくなるまで（即ち、12％トリクロロ酢
酸で沈殿する窒素がなくなるまで）加水分解を行
ない、その後に、生じた加水分解物（求める全酵
素加水分解物）を回収することからなる。 この発明による方法のための出発物質として
は、任意の乳清を用いることが出来る。例えば、
工業起源の乳清、特に、種々のチーズ製造の乳清
の混合の結果の混合乳清を用いることが出来る。
乳酸又はレンネツト沈殿により生の又は熱処理し
た乳から製造した乳清を用いることがで来る。 以下に、全酵素加水分解物の獲得に非常に重要
な酵素反応のパラメーターに関する指示を与え
る。 まず第１に、反応域のPHは、使用する酵素の性
質を考慮して、７〜９に調節しなければならない
（人体の消化条件における乳清蛋白質の全消化が
可能でなければならない）。酵素として、好まし
くは、トリプシン、キモトリプシン及び他の蛋白
質分解酵素を含む複合的混合物であるパンクレア
チンを用いる。実際には、市販の膵臓抽出物を用
いる。更に、必要ならば、組成がパンクレアチン
のそれに近い合成混合物の酵素を利用して良い。
それ故、かかる混合物は、本質的に、トリプシン
及びキモトリプシンを含み、必要ならば、天然の
膵臓抽出物中に存在する他の二次的酵素を伴う。
この発明により、PH７〜９（好ましくは７〜8.5）
において、この発明の要求を満たすパンクレアチ
ン及び他の類似酵素は、最大安定性を有すること
が見出された。 酵素反応域においては、相当厳密な温度条件を
監視することが適当である。実際、酵素活性か、
PHよるも温度によつて一層影響を受けることが見
出された。試験は、この発明により、トリプシン
については、反応域における最大温度は54℃より
高くならず、キモトリプシンについては、この温
度は45℃を超えてはならないことを示した。それ
故、実際には、パンクレアチンを用いる場合、腸
内蛋白質分解の最適条件（37〜40℃の温度）を考
慮し及び高温である程微生物の成長には望ましく
なく且つ一層大きい限外濾過速度を得ることが可
能であるという事実により、妥協に到達する。こ
の発明の要求については、40℃のオーダーの温度
が適当であることが見出された。 明らかに、反応パラメータであるPHと温度は関
連している。従つて、40〜45℃のオーダーの温度
に対してはPH7.5〜8.5の範囲が適当である。 反応域における他の重要なパラメーターは、酵
素濃度の蛋白質濃度に対する比率である。この比
率は、イン・ビボでの蛋白質消化の場合と同程度
に高くなければならない。パンクレアチンの場
合、８〜15％（特に，12％）のオーダーのパンク
レアチン基質比が適当な結果を生じた。』 本発明の組成物の蛋白質フラクシヨンに含有さ
せる他の２種類のミニペプチドは、一価若しくは
二価のカチオンのホスホカゼイネートから出発
し、２つのヨーロツパ特許公開第0033686号及び
第0034083号明細書に記載された方法で処理して
製造することができる。 これら２つの特許は、先ず第１に全カゼインミ
ニペプチドが一価若しくは二価カチオンのホスホ
カゼイネートの酵素加水分解によりどのようにし
て得られるかを示している。次に、これら２つの
特許は、一方ではホスホペプチドを又他方ではホ
スホペプチドを含まないミニペプチドを全カゼイ
ンミニペプチドから出発して分離しうる異なる工
程を記載している。以下に参考のために両特許の
抄訳の記す。 ・ヨーロツパ特許公開第0033686号抄訳『本発
明は、その目的として、カゼインに基づく原料の
処理方法を有し、該方法において、カルシウム及
び／又はマグネシウム等の二価イオンはホスホセ
リンと複合体化し、例えば、乳又は乳限外濾過保
持物について複合体化する。この発明の方法は、
ホスホセリンがカルシウム及び／又はマグネシウ
ムイオン等のアルカリ土類イオンと複合体を形成
する能力を有し、それにより、酵素加水分解の結
果の生成物において、ホスホペプチド及び非リン
酸化ペプチドを分離することが出来るという事実
に基づいている。二価カチオンの複合体化は、ホ
スホペプチド間凝集を促進し、従つて、非リン酸
化ペプチドから分離し得る。 概して、この発明は、カルシウム等の二価カチ
オンのホスホカゼイネート及び／又はマグネシウ
ムホスホカゼイネートを含むカゼインに基づく原
料の処理方法を提供するが、該方法は、原料を、
人体内でイン・ビボで起きる蛋白質消化を再現す
ることの出来る少なくとも１つの蛋白質加水分解
酵素による酵素的加水分解にかけ、そうして得ら
れた加水分解物を回収し、前記の加水分解物をペ
プチドの通すがホスホペプチドを保持し得る膜に
おける少なくとも１つの限外濾過工程にかけ（従
つて、限外濾過物はリン酸化ペプチドを含まな
い）、限外濾過保持物を回収し、保持物中に含ま
れるホスホペプチドを離解させるための処理を行
ない、そしてそれを少なくとも１つのホスホペプ
チドを保持しない膜上での更なる限外濾過工程に
かける（こうして、ホスホペプチドを酵素から分
離するが、それは利用可能であつて生成物として
回収される）ことを特徴とする。 この発明の方法によつて処理すべき原料は、二
価カチオンのホスホカゼイネートを含む任意の起
源のカゼインに基づく物質である。天然乳は、カ
ルシウム及びマグネシウムホスホカゼイネートが
存在する価値ある源を与える。 この発明の方法の範囲内において、酵素加水分
解工程は、二価イオン（特にカルシウム及び／又
はマグネシウム）がホスホセリンと複合体化して
いる蛋白質溶液について起きる。酵素加水分解の
間に、PHは、７〜９の範囲に調節すべきである。 酵素として、好ましくは、人体内でイン・ビボ
で起きる蛋白質消化を再現し得る少なくとも１つ
の蛋白質加水分解酵素を利用する。それ故、トリ
プシン、キモトリプシン及びその他の第２の蛋白
質加水分解酵素を含む複合体混合物であるパンク
レアチンを利用することが出来る。実際には、市
販の入手容易な天然の膵臓抽出物を用いてよい。
しかしながら、もし必要ならば、合成混合物によ
り形成される酵素（例えば、α−キモトリプシン
及びトリプシン）を利用することも出来る。好ま
しくは、用いる合成混合物は、パンクレアチンの
組成に近い組成を有し、従つて、天然の膵臓抽出
物中に含まれる第２酵素を含む。この発明によつ
て、７〜９に及びPH、好ましくは７〜8.5（例えば
８）において、この発明に必要なパンクレアチン
及び他の類似の酵素は最大安定性を有することが
見出された。 酵素加水分解域においては、一層厳密な温度条
件に従うことが望ましい。事実、酵素活性は、PH
よりも温度によつて一層強く影響されることが見
出された。特に、試験は、この発明により、トリ
プシンについては、酵素加水分解の間の最大温度
は54℃より高くてはならず、キモトリプシンにつ
いては、該温度は45℃より高くてはならないこと
を示した。実際には、パンクレアチンを用いると
きに、イン・ビボの腸内蛋白質加水分解の最適条
件（37℃のオーダーの温度）並びに高温程微生物
の成長に望ましくなく及び一層早い限外濾過出力
を可能にするという事実の両方を考慮して妥協す
る。一般に、選択する温度は37〜40℃のオーダー
である、最も好ましくは、やはり37℃近辺であ
る。 明らかに、反応パラメーター即ちPH及び酵素加
水分解温度は相互関係を有する。従つて、当業者
は、各々の特定の場合において、最も望ましい条
件を選択するであろう。 加水分解の後に、酵素反応器に含まれている残
留溶液を限外濾過によつて濃縮する。この段階
で、酵素、未加水分解蛋白質、不溶性画分及びカ
ルシウムと結合したホスホペプチドを含む反応器
からの溶液を、ホスホペプチドを保持し得るが非
リン酸化ペプチドを透過させる膜と接触させる。
この目的のために、約2000〜50000の範囲のカツ
トオフ域値を有する任意の型の有機又は無機の膜
を用いる。 上記の段階から、一方では、非リン酸化ペプチ
ドを含む画分（透過物）が、他方において、ホス
ホペプチドを含む保持物が生じる。 この発明の方法の次の段階において、最終保持
物中に含まれるホスホペプチドの離解処理を行な
う。実際上好ましい具体例によつて、この保持物
を、ホスホペプチドで満たした二価イオンを可溶
化するように酸性化する。酸としては、本発明の
目的及び意図する製品の用途に適した任意の無機
又は有機酸を用いてよい。従つて、栄養又は医療
分野において許容される酸を利用する。適当な酸
の例は、塩酸、リン酸、硫酸、乳酸、酢酸及び他
の類似の酸である。乳酸を用いて良い結果が得ら
れた。PH約4.6（この値は、すべてのカルシウム及
び／又はマグネシウムイオンが可溶化されること
を確実にする）が得られるまで保持物を酸性化す
る。 別法として、酸性化の代わりに、カルシウム及
び／又はマグネシウムについての錯生成剤の作用
によつてホスホペプチドの離解を引き起こすこと
が出来る。本発明に関して、錯生成剤という用語
は、保持物中に含まれるホスホペプチドと接触し
たときにカルシウム及び／又はマグネシウムと結
合しやすい化合物を意味する。それ故、前記の剤
は、一般に、キレート作用を発揮する物質であ
る。この発明の製品の意図する用途を考慮して、
栄養又は医療分野において許容される化合物、特
にクエン酸ナトリウム又はカリウムを利用する。 この発明の方法の最終段階において、ホスホペ
プチドを含む画分を、一方でホスホペプチドを
得、他方で蛋白質残渣及び残留酵素等の副生物を
得るような条件下での最終限外濾過を行なうこと
によつて物理的に分離する。かかる段階におい
て、限外濾過の後で、生成物を回収するために定
容連続濾過工程（当業者に公知である）を行なう
のが有利である。この段階において、純水を用い
る定容連続濾過が最適であることが判明した。』 ・ヨーロツパ特許公開第0034083号抄訳 『特許請求の範囲 １ 一価カチオンのホスホカゼイネート又はそれ
から誘導されるパラカゼインを含むカゼインに
基づく物質からホスホペプチドを回収する方法
であつて、該方法は、前記のカゼインに基づく
物質を、７〜９の範囲のPH及び37〜45℃の範囲
の温度において、人体内でイン・ビボで起きる
蛋白質消化を実質的に再現することの出来る少
なくとも１つの蛋白質加水分解酵素による酵素
加水分解にかけ、その結果の加水分解物を、酵
素を保持するが加水分解物のすべてのペプチド
を透過物中に透過させる膜における少なくとも
１の限外濾過工程にかけてホスホペプチド及び
非リン酸化ペプチドを含む透過物を得、該透過
物に、ホスホペプチドの凝集物及び非リン酸化
ペプチドを本質的に含む溶液を生成するため
に、少なくとも１種の二価カチオン塩を加えて
ホスホペプチドの凝集物を形成し、その溶液
を、ホスホペプチドの凝集物を保持するが非リ
ン酸ペプチドを透過させる膜を用いる少なくと
も１の限外濾過工程にかけ、そして保持された
ホスホペプチドを回収することを含む上記の方
法。 要 約 栄養製品として又は医薬として有用なホスホペ
プチドが、一価カチオンのホスホカゼイネート又
はそれから誘導されるパラカゼインを人体中にイ
ン・ビボでの蛋白質消化をまねる少なくとも１つ
の蛋白質加水分解酵素による酵素加水分解にか
け、その結果の加水分解物を酵素を保持する膜で
限外濾過してホスホペプチド及び非リン酸化ペプ
チドを含む透過物を得、該透過物に二価カチオン
塩を加えてホスホペプチドの凝集物を形成し、そ
の結果の溶液を、ホスホペプチド凝集物を保持す
る膜による限外濾過にかけ、そして保持されたホ
スホペプチドを回収する方法によつて得られる。
これらのホスホペプチドは、カルシウム及び／又
はマグネシウム等の多量要素及び／又は鉄及び亜
鉛等の少量要素と共に規定食用の塩を形成する。 酵素加水分解工程において、PHは７〜９の範囲
に調節すべきである。 酵素として、好ましくは、人体内でイン・ビボ
で起きる蛋白質消化をまねることの出来る少なく
とも１つの蛋白質加水分解酵素を用いる。従つ
て、パンクレアチンを用いて良い。 一般に、酵素加水分解において選択する温度
は、37〜40℃のオーダーであり、最も好ましく
は、やはり、37℃近辺である。 この方法の最終段階においては、ホスホペプチ
ドを保持し得る、好ましくは2000〜50000（一層好
ましくは2000〜10000）の範囲のカツトオフ域値
を有する膜を用いる。』 食餌療法若しくは治療法、より詳細には治療栄
養に使用されるミニペプチドに基づく多くの製品
が既に市販されている。これらの製品は、遊離ア
ミノ酸と多かれ少なかれ長鎖を有するミニペプチ
ドとを種々の割合で含有する蛋白質フラクシヨン
を有する。数年前にはアミノ酸に基づく製品しか
存在しなかつたが、次第に小ペプチドに基づく製
品が好まれるようになつた。事実、アミノ酸に基
づく製品は常に高浸透圧性であり、したがつてし
ばしば消化不適合を引起こす。さらに、臨床試験
〔たとえばデイー・シルク、デイー・パーレツト、
エム・クラーム、「同じ２つの中性アミノ酸を含
有する２種のジペプチドのヒトにおける腸管輸
送」、Clin.Sci.Mol.Med.第45巻、第291〜299頁
（1973）〕は、遊離アミノ酸と比較した小ペプチド
の改良された吸収を示している。 したがつて、本発明による組成物の第１の利点
は、ミニペプチドだけを有しかつ実質的に遊離ア
ミノ酸が除去されている（15％未満の割合で存在
する）蛋白質フラクシヨンを含有することであ
る。 さらに、幾つかの研究〔ピー・ケオハン、バー
バラ・ブラウン、ジー・グリンブル、デイー・シ
ルク、「基本食のペプチド窒素源−全蛋白質にお
ける５種の部分酵素加水分解物の吸収特性の比
較」、A.S.P.E.N.第６回、クリニカル・コングレ
ス、1982年２月３〜６日、サンフランシスコ〕
は、小ペプチドが特にカゼインペプチドと乳清ペ
プチドとを含有する混合物から得られる場合、こ
の小ペプチドの改良された吸収を他の原料にペプ
チドと比較して示している。 本発明による組成物は、性質上生物により極め
て良好に吸収される複数のミニペプチドを組合せ
るという第２の利点を示す。 しかしながら、食餌療法、回復法若しくは治療
法を目的とした組成物におけるカゼインミニペプ
チドと乳清ミニペプチドとに基づく蛋白質混合物
は、乳清ペプチドの量が多過ぎる場合は、硫黄含
有アミノ酸が過多となり、或いは他方においてカ
ゼインミニペプチドの量が多過ぎる場合は蛋白質
に結合した燐の量が過多となるであろう。 したがつて、カゼインミニペプチドと乳清ミニ
ペプチドとの混合物を、一方ではこれら２種類の
ミニペプチド間の必要なバランスに関しかつ他方
では蛋白質に結合した有機燐と硫黄含有アミノ酸
との充分な量を確保するために製造する必要があ
つた。 カゼインミニペプチドのみが蛋白質に結合され
た燐を有し、乳清ミニペプチドはこれを全く含有
しない。カゼインミニペプチドと乳清ミニペプチ
ドとの間のバランスの必要性は、蛋白質に結合さ
れる燐に過度に寄与する。 したがつて、全カゼインミニペプチドの１部を
ホスホペプチドを含まないミニペプチドで置換し
て、カゼインから生ずる蛋白質に結合した燐のレ
ベルをこれら組成物において減少させた本発明に
よる組成物を製造するのが有益である。 このようにして、蛋白質に結合した燐の含有量
が再調整されると同時に、硫黄含有アミノ酸の含
有量が所望レベルに調製される。 さらに、H⁺イオンにおける帯電には硫黄含有
アミノ酸と蛋白質に結合した燐とが寄与し、これ
は本発明の組成物が目的とする病人において重要
なパラメータである（極めてしばしば腎機能不全
の病気は酸−塩基バランスを調製する能力を欠如
する）。 したがつて、本発明による組成物の有機燐レベ
ルの調整は、より一般的には組成物におけるH⁺
イオンの帯電の変化を可能にする。 したがつて、本発明は、関連する３種類のミニ
ペプチドが蛋白質に結合された燐のレベルを変化
させうるような組成物を提供する。 これら組成物で得られる蛋白質に結合した燐の
レベルは変化自在であり、かつこれら組成物中に
含有される燐蛋白質部分の割合に依存する。生理
的レベルの有機燐を得るためには、燐蛋白質フラ
クシヨンは好ましくは本発明による組成物の１〜
10重量％でなければならない。 これらの条件は明らかに３種類のミニペプチド
の組合せを実現させて、蛋白質に結合された隣の
レベルが少なくとも人乳中に存在するレベルに少
なくとも等しく（すなわち蛋白質1g当り1.5mg程
度である）かつ多くとも牛乳中に存在するレベル
に等しい（すなわち蛋白質1g当り6.6mg程度であ
る）組成物をもたらす。 したがつて、本発明は、特にその主題として、
蛋白質フラクシヨンの重量が全重量の１〜10％で
あり、かつ蛋白質に結合された燐のレベルが蛋白
質1g当り1.5〜6.6mgであることを特徴とする組成
物に関するものである。 さらに、これら３種類のミニペプチドの各量に
関し、本発明による組成物のアミノ酸分布は変化
することができる。すなわち、３種類の関連ミニ
ペプチドは、特定の病理学的状況に合わせて、そ
れぞれ異なるアミノグラムを得ることができる。 本発明による組成物の蛋白質フラクシヨンにお
いて特にほぼ同量における３種類のミニペプチド
の組合せは、最高の栄養効率を確保するアミノ酸
分布を得ることができる。 したがつて、本発明は、特に３種類のミニペプ
チドがほぼ同重量で存在することを特徴とする組
成物に関する。 これら条件において、蛋白質に結合した燐のレ
ベルはほぼ蛋白質1g当り３mgに等しい。 したがつて、本発明は、特に蛋白質に結合した
燐のレベルがほぼ蛋白質1g当り３mgに等しいこ
とを特徴とする組成物、並びに特に蛋白質フラク
シヨンのアミノ酸分布が、 Ile 5.1 Val 5.9 Leu 10.1 Arg 3.3 Lys 8.5 His 2.5 Met 2.3 Ala 3.6 Cys 1.6 Asp 8.4 phe 4.6 Glu 15.9 Tyr 4.9 Gly 1.8 Thr 4.4 Pro 8.4 Trp 1.8 Ser 4.7 〔数字は全アミノ酸100g当りの各アミノ酸の
ｇ数を表わす〕 で示されたことを特徴とする組成物に関する。か
くして、このアミノグラムは分枝鎖アミノ酸の割
合を増大させうると共に、高レベルのリジンを保
持することができる。 理解されるように、本発明の組成物は全ての必
要な栄養素並びに蛋白質要素を所定の割合で与え
る。さらに、これらは全エネルギ寄与（＝T.E.
C）の50％〜60％を確保する糖塩とビタミン
（Ａ，Ｄ，Ｅ，Ｃ，B₁，B₂，PP，B₆，B₁₂、葉
酸、ビオチン、B₅，K₁、コリン）とを含有する。 さらに、本発明による組成物は、無機要素にお
ける生理学的要求を満たす。さらに、これらは
T.E.Cの30〜35％を確保する脂質フラクシヨンを
も含有する。 特に本発明はその主題として、脂質フラクシヨ
ンがほぼ次の組成： 中鎖トリグリセライド 56.4％ 待宵草油 25.6％ 大豆油 18％ を有することを特徴とする組成物に関する。 この脂質フラクシヨンの半分以上は、短鎖若し
くは中鎖のトリグリセライドから構成される。こ
れは、脂質の吸収不良又は消化不良を起こした病
人、或いは必須脂肪酸の代謝不全を起こした病人
においてさえ良好に耐えることができる。事実、
短鎖若しくは中鎖のトリグリセライドは、消化が
阻害された場合でも生物により容易に同化するこ
とができる。 この脂質フラクシヨンの次の必須脂肪酸の寄与
を確保する： リノール酸（＝T.E.Cの9.6％） γ−リノール酸（＝T.E.Cの0.8％） α−リノール酸（＝T.E.Cの0.4％） 上記の酸又はその一般的な高級多不飽和誘導体
の特異的に加えることができる。 この添加は、次の２種類の合成トリグリセライ
ドを加えて行なうことができる： リノレン酸若しくはγ−リノール酸（18：３，
ω6）、ジホモ−α−リノール酸（C20：３，ω6）、
アラキドン酸（C20：４，ω6）、ドコサテトラエ
ン酸（C22：４，ω6）又はドコサペンタエン酸
（C22：５，ω6）の位置１，２若しくは３におけ
る合成トリグリセライド；α−リノール酸
（C18：３，ω3）、エイコサテトラエン酸（C20：
４，ω3）、エイコサペンタエン酸（C20：５，
ω3）、ドコサヘキサエン酸（C22：６，ω3）、ド
コサペンタエン酸（C22：５，ω3）の位置１，２
若しくは３における合成トリグリセライド。 本発明の組成物は、食餌療法、回復法及び治療
法に使用することができる。 したがつて、さらに本発明はその主題として、
特定の栄養要求を満たすための食品若しくは食品
補充物として前記した組成物の使用に関する。 本発明の組成物は、手術後の栄養補助が必要な
場合に使用することができる。さらに、これらは
手術前、特に残余の自由な食餌が望ましい場合に
使用することができる。事実、本発明の組成物
は、小腸の近位部において完全に吸収され、ほん
の少量の糞した残さない。 さらに、本発明の組成物は、消化管における障
害の場合及び特に腸の表面が減少しているか又は
病状を示している場合にも使用することができ
る。これは、たとえば瘻症に関する慢性炎症或い
は小腸の表面減少によりもたらされる吸収阻害を
特徴とする病気を有する場合である。さらに、ク
ローン病及び慢性腸障害を有する場合である。 さらに、本発明の組成物は、消化分泌の障害が
消化不良又は吸収不良をもたらす場合にも使用す
ることができる： 急性膵臓炎、 悪性細網症により引起こされる吸収不良症候
群、 或る種の系統の病気、 腸の虚血障害。 さらに、腸における炎症障害が生じた都度、全
蛋白質に対するアレルギーの危険が存在する。し
たがつて、本発明による組成物はさらに、腸の炎
症病の過程でアレルギーの発生を防止するために
使用することもできる。 したがつて、本発明はその主題として、上記の
組成物をできれば経口若しくは経腸投与に適した
中性ベヒクルと組合せて含有する食品若しくは食
品補充物、並びに治療栄養製品に関する。 さらに、本発明はその主題として、上記したよ
うな組成物の薬物としての使用に関する。本発明
の新規な組成物は、その特性により上記した病気
を処理する際の極めて有用な薬物を構成する。 本発明による組成物の通常の投与量は患者の状
態、問題とする病気及び選択する投与経路に応じ
て変化する。 たとえば本発明による組成物の投与量は、約
47g〜118g、好ましくは約71gの蛋白質寄与と、
約58.5〜146g、好ましくは約88gの脂質寄与と、
約197〜493g、好ましくは約296gの糖質寄与とを
確保するよう投与することができ、これらの投与
量は成人において経口ルートの場合の１日当りの
量である。 最後に、本発明はその主題として、上記薬物の
１種をできれば経口若しくは経腸投与に適した通
常の中性ベヒクルと組合せて含有する医薬組成物
に関する。 これら医薬組成物は人間医薬に現在使用されて
いる形態で液状若しくは粉末状として提供するこ
とができ、たとえば、金属箱、フラスコ、袋又は
プラスチツク瓶に入れることができる。 下記の例に示した組成物においては、１〜5g
のマルトデキストリンがガラクトースで置換する
ことができる。 以下の例により本発明を説明するが、本発明は
これらのみに限定されない。 例 １ 下記の配合を有する経口用若しくは経腸用の液
体食餌調製物を作成した： 100分率組成 糖質：13.15g（マルトデキストリン） 脂質：3.9g そのうち： 中鎖トリグリセライド 2.2g 待宵草油 1.0g 大豆油 0.7g 蛋白質：3.15g そのうち： 乳清ミニペプチド 1.05g 全カゼインミニペプチド 1.05g ホスホペプチドを含まないカゼインミニペプチ
ド 1.05g ビタミン：RDA及びESADDIの米国基準による Ａ，Ｄ，Ｅ，Ｃ，B₁，B₂，PP，B₆，B₁₂、葉
酸、ビオチン、B₅，K₁、コリン： 無機物：RDA及びESADDIの米国基準による カルシウム、燐、マグネシウム、鉄、亜鉛、沃
素、ナトリウム、カリウム、塩素、銅、マンガ
ン、セレン 0.404g ベヒクル 100mlに足りる量 Γ R.D.A：「リコメンデツト・ダイエタリー・
アラウアンス」第９版、1980 コミテイ・オン・ダイエタリー・アラウアン
ス、フード・アンド・ニユートリシヨン・ボード
デイビジヨン・オブ・バイオロジカル・サイエン
シス、ナシヨナル・リサーチ・カンシル・ナシヨ
ナル・アカデミー・オブ・サイエンス・ワシント
ン、D.C.1980。 Γ E.S.A.D.D.I：「エスチメイテツド・セイフ・
アンド・アデキツト・デイリー・ダイエタリ
ー・インテイクス」 〔ニユートリシヨン・レビユー、第38巻、第８
号、1980年８月、第291頁〕〔ジヤーナル・オブ・
ザ・アメリカン・ダイアテチツク・アソシエーシ
ヨン、第76巻、第３号、1980年３月〕 参考のため、この調製物の脂質フラクシヨンは
必須脂肪酸の次の寄与を確保する： リノール酸：1.1g γ−リノール酸：0.08g α−リノール酸：0.04g 例 ２ 下記の配合を有する経口用若しくは経腸用の液
体食餌調製物を作成した： 100分率組成 糖質：15.6g（マル・トデキストリン） 脂質：5.2g そのうち： 中鎖トリグリセライド 2.9g 待宵草油 1.2g 大豆油 1.05g レシチン 0.05g 蛋白質：6g そのうち： 乳清ミニペプチド 2g 全カゼインミニペプチド 2g ホスホペプチドを含まないカゼインミニペプチ
ド 2g ビタミン：RDA及びESADDIの米国基準による Ａ，Ｅ，Ｃ，B₁，B₂，PP，B₆，B₁₂、葉酸、
ビオチン、B₅、コリン 無機物：RDA及びESADDIの米国基準による カルシウム、燐、マグネシウム、ナトリウム、
カリウム、塩素、イオン、鉄、亜鉛、銅、マンガ
ン、沃素、セレン 0.562g ベヒクル 100mlに足りる量 次いで、例１の組成物の7500（この7500が
金属箱に分離して入れた）を次のように３工程に
分けた： 第１工程：脂質エマルジヨンの調製 使用した材料は次の通りである： 次のものを装着した２×2000のステンレス鋼
タンク： ＊ 撹拌装置 ＊ 加熱及び冷却装置 ＊ 減圧装置 ＊ 遠心分離ポンプ ＊ 高圧ポンプ 1500の浸透処理した水を2000のタンクに導
入し、次いで撹拌しながら加熱した。温度が65℃
に達した時、次のものを加えた： 75Kgのオナジヤー油（Onagre oil） 37.5Kgの大豆レシチン 97.5Kgの中鎖トリグリセライド 37.5Kgのグリセリンモノステアレート。 撹拌を継続し、かつ混合物の冷却を開始した後
にビタミンＥ，Ａ及びＤ（予め大豆油48.75Kgに溶
解したもの）を加えた。 温度が約20℃になつた時、高圧ポンプにより始
めて移送を開始した。 圧力をポンプの第２段階で50Kg／cm²に調整し、
第１段階では250Kg／cm²に調整した。 出口において生成物を第２タンクに集めた。 このようにして高圧ポンプにより４回移送し、
交互に一方のタンクから他方のタンクに移した。
クールター計数器（coulter Counter）を用いて、
エマルジヨンにおける脂肪粒子の寸法を迅速に検
査することができる。 第２工程：澱粉相の調製 使用した材料は次の通りである： 次のものを備えた8000のステンレス鋼タン
ク： ＊ 撹拌用のメカニズム ＊ 減圧装置。 次のものを備えた500のステンレス鋼タン
ク： ＊ 混合用タービン。 ３系統を備えたプレート型熱交換器： ＊ 加熱用のもの、 ＊ 15℃まで冷却するもの、 ＊ ５℃まで冷却するもの。 20m³／hr.の２台の遠心分離ポンプ。 タンクとポンプと熱交換器とを備えた閉回路に
ミキサーを設置し、浸透処理した水3700を加
え、そして85℃まで加熱した。 この温度に達した時、脱水澱粉（所望粘度に応
じて１〜４％）195Kgをミキサーによつて加え、
かつ温度を85℃に30分間保つた。 この時間の後、温度を熱交換器の冷却部によつ
て50℃まで低下させ、次いで次のものを順次に加
えた： 98Kgの乳清ミニペプチド、 92Kgの全カゼインミニペプチド、 100.5Kgのホスホペプチドを含まないカゼイン
ミニペプチド、 850Kgのマルトデキストリン。 温度を40℃まで低下させ、かつ次のものを加え
た： 塩化マグネシウム 燐酸水素カリウム 塩化カルシウム 塩化ナトリウム 塩化コリン 沃化カリウム及びセルン化ナトリウム。 混合物の温度を25℃まで低下させ、そして次の
ものを加えた： アスコルビン酸 硫酸鉄、 ニコチンアミド若しくはビタミンPP、 クエン酸亜鉛、 パントテン酸カルシウム、 硫酸マンガン、 ピリドキシン塩酸塩又はビタミンB₆、 チアミン塩酸塩又はビタミンB₁、 硫酸銅、 ビタミンB₁₂，マニトール上１％、 リボフラビン又はビタミンB₂、 葉酸、 ビオチン。 第３工程：最終混合物の調製 澱粉相を8000のタンク中で撹拌しながら、第
１工程で調製した脂質エマルジヨンを遠心ポンプ
によつて加えた。タンクのレベルを浸透処理水で
7450まで調製し、かつ水酸化カリウム溶液でPH
を7.10に調製し、さらにタンクのレベルを点検し
かつタンク内の乾燥物含量を測定した後、最終的
に減圧をかけて窒素をタンクに加えた。 次いで、このように得られた最終混合物を過
により殺菌し、次いでコイル回路に通して150℃
にて８時間殺菌した。 次いで、最終生成物を375mlの金属箱に分配し、
これらの箱を、無菌的に閉鎖した（箱及び蓋は予
め過熱水蒸気により殺菌した）。 例１の生成物に対する臨床試験 年令15〜53才の６人の病人を、14日間にわたり
胃腸病回復術の過程で観察した。これらの患者は
１種若しくはそれ以上の合併症を有する重症の胃
腸障害を示した（たとえば、浮腫膵臓炎を伴なう
急性胆のう炎、十二指腸障害、肝臓障害、直腸障
害に至る銃瘡及び毒素感染症候群を伴なう急性膵
臓炎）。 この試験は３つの目的を有する： (1) 生成物の許容度を試験するため、 (2) 吸収を測定するため、 (3) 生成物の栄養面を評価するため。 この試験の期間中、６人の患者は経腸ルートに
より供給チユーブを通してのみ一定の流速で24時
間食物を摂取した。 この食物は、全ての患者につき例１の生成物か
らのみ構成し、ただし重症の毒素感染症候群のた
めのお粥を与えた１患者を除く。 下記の表は各患者につき次のことを示してい
る： 24時間当りのエネルギ寄与（キロカロリー）、 24時間当りに投与した例１の生成物の容量、 栄養支持の目的の投与に対応する１日当りの窒
素寄与（ｇ／24h）。

【表】 (1) 生成物の許容度の試験 許容度の基準として次のものを使用した： 受入性、 嘔吐、 腹痛、 下痢、 放屁。 これらの基準によれば、毎日3750〜4125mlの生
成物を摂取すると、患者１，２，３，５及び６は
優秀な許容度を示した。 患者４についても上記許容度の基準は良好であ
つたが、ただし生成物の摂取が2300ml／日まで減
少した。 (2) 吸収及び栄養効率の試験 例１の生成物の栄養価を次の成績により検討し
た（第表参考）： 吸収係数：例１の生成物におけるミニペプチドの
吸収係数は、重症の胃腸障害及び毒素感染症の
場合でさえ、僅か１例を除き95％より大であつ
た。さらに、或る場合には経腸栄養摂取が不可
能な重症の胃腸障害を有するこの群の患者にお
いて、吸収係数は治療を受けている普通の患者
の平均吸収係数よりも明らかに大であつた。 窒素バランス：これは２日目から陽性なり、患者
４（＋3g）を除いて＋9.25〜＋15g／24hであつ
た。この患者４は毒素感染症を有し、摂取量の
減少を必要とした（窒素12g／24h）。 かくして、窒素摂取とカロリー摂取とが明らか
に減少した場合でさえ、生成物の効率は＋窒素バ
ランスの維持を可能にした。 アルブミン：蛋白質代謝の主たる基準の１つは血
漿アルブミンのレベルである。アルブミンのレ
ベルが治療の過程で著しく増大した。 同様に、体重も著しく増加した（2.5Kg）。 この試験において、他の全ての代謝パラメータ
は同じレベルに留まるか、或いは正常の範囲内で
増大するか、或いは向上した。 最後に、６名の患者につき臨床的状況は優秀で
あつた。 栄養基準及び臨床状態は、窒素バランスに対す
ると同様に向上した。

【表】 結 論 １種若しくはそれ以上の合併症を伴なう重症の
胃腸障害を示した患者に対するこの臨床試験で使
用した例１の生成物は、次のことを可能にするよ
うな優秀な栄養効率を示した： 正常な範囲内での生物学的パラメータの安定化
又は改善； 95％より大きいミニペプチドの吸収係数； 明確な＋の窒素バランス； 臨床状態における改善。 さらに、この生成物は極めて良好な許容度を示
す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 糖質、ビタミン、無機塩、脂質フラクシヨン
   及び蛋白質フラクシヨンを含有する組成物にし
   て、該蛋白質フラクシヨンが３種類のミニペプチ
   ド、すなわち乳清ミニペプチドと、全カゼインミ
   ニペプチドと、ホスホペプチドを含まないカゼイ
   ンミニペプチドとを含有することを特徴とする食
   餌療法、回復法及び治療法に使用するための栄養
   組成物。 ２ 蛋白質フラクシヨンの重量が全重量の１〜10
   ％であることを特徴とする特許請求の範囲第１項
   記載の組成物。 ３ 蛋白質に結合した燐の量が蛋白質1g当たり
   1.5〜6.6mgであることを特徴とする特許請求の範
   囲第１又は２項記載の組成物。 ４ ３種類のミニペプチドが重量としてほぼ同量
   存在することを特徴とする特許請求の範囲第１〜
   ３項のいずれかに記載の組成物。 ５ 蛋白質に結合した燐の量が蛋白質1g当たり
   ３mgであることを特徴とする特許請求の範囲第４
   項記載の組成物。 ６ 蛋白質フラクシヨンのアミノ酸分布が、 Ile 5.1 Val 5.9 Leu 10.1 Arg 3.3 Lys 8.5 His 2.5 Met 2.3 Ala 3.6 Cys 1.6 Asp 8.4 Phe 4.6 Glu 15.9 Tyr 4.9 Gly 1.8 Thr 4.4 Pro 8.4 Trp 1.8 Ser 4.7 ［数値は全アミノ酸100g当たりの各アミノ酸
   のｇ数を示す］ で示されることを特徴とする特許請求の範囲第４
   項記載の組成物。 ７ 脂質フラクシヨンがほぼ次の組成、すなわち 中鎖のトリグリセライド 56.4％ 待宵草油 25.6％ 大豆油 18％ を有することを特徴とする特許請求の範囲第１〜
   ６項のいずれかに記載の組成物。 ８ 経口又は経腸投与に適する中性ビヒクルと組
   合せた特許請求の範囲第１〜７項のいずれかに記
   載の組成物。