JPH0570612B2 - - Google Patents

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JPH0570612B2
JPH0570612B2 JP60500307A JP50030785A JPH0570612B2 JP H0570612 B2 JPH0570612 B2 JP H0570612B2 JP 60500307 A JP60500307 A JP 60500307A JP 50030785 A JP50030785 A JP 50030785A JP H0570612 B2 JPH0570612 B2 JP H0570612B2
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JP
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cyclodextrin
drug
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methyl
ether
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JP60500307A
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JPS61500788A (ja
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Berunharuto Uirii Uerun Myuraa
Ururihi Buraunsu
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Janssen Pharmaceutica NV
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Janssen Pharmaceutica NV
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Publication date
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Publication of JPH0570612B2 publication Critical patent/JPH0570612B2/ja
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    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes

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Description

請求の範囲 １ 水に僅かしか溶解せず或いは水に不安定な薬
物のシクロデキストリンとの包接化合物を含む医
薬調製物であつて、当該シクロデキストリンが部
分的にエーテル化されたβ−シクロデキストリン
であり、そのエーテル置換基がヒドロキシエチ
ル、ヒドロキシプロピルまたはジヒドロキシプロ
ピル基であり、エーテル置換基の一部は任意にメ
チルまたはエチル基であつてもよく、かつβ−シ
クロデキストリンエーテルの水溶解度は水100ml
中に、1.8ｇ以上であるが、但しエーテル置換基
がメチル、エチル及び２−ヒドロキシエチルであ
る限りレチノイドとβ−シクロデキストリンエー
テルとの包接化合物ではない医薬調製物。 ２ 0.2〜10のヒドロキシアルキル基によるモル
置換と、0.2〜2.0のアルキル基によるモル置換を
有する部分的にエーテル化されたβ−シクロデキ
ストリンを含む、特許請求の範囲第１項に記載の
医薬調製物。 ３ 薬物とβ−シクロデキストリンエーテルとを
１：６〜４：１のモル比で含む、特許請求の範囲
第１項又は第２項に記載の医薬調製物。 ４ 薬物として、非ステロイド系抗リウマチ剤、
ステロイド、強心剤配糖体、ベンゾジアゼピン誘
導体、ベンズイミダゾール誘導体、ピペリジン誘
導体、ピペラジン誘導体、イミダゾール誘導体ま
たはトリアゾール誘導体を含む、特許請求の範囲
第１項から第３項のいずれかに記載の医薬調製
物。 ５ 薬物としてエトミダートを含む、特許請求の
範囲第４項に記載の医薬調製物。 ６ 薬物としてケトコナゾールを含む、特許請求
の範囲第４項に記載の医薬調製物。 ７ 薬物としてイトラコナゾールを含む、特許請
求の範囲第４項に記載の医薬調製物。 ８ 薬物としてレボカバスチンを含む、特許請求
の範囲第１項から第４項のいずれかに記載の医薬
調製物。 ９ 薬物としてフルナリジンを含む、特許請求の
範囲第４項に記載の医薬調製物。 １０ 薬物としてツブラゾールを含む、特許請求
の範囲第１項から第４項のいずれかに記載の医薬
調製物。 １１ β−シクロデキストリンエーテルを水に溶
解し、選択された薬物を添加し、その後任意に得
られた包接化合物の溶液をそれ自体公知の方法を
用いて乾燥させることからなる、水に僅かしか溶
解せず或いは水に不安定な薬物のシクロデキスト
リンとの包接化合物を含む医薬調製物であつて、
当該シクロデキストリンが部分的にエーテル化さ
れたβ−シクロデキストリンであり、そのエーテ
ル置換基がヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピ
ルまたはジヒドロキシプロピル基であり、エーテ
ル置換基の一部は任意にメチルまたはエチル基で
あつてもよく、かつβ−シクロデキストリンエー
テルの水溶解度は水100ml中に1.8ｇ以上である
が、但しエーテル置換基がメチル、エチル及び２
−ヒドロキシエチルである限りレチノイドとβ−
シクロデキストリンエーテルとの包接化合物では
ない医薬調製物の製造方法。 １２ 溶媒を除去後得られた残渣を粉砕し、任意
に更に不活性成分を添加後固体適用形態に変換さ
せる、特許請求の範囲第１１項に記載の製造方法 １３ 更に生理学的に許容されうる物質を水に添
加する、特許請求の範囲第１１項又は第１２項に
記載の製造方法。 １４ 塩化ナトリウム、グルコール、マンニトー
ル、ソルビトール、キシリトール又はリン酸塩緩
衝液若しくはクエン酸塩緩衝液を水に添加する、
特許請求の範囲第１３項に記載の製造方法。 明細書 本発明は、水に不安定なまたは僅かにしか溶解
しない薬物を含有する医薬調製物およびその製造
方法に関する。調製物の特徴は高い水溶性と優れ
た安定性を有することにある。 多くの薬物は水に対する溶解性に乏しいので、
点眼液や注射液のような適当な適用形態に製造す
るためにはプロピレングリコール等のような他の
極性添加剤を使用する。薬物分子が塩基性あるい
は酸性基を有している場合には、塩を形成するこ
とにより水溶性を向上させることも可能である。
こうした場合通常、効能が低下するか或いは化学
的安定性が損なわれる結果を招く。分布平衡が片
寄るため薬物は非解離画分の濃度に対応しつつ
徐々に親油性膜に浸透するが、イオン性画分は急
速な加水分解をうける。 従つて低分子量ポリエチレングリコールあるい
は１，２−プロピレングリコールのような別の
“水様”溶媒が、水に僅かにしか溶解しない薬物
の水溶液を調製するために使用されるが、前記グ
リコール類が薬理学的に不活性であるとは考えら
れない。また薬物を界面活性剤を用いて溶解させ
ることにより薬物分子をミセルに吸蔵させる。こ
の溶解化は多くの欠点を有する。即ち、使用され
る界面活性剤分子がしばしば強力な溶血作用を示
すことと、薬物を適用後拡散によりミセルから外
に移行させる必要があることである。これにより
効果が遅延する ［ベー・ヴエー・ミユラー（B.W.Mｕ¨ller）、
ゲルベ レイア（Gelbe Reihe），Vol.X，
p.132ff（1983）を比較されたし］。 従つて、満足なかつ一般的に適用可能な溶解化
方法はないということである。 固体薬物の場合、僅かにしか水に溶解しない薬
物を水溶性にすることは、溶解性が良好であると
薬物の生物学的利用性が増加するので重要なこと
である。例えば尿素あるいはポリビニルピロリド
ンの複合体との包接化合物は化合物の溶解性を改
善しうるが、水溶液中では不安定であると記載さ
れている。よつて、そのような包接化合物は薬物
の固体適用形態に対して最も良く適している。 そのリング内で薬物を結合しうるα−，β−お
よびγ−シクロデキストリンを水溶液中で使用す
る場合は異なる［ヴエー・ザンガー・（W.Sｕ¨
nger），アンゲバンテ シミ（Angewandte
Chemie）92，343（1980）］。しかしながら、β−
シクロデキストリン自体は水に僅かにしか溶けな
い（1.8ｇ／100ml）ので、治療上必要な薬物濃度
は達成されず不利である。 誘導体がシクロデキストリンから作られている
と、その溶解性および従つて溶解される薬物量を
かなり増加させうる。ドイツ特許出願公開第
3118218号明細書には、７個のメチル基を有する
モノメチル誘導体および特に14個のメチル基を有
するジメチル誘導体としてメチル化β−シクロデ
キストリンを用いる溶解化方法が開示されてい
る。２，６−ジ−Ｏ−メチル誘導体の場合、例え
ばインドメタシンの水溶解度を20.4倍に、またジ
ギトキシンの水溶解度を81.6倍に増加させること
も可能である。 しかしながら、β−シクロデキストリンのメチ
ル誘導体を治療用に用いると重大な欠点を示す。
親油性（lipophility）が強いために溶血作用を有
し、粘膜および眼に対して刺激をもひき起こす。
それらの急性静注毒性は、未置換のβ−シクロデ
キストリンで従来考えられていた毒性よりもなお
高い。更に、ジメチルβ−シクロデキストリンお
よびその複合体の溶解度が高温では急激に低下
し、加熱によつて結晶性デキストリンが沈澱する
ことも実際適用する上での重大な欠点である。こ
の現象により、溶液を100〜121℃の通常温度で滅
菌することが極めて困難となる。 極めて驚くべきことに、ある種の他のβ−シク
ロデキストリン誘導体は包接化合物（inclusion
compound）を形成し、水に僅かにしか溶解せず
不安定な薬物の水溶解度を上記した欠点を呈する
ことなくかなり改善しうることが、今知見され
た。 従つて、本発明の主題は水に僅かにしか溶解せ
ず或いは水に不安定な薬物のシクロデキストリン
との包接化合物を含む医薬調製物であつて、当該
シクロデキストリンが部分的にエーテル化された
β−シクロデキストリンであり、そのエーテル置
換基がヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルま
たはジヒドロキシプロピル基であり、エーテル置
換基の一部は任意にメチルまたはエチル基であつ
てもよく、かつβ−シクロデキストリンエーテル
の水溶解度は水100ml中に1.8ｇ以上であるが、但
しエーテル置換基がメチル、エチル及び２−ヒド
ロキシエチルである限りレチノイドとβ−シクロ
デキストリンエーテルとの包接化合物ではない医
薬調製物である。ドイツ特許出願公開第3118218
号明細書から公知である、β−シクロデキストリ
ン分子中に７〜14個のメチル基を有する部分的に
メチル化されたβ−シクロデキストリンエーテル
の使用は、本発明に包含されない。少数のアルキ
ル基（メチル、エチル）を含むβ−シクロデキス
トリンの部分エーテルは、（以下に定義する）置
換度が0.05〜0.2と低いときには本発明で好適で
ありうる。 β−シクロデキストリンは、７個のアンヒドロ
グルコース単位から構成されるリング構造を有す
る化合物である。それはシクロヘプタアミロース
としても言及される。７個のグルコースリングの
各々は２−，３−および６−位に３個のヒドロキ
シ基を含む。前記ヒドロキシ基はエーテル化され
うる。本発明で使用される部分的にエーテル化さ
れたβ−シクロデキストリン誘導体では、これら
ヒドロキシ基の一部のみがヒドロキシアルキル基
でエーテル化され、任意に更にアルキル基でエー
テル化されている。対応するアルキレンオキサイ
ドの反応で行なわれるヒドロキシアルキル基によ
るエーテル化では、置換度はモル置換（MS）と
して示される。即ち、アンヒドログルコース単位
あたりのアルキレンオキサイドのモルで示され
る。米国特許第3459731号明細書第４欄を比較さ
れたし。本発明では使用されるβ−シクロデキス
トリンのヒドロキシアルキルエーテルでは、モル
置換は0.05〜10、好ましくは0.2〜２の範囲にあ
る。特に好ましいモル置換は約0.25〜約１であ
る。 アルキル基によるエーテル化はグルコースユニ
ツトあたりの置換度（DS）として直接示されう
る。DSは上記したように完全置換の場合には３
である。ヒドロキシアルキル基以外にアルキル基
特にメチルまたはエチル基を多くとも置換度0.05
〜2.0、好ましくは0.2〜1.5で含む部分的にエーテ
ル化されたβ−シクロデキストリンが本発明で使
用される。最も好ましくは、アルキル基による置
換度は約0.5〜約1.2である。 β−シクロデキストリンエーテルに対する薬物
のモル比は約１：６〜４：１が好ましく、特に約
１：２〜１：１が好ましい。概して、複合体形成
剤（complex forming agent）をモル過剰で使
用することが好ましい。 有用な複合体形成剤は特に、ヒドロキシエチ
ル、ヒドロキシプロピルおよびジヒドロキシプロ
ピルエーテル、その対応する混合エーテルであ
り、更にメチルまたはエチル基を有するエーテル
例えばβ−シクロデキストリンのメチル−ヒドロ
キシエチル、メチル−ヒドロキシプロピル、エチ
ル−ヒドロキシエチルおよびエチル−ヒドロキシ
プロピルエーテルとの混合エーテルである。 β−シクロデキストリンのヒドロキシアルキル
エーテルの製造は、米国特許第3459731号明細書
の方法を用いて実施されうる。β−シクロデキス
トリンエーテルのための適当な製造方法は、ジエ
ー、スゼジエトリイ（J.Szejtli）ら、スターク
（Sta¨rke）32，165（1980）およびエイ．ピー．ク
ロフト（A.P.Croft）とアール．エー．バルチ
（R.A.Bartsch）、テトラヘドロン
（Tetrahedron）39，1417（1983）にも記載されて
いる。β−シクロデキストリンの混合エーテル
は、アルカリ金属水酸化物、水と任意に少なくと
も１種の有機溶媒（例えばジメトキシエタンまた
はイソプロパノール）からなる塩基性液体反応媒
体中でβ−シクロデキストリンと少なくとも２種
のヒドロキシアルキル化剤と任意にアルキル化エ
ーテル化剤（例えばエチレンオキサイド、プロピ
レンオキサイド、メチルクロライドまたはエチル
クロライド）とを反応させて製造されうる。 上記したβ−シクロデキストリンエーテルとの
包接化合物に転換された（transferred）後夫々
極めて高い水溶解性と優れた安定性を示す薬物
は、所要の形状と大きさ、即ちβ−シクロデキス
トリンリングシステムのキヤビテイに合う形状と
大きさを有する薬物である。これは例えば、非ス
テロイド系抗リウマチ剤、ステロイド、強心剤配
糖体、ベンゾジアゼピン誘導体、ベンズイミダゾ
ール誘導体、ピペリジン誘導体、ピペラジン誘導
体、イミダゾール誘導体またはトリアゾール誘導
体を含む。 有用なベンズイミダゾール誘導体はチアベンダ
ゾール、フベリダゾール、オキシベンダゾール、
パルベンダゾール、カムベンダゾール、メベンダ
ゾール、フエンベンダゾール、フルベンダゾー
ル、アルベンダゾゾール、オクスフエンダゾー
ル、ノコダゾールおよびアステミゾールである。
適当なピペリジン誘導体はフルスピリレン、ピモ
ジド、ペンフルリドール、ロペラミド、アステミ
ゾール、ケタンセリン、レボカバスチン、シスア
プライド、アルタンセリンおよびリタセリンであ
る。適当なピペラジン誘導体はリドフラジン、フ
ルナリジン、ミアンセリン、オキサトミド、ミオ
フランジおよびシンナリジンを含む。適当なイミ
ダゾール誘導体としては、メトロニダゾール、オ
ルニダゾール、イプロニダゾール、チンダゾー
ル、イソコナゾール、ニモラゾール、ブリマミ
ド、メチアミド、メトミダート、エニルコナゾー
ル、エトミダート、エコナゾール、クロトリマゾ
ール、カルニダゾール、シメチジン、ドコダゾー
ル、スルコナゾール、パルコナゾール、オルコナ
ゾール、ブトコナゾール、トリアジミノール、チ
オコナゾール、バルコナゾール、フルオトリマゾ
ール、ケトコナゾール、オキシコナゾール、ロム
バゾール、ビフオナゾール、オキシメチジン、フ
エンチコナゾールおよびタブラゾール
（tubulazole）が例示される。適当なトリアゾー
ル誘導体としてはビラゾール、イトラコナゾール
およびターコナゾールが挙げられる。 特に有用な医薬調製物は、エトミダート、ケト
コナゾール、タブラゾール、イトコナゾール、レ
ボカバスチンまたはフルナリジンを本発明の複合
体形成剤を用いて水溶性の形態に変換させて得ら
れる。従つて、そのような調製物も本発明の特別
な主題である。 更に本発明は、水に僅かにしか溶解しないある
いは水に不安定な薬物の医薬調製物を製造する方
法にも係り、前記方法はβ−シクロデキストリン
エーテルを水に溶解し、そこに特定の薬物を添加
し、任意に形成された包接化合物の溶液を公知の
方法で乾燥することからなる。溶液の形成は15〜
35℃の温度で行なわれうる。 薬物をバツチ式で添加するのが適当である。水
が塩化ナトリウム、硝酸カリウム、グルコース、
マンニトール、ソルビトール、キシリトールまた
は緩衝剤例えばリン酸塩、酢酸塩あるいはクエン
酸塩緩衝剤の如き生理学的に許容されうる化合物
を含んでいてもよい。 本発明のβ−シクロデキストリンを用いて、経
口、非経口または局所適用のための薬物の適用形
態例えば注入剤、注射液、点滴液（例えば点眼液
あるいは点鼻液）、スプレー、エアゾール、シロ
ツプおよび薬湯（medical bath）を調製するこ
とができる。 水溶液が生理学的に許容されうる保存剤例えば
第４級アンモニウムせつけんあるいはクロロブタ
ノールを含んでいてもよい。 固体処方物を調製するためには、包接化合物の
水溶液を従来方法で乾燥させる。すなわち水を回
転蒸発器であるいは凍結乾燥により蒸発させる。
残渣を粉砕し、任意に更に不活性成分を添加後、
被覆または未被覆錠剤、坐薬、カプセル、クリー
ムまたは軟膏に変換される。 以下の実施例を用いて本発明を説明するが、本
発明は実施例に限定されない。 実施例に記載のリン酸塩緩衝溶液のPHは6.6で
次の組成を有する。 KH2PO4 68.05ｇ NaOH 7.12ｇ 脱イオン水 5000.0ｇまで パーセンテージは全て重量％である。 実施例 １ リン酸塩緩衝溶液中のヒドロキシエチルβ−シ
クロデキストリン（MS 0.43）の７％マスター溶
液を出発材料として、複合体形成剤濃度が１％ず
つ増加するように希釈系列を作成した。これら溶
液３mlを、被験薬物を含む５ml容量のスナツプ−
トツプ−グラスにピペツトで移した。25℃で24時
間振盪後、容器を膜フイルター（0.22ミクロン）
を通して過し、溶解されている薬物含量を分光
測定した。第１図、第３図および第４図は、溶液
中の薬物濃度がインドメタシン（第１図）、ピロ
キシカム（第３図）およびジアゼパム（第４図）
に対する複合体形成剤の濃度に関連して増加する
ことを示している。薬物の最大濃度は緩衝液中の
シクロデキストリン誘導体の飽和溶解度によつて
限定され、ヒドロキシエチル−β−シクロデキス
トリン（MS 0.43）の場合には7.2ｇ／100mlで達
する。 例えば２，６−ジ−Ｏ−メチル−β−シクロデ
キストリンに対してドイツ特許出願公開第
3118218号明細書に示されている結果（第２図）
とインドメタシンで得られた結果を比較すると、
ヒドロキシエチル誘導体は極めてより高い複合体
形成定数を有することが認められるであろう（第
１図および第２図の異なる勾配を比較されたし）。 実施例 ２ (A) 各薬物の25℃における飽和溶解度を、実施例
１と同一条件下でリン酸塩緩衝溶液中の10％ヒ
ドロキシプロピル−β−シクロデキストリン
（MS 0.35）溶液を用いて測定した。リン酸塩
緩衝溶液中の飽和溶解度S1およびリン酸塩緩衝
溶液と10％添加ヒドロキシプロピル−β−シク
ロデキストリンにおける飽和溶解度S2を第１表
に示す。
【表】 ４％ヒドロキシプロピル−メチル−β−シクロ
デキストリン（DS 0.96；MS 0.43）水溶液中の
薬物溶解度を同様にして測定した。得られた結果
を第２表に要約する。表には、各薬物の水中ある
いは明記したPHでのβ−シクロデキストリン誘導
体を添加したときと添加しないときの飽和溶解度
比Ｒが記載されている。本発明で製造した溶液は
水溶液に比べてはるかに優れた安定性を有してい
ることも知見された。 第２表 薬 物 Ｒ イトラコナゾール PH５ 96 PH2.5 75 フルナリジン 18 レボカバスチン PH9.5 81 PH7.4 ８ ケトコナゾール 85 フルベンダゾール 30 ツブラゾール 43 シスアプライド ３ ロペラミド 62 エトミダート 8.5 シンナリジン PH５ 28 PH３ 12 実施例 ３ リン酸塩緩衝溶液10ml中に、ヒドロキシエチル
−β−シクロデキストリン（MS 0.43）0.7ｇを
インドメタシン0.04ｇと一緒に25℃で溶解し、透
明な溶液を形成した。この溶液を膜フイルター
（0.22ミクロン）を通して過し、層流で予滅菌
した注入ボトルに充填し、21℃で保存した(B)。平
行テストで、リン酸塩緩衝溶液中の飽和インドメ
タシン溶液（0.21mg／ml）を同一条件下で保存し
た(A)。高圧液体クロマトグラフイーで測定した薬
物濃度を第３表に示す。本発明組成物の安定性が
かなり改善されていることが明らかである。 第３表 インドメタシン含量（％） 保存週数 Ａ Ｂ ０ 100.1 99.7 ２ 91.2 99.9 ４ 79.1 98.1 ６ 69.8 98.6 ８ 64.8 98.4 実施例４ （注射可能な処方） ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン
（MS 0.35）0.35ｇを生理食塩溶液５mlに溶解し、
約35℃に加温の後ジアゼパム３mgを添加した。短
時間保存後透明な溶液が得られ、これを膜フイル
ター（0.45ミクロン）を介して過した後アンプ
ルに充填した。 実施例５ （錠剤） 水100mlに、ヒドロキシエチル−β−シクロデ
キストリン（MS 0.43）７ｇおよびメドロキシプ
ロゲステロンアセテート0.5ｇを溶解させた。次
いで、水を回転蒸発器で蒸発させた。残渣（75
mg）を粉末化し、リン酸水素カルシウム・2H2Ｏ
366mg、コーンスターチ60mg，（微晶質の）セル
ロース粉末120mg、高度に分散されたシリカ
（AEROSIL 200）4.2mgおよびステアリン酸マグ
ネシウム4.8mgを添加後、重量630.0mgの単位投与
量あたり薬物５mgを含む錠剤を作成した。この処
方物からのメドロキシプロゲステロンアセテート
の溶解度速度は、β−シクロデキストリンエーテ
ルを添加していないが同じ不活性成分を含む錠剤
に比べて21倍大きかつた。 実施例 ６ ヒドロキシエチルβ−シクロデキストリン
（MS 0.43）５ｇあるいは7.5ｇおよびリドカイン
0.5ｇあるいは0.75ｇを30℃で生理食塩溶液100ml
に溶解させた(B)。これらから注入溶液、点眼液お
よび局所適用用溶液を実施例６に記載されている
ように製造した。動物テストでこれら溶液の麻酔
効果をリドカインHCl水溶液(A)と比べると、効果
持続時間が300％に延長されることが認められる。
テスト：ラツト、尾根の右あるいは左神経索状体
（nerve fillaments）の付近に、0.1ml注入し、電
気刺激を施した。テスト結果を第４表に要約す
る。
【表】 実施例 ７ デキサメサゾン６mgおよびヒドロキシエチル−
β−シクロデキストリン（MS 0.43）100mgを水
５mlに溶解し、膜フイルタ（0.22ミクロン）を通
して過して殺菌し、１投与あたり0.1mlを分配
しうるエアゾール容器に充填した。 実施例 ８ 数種のβ−シクロデキストリンの急性静注毒性
をラツトで試験し、その結果を次に示す。本発明
で使用した誘導体の毒性が１けた（by an entire
order of magnitude）低いことは驚くべき知見
である。 第５表 ラツトにおけるLD50（i.v.）（mg／Kg体重） β−シクロデキストリン 453 ジメチル−β−シクロデキストリン 200−207 （DS 2.0） ヒドロキシプロピル−メチル β−シクロデキストリン ＞2000＊ （DS 0.96；MS 0.43） ＊ より高用量はテストしなかつた。マウスでは
その値は＞4000mg／Kgであつた。 ドイツの特許出願公開第3118218号明細書のメ
チルエーテルの溶血効果を本発明で使用したエー
テルのそれと比較した。この目的のために、シク
ロデキストリン含量10％の生理食塩溶液100μ、
緩衝液（H2Ｏ 200ml中にMOPS400mg、Na2
HPO4・2H2Ｏ 36mgおよびNaCl1.6ｇ）800μ
およびヒト赤血球の懸濁液（塩化ナトリウム溶液
で３回洗浄した）100μを37℃で30分間混合し
た。その後混合物を遠心分離し、光学密度を
540nmで測定した。 コントロール： ａ 100μ塩化ナトリウム溶液＋緩衝液→０％
溶血 ｂ 900μ水→100％溶血 得られた結果を第６表に要約する。表には50％
および100％溶血が起こつた濃度を明記する。 第６表 物 質 C50％ C100％ ジメチル−β−CD 0.33％ 0.5％ （DS 2.0） メチル−β−CD 0.53 0.8％ （DS 1.79） ヒドロキシプロピル− 1.5％ ４％ メチル−β−CD （DS 0.96：MS 0.43％） 結果は、ヒドロキシプロピルメチルエーテルの
溶血効果は従来技術のジメチルエーテルに比べて
約５〜８倍弱いことを示している。更に動物実験
は、ヒドロキシアルキルエーテルはメチルエーテ
ルに比較して粘膜および目に対する刺激を引き起
こさないことを示している。
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