JPH0570614B2

JPH0570614B2 -

Info

Publication number: JPH0570614B2
Application number: JP8191085A
Authority: JP
Inventors: Kazutaka Arai; Yoshio Obara; Yasuhiro Takahashi; Yasuo Takakuwa
Original assignee: Nissan Chemical Corp
Current assignee: Nissan Chemical Corp
Priority date: 1985-04-17
Filing date: 1985-04-17
Publication date: 1993-10-05
Also published as: JPS61238734A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、光学活性な医薬、農薬、医薬または
農薬の中間体の製造法に関する。

（従来の技術と本発明が解決しようとする問題
点）従来のラミセ化と優先晶出とを同時に行う方法
は、大量の有機溶媒からの晶析を行うので、溶媒
の回収に伴う高い装置費、溶媒に由来する副反
応、溶媒の沸点と凝固点に由来する制約等の問題
があつた。また、この方法は、溶解度を考慮して
の精密な溶媒量と晶析温度の決定という操業上の
煩雑さを伴つていた。

（問題点を解決するための手段）本発明者らは、これらの問題点と煩雑さを解決
する方法を検討したところ、以外にも溶媒が存在
しないか、溶媒が存在するとしても光学分割しよ
うとする化合物が全部溶解しないという状態で、
ラセミ化をしながらの優先晶出が可能であること
を見出した。

即ち、優先晶出による光学分割が可能で、か
つ、塩基によるラセミ化が可能な化合物のラセミ
体あるいは一方の光学活性体が他方の光学活性体
より過剰に存在する混合体を、ラセミ化を促進さ
せる塩基の存在下、溶融状態にさせた後、冷却し
過冷却状態にし、いずれか一方の光学活性体を添
加し、成長固化させる方法を見出した。

この製造法の対象となる、優先晶出による光学
分割が可能で、かつ、塩基によるラセミ化が可能
な化合物の例としては下記化合物が挙げられる。

α−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオ
ン酸のアルキルエステル、特に、低級アルキルエ
ステル、メチルエステルまたはエチルエステル；
α−フエニルプロピオン酸ｐ−ニトロフエニ
ル；α−フエニルプロピオン酸 β−ナフチル；
α−フエニルプロピオン酸２−（β−ナフチル）
エチル；パントラクトン；Ｎ−アセチル−２−フ
エニルアラニンアルキルエステル；Ｎ−（置換
フエニルメチリデン）−フエニルアラニンアルキ
ルエステル等。

通常、溶媒を用いないが、用いる場合の溶媒と
しては、メタノール、エタノール、イソプロパノ
ール、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、イソプロ
ピルエーテル等またはこれらの２種以上の溶媒の
混合溶媒が好ましい。また、直接反応に関与しな
い溶媒を用いることも出来る。

添加する溶媒の量は、光学分割しようとする化
合物が溶融する温度で、この化合物が完全に溶解
する量よりも少なく、２層の液体あるいは乳濁状
になる範囲の量である。

ラセミ化に用いる塩基の例としては、下記のも
のが挙げられる。

α−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオ
ン酸アルキルのα位の活性水素がアルカリ金属、
例えばナトリウム、カリウムによつて置換された
塩（以下、塩（）という。）；製造の系内で塩
（）を与える水素化アルカリ金属（例えば、水
素化ナトリウム、水素化カリウム）またはアルカ
リ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）；アル
カリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウム、カ
リウムの低級アルコキシド）；アルカリ土類金属
アルコキシド（例えば、カルシウムの低級アルコ
キシド）；ジアザビシクロノネン（DBN）；ジア
ザビシクロウンデセン（DBU）；四級アンモニウ
ムアルコキシド等。

上記塩基の中、アルコキシドを用いる場合、光
学分割しようとするアルキルエステルのアルキル
に対応するアルコキシドである必要はないが、エ
ステル交換を伴うこともあるので、アルキルエス
テルのアルキルに対応したアルコキシドを用いる
ことが望ましい。

溶融状態まで加熱すると、透明あるいは半透明
の液体となり、場合によつては、静置により２層
化した液体混合物を与える。

次いでいずれか一方の光学活性体を添加し、こ
れと同一の光学活性体を成長固化させる。

添加する光学活性体は光学純度が高い結晶を用
いた方が晶出する結晶の光学純度が高くなるの
で、光学純度90％以上のものを用いるのが好まし
い。添加温度は、溶融温度以下であれば可能であ
るが、溶融温度に近過ぎると、時には溶融温度を
越え、添加した結晶まで溶融し、ラセミ化してし
まう可能性が増える。また、溶融温度から低い方
に離れ過ぎると結晶化が急激に進み、溶融部分で
のラセミ化が不充分なまま固化し、得られる結晶
の光学純度が低くなる傾向が見られる。

また、溶媒を用いる場合、用いない場合に比べ
溶融温度が低下する傾向と溶融温度とほぼ完全に
固化する温度との差（幅）が広くなる傾向が見ら
れる。

本発明の方法を効率よく運用するためには、ラ
セミ化速度と固化速度および晶出速度の調整が重
要である。ラセミ化速度が固化速度および晶出速
度より遅いと種晶とは逆の光学活性体の晶出が増
えるので、この場合にはラセミ化速度を上げるた
めにラセミ化剤の増量や固化開始温度の上昇およ
び／あるいは固化速度を落とすために冷却速度の
緩和や過飽和の程度の緩和が必要である。

用いるラセミ化剤の量は、系内でラセミ体の溶
融−固化の変化可能な量であれば良い。

光学分割しようとする化合物に対するラセミ化
剤のモル比は、たとえばα−（６−メトキシ−２
−ナフチル）プロピオン酸アルキルをナトリウム
アルコキシドでラセミ化させる場合、〔ラセミ化
剤〕／〔光学分割しようとする化合物）＝0.01〜
10の範囲が好ましい。

（本発明の効果）溶融−固化を利用するため、溶解−晶析を利用
する場合よりも、高温での操業が可能になりラセ
ミ化が速められる。このため、従来の、溶媒を多
量に使う、ラセミ化剤存在化の溶解−晶析による
優先晶出の方法より、ラセミ化剤使用量の減少お
よび／または操業時間の短縮、溶媒量の減少によ
り容積効率の向上と溶媒回収費の減少等が可能に
なつた。

（実施例）以下に実施例を示し、本発明の方法を更に詳し
く説明する。なお、本発明の方法はこれらの実施
例によつて限定されるものではない。

実施例１アルゴン雰囲気下で、ナトリウムメトキシド
0.77ｇとdl−α−（６−メトキシ−２−ナフチル）
プロピオン酸メチル4.62ｇを70℃に加熱し15分間
で乳濁状の溶融状態とした。浴の温度を67℃に下
げ、５分間攪拌後ｄ−α−（６−メトキシ−２−
ナフチル）プロピオン酸メチル0.10ｇ｛〔α〕²⁵ _D＋
77.2°（ｃ＝1.0，CHCl₃）98.3％e.e.）｝を添加し14
時間かけてゆつくり60℃まで冷却した。全体に固
化した淡黄色の内容物をさらに０℃に冷却し、０
℃の水12ｇを滴下後、トルエン30ｇを加え、分液
した。

希塩酸、水で洗浄した後、トルエンを留去して
4.62ｇのほぼ無色の結晶を得た。

｛〔α〕²⁵ _D＋35.8°（ｃ＝1.19，CHCl₃）45.6％e.
e.）｝。添加した結晶分を除いたｄ−α−（６−メ
トキシ−２−ナフチル）プロピオン酸メチルの収
率は43.5％（但し、±78.5°を100％e.e.とした。）出
発原料中のｄ−α−（６−メトキシ−２−ナフチ
ル）プロピオン酸メチルを基準とすれば収率87.0
％であつた。

実施例２アルゴン雰囲気下で、ナトリウムメトキシド
1.54ｇとdl−α−（６−メトキシ−２−ナフチル）
プロピオン酸メチル9.24ｇを70ないし72℃で、15
分間かけて、乳濁状の溶融状態とした。浴の温度
を67℃に下げ、５分間攪拌後ｄ−α−（６−メト
キシ−２−ナフチル）プロピオン酸メチル0.20ｇ
｛〔α〕²⁵ _D＋77.2°（ｃ＝1.0，CHCl₃）98.3％e.e.）
｝を
添加し７時間かけてゆつくり60℃まで冷却した。
さらに10時間かけて、０℃まで冷却した後、０℃
の水20ｇを滴下し、トルエン120ｇを加え、分液
した。

希塩酸、水で洗浄した後、トルエンを留去して
9.00ｇのほぼ無色の結晶を得た。

｛〔α〕²⁵ _D＋50.7°（ｃ＝1.04，CHCl₃）64.6％e.
e.）｝。添加した結晶分を除いたｄ−α−（６−メ
トキシ−２−ナフチル）プロピオン酸メチルの収
率は60.7％（但し、±78.5°を100％e.e.とした。）。
出発原料中のｄ−α−（６−メトキシ−２−ナフ
チル）プロピオン酸メチルを基準とすれば収率
121.4％であつた。

実施例３アルゴン雰囲気下で、ナトリウムメトキシドの
メタノール溶液（24％、ｗ／ｗ）3.50ｇとdl−α
−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸
メチル11.00ｇを68ないし70℃で、５分間で、溶
融状態にした。このものは、攪拌時は乳濁液であ
つたが、攪拌を止めると２層の液体であつた。浴
の温度を60℃に冷却し、５分間攪拌後ｄ−α−
（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸メ
チル0.40ｇ｛〔α〕²⁵ _D＋77.2°（ｃ＝1.0，CHCl₃）
98.3％e.e.）｝を添加し12時間かけてゆつくり54℃
まで冷却した。全体に固化した淡黄色の内容物を
０℃に冷却し、氷入りの水10ｇ、次いでトルエン
65ｇを加え、充分攪拌した後、分液した。

希塩酸、水で洗浄した後、トルエンを留去して
11.2ｇの無色の結晶を得た。

｛〔α〕²⁵ _D＋59.1°（ｃ＝1.39，CHCl₃）75.3％e.
e.）｝。添加した種晶分を除いたｄ−α−（６−メ
トキシ−２−ナフチル）プロピオン酸メチルの収
率は73.2％（但し、±78.5°を100％e.e.とした。）。
出発原料中のｄ−α−（６−メトキシ−２−ナフ
チル）プロピオン酸メチルを基準とすれば収率
146.4％であつた。

実施例４アルゴン雰囲気下で、ナトリウムメトキシドの
メタノール溶液（24％、ｗ／ｗ）2.50ｇとdl−α
−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸
メチル10.80ｇを70℃に加熱し、10分間で溶融状
態にした。２層化した液体を攪拌しながら60℃に
冷却し、５分後ｄ−α−（６−メトキシ−２−ナ
フチル）プロピオン酸メチル0.40ｇ｛〔α〕²⁵ _D＋
77.2°（ｃ＝1.0，CHCl₃）98.3％e.e.）｝を添加し、
60℃で30分間攪拌し、さらに２時間かけてゆつく
り56℃まで冷却した。全体に固化したほぼ無色の
内容物を０℃に冷却し、以下実施例３と同じよう
に処理し、11.2ｇの無色の結晶を得た。

｛〔α〕²⁵ _D＋61.3°（ｃ＝1.43，CHCl₃）78.1％e.
e.）｝。添加した種晶分を除いたｄ−α−（６−メ
トキシ−２−ナフチル）プロピオン酸メチルの収
率は75.9％（但し、±78.5°を100％e.e.とした。）。
出発原料中のｄ−α−（６−メトキシ−２−ナフ
チル）プロピオン酸メチルを基準とすれば収率
151.8％であつた。

なお、得られた結晶のうち10.0ｇをエタノール
54.0ｇを用いて再結晶し、細かな片状晶の無色結
晶7.74ｇを得た。このものは、｛〔α〕²⁵ _D＋76.1°（
ｃ
＝1.12，CHCl₃）97％e.e.）｝で、ｄ−α−（６−
メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸メチルが
再結晶収率99.1％で得られた。

なお、nmr，MS等の物性値は標品のそれらと
一致した。

実施例５アルゴン雰囲気下で、ナトリウムメトキシドの
メタノール溶液（24％、ｗ／ｗ）2.00ｇとdl−α
−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸
メチル6.29ｇを70℃に加熱し、10分間で溶融状態
にした。２層化した液体を攪拌しながら60℃に冷
却し、５分後ｄ−α−（６−メトキシ−２−ナフ
チル）プロピオン酸メチル0.23ｇ｛〔α〕²⁵ _D＋77.2°
（ｃ＝1.0，CHCl₃）98.3％e.e.）｝を添加し、60℃
で１時間15分攪拌した。全体に固化した無色の内
容物を０℃に冷却し、０℃の水10ｇ、次いでトル
エン52ｇを滴下し、充分攪拌した後、分液した。

希塩酸、水で洗浄した後、トルエンを留去して
6.53ｇの無色の結晶を得た。

｛〔α〕²⁵ _D＋48.3°（ｃ＝1.70，CHCl₃）61.5％e.
e.）｝。添加した種晶分を除いたｄ−α−（６−メ
トキシ−２−ナフチル）プロピオン酸メチルの収
率は60.2％（但し、±78.5°を100％e.e.とした。）。
出発原料中のｄ−α−（６−メトキシ−２−ナフ
チル）プロピオン酸メチルを基準とすれば収率
120.4％であつた。

実施例６アルゴン雰囲気下で、ナトリウムエトキシドの
エタノール溶液（14.4％、ｗ／ｗ）5.00ｇとdl−
α−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン
酸エチル5.00ｇを57℃に加熱し、５分間で溶融状
態にした。２層化した液体を攪拌しながら46℃に
冷却し、５分後ｄ−α−（６−メトキシ−２−ナ
フチル）プロピオン酸エチル0.20ｇ｛〔α〕²⁵ _D＋
48.4°（ｃ＝1.0，CHCl₃）99.6％e.e.、但し、±48.6°
を100％e.e.とした。）｝を添加し、３時間かけて
44℃までゆつくり冷却した。ほぼ、全体に固化し
た内容物を、さらに２時間かけて34℃まで冷却し
た後、０℃に冷却した。０℃の水15ｇを滴下し、
次いでトルエン25ｇを滴下し分液した後、希塩
酸、次いで水で洗浄し、トルエンを留去して5.21
ｇの淡黄色の結晶を得た。

｛〔α〕²⁵ _D＋40.5°（ｃ＝1.50，CHCl₃）83％e.
e.）｝。添加した種晶分を除いたｄ−α−（６−メ
トキシ−２−ナフチル）プロピオン酸エチルの収
率は82.8％（但し、±48.6°を100％e.e.とした。）。
出発原料中のｄ−α−（６−メトキシ−２−ナフ
チル）プロピオン酸エチルを基準とすれば収率
165.6％であつた。

なお、nmr，MS等の物性値は標品のそれらと
一致した。

Claims

【特許請求の範囲】１ α−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピ
オン酸アルキル、Ｎ−アセチル−２−フエニルア
ラニンアルキル、Ｎ−（置換フエニルメチリデン）
−フエニルアラニンアルキル、α−フエニルプロ
ピオン酸のｐ−ニトロフエニル、β−ナフチル及
び２−（β−ナフチル）エチルから選ばれるエス
テル化合物のラセミ体あるいは一方の光学活性体
が他方の光学活性体より過剰に存在する混合体
を、水素化アルカリ金属、アルカリ金属、α−
（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸ア
ルキル、Ｎ−アセチル−２−フエニルアラニンア
ルキル、Ｎ−（置換フエニルメチリデン）−フエニ
ルアラニンアルキル、α−フエニルプロピオン酸
のｐ−ニトロフエニル、β−ナフチル及び２−
（β−ナフチル）エチルから選ばれるエステル化
合物のα位の活性水素がアルカリ金属で置換され
た塩、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ土類
金属アルコキシド、ジアザビシクロノネン、ジア
ザビシクロウンデセン、四級アンモニウムアルコ
キシドから選ばれる塩基の存在下、溶融状態にさ
せた後、冷却し過冷却状態にし、いずれか一方の
光学活性体を添加し、成長固化させることを特徴
とする光学活性体の製造法。２エステル化合物が、α−（６−メトキシ−２
−ナフチル）プロピオン酸アルキルである特許請
求の範囲第１項記載の製造法。３エステル化合物が、α−（６−メトキシ−２
−ナフチル）プロピオン酸低級アルキルである特
許請求の範囲第１項記載の製造法。４ α−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピ
オン酸アルキル、Ｎ−アセチル−２−フエニルア
ラニンアルキル、Ｎ−（置換フエニルメチリデン）
−フエニルアラニンアルキル、α−フエニルプロ
ピオン酸のｐ−ニトロフエニル、β−ナフチル及
び２−（β−ナフチル）エチルから選ばれるエス
テル化合物のラセミ体あるいは一方の光学活性体
が他方の光学活性体より過剰に存在する混合体
を、水素化アルカリ金属、アルカリ金属、α−
（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸ア
ルキル、Ｎ−アセチル−２−フエニルアラニンア
ルキル、Ｎ−（置換フエニルメチリデン）−フエニ
ルアラニンアルキル、α−フエニルプロピオン酸
のｐ−ニトロフエニル、β−ナフチル及び２−
（β−ナフチル）エチルから選ばれるエステル化
合物のα位の活性水素がアルカリ金属で置換され
た塩、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ土類
金属アルコキシド、ジアザビシクロノネン、ジア
ザビシクロウンデセン、四級アンモニウムアルコ
キシドから選ばれる塩基の存在下、溶融状態にさ
せた後、冷却し過冷却状態にし、いずれか一方の
光学活性体を添加し、成長固化させた後、さらに
溶液部分から晶析成長させることを特徴とする光
学活性体の製造法。５エステル化合物が、α−（６−メトキシ−２
−ナフチル）プロピオン酸のアルキルである特許
請求の範囲第４項記載の製造法。６エステル化合物が、α−（６−メトキシ−２
−ナフチル）プロピオン酸の低級アルキルである
特許請求の範囲第４項記載の製造法。