JPH07165616A - シクロデキストリンの複合組成物及び複合化法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】シクロデキストリンと水溶性ポリマ−とを水性
媒体中に溶解させ、この水性媒体を、薬物、化粧品添加
物、食品添加物又は農薬の添加前、添加中及び／又は添
加後の０．１〜１００時間の間、３０〜１５０℃に維持
する。 【効果】シクロデキストリンと薬物、化粧品添加物、食
品添加物又は農薬との複合を強化し、また溶解性を向上
させ、安定化せさせることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、薬物に対するシクロデ
キストリンの溶解性を向上させ、またその安定化効果を
増大させる方法に関し、より具体的には、その溶解性を
向上させ、またその安定化効果を増大させる手段とし
て、シクロデキストリン−薬物複合体の調製に際して、
ポリマ−を使用する複合化方法に関し、またこれら方法
により調製された複合体を含む組成物に関する。本発明
に係るこの組成物は、薬物の放出が速くしかも効率的で
あることに特徴がある。また、本発明は、ポリマ−とシ
クロデキストリンとからなる複合化剤に関し、食品及び
化粧品に添加、使用される化合物に対するシクロデキス
トリンの溶解性の向上及び安定化効果を増大させるため
にポリマ−を使用することに関し、またそれらを用いる
複合化方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】種々の薬物の製剤学的剤形を処方するに
際しては、薬物の水溶性が低く、また安定性が低いこと
により、しばしば阻害され、これによりその治療上の応
用が大幅に制限される場合がある。また、固形薬物の溶
解速度が小さいこと及び一部の薬物の副作用は、その水
溶性の低さに由来している。また製剤学的剤形中に形成
される薬物の分解物は、結果的に重大な副作用も引き起
こすことにもなる。

【０００３】したがって、適切な処方により、薬物の溶
解性及び安定性を増大させることは薬物の治療効率を増
大させることにつながる。このため、有機溶媒、乳剤、
リポソ−ムとミセルの使用、溶媒系のｐＨと誘電率の調
整、化学修飾あるいはシクロデキストリン等の適切な複
合化剤を用いた薬物の複合化、その他種々の方法が、薬
物の溶解性及び安定性を増大させるために用いられてき
ており、また食品添加物、農薬及び化粧品添加物の溶解
性と安定性を増大させるためにも、同様な試みがなされ
てきている。

【０００４】シクロデキストリンは、ジャガイモの澱粉
に対するBacillus amylobacterの消化物として、１８９
１年に、Villiersにより初めて単離された［A.Villier
s:Surla fermentationde la fecule par l'action du f
erment butyrique C.R.Acad.Sci.,112,536-538(1891)参
照］。しかし、シクロデキストリンに関する化学の基礎
は、１９０３〜１９１１年の期間にSchardingerによっ
て築かれ［例えば、F.Schardinger:Uber thermophileBa
cterien aus verschiedenen Speisen und Milch,sowie
uber einige Umsetzungsproducte darselben in kohlen
hydathaltigen Nahrlosungen,darunter krystallisiert
e Polysaccharide(Dextrine)aus Starke.Z.Unters.Nah
r.Genuァm., 6,865-880(1903)参照］、また古い文献の多
くが、Schardingerのデキトリンとしてシクロデキスト
リンに言及している。

【０００５】１９７０年までは少量のシクロデキストリ
ンのみが実験室で生産可能であったが、その生産には高
額の費用を要したため、シクロデキストリンを工業的に
使用することが妨げられていた。しかし、近年、シクロ
デキストリンの生産と精製が劇的に改善され、シクロデ
キストリンがはるかに安価になり、これによってシクロ
デキストリンの工業的応用が可能となったものである。

【０００６】シクロデキストリンは、外部表面に水酸基
を、また中心に空隙腔を有する環状オリゴ糖である。シ
クロデキストリンは、その水酸基により、その外部表面
が親水性であることから通常水に溶けるが、空隙腔は親
油性である。最も一般的なシクロデキストリンは、α−
シクロデキストリン、β−シクロデキストリン及びγ−
シクロデキストリンであり、各々、６、７及び８のα−
１，４結合ブドウ糖単位から構成され、これらの単位数
が空隙腔の大きさを決定している。

【０００７】シクロデキストリンは、分子全体又はその
一部をその空隙腔に取り込むことにより、多種多様な疎
水性分子と包接複合体を形成する能力がある。これによ
り形成された複合体の安定性は、その空隙腔に取り込ま
れる分子すなわちゲスト分子がいかに良好にシクロデキ
ストリン腔に適合しているかに依存している。一般的な
シクロデキストリン誘導体は、水酸基のアルキル化（メ
チル−及びエチル−β−シクロデキストリン等）又は水
酸化アルキル化（α−、β−及びγ−シクロデキストリ
ンのヒドロキシプロピル−及びヒドロキシエチル誘導体
等）により、或いは一級水酸基を糖（グルコシル−及び
マルトシル−β−シクロデキストリン等）と置換するこ
とにより形成される。

【０００８】ヒドロキシプロピル−β−シクロデキスト
リン及び酸化プロピレンをβ−シクロデキストリンへ付
加することによるその調製、並びに、ヒドロキシエチル
−β−シクロデキストリン及びβ−シクロデキストリン
との酸化エチレン反応によるその調製は、２０年以上も
前の米国特許第３，４５９，７３１号に記述されてい
る。また、シクロデキストリンに関する包括的な検討の
ためには、Cyclodextrinsand their industrial uses,e
ditor Dominique Duchene,Editions de Sante,Paris,１
９８７が参照され、より最近の総説としては、J.Szejtl
i:Cyclodextrins in drug formulations:PartI,Pharm.T
echn.Int.3(2),15-22(1991)及びJ.Szejtli:Cyclodextri
ns in drug formulations:PartII,Pharm.Techn.Int.3
(3),16-24(1991)が参照される。

【０００９】シクロデキストリンの溶解性向上の効果に
関しては、数多くの報告がなされてきている。これらの
報告の中で記載されている、種々の薬物を含むシクロデ
キストリン水溶液を調製するための一般的な手法は、以
下のようなものである。すなわち、過量の薬物をシクロ
デキストリン水溶液に加え、形成された懸濁液を室温で
１週間インキュベ−トする。その後、懸濁液を濾過又は
遠心分離して透明な薬物−シクロデキストリン複合体溶
液を作製する。薬物−シクロデキストリン複合体の固形
製剤を調製するには、回転式蒸留器中やスプレ−式乾燥
器中での蒸留により、または凍結乾燥により、薬物−シ
クロデキストリン複合体水溶液から水分を除去する。

【００１０】米国特許第４，５９６，７９５号には、性
ホルモン、特にテストステロン、プロゲステロン及びエ
ストラジオ−ルと、特定のシクロデキストリン、好まし
くはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン及び
ポリ−β−シクロデキストリンとの包接複合体について
記述している。この包接複合体により、性ホルモンが舌
下経路又は経頬粘膜経路を通して全身循環に効率良く送
達されることが可能となる。また、米国特許第４，７２
７，０６４号では、種々のシクロデキストリン誘導体、
主としてヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン
であるが、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリ
ンも含めた幾つかのシクロデキストリン誘導体と多数の
薬物との処方について記述している。

【００１１】このほか、米国特許第５，００２，９３５
号、米国特許第４，９８３，５８６号、同第５，０１
７，５６６号及び同第４，９８３，５８６号において
は、β−及びγ−シクロデキストリンのヒドロキシプロ
ピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、マルトシル及び
マルトトリオシル誘導体との多数の薬物の処方について
記述しており、また、ヨ−ロッパ特許第０１４９１９７
（Ｂ１） は、幾つかのβ−シクロデキストリン誘導
体、主としてヒドロキシプロピル−β−シクロデキスト
リンと薬物との処方に関して記述している。

【００１２】薬物に対するヒドロキシプロピル−β−シ
クロデキストリンの溶解性向上効果及び安定化効果も検
討されている［T.Loftsson,M.E.Brewster,H.Derendorf
andN.Bodor:2-hydroxypropyl-b-cyclodextrin:Properti
es and usage in pharmaceutical formulations.Pharm.
Ztg.Wiss.4/136:5-10(1991)］。シクロデキストリン−
薬物複合体に関する最初の特許は、１９５３年に西ドイ
ツ特許第９８５．７６９号として登録された。薬物−シ
クロデキストリン複合体の調製方法は、平山及び上釜
［F.Hirayamaand K.Uekama:Methods of investigating
and preparing inclusion compounds.In:D.Duchene(edi
tor),Cyclodextrins and their industrial uses.Editi
on deSant，Paris,1987,pp.133-172］に記述されてい
る。

【００１３】溶液では、薬物−シクロデキストリン複合
体を、上述の簡便な方法により調製し、複合体を溶解
法、速度論法、分光法又は幾つかの他の分析法により安
定度定数を求めることにより評価する。研究室的規模で
は、固形薬物−シクロデキストリン複合体は、通常、薬
物−シクロデキストリン複合体溶液の凍結乾燥により調
製されるが、工業規模では捏和法、噴霧−乾燥法、共沈
法、中和法、粉砕法等の他の方法も用いられる。しか
し、これら何れの方法においても、水溶性で製剤に繁用
されるポリマ−、その他の一般のポリマ−は、薬物−シ
クロデキストリン複合体を強化するためには使用されて
はおらず、また加熱による薬物−シクロデキストリン複
合体の調製例は少ない。

【００１４】Hassan等[M.A.Hassan,M.S.Suleiman and
N.M.Najib:Improvement of the in vitro dissolution
characteristics of famotidine by inclusion in b-cy
clodextrin.Int.J.Pharm.58,19-24 (1990)]は、ファモ
チジン−β−シクロデキストリン複合体を、薬物をβ−
シクロデキストリン水溶液に加え、還流下で１時間混合
物を加熱し、その後室温で５日間攪拌してファモチジン
−β−シクロデキストリンを調製した。生成した溶液を
真空下で蒸留により濃縮し、生成した沈殿物を濾過し、
真空下５０℃で乾燥した。

【００１５】一連の論文で、仲井等［例えば、Y.Nakai,
K.Yamamoto,T.Oguchi,E.Yonemochiand T.Wanawa: New m
ethods for preparing cyclodextrin inclusion compou
nds.IV.Enhancement of combining molar ratio by usi
ng a ground mixture in heptakis-(2,6-di-O-methyl)-
b-cyclodextrin and benzoic acid system. Chem. Phar
m. Bull. 39, 1532-1535 (1991)］は、密封容器中で粉
砕混合物又は物理混合物を６０〜１３０℃まで加熱して
シクロデキストリンの包接複合体を調製、作製する方法
について記述している。

【００１６】最後に、Schmidt 及び Maier ［E. Schmid
t and H.G. Maier: ThermostabileBindung von Aromast
offen an Starke. Teil 2: Bindung von Menthol durch
Autoklavieren. Starch/Starke, 39(6), 203-207 (198
7)］ は、高圧蒸気滅菌法によるβ−シクロデキストリ
ンを含む種々の澱粉とメント−ルとの熱に安定な結合の
形成について記述している。しかし、上述の何れの論文
においても、澱粉若しくはその他のポリマ−は、薬物の
シクロデキストリンによる複合化を強化するためには用
いられていない。

【００１７】シクロデキストリン複合体のエンタルピ−
が負であるために、シクロデキストリンの水性溶液によ
る薬物の溶解性の向上効果は、高温におけるよりも低温
における方が一般的に大きい［T. Loftsson and N. Bod
or: Effects of 2-hydroxypropyl-b-cyclodextrin on t
he aqueous solubility of drugs and transdermal del
ivery of 17b-estradiol. Acta Pharm. Nord., 1(4), 1
85-193 (1989)］。また例えば塩化ナトリウム、界面活
性剤及び有機溶媒（例えば、エタノ−ル）等の添加物
は、シクロデキストリンの溶解性向上効果を通常は減少
させる。

【００１８】しかし、全く驚くべきことに、幾つかの、
水溶性で、製剤に繁用されるポリマ−、すなわち、薬物
の溶液の処方に通常用いられる水溶性ポリマ−を少量加
え、その後、所定の時間、溶液を加熱することにより、
シクロデキストリン水性溶液の溶解性を向上させる効果
を増大させることができることが判明した。ここで、そ
の繁用されている水溶性ポリマ−の定義については、例
えば、Remington's Pharmaceutical Sciences,18th edi
tion,Alfonso R.Gennaro(editor),Mack Publishing Com
pany,Easton(PA),1990,pp.291-294;Alfred Martin,Jame
s Swarbrick and Arthur Cammarata:Physical Pharmac
y.Physical Chemical Principles in Pharmaceutical S
ciences,3rd edition,Lea & Febiger,Philadelphia(P
A),1983,pp.592-638;and A.T.Florence and D.Attwood:
Physicochemical Principles of Pharmacy,2nd editio
n,MacMillan Press,London,1988,pp.281-334. が参照さ
れる。

【００１９】ここでは、明らかに、水溶性ポリマ−は、
シクロデキストリン分子の水和性を変化させ、これによ
って、その水溶液中での３次元構造も変化させる。加熱
は、この過程を促進する。このポリマ−が複合体の形成
に直接に関与しているとするに足る若干の証拠もある。
このようにして生成させたシクロデキストリン水溶液
は、シクロデキストリンを水中又は緩衝液中に単純に溶
解させて作られた溶液よりも、溶解性を向上させる効果
が大きい。薬物−シクロデキストリン複合体の固形製剤
は、溶媒の除去すなわち薬物−シクロデキストリンの水
溶液から、蒸発により、水分を除去することにより調製
できる。

【００２０】したがって、本発明の主題は、シクロデキ
ストリン、少量の水溶性で製剤に繁用されるポリマ−並
びに水中溶解性及び／又は水中安定性が低いことにより
特徴付けられている薬物を含む新規製剤学的組成物に係
るものである。水溶性で製剤に繁用されるポリマ−は、
シクロデキストリンの溶解性向上効果を増大させる。し
たがって、製剤学的組成物中で必要とされるシクロデキ
ストリンの量を少なくすることが可能である。

【００２１】本発明に係る、水溶性で、製剤に繁用され
るポリマ−を含む水溶性シクロデキストリン−薬物製剤
は、薬物放出が迅速であり且つ効率的であることにより
特徴付けられ、これによって薬物のより良好な生物学的
利用能を結果的に得ることを可能とするものである。例
えば、上述のシクロデキストリン−ポリマ−水溶液を凍
結乾燥することにより作られた固形製剤は、ポリマ−を
含まない固形シクロデキストリン製剤からの薬物の溶解
性と比較すると、薬物の溶解がより迅速で、より効率的
であることにより特徴付けられる。このことから、固形
製剤からの薬物の生物学的利用能を増大させることも可
能である。

【００２２】水溶性で、製剤に繁用されるポリマ−を製
剤に付加し、加熱した後に、シクロデキストリンの複合
化が優位に増大したことを示す薬物は、水和されたシク
ロデキストリン分子の空隙腔に適合するために求められ
ている形と大きさを有する薬物である。例えば、これら
にはβ−アドレナリン阻害剤、炭酸脱水酵素阻害剤、強
心配糖体、非ステロイド性抗リウマチ剤、ステロイド
剤、スルホンアミド剤とベンゾジアゼピン誘導体、ベン
ゾイミダゾ−ル、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾ−
ル又はトリアゾ−ルが含まれる。

【００２３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、親油性及び
／又は親水性の薬物、食品添加物、化粧品添加物又は農
薬とシクロデキストリンとの複合化を強化する方法を提
供し、また水中に不溶であるか、やや溶けにくいか、不
安定である薬物、及び、水中に不溶であるか、やや溶け
にくいか、不安定である食品添加物、化粧品添加物又は
農薬に対するシクロデキストリンの溶解性向上効果及び
安定化効果を増大させる方法を提供することを目的とす
る。

【００２４】また、本発明は、薬物、シクロデキストリ
ン及び選択されたポリマ−の新規共複合体を提供し、ま
た、食品添加物、化粧品添加物又は農薬とシクロデキス
トリンと選択されたポリマ−との新規共複合体を提供
し、また、これら薬物、食品添加物、化粧品添加物及び
農薬の新規共複合体からなる製剤学的組成物を提供する
ことを目的とする。さらに、本発明は、親油性及び／又
は親水性の薬物、食品添加物、化粧品添加物若しくは農
薬の溶解性の向上及び／又は安定化を行わせる際に使用
する新規複合化剤を提供することを目的とする。

【００２５】ここで、本明細書中、「親油性及び／又は
親水性の薬物、食品添加物、化粧品添加物又は農薬」等
の記載における「親油性及び／又は親水性の」とは、こ
れら薬物、食品添加物、化粧品添加物又は農薬が、親
油性の性質を有する、親水性の性質を有する、親油
性と親水性との双方の性質を有する、これらの〜の
何れかの性質を有することを意味するものとして使用し
ており、また、本明細書において、薬物、食品添加物、
化粧品添加物、農薬という場合、これらは〜の何れ
かの性質を有することを意味する。また、本明細書中、
「水溶性ポリマ−」又は「ポリマ−」とは、「製剤学的
に容認可能で、薬理学的に不活性な水溶性ポリマ−」を
意味する。

【００２６】

【課題を解決するための手段】本発明は、上述の課題に
従い、以下の方法、組成物及び複合化剤を提供するもの
である。 １、シクロデキストリンと薬物との複合化法において、
０．１〜７０％（重量／体積）のシクロデキストリンと
０．００１〜５％（重量／体積）の水溶性ポリマ−とを
使用し、薬物を添加する前に、シクロデキストリンとポ
リマ−とを水性媒体中に溶解し、このシクロデキストリ
ンとポリマ−とを含有する水性媒体を、薬物の添加前、
添加中及び／又は添加後の０．１〜１００時間の間、必
要に応じて余分の水分を除去した後、３０〜１５０℃に
維持することによりシクロデキストリンと薬物との複合
化を強化することを特徴とするシクロデキストリンと薬
物の複合化法。本発明の複合化法においては、以上のと
おり、薬物を添加する前に、水性媒体にシクロデキスト
リンとポリマ−とを溶解した水性媒体を、薬物の添加
前、添加中及び／又は添加後に、０．１〜１００時間の
間、温度３０〜１５０℃に維持するが、この温度に維持
する前に、必要に応じて適宜水分を除去するものであ
り、本明細書において複合化という場合、その過程で、
この「必要に応じて適宜水分を除去する」ことをも含む
ものである。この点、本発明における薬物等の溶解性を
向上させ及び／又は安定化させる方法等の場合について
も同じである。また、上記「０．１〜７０％（重量／体
積）」、「０．００１〜５％（重量／体積）」、「０．
１〜１００時間」及び「３０〜１５０℃」における上
限、下限については、場合によっては、その前後を含み
得るが、この点、本発明における薬物等の溶解性を向上
させ及び／又は安定化させる方法等の場合についても同
じである。

【００２７】２、水性媒体中における、薬物の溶解性を
向上させ及び／又は安定化させる方法であって、その薬
物を、０．１〜７０％（重量／体積）のシクロデキスト
リンと、０．００１〜５％（体重／体積）、好ましくは
０．０１〜０．５％（体重／体積）の、製剤学的に容認
可能で、薬理学的に不活性の水溶性ポリマ−とに、水性
媒体中で複合化させて、薬物複合体を製造することにあ
り、薬物を添加する前に、シクロデキストリンとポリマ
−とを水性媒体中に溶解し、この水性媒体を、薬物の添
加前、添加中及び／又は添加後に、０．１〜１００時間
の間、必要に応じて水分を除去した後、３０〜１５０℃
に維持することを特徴とする水性媒体中における、親油
性及び／又は親水性の薬物の溶解性を向上させ及び／又
は安定化させる方法。

【００２８】３、薬物のシクロデキストリンと水溶性ポ
リマ−との共複合体であって、シクロデキストリンのポ
リマ−に対する重量比が４：１〜５０，０００：１、好
ましくは１００：１〜１０，０００：１である、親油性
及び／又は親水性の薬物のシクロデキストリンと水溶性
ポリマ−との共複合体。

【００２９】４、（ａ）薬物を、０．１〜７０％（重量
／体積）のシクロデキストリンと、０．００１〜５％
（重量／体積）、好しくは０．０１〜０．５％（重量／
体積）の、製剤学的に容認可能で、薬理学的に不活性な
水溶性ポリマ−と、を水性媒体中で複合化させて調製し
てなる薬物複合体であって、（ｂ）この薬物複合体が、
薬物を添加する前に、ポリマ−とシクロデキストリンと
を水性媒体中に溶解し、水性媒体を薬物の添加前、添加
中及び／又は添加後の０．１〜１００時間の間、必要に
応じ水分を除去した後、３０〜１５０°Ｃの温度に維持
して得られたものであり、（ｃ）この薬物複合体に、そ
のための毒性のない、製剤学的に容認可能な担体を含む
ことを特徴とする製剤学的組成物。

【００３０】５、（ａ）薬物と、シクロデキストリン及
び製剤学的に容認可能で、薬理学的に不活性の、水溶性
ポリマ−との共複合体からなり、（ｂ）シクロデキスト
リンの対ポリマ−重量比が４：１〜５０，０００：１、
好ましくは１００：１〜１００００：１であり、また
（ｃ）そのための毒性のない、製剤学的に容認可能な担
体を含むことを特徴とする製剤学的組成物。

【００３１】６、（ａ）薬物の溶解性を向上させ及び／
又は安定化させる際に使用する複合化剤であって、
（ｂ）シクロデキストリンと製剤学的に容認可能で、薬
理学的に不活性の水溶性ポリマ−を含み、（ｃ）シクロ
デキストリンの対ポリマ−重量比が４：１〜５０，００
０：１、好ましくは１００：１〜１００００：１であ
り、（ｄ）この複合化剤が、水性媒体中のシクロデキス
トリンとポリマ−を０．１時間〜１００時間の間、３０
〜１５０℃の温度に加熱することにより得られたもので
あることを特徴とする、親油性及び／又は親水性薬物の
溶解性を向上させ及び／又は安定化させる際に使用する
複合化剤。

【００３２】７、以上１〜６について、その薬物が、食
品添加物、化粧品添加物又は農薬に置き換えられてなる
方法、組成物及び複合化剤。すなわち、食品添加物、化
粧品添加物又は農薬とシクロデキストリンとの複合を強
化する方法、食品添加物、化粧品添加物又は農薬の溶解
性を向上させ及び／又は安定化させる方法、食品添加
物、化粧品添加物又は農薬のシクロデキストリンと水溶
性ポリマ−との共複合体、この共複合体を含む製剤学的
組成物、食品添加物、化粧品添加物又は農薬の溶解性を
向上させ及び／又は安定化させる際に使用する複合化
剤。

【００３３】ここで、本発明でいうシクロデキストリン
とは、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル及び
ジヒドロキシプロピルエ−テル、それらに対応する混合
エ−テル、及び、メチル基又はエチル基を有し、更に混
合したエ−テルがあり、またα−、β−又はγ−シクロ
デキストリンのメチル−ヒドロキシエチル、エチル−ヒ
ドロキシエチル及びエチル−ヒドロキシプロピルエ−テ
ルや分岐シクロデキストリン等を含めた意味である。

【００３４】また、本発明で使用する、有益な水溶性
で、製剤に繁用されるポリマ−としては、例えば、セル
ロ−スの水溶性半合成誘導体（メチルエ−テル、ヒドロ
キシエ−テル及びヒドロキシプロピルエ−テル、それら
に対応する混合エ−テル、及びセルロ−スのエチル−ヒ
ドロキシエチルとエチル−ヒドロキシプロピルエ−テル
との混合エ−テル、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−
スフタレ−ト、セルロ−スアセテ−トフタレ−トカルボ
キシメチルセルロ−スとその塩等）のいくつかの多糖
体、イヌリン、ペクチン、アルギン酸誘導体、寒天、ポ
リペプチド（カゼインやゼラチン等）、並びに、ポリオ
キシエチレン誘導体（ポリエチレングリコ−ル）等の合
成水溶性の製剤に繁用されるポリマ−と水溶性ポリビニ
−ル誘導体（ポリビニ−ルアルコ−ル、ポリビニ−ルピ
ロリドンとスルホン酸ポリスチレン）並びに数種のアク
リル酸の共重合体（カルバモ−ル等）がある。

【００３５】本発明の方法及び組成物の中で用いられ
る、特定の薬物としては、プロプラノロ−ル、チモロ−
ル、ナドロ−ルやアテノロ−ル等のβ−アドレナリン阻
害薬、リドフルジン、フルナリジン、ミアンセリン、オ
キサトミド、ミオフラジンやシンナリジン等のピペラジ
ン誘導体、メトロニダゾ−ル、オルニダゾ−ル、イプロ
ニダゾ−ル、チニダゾ−ル、イソコナゾ−ル、ニモラゾ
−ル、ブリマミド、メチアミド、メトミデイト、エニル
コナゾ−ル、エトミデイト、エコナゾ−ル、クロトリマ
ゾ−ル、カルニダゾ−ル、シメチジン、ドコダゾ−ル、
スルコナゾ−ル、パルコナゾ−ル、オルコナゾ−ル、ブ
トコナゾ−ル、トリアジミノ−ル、チオコナゾ−ル、バ
ルコナゾ−ル、フルトリマゾ−ル、ケトコナゾ−ル、オ
キシコナゾ−ル、ロンバゾ−ル、ビフォナゾ−ル、オク
スメチジン、フェンチコナゾ−ルやツブラゾ−ル等のイ
ミダゾ−ル誘導体、ビラゾ−ル、イトラコナゾ−ルやテ
ルコナゾ−ル等のトリアゾ−ル誘導体、チアベンダゾ−
ル、フベリダゾ−ル、オキシベンダゾ−ル、カムベンダ
ゾ−ル、フェンベンダゾ−ル、フルベンダゾ−ル、アル
ベンダゾ−ル、オキスフェンダゾール、ノコダゾ−ルや
アステミゾ−ル等のベンズイミダゾ−ル誘導体、フルス
ピリレン、ピモジド、ペンフルリド−ル、ロペラミド、
アステミゾ−ル、ケタンセリン、レボカバスチン、シサ
プリド、アルタンセリンやリタンセリン等のピペラジン
誘導体、アセタゾラミド、クロルゾラミド、エトクスゾ
ラミド、メタゾラミド、Ｌ−６７１，１５２やＭＫ−９
２７等の炭酸脱水酵素阻害剤、エストラジオ−ル、エチ
ニルエストラジオ−ル、エストロン、エストリオ−ル、
ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ジメチステロ
ン、ノルゲストレル、プロゲステロン、テストステロ
ン、フルオキシメステロン、メトアンドロステノロンメ
ストラノ−ル、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プロゲ
ステロン、ベタメタゾン、デオキシコルチコステロン、
フルドロコルチゾン、アルファキサロン、プレドニゾン
やプレドニゾロン及びその誘導体等のステロイド剤、ク
ロランブシル、ロムスチン、メルファラン、メトトレキ
サ−ト、ヘキサメチルメラミン、テニポシド、ドキソル
ビシン、カルムスチンやエストラムスチン等の抗腫瘍
剤、レチノ−ル、酢酸−ビタミンＡ、コレカルシフェロ
−ル、レチナ−ルやビタミンＥとＫ等のビタミン／栄養
素、ジゴキシンやジギトキシン等の強心剤、アスピリ
ン、イブプロフェン、インドメタシン、ピロキシカム、
スリンダックやフルルビプロフェン等の非ステロイド性
鎮痛剤及び／又は抗炎症剤、アンピシリンやクロラムフ
ェニコ−ル等の抗生物質、塩化ベンザルコニウムや塩化
セチルピリジニウム等の抗感染剤、ニトログリセリン等
の冠動脈拡張剤及びジアゼパム、メドゼパム、オキサゼ
パム、フルニトラゼパム、クロルジアゼポキシド、ニト
ラゼパムやトリアゾラム等のベンゾジアゼピン類を挙げ
ることができる。

【００３６】また、本発明で、その方法及び組成物が適
用され、使用される親油性及び／又は親水性の食品添加
物としては、例えば、着香剤、防腐剤、抗酸化剤、甘味
剤や着色剤がある。そのような添加物としては、具体的
には、バニリン等の香辛料、レモン油、シナモン油、ア
ニス油、くへんとう油、ベンズアルデヒド油、ちょうじ
油、オレンジ油、ハッカ油、ニンニク油、たまねぎ油、
メント−ルやサリチル酸メチル等の芳香族香辛油、アス
パルテ−ムやサッカリン等の甘味料、メチルイエロ−等
の着色料、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロル
ブト−ル、安息香酸やサリチル酸等の防腐剤及びブチル
化ヒドロキシアニソ−ル、アスコルビン酸やその誘導体
等の抗酸化剤が挙げらる。

【００３７】本発明で、その方法及び組成物が適用さ
れ、また使用される化粧品添加物としては、食品添加物
の具体例として上述したものと同類の添加物（同規格の
成分を一部含む）の多くが含まれる。この化粧品添加物
としては、具体的には、芳香族油（芳香剤）、防腐剤、
抗酸化剤、芳香族油（芳香剤）、着色剤やビタミン剤
（本明細書では薬物としても記述されている）が含まれ
る。化粧品に対する重要な特定の添加物には、ラベンダ
−油、パイン油、ゼラニウム油、バラ油、スウィ−トベ
イ油、レモン油やレモングラス油等の芳香性芳香族油及
びビタミンＤ₂ （コレカルシフェロ−ル）、ビタミンＤ
₃ 、ビタミンＡやビタミンＥ等のビタミン剤が含まれ
る。

【００３８】また、農薬に関して、本発明の方法及び組
成が適用され、使用されるものとしては、農薬（例え
ば、殺虫剤や殺線虫剤を含む）、抗真菌剤、除草剤や植
物生育調整剤が含まれる。そのような農薬の具体例とし
ては、メビンフォス、ペンタクロロフェノ−ル、ピペロ
ニルブトキシド、ヒドロプレン、メトプレンやキノプレ
ン等の農薬、４−クロロ−３−メチルベンゾチアゾロン
やピロルニトリン等の抗真菌剤及びペンタクロロフェノ
−ルや２，６−ジクロロベンゾニトリル等の除草剤が含
まれる。

【００３９】以下の考察及び例では、その代表例とし
て、本発明で特徴とする独自の事項を薬物に関して記載
する。しかし、本発明において、薬物の代わりに食品添
加物、化粧品添加物又は農薬が用いられている場合に
も、その独自の事項の多くが同一のものであると理解さ
れたい。典型的な場合には、ポリマ−はシクロデキスト
リンの水溶液中に溶解され、またはポリマ−とシクロデ
キストリンが水中に溶解された後に薬物が添加される。
原液中では、シクロデキストリンの濃度は０．１〜７０
％（ｗ／ｖ）の範囲で変えることができ、また、ポリマ
−の濃度は０．００１〜５％、好ましくは０．０１〜
０．５％の範囲で変えることができる。さらにポリマ−
とシクロデキストリンとの重量比は、１：４〜１：５
０，０００の範囲で変えることができるが、通常は、
１：１００〜１：１０，０００で変えることができる。

【００４０】すなわち、１００〜１０，０００部のシク
ロデキストリンに対して、ポリマ−は１部であり、より
好ましくは、１：５００〜５０００、すなわち、５００
〜５０００部のシクロデキストリンに対し、１部のポリ
マ−とすることができる。本来、最大級の複合化が望ま
れることから、薬物を通常は過量で添加する。シクロデ
キストリン溶液が、温度３０〜１５０℃で、０．１〜１
００時間の間維持される時間前、時間中及び／又は時間
後に、薬物をシクロデキストリン／ポリマ−溶液中に溶
解する。

【００４１】ここで、「３０〜１５０℃で０．１〜１０
０時間の間維持される時間前、時間中及び／又は時間後
に」とは、薬物、食品添加物、化粧品添加物又は農薬を
シクロデキストリン／ポリマ−溶液中に溶解する時点と
して、その温度３０〜１５０℃に加熱する前、加熱中、
加熱終了後の何れかの時点、またこれら３つの時点の２
つ又は３つの時点の何れの時点でもよいことを意味す
る。

【００４２】上記温度範囲と時間で加熱処理し、ポリマ
−とシクロデキストリンとを水溶液中で配合させ、乾燥
（好ましくは、凍結乾燥）を行った後、シクロデキスト
リン／ポリマ−配合複合化剤を得る。その後、この複合
化剤は、水溶液中で薬物と結合させる。薬物／シクロデ
キストリン／ポリマ−水溶液の調製方法の如何を問わ
ず、この水溶液は、公知の方法に従い適宜乾燥すること
ができる。用いられた薬物の種類に応じ、酸又はアルカ
リを調製中の薬物／シクロデキストリン／ポリマ−溶液
に添加することができる。

【００４３】最大効果を得るのに必要な量以上の過量の
ポリマ−を使用することは、通常不利である。過量のポ
リマ−は、実際上望まれる溶解性の向上／安定化／複合
化効果を低下させ、複合化が生じる水性媒体中の粘度を
増大させる傾向となる場合がある。使用されるポリマ−
の量は安定化／溶解性の向上／複合化上の効果を増強さ
せるに十分でなければならないが、加熱する際に有意な
粘度の上昇を引き起こすに足るものであってはならな
い。

【００４４】本発明に従って調製されるシクロデキスト
リンとポリマ−との水溶液は、シクロデキストリンを水
中又は緩衝液中に単純に溶解させることにより作製され
たシクロデキストリン溶液よりも、親油性及び／又は親
水性の薬物に対する溶解性の向上効果及び安定化効果が
大きい。また水溶性で製剤に繁用されるポリマ−は、シ
クロデキストリンの溶解性向上効果を増大させ、これに
よって、最終的に投与される製剤学的組成物中に存在す
るシクロデキストリンの量を低下させることが可能とな
る。

【００４５】水溶性で、製剤に繁用されるポリマ−を含
有する水性シクロデキストリン−薬物製剤は、薬物の放
出が速く、しかも効率的であることにより特徴付けら
れ、これによって、薬物による初期の治療反応がより速
く開始され、より良好な生物学的利用効能を得ることが
できる。すなわち、上述のシクロデキストリン／ポリマ
−／薬物水溶液から、例えば凍結乾燥により水分を除去
して作製された固形製剤は、ポリマ−を含有しない固形
シクロデキストリン製剤からの薬物の溶解と比較する
と、薬物の溶解性がより速く、しかもより効率的であ
る。このことは、固形製剤からの薬物の治療反応の開始
を促進させることにつながり、全生物学的利用能も増大
させることができる。

【００４６】本発明に従って使用された水溶性のポリマ
−は、シクロデキストリン分子の水和性ないしは水和力
を変化させ、これによって、水溶液中におけるその３次
元構造をも変化させるようである。加熱はこの反応を促
進する。また、この水溶性ポリマ−は、薬物複合体の形
成に直接的に関与しており、シクロデキストリンとの複
合化剤として作用する。

【００４７】以下、本発明の利点をさらに例証するた
め、実施例を説明するが、それらは単に説明的な例とし
て意図したものであり、発明を制限するものでは一切な
いことは勿論である。なお、実施例で使用している各記
号については、それぞれ、次のとおりに表示している。
ＣＤ：シクロデキストリン、グルコシル−αＣＤ：グル
コシル−α−シクロデキストリン、ＣＭＣ：カルボキシ
メチルセルロ−スナトリウム、グルコシル−βＣＤ：グ
ルコシル−β−シクロデキストリン、ＨＥβＣＤ：モル
置換度が０．６のヒドロキシエチル−β−シクロデキス
トリン、ＨＰβＣＤ（ＭＳ＝０．６）：モル置換度が
０．６の２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキスト
リン、マルトシル−αＣＤ：マルトシル−α−シクロデ
キストリン、マルトシル−βＣＤ：マルトシル−β−シ
クロデキストリン、ＭβＣＤ：置換度が１．８のメチル
−β−シクロデキストリン、ＰＶＰ：ポリビニルピロリ
ドン、ＭＳ：モル置換度。

【００４８】

【実施例１】《溶解性試験》 過剰量の試験薬物を、水、ポリマ−水溶液又はＣＤ水溶
液とポリマ−とを含有する水溶液に添加した。これで形
成された懸濁液を超音波槽中で３時間超音波処理するか
密封容器に入れてオ−トクレ−ブ中で１２０℃で２０分
間加熱し、その後室温（２３℃）で３日間放置して平衡
化（ｅｑｕｉｌｉｂｒａｔｅ）させた。この平衡化後、
懸濁液を０．４５μｍメンブランフィルタ−により濾過
し、メタノ−ルと水の混合液（７：３、ｖ／ｖ）で希釈
し、逆相高速液体クロマトグラフィ−（ＨＰＬＣ）によ
り分析した。この結果を表１〜４に示す。

【００４９】表１の結果によると、０．２５％ＣＭＣが
水溶液中に存在する場合には、ＨＰβＣＤ（ＭＳ＝０．
６）の溶解性向上効果が６〜５７％（Ｓｃｐ／Ｓｃｏ＝
１．０６〜１．５７）改善されたことを示している。ま
た、表２のとおり、ＣＭＣをＰＶＰで置換すると、さら
に大きな効果が得られた。この場合、溶解性向上効果は
１２〜１２９％（Ｓｃｐ／Ｓｃｏ＝１．１２〜２．２
９）改善された。また、表３のとおり、同様な結果が他
のＣＤ誘導体及びポリマ−でも得られ、また表３のとお
り、エタノリン水溶液でも薬物のＣＤへの溶解性向上の
改善が認められた。

【００５０】

【表 １】

【００５１】

【表 ２】

【００５２】

【表 ３】

【００５３】

【表 ４】

【００５４】

【実施例２】分子量が３６０，０００のポリビニルピロ
リドン（ＰＶＰ）の薬物−シクロデキストリン複合化に
及ぼす影響を、モル置換度（ＭＳ）が０．６の２−ヒド
ロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣ
Ｄ）水溶液中のヒドロコルチゾンの溶解度相図を作成
し、複合体の安定度定数（Ｋｃ）を勾配と水中のヒドロ
コルチゾンの溶解度（Ｓｏ）から算出し、検討した。 Ｋｃ＝勾配×（Ｓｏ×（１−勾配））^-1

【００５５】過量の薬物を、０．０〜０．７％（ｗ／
ｖ）ＰＶＰ及び種々の量のＨＰβＣＤを含有する水に添
加した。形成された懸濁液を１２０℃となるまで密封し
た容器中で加熱し、その温度で２２分間維持した。これ
を室温（約２２℃）で少なくとも３日間平衡化した後、
懸濁液の一部分を容器から取出し、それを０．４５μｍ
メンブランフィルタ−で濾過し、濾液をＨＰＬＣで分析
した。薬物の溶解度は各ＨＰβＣＤ濃度とＰＶＰ濃度で
少なくとも３回求め、また溶解度相図の勾配は、平均溶
解度とＨＰβＣＤ濃度値（モル／リッタ−）から回帰直
線により求めた。結果を表５に示す。表５によると、Ｐ
ＶＰを添加することにより、Ｋｃの４０％以上の上昇
（ＰＶＰ濃度０．１％で）を得ることが可能なことを示
している。上昇は濃度依存的であり、ＰＶＰをさらに添
加すると若干低下した。

【００５６】

【表 ５】

【００５７】

【実施例３】ヒドロコルチゾンの溶解度を、実施例１に
記載の方法を用いて、０．０〜０．４％（ｗ／ｖ）ＰＶ
Ｐ（分子量３６０，０００）を含有する１０％（ｗ／
ｖ）ＨＢβＣＤ（ＭＳ＝０．６）水溶液中で求めた。薬
物の溶解度は、各ＰＶＰ濃度で最低３回求めた。その結
果を図１に示す（平均値±平均の標準誤差）。図１は、
１０％（ｗ／ｖ）ＨＰβＣＤ（ＭＳ＝０．６）水溶液中
のヒドロコルチゾンの最大の溶解性向上が０．１０〜
０．１５％（ｗ／ｖ）ＰＶＰが同液中に存在する場合に
得られたこと、及び、最大時の溶解性向上はＰＶＰを含
まない１０％（ｗ／ｖ）ＨＰβＣＤ（ＭＳ＝０．６）水
溶液中におけるよりも約３２％高かったことを示してい
る。同様の結果が、カルボキシメチルセルロ−スやヒド
ロキシプロピルセルロ−ス等のその他の水溶性ポリマ−
をシクロデキストリン水溶液に添加した場合においても
得られた。一般に、ポリマ−濃度が０．０３％以上で
０．３％（ｗ／ｖ）以下の場合に最大の溶解性向上が得
られた。

【００５８】最大効果は、ポリマ−が溶液の粘度に対し
て実際に何らかの効果を及ぼす前の非常に低いポリマ−
濃度で得られる。例えば、１０％以下のＰＶＰを含有す
る溶液の粘度は、基本的には水のそれと同じである(Han
dbook of Pharmceutical Excipients,American Pharmac
eutical Association and the Pharmaceutical Society
of Great Britain, Washington,1986,pp.234-239を参
照)。

【００５９】また、この溶解性向上の増大（すなわち、
複合化）は安定な状態である。粘性水溶液中で頻繁に観
察される薬物溶解度の増大、すなわち、過飽和薬物溶液
の形成は、通常はその形成から数時間以内に安定状態
（薬物の析出下において）に回復する不安定状態のこと
である(Uekama et al.,J.Incl.Phenomena,1,309-312,19
84）。したがって、非常に少量の水溶性ポリマ−が存在
する場合のこの複合化の増大は、水溶液の粘度の増大と
は直接関連していない。

【００６０】

【実施例４】薬物−シクロデキストリン複合体の安定度
定数のエンタルピ−（ΔＨ）及びエントロピ−（ΔＳ）
に及ぼすポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）の影響を求め
た。モル置換度（ＭＳ）が０．６の２−ヒドロキシプロ
ピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）水溶液中
又は０〜０．５％（ｗ／ｖ）ＰＶＰを含有する２−ヒド
ロキシプロピル−α−シクロデキストリン（ＨＰαＣ
Ｄ、ＭＳ＝０．６）水溶液中のヒドロコルチゾン、１７
β−エストラジオ−ル及びアセタゾラミドの溶解度相図
を求め、勾配から複合体の安定度定数を算出した（実施
例２参照）。

【００６１】過量の薬物を、０、０．１、０．２５又は
０．５％（ｗ／ｖ）ＰＶＰ及び種々の量のＨＰβＣＤ又
はＨＰαＣＤを含有する水に添加した。形成された懸濁
液は密封した容器中で１２０℃となるまで加熱し、その
温度で２２分間維持した。６、２０、３０、４０及び５
０℃で少なくとも７日間平衡を保った後、懸濁液の一部
分を容器から取り出し、それを０．４５μｍメンブラン
フィルタ−で漉過して、濾液をＨＰＬＣにより分析し
た。安定度定数は各温度で算出し、ΔＨおよびΔＳは、
A.Martin、J.SwarbrickとA.CammarataのPhysical Pharma
cy:The Physical Chemical Principles in the Pharmac
euical Scienes,Third Edition,Lea &Febiger,Philader
phia,1983,Chapter 13,pp.314-348に記述されている方
法で算出した。結果を表６〜表９に示す。

【００６２】

【表 ６】

【００６３】

【表 ７】

【００６４】

【表 ８】

【００６５】ΔＨとΔＳは、分子複合体の安定度定数が
増大するにつれて一般的により負となることが知られて
いる（本実施例で引用しているＭａｒｔｉｎ等の文献を
参照されたい）。薬物及びシクロデキストリン間の結合
が強くなるに従い、ΔＨはより大きな負の値を持つこと
が予想される。明らかに、ＰＶＰは複合体の構造的な抑
制を増大し、ΔＳの負の値がより大きくなる。これらの
熱力学的変化は、水溶性ＰＶＰポリマ−が複合体の形成
に直接的に関与していることを示している。

【００６６】

【表 ９】

【００６７】

【実施例５】Ｏ．０〜０．１％（ｗ／ｖ）ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロ−ス４０００を含有する、ＭＳは
０．６の２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキスト
リン（ＨＰβＣＤ）水溶液中のデキサメタゾンの溶解度
相図を、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス４０００
を含有しない、或いは、０．１％（ｗ／ｖ）含有するＨ
ＰβＣＤ水溶液中に過量の薬物を加え、懸濁液を密封容
器に入れてオ−トクレ−ブ（１２０℃で２０分間）中で
加熱することにより求めた。

【００６８】室温（約２３℃）で少なくとも３日間平衡
化をした後、懸濁液をナイロン製の０．４５μｍメンブ
ランフィルタ−で濾過し、濾液をメタノ−ルと水の混合
液（７：３）で希釈し、ＨＰＬＣで分析した。平衡化に
ついては、１０日目まで懸濁液をさらに放置しても一層
の薬物の析出がなかったことから、３日で十分と思われ
た。デキサメタゾン−ＨＰβＣＤ複合体の見かけの安定
度定数を溶解度相図の勾配から算出し、化学量論比を
１：１と想定し（実施例２を参照）、純水中のデキサメ
サゾンの溶解度（２．８×１０^-4ｍｏｌ／ｌ）を求め
た。この溶解度相図を図２に示す。

【００６９】デキサメタゾン−ＨＰβＣＤ包接複合体の
安定度定数はＨＰβＣＤ水溶液中にヒドロキシプロピル
メチルセルロ−スが存在しない場合には１２３０Ｍ^-1と
求められたが、０．１％ヒドロキシプロピルメチルセル
ロ−スが存在する場合には１５５０Ｍ^-1と求められた。
これは、２６％の増加である。半透過性セロハン膜を通
るデキサメタゾンの透過性に及ぼすＨＰβＣＤの影響を
調べた。膜を、１０ｍｌの５％（ｗ／ｖ）ＨＰβＣＤ水
溶液をレセプタ−相として含んでいるＦｒａｎｚ拡散セ
ル中に設置した。ドナ−相（薬剤側）は、ＨＰβＣＤ水
溶液中或いはオ−トクレ−ブ（１２０℃で２０分間）の
中で加熱しておいたＨＰβＣＤ及び０．１％（ｗ／ｖ）
ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス４０００の両方を
含む水溶液中のデキサメタゾンの０．５％（ｗ／ｖ）懸
濁液若しくは溶液から構成されていた。

【００７０】３日間平衡を保せた、後ドナ−相の２．０
ｍｌを膜表面（面積：３．１ｃｍ²）に投入した。組み
立てられた拡散セルを室温（約２３°Ｃ）で保持し、サ
ンプル（３０μｌ）を１０分毎に２時間目までドナ−相
から採取し、直ちにＨＰＬＣにより分析した。各実験を
少なくとも３回繰返し、得られた結果を、流出デキサメ
タゾン（ｍｇ ｍｉｎ^-1ｃｍ^-2）の平均値±標準誤差
（ＳＥ）で表した。

【００７１】結果を図３に示す。図中、ＨＰβＣＤ（Ｍ
Ｓ＝０．６）水性ドナ−相（図中、○印）中にはヒドロ
キシプロピルメチルセルロ−スは存在せず、ドナ−相
（図中●印）には０．１％のヒドロキシプロピルメチル
セルロ−スが存在する。ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースをＨＰβＣＤ水性担体に添加するとデキサメタゾ
ン−ＨＰβＣＤ複合体の安定度定数は増加し、ＨＰβＣ
Ｄ濃度−流出率（ｆｌｕｘ ｐｒｏｆｉｌｅ）特性は左
方偏位となった。安定度定数の増大は薬物の複合化を増
大させる結果となり、従って、各特定のＨＰβＣＤ濃度
においてより多量の薬物分子がＨＰβＣＤ分子と結合し
た。

【００７２】

【実施例６】２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキ
ストリン（ＨＰβＣＤ、ＭＳ＝０．６）水溶液からのヒ
ドロコルチゾンの経皮的デリバリーに及ぼすポリビニル
ピロリドン（ＰＶＰ）の影響をｉｎ ｖｉｔｒｏで検討
した。

【００７３】

【表 １０】

【００７４】頸椎脱臼により雌性ヘアレスマウスを屠殺
した。全背部皮膚を除去し、レセプタ−相とし５％（ｗ
／ｖ）ＨＰβＣＤ水溶液１０ｍｌを含むＦｒａｎｚ拡散
セルに慎重に設置した。ドナ−相は、実施例１で記述し
たように調製された（ａ）８％（ｗ／ｖ）ＨＰβＣＤ水
溶液中若しくは（ｂ）６％（ｗ／ｖ）ＨＰβＣＤ及び
０．２５％（ｗ／ｖ）ＰＶＰの両方を含有する水溶液中
のヒドロコルチゾン過飽和溶液から構成されていた。Ｈ
ＰβＣＤ及びＰＶＰの量は、（ａ）と（ｂ）が同等の薬
物溶解性向上をもたらすように選択された。ドナー相２
ｍｌを、皮膚表面（面積：３．１ｃｍ² ）に投与した。
拡散セルは３７°Ｃの水を定温水槽から還流させること
により定温に維持し、サンプル（５００μｌ）をドナー
相から３日目まで種々の時間間隔で採取し、ＨＰＣＬに
より分析した。この結果を表１０に示す。表１０による
と、ヒドロコルチゾンの経皮的デリバリ−は、ＰＶＰ含
有担体（ドナ−相）からが約２倍速いことを明らかに示
している。

【００７５】

【実施例７】《溶解性試験》 固形ヒドロコルチゾン−ＨＰβＣＤの複合体を、５８％
（ｗ／ｖ）２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキス
トリン（ＨＰβＣＤ、ＭＳ＝０．６）及び０、０．１若
しくは０．２５％（ｗ／ｖ）カルボキシメチルセルロ−
スナトリウム（ＣＭＣ）を含有する水溶液に過量のヒド
ロコルチゾンを添加することにより調製し、形成された
ヒドロコルチゾン懸濁液を１２０℃で２０分間加熱し
た。３日間室温で平衡させた後、懸濁液を０．４５μｍ
メンブランフィルタ−で濾過し、濾過物を凍結乾燥し、
形成された固形物を乳鉢と乳棒で粉砕した。ＨＰβＣＤ
中に導入されたヒドロコルチゾンの量を、ＨＰＬＣによ
り求めた。

【００７６】ヒドロコルチゾン−ＨＰβＣＤ複合体２０
０ｍｇの各円盤を、１３ｍｍ（直径）ＩＲ臭化カリウム
錠打錠機を用いて、真空下及び１×１０⁴ ｋｇの力で
１．５分間水圧プレスで圧縮した。各円盤は、約２７ｍ
ｇのヒドロコルチゾンを含んでいた。ＵＳＰＸＸＩＩの
中で記述されている溶解率測定法のパドル法により、溶
解試験を実施した。放出率を、一錠を９００ｍｌの水に
添加して、３７±１℃、１００ｒｐｍで求めた。サンプ
ルを種々の時間間隔で採取し、０．４５μｍメンブラン
フィルターで漉過し、ＨＰＬＣで分析した。各実験を３
回繰返し、得られた結果を平均値で表す。

【００７７】図４のとおり、ＣＭＣの存在なしで調製さ
れた錠剤からよりもＣＭＣの存在下で調製されたヒドロ
コルチゾン−ＨＰβＣＤ複合体含有錠剤からの方がヒド
ロコルチゾンの溶解が有意に速いことを示している。図
４で示されている結果は、４回の試験の平均である。溶
解試験は０時で開始した。３分後、ＣＭＣの添加なしで
形成されたヒドロコルチゾン−ＨＰβＣＤ複合体含有錠
剤からは６８．３％のヒドロコルチゾンが溶解し、０．
１％（ｗ／ｖ）ＣＭＣを添加して形成されたヒドロコル
チゾン−ＨＰβＣＤ複合体含有錠剤からは７４．２％の
ヒドロコルチゾンが溶解し、さらに０．２５％（ｗ／
ｖ）のＣＭＣを添加して形成されたヒドロコルチゾン−
ＨＰβＣＤ複合体含有錠剤からは８１．０％のヒドロコ
ルチゾンが溶解した。

【００７８】

【実施例８】８種類の異なる溶媒、すなわち、（ａ）水
（Ｓ₁ ）、（ｂ）０．２５％（ｗ／ｖ）カルボキシメチ
ルセルロ−スナトリウム（ＣＭＣ）水溶液（Ｓ₂ ）、
（ｃ）０．２５％（ｗ／ｖ）ポリビニルピロリドン（Ｐ
ＶＰ）水溶液（Ｓ₃ ）、（ｄ）０．２５％（ｗ／ｖ）ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロ−ス（ＨＰＭＣ）水溶液
（Ｓ₄ ）、（ｅ）モル置換度（ＭＳ＝０．６）の１０％
（ｗ／ｖ）２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキス
トリン（ＨＰβＣＤ）の水溶液（Ｓ₅ ）、（ｆ）０．２
５％（ｗ／ｖ）ＣＭＣ及びＭＳが０．６の１０％（ｗ／
ｖ）ＨＰβＣＤの両方を含有している水溶液（Ｓ₆ ）、
（ｇ）０．２５％（ｗ／ｖ）ＰＶＰ及びＭＳが０．６の
１０％（ｗ／ｖ）ＨＰβＣＤの両方を含有している水溶
液（Ｓ₇）、及び（ｈ）０．２５％（ｗ／ｖ）ＨＰＭＣ
及びＭＳが０．６の１０％（ｗ／ｖ）ＨＰβＣＤの両方
を含有している水溶液（Ｓ₇）中の種々の化合物の溶解
度（Ｓ）を、過量の被試験化合物を溶媒に加え、形成さ
れた懸濁液を密封した容器の中で１２０°Ｃまで加熱し
て求めた。サリチル酸の溶解度は、酸性（ＨＣｌ）溶液
中で求めた。懸濁液を、この温度で２０分間維持し、そ
の後室温（約２３℃）で３日間平衡させた。

【００７９】平衡後、溶液の一部分を０．４５μｍメン
ブランフィルタ−で濾過し、メタノ−ルと水の混合液
（７：３）で希釈し、高速液体クロマトグラフィ−（Ｈ
ＰＬＣ）法により分析した。表１１の結果は、ＨＰβＣ
Ｄの溶解性向上効果は、０．２５％ポリマ−（ＣＭＣ、
ＰＶＰ又はＨＰＭＣ）が溶液中に存在する場合には２〜
１３４％（溶解度比が１．０２〜２．３４）増大したこ
とを示している。

【００８０】

【表 １１】

【００８１】

【発明の効果】以上のとおり、本発明は、シクロデキス
トリンに水溶性ポリマ−を加え、その水溶液を、所定の
時間、加熱することにより、シクロデキストリンを水中
又は緩衝液中に単純に溶解させて作られた溶液よりも、
その水性溶液への溶解性を格段に向上、増大させること
ができ、これによって、薬物、食品添加物、化粧品添加
物又は農薬とシクロデキストリンとの複合化を強化し、
その溶解性を大幅に増大させることができる。

【００８２】また、本発明は、シクロデキストリンに水
溶性ポリマ−を添加し、その水溶液を、所定の時間、加
熱することにより、シクロデキストリンによる、水中に
不溶であるか、やや溶けにくいか、不安定である薬物、
食品添加物、化粧品添加物又は農薬の溶解性を向上させ
るとともに、その安定化効果を格段に増大させることが
でき、またこれにより、製剤上必要とされるシクロデキ
ストリンの量を少なくすることができる。

【００８３】さらに本発明による、薬物、食品添加物、
化粧品添加物又は農薬とシクロデキストリンに水溶性ポ
リマ−を加え、その水溶液を、所定の時間、加熱するこ
とにより得られた複合化剤を含む組成物は、その薬物、
食品添加物、化粧品添加物又は農薬の放出が迅速であり
且つ効率的である等の諸効果を得ることができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】室温における、１０％（ｗ／ｖ）ＨＰβＣＤ
（ＭＳ＝０．６）水溶液中のヒドロコルチゾンの溶解性
に及ぼすＰＶＰ濃度の影響を示す図。

【図２】室温（２３゜Ｃ）における、０．０％（図中、
○印）及び０．１％（図中、●印）ヒドロキシプロピル
メチルセルロ−スを含有するＨＰβＣＤ（ＭＳ＝０．
６）水溶液中のデキサメタゾンの溶解度相図。

【図３】室温における、ＨＰβＣＤ（ＭＳ＝０．６）濃
度と半透性セロハン膜を通るデキサメタゾンの０．５％
（ｗ／ｖ）懸濁液又は溶液を含有するＨＰβＣＤ（ＭＳ
＝０．６）水溶液からのデキサメタゾンの平均流量との
関係図。

【図４】ヒドロコルチゾン−ＨＰβＣＤ複合体（図中、
■印）、ＨＰβＣＤ−ＣＭＣの比率が５００：１のヒド
ロコルチゾン−ＨＰβＣＤ−ＣＭＣ複合体（図中○印）
及びＨＰβＣＤ−ＣＭＣの比率が２００：１のヒドロコ
ルチゾン−ＨＰβＣＤ−ＣＭＣ共複合体（図中●印）を
含有する錠剤からのヒドロコルチゾンの溶解特性を示す
図。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】シクロデキストリンと薬物との複合化法に
   おいて、０．１〜７０％（重量／体積）のシクロデキス
   トリンと０．００１〜５％（重量／体積）の水溶性ポリ
   マ−とを使用し、薬物を添加する前に、シクロデキスト
   リンとポリマ−とを水性媒体中に溶解し、このシクロデ
   キストリンとポリマ−とを含有する水性媒体を、薬物の
   添加前、添加中及び／又は添加後の０．１〜１００時間
   の間、３０〜１５０℃に維持することによりシクロデキ
   ストリンと薬物との複合を強化することを特徴とするシ
   クロデキストリンと薬物の複合化法。
2. 【請求項２】シクロデキストリンと化粧品添加物、食品
   添加物又は農薬との複合化法において、０．１〜７０％
   （重量／体積）のシクロデキストリンと０．００１〜５
   ％（重量／体積）の水溶性ポリマ−とを使用し、化粧品
   添加物、食品添加物又は農薬を添加する前に、シクロデ
   キストリンとポリマ−とを水性媒体中に溶解し、このシ
   クロデキストリンとポリマ−を含む水性媒体を、化粧品
   添加物、食品添加物又は農薬の添加前、添加中及び／又
   は添加後の０．１〜１００時間の間、３０〜１５０℃に
   維持することによりシクロデキストリンと化粧品添加
   物、食品添加物又は農薬との複合を強化することを特徴
   とするシクロデキストリンと化粧品添加物、食品添加物
   又は農薬との複合化法。
3. 【請求項３】水性媒体中への薬物の溶解性の向上及び／
   又は安定化法において、０．１〜７０％（重量／体積）
   のシクロデキストリンと０．００１〜５％（重量／体
   積）の水溶性ポリマ−とを使用し、薬物を添加する前
   に、シクロデキストリンと水溶性ポリマ−を水性媒体中
   に溶解し、このシクロデキストリンとポリマ−とを含有
   する水性媒体を、薬物の添加前、添加中及び／又は添加
   後の０．１時間〜１００時間の間、３０〜１５０℃に維
   持することを特徴とする水性媒体中への薬物の溶解性を
   向上させ及び／又は安定化させる方法。
4. 【請求項４】水性媒体中で、化粧品添加物、食品添加物
   又は農薬の溶解性の向上及び／又は安定化法において、
   ０．１〜７０％（重量／体積）のシクロデキストリンと
   ０．００１〜５％（重量／体積）の水溶性ポリマ−とを
   使用し、化粧品添加物、食品添加物又は農薬を添加する
   前に、シクロデキストリンとポリマ−とを水性媒体中に
   溶解し、このシクロデキストリンとポリマ−とを含有す
   る水性媒体を、化粧品添加物、食品添加物又は農薬の添
   加前、添加中及び／又は添加後の０．１〜１００時間の
   間、３０〜１５０℃の温度に維持することを特徴とする
   水性媒体中への化粧品添加物、食品添加物又は農薬の溶
   解性を向上させ及び／又は安定化させる方法。
5. 【請求項５】薬物、化粧品添加物、食品添加物又は農薬
   を含有したシクロデキストリンと水溶性ポリマ−との共
   複合体であって、シクロデキストリンのポリマ−に対す
   る重量比が４：１〜５０，０００：１であることを特徴
   とする薬物、化粧品添加物、食品添加物又は農薬を含有
   したシクロデキストリンと水溶性ポリマ−との共複合
   体。
6. 【請求項６】（ａ）０．１〜７０％（重量／体積）のシ
   クロデキストリンと０．００１〜５％（重量／体積）の
   水性ポリマ−とを含み、水性媒体中で薬物をシクロデキ
   ストリンと複合化させることにより調製された薬物複合
   体であって、（ｂ）これが、薬物を添加する前に、シク
   ロデキストリンとポリマ−とを水性媒体に溶解させ、こ
   の水性媒体を、薬物の添加前、添加中及び／又は添加後
   に、０．１時間〜１００時間の間、温度３０〜１５０℃
   に維持することによって得られたものであり、また
   （ｃ）そのための毒性のない、製剤学的に容認可能な担
   体を含むことを特徴とする薬物組成物。
7. 【請求項７】（ａ）０．１〜７０％（重量／体積）のシ
   クロデキストリンと０．００１〜５％（重量／体積）の
   水溶性ポリマ−とを含み、水性媒体中で、化粧品又は食
   品をシクロデキストリンと複合化させることにより調製
   された化粧品又は食品複合体組成物であって、（ｂ）こ
   れが、化粧品又は食品を添加する前に、ポリマ−とシク
   ロデキストリンとを水性媒体に溶解させ、この水性媒体
   を、化粧品又は食品の添加前、添加中及び／又は添加後
   の０．１〜１００時間の間、３０〜１５０℃に維持する
   ことにより得られたものであり、また（ｃ）そのための
   毒性のない、製剤学的に容認可能な担体を含むことを特
   徴とする、化粧品又は食品組成物。
8. 【請求項８】（ａ）０．１〜７０％（重量／体積）のシ
   クロデキストリンと０．００１〜５％（重量／体積）の
   水溶性ポリマ−とを含み、水性媒体中で、農薬をシクロ
   デキストリンと複合化させることにより調製された農薬
   複合体組成物であって、（ｂ）農薬を添加する前に、ポ
   リマ−とシクロデキストリンとを水性媒体に溶解させ、
   この水性媒体を、農薬の添加前、添加中及び／又は添加
   後の０．１〜１００時間の間、３０〜１５０℃に維持す
   ることにより得られたものであり、また（ｃ）そのため
   の毒性のない、農学的に容認可能な担体を含むことを特
   徴とする農薬組成物。
9. 【請求項９】シクロデキストリンの対ポリマ−重量比が
   ４：１〜５０，０００：１であることを特徴とする請求
   項６〜８記載の組成物。
10. 【請求項１０】薬物、化粧品添加物、食品添加物又は農
    薬の溶解性の向上用及び／又は安定化用の複合化剤であ
    って、この複合化剤は、シクロデキストリンと水溶性ポ
    リマ−とを含み、シクロデキストリンの対ポリマ−重量
    比が４：１〜５０，０００：１であり、この複合化剤
    が、シクロデキストリンとポリマ−とを水性媒体中で
    ０．１〜１００時間の間、３０〜１５０℃で加熱するこ
    とにより調製されたものであることを特徴とする、薬
    物、化粧品添加物、食品添加物又は農薬の溶解性を向上
    用及び／又は安定化用の複合化剤。