JPH0570633B2 - - Google Patents
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- JPH0570633B2 JPH0570633B2 JP8541584A JP4158485A JPH0570633B2 JP H0570633 B2 JPH0570633 B2 JP H0570633B2 JP 8541584 A JP8541584 A JP 8541584A JP 4158485 A JP4158485 A JP 4158485A JP H0570633 B2 JPH0570633 B2 JP H0570633B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は血糖及び血中脂質低下作用を有する新
規チアゾリジンジオン誘導体、その製造法及びそ
れを含んでなる糖尿病または高脂血症治療剤に関
する。 〔従来技術および発明が解決しようとする問題
点〕 従来より、糖尿病治療剤として種々のビグアナ
イト系化合物およびスルホニルウレア系化合物が
用いられている。しかし、ビグアナイト系化合物
は乳酸アシドーシスを引き起こすため、現在ほと
んど用いられておらず、またスルホニルウレア系
化合物は強力な血糖低下作用を有するがしばしば
重篤な低血糖を引き起こし、使用上の注意が必要
である。本発明者らはこのような欠点のない血糖
低下作用を有する化合物を見いだすべく種々研究
の結果、優れた血糖及び血中脂質低下作用を有す
る新規チアゾリジンジオン誘導体を見いだした。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明は、 １ 一般式
規チアゾリジンジオン誘導体、その製造法及びそ
れを含んでなる糖尿病または高脂血症治療剤に関
する。 〔従来技術および発明が解決しようとする問題
点〕 従来より、糖尿病治療剤として種々のビグアナ
イト系化合物およびスルホニルウレア系化合物が
用いられている。しかし、ビグアナイト系化合物
は乳酸アシドーシスを引き起こすため、現在ほと
んど用いられておらず、またスルホニルウレア系
化合物は強力な血糖低下作用を有するがしばしば
重篤な低血糖を引き起こし、使用上の注意が必要
である。本発明者らはこのような欠点のない血糖
低下作用を有する化合物を見いだすべく種々研究
の結果、優れた血糖及び血中脂質低下作用を有す
る新規チアゾリジンジオン誘導体を見いだした。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明は、 １ 一般式
【化】
〔式中、R1，R2は同一または異なつて水素ま
たは低級アルキル基を、R3は水素またはアシル
基を、ｎは０または１を示す。〕で表わされるチ
アゾリジンジオン誘導体、 ２ 一般式
たは低級アルキル基を、R3は水素またはアシル
基を、ｎは０または１を示す。〕で表わされるチ
アゾリジンジオン誘導体、 ２ 一般式
【化】
〔式中、R1，R2およびｎは前記と同意義であ
り、R4は水素またはアシル基を、R5は水素また
は低級アルキル基を、Ｘはハロゲン原子をそれぞ
れ示す。〕で表わされる化合物とチオ尿素とを反
応させて一般式
り、R4は水素またはアシル基を、R5は水素また
は低級アルキル基を、Ｘはハロゲン原子をそれぞ
れ示す。〕で表わされる化合物とチオ尿素とを反
応させて一般式
【化】
〔式中の各記号は前記と同意義である。〕で表
わされる化合物を得、ついでこれを加水分解し、
必要によりさらにアシル化することを特徴とする
一般式（Ｉ）で表わされるチアゾリジンジオン誘
導体の製造法、 および ３ 一般式（Ｉ）で表わされるチアゾリジン誘導
体またはその塩を含んでなる糖尿病または高脂血
症治療剤、 に関するものである。 前記一般式（Ｉ），（）および（）中R1，
R2で示される低級アルキル基としては、例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ルなど炭素数１〜４のものがあげられるが、なか
でも炭素数１〜３のものが好ましく、これらはピ
リジン環の任意の位置に置換していてもよい。
R3で示されるアシル基としては例えばホルミル、
たとえばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イ
ソブチリル、ペンタノイル、イソペンタノイル、
ヘキサノイルなどの炭素数２〜６のアルキルカル
ボニル、たとえばフエニルアセチル、フエニルプ
ロピオニルなどの炭素数８〜９のアラルキルカル
ボニル、たとえばベンゾイル、パラトルオイルな
ど炭素数６〜８のアリールカルボニル基があげら
れ、さらにアラルキルカルボニル、アリールカル
ボニルは環上の任意の位置にたとえばハロゲン
（フツ素、塩素、臭素など）、アルコキシ（メトキ
シ、エトキシなど）、トリフルオロメチルなどを
置換基として有していてもよい。R4で示される
アシル基としてはR3で示されるアシル基と同様
なものがあげられる。R5で示される低級アルキ
ル基としては前記R1，R2で示される低級アルキ
ル基と同様なものがあげられる。またＸで示され
るハロゲン原子としてはたとえば塩素、臭素、ヨ
ウ素があげられる。 一般式（Ｉ）で表わされるチアゾリジンジオン
誘導体はそのチアゾリジン環に酸性窒素を、また
ピリジン環に塩基性窒素を有する両性化合物であ
り、酸塩および塩基塩の双方が存在する。チアゾ
リジンジオン誘導体（Ｉ）の塩としては、酸塩と
してたとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
りん酸塩、メタンスルホン酸塩などの無機酸塩、
たとえばトルエンスルホン酸塩、シユウ酸塩、マ
ロン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、コハク
酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩などの有機酸塩が、
塩基塩としてはたとえばナトリウム塩、カリウム
塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、カルシウ
ム塩などの金属塩がそれぞれあげられる。 本発明に係る一般式（Ｉ）で表わされるチアゾ
リジンジオン誘導体およびその塩の具体例として
は例えばつぎの化合物があげられる。 ５−｛４−〔２−ヒドロキシ−２−（５−メチル
−２−ピリジル）エトキシ〕ベンジル｝−２，４
−チアゾリジンジオン ５−｛４−〔２−アセトキシ−２−（５−メチル
−２−ピリジル）エトキシ〕ベンジル｝−２，４
−チアゾリジンジオン ５−｛４−〔３−ヒドロキシ−２−（３−メチル
−２−ピリジル）プロポキシ〕ベンジル｝−２，
４−チアゾリジンジオン ５−｛４−〔３−アセトキシ−２−（３−メチル
−２−ピリジル）プロポキシ〕ベンジル｝−２，
４−チアゾリジンジオン ５−｛４−〔３−ベンゾイルオキシ−２−（３−
メチル−２−ピリジル）プロポキシ〕ベンジル｝
−２，４−チアゾリジンジオン ５−｛４−〔２−（５−エチル−２−ピリジル）−
２−ヒドロキシエトキシ〕ベンジル｝−２，４−
チアゾリジンジオン ５−｛４−〔２−（５−エチル−２−ピリジン）−
２−ホルミルオキシエトキシ〕ベンジル｝−２，
４−チアゾリジンジオン ５−｛４−〔２−アセトキシ−２−（５−エチル
−２−ピリジル）エトキシ〕ベンジル｝−２，４
−チアゾリジンジオン ５−｛４−〔２−（５−エチル−２−ピリジル）−
２−プロピオニルオキシエトキシ〕ベンジル｝−
２，４−チアゾリジンジオン ５−｛４−〔２−（５−エチル−２−ピリジル）−
２−ブチリルオキシエトキシ〕ベンジル｝−２，
４−チアゾリジンジオン ５−｛４−〔２−（５−エチル−２−ピリジル）−
２−イソブチリルオキシエトキシ〕ベンジル｝−
２，４−チアゾリジンジオン ５−｛４−〔２−（５−エチル−２−ピリジル）−
２−バレリルオキシエトキシ〕ベンジル｝−２，
４−チアゾリジンジオン ５−｛４−〔２−ベンゾイルオキシ−２−（５−
エチル−２−ピリジル）エトキシ〕ベンジル｝−
２，４−チアゾリジンジオン ５−｛４−〔２−（５−エチル−２−ピリジル）−
３−ヒドロキシプロポキシ〕ベンジル｝−２，４
−チアゾリジンジオン ５−｛４−〔３−アセトキシ−２−（５−エチル
−２−ピリジル）プロポキシ〕ベンジル｝−２，
４−チアゾリジンジオン ５−｛４−〔２−ヒドロキシ−２−（２−ピリジ
ル）エトキシ〕ベンジル｝−２，４−チアゾリジ
ンジオン ５−｛４−〔２−アセトキシ−２−（２−ピリジ
ル）エトキシ〕ベンジル｝−２，４−チアゾリジ
ンジオン ５−｛４−〔２−プロピオニルオキシ−２−（２
−ピリジル）エトキシ〕ベンジル｝−２，４−チ
アゾリジンジオン ５−｛４−〔２−ベンゾイルオキシ−２−（２−
ピリジル）エトキシ〕ベンジル｝−２，４−チア
ゾリジンジオン ５−｛４−〔３−ヒドロキシ−２−（２−ピリジ
ル）プロポキシ〕ベンジル｝−２，４−チアゾリ
ジンジオン ５−｛４−〔３−アセトキシ−２−（２−ピリジ
ル）プロポキシ〕ベンジル｝−２，４−チアゾリ
ジンジオン ５−｛４−〔２−ヒドロキシ−２−（５−メチル
−２−ピリジル）エトキシ〕ベンジル｝−２，４
−チアゾリジンジオン ５−｛４−〔２−アセトキシ−２−（５−メチル
−２−ピリジル）エトキシ〕ベンジル｝−２，４
−チアゾリジンジオン ５−｛４−〔２−（５−メチル−２−ピリジル）−
２−プロピオニルキシエトキシ〕ベンジル｝−２，
４−チアゾリジンジオン ５−｛４−〔２−ベンゾイルオキシ−２−（５−
メチル−２−ピリジル）エトキシ〕ベンジル｝−
２，４−チアゾリジンジオン ５−｛４−〔３−ヒドロキシ−２−（５−メチル
−２−ピリジル）プロポキシ〕ベンジル｝−２，
４−チアゾリジンジオン ５−｛４−〔２−ヒドロキシ−２−（５−メチル
−２−ピリジル）エトキシ〕ベンジル｝−２，４
−チアゾリジンジオン ５−｛４−〔２−アセトキシ−２−（３−メチル
−２−ピリジル）エトキシ〕ベンジル｝−２，４
−チアゾリジンジオン ５−｛４−〔２−ベンゾイルオキシ−２−（３−
メチル−２−ピリジル）エトキシ〕ベンジル｝−
２，４−チアゾリジンジオン ５−｛４−〔２−ヒドロキシ−２−（４−メチル
−２−ピリジル）エトキシ〕ベンジル｝−２，４
−チアゾリジンジオン ５−｛４−〔２−アセトキシ−２−（４−メチル
−２−ピリジル）エトキシ〕ベンジル｝−２，４
−チアゾリジンジオン ５−｛４−〔２−ヒドロキシ−２−（４，６−ジ
メチル−２−ピリジル）エトキシ〕ベンジル｝−
２，４−チアゾリジンジオン ５−｛４−〔２−アセトキシ−２−（４，６−ジ
メチル−２−ピリジル）エトキシ〕ベンジル｝−
２，４−チアゾリジンジオン 一般式（）で表わされる化合物とチオ尿素と
の反応は、通常アルコール類（例、メタノール、
エタノール、プロパノール、２−プロパノール、
ブタノール、イソブタノール、２−メトキシエタ
ノール等）、ジメチルスルホキシド、スルホラン
などの溶媒中で行なわれる。反応温度は通常20℃
−180℃、好ましくは60℃−150℃である。チオ尿
素の使用量は化合物（）１モルに対し１〜２モ
ルである。本反応においては反応の進行に伴ない
ハロゲン化水素が副生するが、これを捕捉するた
め酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの脱酸剤を
加えて反応を行なつてもよい。脱酸剤は化合物
（）１モルに対し通常１〜1.5モル用いられる。
このような反応により化合物（）が生成し、所
望によりこれを単離することもできるが、（）
を単離することなく直ちにつぎの加水分解工程に
導いてもよい。 化合物（）の加水分解は、通常適当な溶媒中
水および鉱酸の存在下に行なわれる。溶媒として
は前記化合物（）とチオ尿素との反応に用いら
れる溶媒があげられる。鉱酸としてはたとえば塩
酸、臭化水素酸、硫酸などがあげられ、その使用
量は化合物（）１モルに対し0.1〜10モル、好
ましくは0.2〜３モルである。水の添加量は化合
物（）１モルに対し通常大過剰量である。本反
応は通常加温または加熱下に行なわれ反応温度は
通常60〜150℃である。加熱時間は通常数時間〜
十数時間である。 本反応により一般式（Ｉ）中R3が水素である
化合物〔以下ヒドロキシル体（I′）ということも
ある〕を得ることができる。 前記ヒドロキシル体（I′）は必要によりつぎの
アシル化反応に付してもよい。 ヒドロキシル体（I′）のアシル化反応は通常適
当な溶媒中塩基の存在下アシル化剤を作用させる
ことにより行なわれる。該溶媒としてはたとえば
酢酸エチルなどのエステル類、たとえばベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素
類、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど
のエーテル類、たとえばアセトン、メチルエチル
ケトンなどのケトン類、たとえばジクロルメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素などの塩素化炭化
水素類の他ジメチルホルムアミドなどがあげられ
る。アシル化剤としてはギ酸、脂肪族、芳香脂肪
族または芳香族カルボン酸の酸無水物または酸ハ
ライドなどがあげられる。該脂肪族カルボン酸と
してはたとえば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ
酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ヘキサン酸など炭素
数２〜６のものが、該芳香脂肪族カルボン酸とし
ては例えばフエニル酢酸、フエニルプロピオン酸
など炭素数８〜９のものが、また該芳香族カルボ
ン酸としてはたとえば安息香酸、パラメチル安息
香酸など炭素数７〜８のものがあげられ、さらに
これら芳香環上には例えばハロゲン（例、フツ
素、塩素、臭素など）、アルコキシ（例、メトキ
シ、エトキシなど）、トリフルオロメチル基など
が置換していてもよい。 アシル化剤の使用量はヒドロキシル体（I′）１
モルに対し通常１〜10モル、好ましくは１〜２モ
ルである。塩基としてはたとえばピリジン、トリ
エチルアミンなどのアミン類、たとえば炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウムなどの炭酸塩、重炭酸塩などがあ
げられる。塩基は通常アシル化剤と等モル量また
は過剰量用いられる。塩基としてピリジンを用い
る場合はピリジンの大過常量を用いることにより
溶媒を兼ねることができる。本反応は通常−20℃
〜40℃で行なわれ、反応時間は通常10分〜24時間
である。この反応により一般式（Ｉ）中R3がア
シル基である化合物〔以下アシル体（I′）という
こともある〕を得ることができる。 チアゾリジンジオン誘導体（Ｉ）は必要により
常法に従い酸または塩基と反応させて塩に導びく
こともできる。 このようにして得られるチアゾリジンジオン誘
導体およびその塩は公知の分離製手段たとえば濃
縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、
クロマトグラフイーなどにより単離精製すること
ができる。 本発明の化合物（Ｉ）およびその塩は哺乳動物
（たとえばマウス、イヌ、ネコ、サル、馬、人）
に対し、優れた血中の糖、脂質低下作用を示す。
また毒性は急性、亜急性毒性ともに低く、たとえ
ば５−｛４−〔２−ヒドロキシ−２−（６−メチル
−２−ピリジル）エトキシ〕ベンジル｝−２，４
−チアゾリジンジオン、５−｛４−〔３−ヒドロキ
シ−２−（３−メチル−２−ピリジル）プロポキ
シ〕ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジオン、
５−｛４−〔２−（５−エチル−２−ピリジル）−２
−ヒドロキシ〕ベンジル｝−２，４−チアゾリジ
ンジオン、５−｛４−〔２−（５−エチル−２−ピ
リジル）−３−ヒドロキシプロポキシ〕ベンジル｝
−２，４−チアゾリジンジオン、５−｛４−〔２−
アセトキシ−２−（６−メチル−２−ピリジル）
エトキシ〕ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジ
オン、５−｛４−〔３−アセトキシ−２−（５−エ
チル−２−ピリジル）−プロポキシ〕ベンジル｝−
２，４−チアゾリジンジオンはいずれもラツトに
おける経口投与時のLD50は5000mg／Kg以上であ
つた。これらの点からチアゾリジンジオン誘導体
（Ｉ）およびその塩は人の高脂血症、糖尿病およ
びそれらの合併症の治療に有用であることが期待
される。投与方法は通常たとえば錠剤、カプセル
剤、散剤、顆粒剤などとして経口的に用いられる
が、場合によつては注射剤、座剤、ペレツトなど
として非経口的に投与することもできる。糖尿病
治療剤として成人に用いる場合は通常１日0.05mg
〜10mg／Kgを経口的に、0.01mg〜10mg／Kgを非経
口的に、また高脂血症治療剤として成人に用いる
場合には通常１日0.05mg〜10mg／Kgを経口的に、
0.05mg〜10mg／Kgを非経口的に投与することがで
き、この量を１日１回または週に２〜４回間けつ
的に投与するのが望ましい。 本発明の原料化合物（）はたとえばつぎのよ
うな方法により製造することができる。 ｉ 一般式（）中ｎが０である化合物の製造
わされる化合物を得、ついでこれを加水分解し、
必要によりさらにアシル化することを特徴とする
一般式（Ｉ）で表わされるチアゾリジンジオン誘
導体の製造法、 および ３ 一般式（Ｉ）で表わされるチアゾリジン誘導
体またはその塩を含んでなる糖尿病または高脂血
症治療剤、 に関するものである。 前記一般式（Ｉ），（）および（）中R1，
R2で示される低級アルキル基としては、例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ルなど炭素数１〜４のものがあげられるが、なか
でも炭素数１〜３のものが好ましく、これらはピ
リジン環の任意の位置に置換していてもよい。
R3で示されるアシル基としては例えばホルミル、
たとえばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イ
ソブチリル、ペンタノイル、イソペンタノイル、
ヘキサノイルなどの炭素数２〜６のアルキルカル
ボニル、たとえばフエニルアセチル、フエニルプ
ロピオニルなどの炭素数８〜９のアラルキルカル
ボニル、たとえばベンゾイル、パラトルオイルな
ど炭素数６〜８のアリールカルボニル基があげら
れ、さらにアラルキルカルボニル、アリールカル
ボニルは環上の任意の位置にたとえばハロゲン
（フツ素、塩素、臭素など）、アルコキシ（メトキ
シ、エトキシなど）、トリフルオロメチルなどを
置換基として有していてもよい。R4で示される
アシル基としてはR3で示されるアシル基と同様
なものがあげられる。R5で示される低級アルキ
ル基としては前記R1，R2で示される低級アルキ
ル基と同様なものがあげられる。またＸで示され
るハロゲン原子としてはたとえば塩素、臭素、ヨ
ウ素があげられる。 一般式（Ｉ）で表わされるチアゾリジンジオン
誘導体はそのチアゾリジン環に酸性窒素を、また
ピリジン環に塩基性窒素を有する両性化合物であ
り、酸塩および塩基塩の双方が存在する。チアゾ
リジンジオン誘導体（Ｉ）の塩としては、酸塩と
してたとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
りん酸塩、メタンスルホン酸塩などの無機酸塩、
たとえばトルエンスルホン酸塩、シユウ酸塩、マ
ロン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、コハク
酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩などの有機酸塩が、
塩基塩としてはたとえばナトリウム塩、カリウム
塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、カルシウ
ム塩などの金属塩がそれぞれあげられる。 本発明に係る一般式（Ｉ）で表わされるチアゾ
リジンジオン誘導体およびその塩の具体例として
は例えばつぎの化合物があげられる。 ５−｛４−〔２−ヒドロキシ−２−（５−メチル
−２−ピリジル）エトキシ〕ベンジル｝−２，４
−チアゾリジンジオン ５−｛４−〔２−アセトキシ−２−（５−メチル
−２−ピリジル）エトキシ〕ベンジル｝−２，４
−チアゾリジンジオン ５−｛４−〔３−ヒドロキシ−２−（３−メチル
−２−ピリジル）プロポキシ〕ベンジル｝−２，
４−チアゾリジンジオン ５−｛４−〔３−アセトキシ−２−（３−メチル
−２−ピリジル）プロポキシ〕ベンジル｝−２，
４−チアゾリジンジオン ５−｛４−〔３−ベンゾイルオキシ−２−（３−
メチル−２−ピリジル）プロポキシ〕ベンジル｝
−２，４−チアゾリジンジオン ５−｛４−〔２−（５−エチル−２−ピリジル）−
２−ヒドロキシエトキシ〕ベンジル｝−２，４−
チアゾリジンジオン ５−｛４−〔２−（５−エチル−２−ピリジン）−
２−ホルミルオキシエトキシ〕ベンジル｝−２，
４−チアゾリジンジオン ５−｛４−〔２−アセトキシ−２−（５−エチル
−２−ピリジル）エトキシ〕ベンジル｝−２，４
−チアゾリジンジオン ５−｛４−〔２−（５−エチル−２−ピリジル）−
２−プロピオニルオキシエトキシ〕ベンジル｝−
２，４−チアゾリジンジオン ５−｛４−〔２−（５−エチル−２−ピリジル）−
２−ブチリルオキシエトキシ〕ベンジル｝−２，
４−チアゾリジンジオン ５−｛４−〔２−（５−エチル−２−ピリジル）−
２−イソブチリルオキシエトキシ〕ベンジル｝−
２，４−チアゾリジンジオン ５−｛４−〔２−（５−エチル−２−ピリジル）−
２−バレリルオキシエトキシ〕ベンジル｝−２，
４−チアゾリジンジオン ５−｛４−〔２−ベンゾイルオキシ−２−（５−
エチル−２−ピリジル）エトキシ〕ベンジル｝−
２，４−チアゾリジンジオン ５−｛４−〔２−（５−エチル−２−ピリジル）−
３−ヒドロキシプロポキシ〕ベンジル｝−２，４
−チアゾリジンジオン ５−｛４−〔３−アセトキシ−２−（５−エチル
−２−ピリジル）プロポキシ〕ベンジル｝−２，
４−チアゾリジンジオン ５−｛４−〔２−ヒドロキシ−２−（２−ピリジ
ル）エトキシ〕ベンジル｝−２，４−チアゾリジ
ンジオン ５−｛４−〔２−アセトキシ−２−（２−ピリジ
ル）エトキシ〕ベンジル｝−２，４−チアゾリジ
ンジオン ５−｛４−〔２−プロピオニルオキシ−２−（２
−ピリジル）エトキシ〕ベンジル｝−２，４−チ
アゾリジンジオン ５−｛４−〔２−ベンゾイルオキシ−２−（２−
ピリジル）エトキシ〕ベンジル｝−２，４−チア
ゾリジンジオン ５−｛４−〔３−ヒドロキシ−２−（２−ピリジ
ル）プロポキシ〕ベンジル｝−２，４−チアゾリ
ジンジオン ５−｛４−〔３−アセトキシ−２−（２−ピリジ
ル）プロポキシ〕ベンジル｝−２，４−チアゾリ
ジンジオン ５−｛４−〔２−ヒドロキシ−２−（５−メチル
−２−ピリジル）エトキシ〕ベンジル｝−２，４
−チアゾリジンジオン ５−｛４−〔２−アセトキシ−２−（５−メチル
−２−ピリジル）エトキシ〕ベンジル｝−２，４
−チアゾリジンジオン ５−｛４−〔２−（５−メチル−２−ピリジル）−
２−プロピオニルキシエトキシ〕ベンジル｝−２，
４−チアゾリジンジオン ５−｛４−〔２−ベンゾイルオキシ−２−（５−
メチル−２−ピリジル）エトキシ〕ベンジル｝−
２，４−チアゾリジンジオン ５−｛４−〔３−ヒドロキシ−２−（５−メチル
−２−ピリジル）プロポキシ〕ベンジル｝−２，
４−チアゾリジンジオン ５−｛４−〔２−ヒドロキシ−２−（５−メチル
−２−ピリジル）エトキシ〕ベンジル｝−２，４
−チアゾリジンジオン ５−｛４−〔２−アセトキシ−２−（３−メチル
−２−ピリジル）エトキシ〕ベンジル｝−２，４
−チアゾリジンジオン ５−｛４−〔２−ベンゾイルオキシ−２−（３−
メチル−２−ピリジル）エトキシ〕ベンジル｝−
２，４−チアゾリジンジオン ５−｛４−〔２−ヒドロキシ−２−（４−メチル
−２−ピリジル）エトキシ〕ベンジル｝−２，４
−チアゾリジンジオン ５−｛４−〔２−アセトキシ−２−（４−メチル
−２−ピリジル）エトキシ〕ベンジル｝−２，４
−チアゾリジンジオン ５−｛４−〔２−ヒドロキシ−２−（４，６−ジ
メチル−２−ピリジル）エトキシ〕ベンジル｝−
２，４−チアゾリジンジオン ５−｛４−〔２−アセトキシ−２−（４，６−ジ
メチル−２−ピリジル）エトキシ〕ベンジル｝−
２，４−チアゾリジンジオン 一般式（）で表わされる化合物とチオ尿素と
の反応は、通常アルコール類（例、メタノール、
エタノール、プロパノール、２−プロパノール、
ブタノール、イソブタノール、２−メトキシエタ
ノール等）、ジメチルスルホキシド、スルホラン
などの溶媒中で行なわれる。反応温度は通常20℃
−180℃、好ましくは60℃−150℃である。チオ尿
素の使用量は化合物（）１モルに対し１〜２モ
ルである。本反応においては反応の進行に伴ない
ハロゲン化水素が副生するが、これを捕捉するた
め酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの脱酸剤を
加えて反応を行なつてもよい。脱酸剤は化合物
（）１モルに対し通常１〜1.5モル用いられる。
このような反応により化合物（）が生成し、所
望によりこれを単離することもできるが、（）
を単離することなく直ちにつぎの加水分解工程に
導いてもよい。 化合物（）の加水分解は、通常適当な溶媒中
水および鉱酸の存在下に行なわれる。溶媒として
は前記化合物（）とチオ尿素との反応に用いら
れる溶媒があげられる。鉱酸としてはたとえば塩
酸、臭化水素酸、硫酸などがあげられ、その使用
量は化合物（）１モルに対し0.1〜10モル、好
ましくは0.2〜３モルである。水の添加量は化合
物（）１モルに対し通常大過剰量である。本反
応は通常加温または加熱下に行なわれ反応温度は
通常60〜150℃である。加熱時間は通常数時間〜
十数時間である。 本反応により一般式（Ｉ）中R3が水素である
化合物〔以下ヒドロキシル体（I′）ということも
ある〕を得ることができる。 前記ヒドロキシル体（I′）は必要によりつぎの
アシル化反応に付してもよい。 ヒドロキシル体（I′）のアシル化反応は通常適
当な溶媒中塩基の存在下アシル化剤を作用させる
ことにより行なわれる。該溶媒としてはたとえば
酢酸エチルなどのエステル類、たとえばベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素
類、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど
のエーテル類、たとえばアセトン、メチルエチル
ケトンなどのケトン類、たとえばジクロルメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素などの塩素化炭化
水素類の他ジメチルホルムアミドなどがあげられ
る。アシル化剤としてはギ酸、脂肪族、芳香脂肪
族または芳香族カルボン酸の酸無水物または酸ハ
ライドなどがあげられる。該脂肪族カルボン酸と
してはたとえば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ
酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ヘキサン酸など炭素
数２〜６のものが、該芳香脂肪族カルボン酸とし
ては例えばフエニル酢酸、フエニルプロピオン酸
など炭素数８〜９のものが、また該芳香族カルボ
ン酸としてはたとえば安息香酸、パラメチル安息
香酸など炭素数７〜８のものがあげられ、さらに
これら芳香環上には例えばハロゲン（例、フツ
素、塩素、臭素など）、アルコキシ（例、メトキ
シ、エトキシなど）、トリフルオロメチル基など
が置換していてもよい。 アシル化剤の使用量はヒドロキシル体（I′）１
モルに対し通常１〜10モル、好ましくは１〜２モ
ルである。塩基としてはたとえばピリジン、トリ
エチルアミンなどのアミン類、たとえば炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウムなどの炭酸塩、重炭酸塩などがあ
げられる。塩基は通常アシル化剤と等モル量また
は過剰量用いられる。塩基としてピリジンを用い
る場合はピリジンの大過常量を用いることにより
溶媒を兼ねることができる。本反応は通常−20℃
〜40℃で行なわれ、反応時間は通常10分〜24時間
である。この反応により一般式（Ｉ）中R3がア
シル基である化合物〔以下アシル体（I′）という
こともある〕を得ることができる。 チアゾリジンジオン誘導体（Ｉ）は必要により
常法に従い酸または塩基と反応させて塩に導びく
こともできる。 このようにして得られるチアゾリジンジオン誘
導体およびその塩は公知の分離製手段たとえば濃
縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、
クロマトグラフイーなどにより単離精製すること
ができる。 本発明の化合物（Ｉ）およびその塩は哺乳動物
（たとえばマウス、イヌ、ネコ、サル、馬、人）
に対し、優れた血中の糖、脂質低下作用を示す。
また毒性は急性、亜急性毒性ともに低く、たとえ
ば５−｛４−〔２−ヒドロキシ−２−（６−メチル
−２−ピリジル）エトキシ〕ベンジル｝−２，４
−チアゾリジンジオン、５−｛４−〔３−ヒドロキ
シ−２−（３−メチル−２−ピリジル）プロポキ
シ〕ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジオン、
５−｛４−〔２−（５−エチル−２−ピリジル）−２
−ヒドロキシ〕ベンジル｝−２，４−チアゾリジ
ンジオン、５−｛４−〔２−（５−エチル−２−ピ
リジル）−３−ヒドロキシプロポキシ〕ベンジル｝
−２，４−チアゾリジンジオン、５−｛４−〔２−
アセトキシ−２−（６−メチル−２−ピリジル）
エトキシ〕ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジ
オン、５−｛４−〔３−アセトキシ−２−（５−エ
チル−２−ピリジル）−プロポキシ〕ベンジル｝−
２，４−チアゾリジンジオンはいずれもラツトに
おける経口投与時のLD50は5000mg／Kg以上であ
つた。これらの点からチアゾリジンジオン誘導体
（Ｉ）およびその塩は人の高脂血症、糖尿病およ
びそれらの合併症の治療に有用であることが期待
される。投与方法は通常たとえば錠剤、カプセル
剤、散剤、顆粒剤などとして経口的に用いられる
が、場合によつては注射剤、座剤、ペレツトなど
として非経口的に投与することもできる。糖尿病
治療剤として成人に用いる場合は通常１日0.05mg
〜10mg／Kgを経口的に、0.01mg〜10mg／Kgを非経
口的に、また高脂血症治療剤として成人に用いる
場合には通常１日0.05mg〜10mg／Kgを経口的に、
0.05mg〜10mg／Kgを非経口的に投与することがで
き、この量を１日１回または週に２〜４回間けつ
的に投与するのが望ましい。 本発明の原料化合物（）はたとえばつぎのよ
うな方法により製造することができる。 ｉ 一般式（）中ｎが０である化合物の製造
【化】
【化】
【化】
【式】
〔式中R1，R2およびＸは前記と同意義であり、
R4′はR3またはR4で示されるアシル基と同意義で
あり、R5′はR5で示される低級アルキル基と同意
義である。〕 化合物（）から化合物（Ｖ）への酸化反応は
化合物（）に過酸化水素または有機過酸を反応
させることにより容易に行なうことができる。か
かる有機過酸の例としては例えば過ギ酸、過酢
酸、過トリフルオロ酢酸、過安息香酸、ｍ−クロ
ル過安息香酸などがあげられ、本酸化反応はそれ
自体公知の一般的方法にしたがつて行なうことが
できる。化合物（Ｖ）から化合物（′）へのア
シル化反応は化合物（Ｖ）にアシル化剤を反応さ
せることにより行なわれ、通常酸無水物または酸
ハライドとを80℃〜150℃に加熱することにより
容易に行なわれる。化合物（′）から化合物
（″）への加水分解反応は水酸化ナトリウムまた
は水酸化カリウムを用いる通常の方法によつて行
なうことができる。 一般式（）中ｎが１である化合物の製造
R4′はR3またはR4で示されるアシル基と同意義で
あり、R5′はR5で示される低級アルキル基と同意
義である。〕 化合物（）から化合物（Ｖ）への酸化反応は
化合物（）に過酸化水素または有機過酸を反応
させることにより容易に行なうことができる。か
かる有機過酸の例としては例えば過ギ酸、過酢
酸、過トリフルオロ酢酸、過安息香酸、ｍ−クロ
ル過安息香酸などがあげられ、本酸化反応はそれ
自体公知の一般的方法にしたがつて行なうことが
できる。化合物（Ｖ）から化合物（′）へのア
シル化反応は化合物（Ｖ）にアシル化剤を反応さ
せることにより行なわれ、通常酸無水物または酸
ハライドとを80℃〜150℃に加熱することにより
容易に行なわれる。化合物（′）から化合物
（″）への加水分解反応は水酸化ナトリウムまた
は水酸化カリウムを用いる通常の方法によつて行
なうことができる。 一般式（）中ｎが１である化合物の製造
【式】
【化】
【化】
【化】
本発明にかかる化合物（Ｉ）は血糖および血中
脂質低下作用を有する。この点を裏づける実験デ
ータを記載する。 実験例 マウスにおける血糖および脂質低下作用 被検化合物を粉末飼料（CE−２、日本クレア）
に0.005％混合し、KKAy−マウス（雄性、８〜
10週令、１群５匹）に自由に４日間与えた。この
間水は自由に与えた。血液を眼窩静脈そうから採
取し、血糖値をグルコースオキシダーゼ法によ
り、また血漿トリグリセライド値は酵素法により
生成するグリセロールをCleantech TG−Ｓキツ
ト（ヤトロン）を用いて定量することによりそれ
ぞれ測定した。それぞれの値は、薬物非投与群に
対する低下率（％）で示した。
脂質低下作用を有する。この点を裏づける実験デ
ータを記載する。 実験例 マウスにおける血糖および脂質低下作用 被検化合物を粉末飼料（CE−２、日本クレア）
に0.005％混合し、KKAy−マウス（雄性、８〜
10週令、１群５匹）に自由に４日間与えた。この
間水は自由に与えた。血液を眼窩静脈そうから採
取し、血糖値をグルコースオキシダーゼ法によ
り、また血漿トリグリセライド値は酵素法により
生成するグリセロールをCleantech TG−Ｓキツ
ト（ヤトロン）を用いて定量することによりそれ
ぞれ測定した。それぞれの値は、薬物非投与群に
対する低下率（％）で示した。
実施例 １
３−｛４−〔２−アセトキシ−２−（６−メチル
−２−ピリジル）エトキシ〕フエニル｝−２−ブ
ロムプロピオン酸メチル（3.2g）、チオ尿素（558
mg）、酢酸ナトリウム（599mg）、エタノール（30
ml）の混合物を４時間加熱還流した後6N−塩酸
（30ml）を加え更に16時間加熱還流した。炭酸水
素ナトリウム水溶液で中和後クロロホルムで抽出
し、クロロホルム層は水洗後乾燥（MgSO4）し
た。溶媒を留去し、残留物をシリカゲル（100g）
を用いてカラムクロマトグラフイーに付し、ベン
ゼン−アセトン（10：１，Ｖ／Ｖ）で溶出するこ
とにより５−｛４−〔２−ヒドロキシ−２−（６−
メチル−２−ピリジル）エトキシ〕ベンジル｝−
２，４−チアゾリジンジオンを結晶として得た。
収量0.95g、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶す
ることにより無色プリズム晶を得た。融点154−
155℃ 元素分析値 C18H18N2O4Ｓとして 計算値：Ｃ，60.32；Ｈ，5.06；Ｎ，7.82 実験値：Ｃ，60.53；Ｈ，5.24；Ｎ，7.75 実施例 ２ (1) ２−ブロム−３−｛４−〔３−ヒドロキシ−２
−（３−メチル−２−ピリジル）プロポキシ〕
フエニル｝プロピオン酸メチル（4.7g）、チオ
尿素（875mg）、酢酸ナトリウム（943mg）、エタ
ノール（50ml）の混合物を３時間加熱還流し
た。水で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で
中和後酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を
水洗後乾燥（MgSO4）し、溶媒を留去するこ
とにより５−｛４−〔３−ヒドロキシ−２−（３
−メチル−２−ピリジル）プロポキシ〕ベンジ
ル｝−２−イミノ−４−チアゾリジンジオンを
結晶として得た。収量2.5g、これをクロロホル
ム−メタノールから再結晶することにより無色
プリズム晶を得た。融点213−214℃ 元素分析値 C19H21N3O3Ｓとして 計算値：Ｃ，61.44；Ｈ，5.70；Ｎ，11.31 実験値：Ｃ，61.14；Ｈ，5.62；Ｎ，10.99 (2) (1)で得た５−｛４−〔３−ヒドロキシ−２−
（３−メチル−２−ピリジル）プロポキシ〕ベ
ンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジンジオ
ン（2.3g）を2N−塩酸（20ml）とエタノール
（20ml）の混合物に溶解し、４時間加熱還流し
た。炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後クロロ
ホルムで抽出し、クロロホルム層は水洗後乾燥
（MgSO4）した。溶媒を留去し５−｛４−〔３−
ヒドロキシ−２−（３−メチル−２−ピリジル）
プロポキシ〕ベンジル｝−２，４−チアゾリジ
ンジオンを結晶として得た。収量1.9g、エタノ
ールから再結晶し無色プリズム晶を得た。融点
182−183℃ 元素分析値 C19H20N2O4Ｓとして 計算値：Ｃ，61.27；Ｈ，5.41；Ｎ，7.52 実験値：Ｃ，61.57；Ｈ，5.49；Ｎ，7.74 実施例 ３ ３−｛４−〔２−アセトキシ−２−（５−エチル
−２−ピリジル）エトキシ〕フエニル｝−２−ブ
ロムプロピオン酸メチル（10.0g）、チオ尿素
（2.0g）、酢酸ナトリウム（2.2g）を実施例１と同
様にエタノール中で反応させ、ついで加水分解す
ることにより、５−｛４−〔２−（５−エチル−２
−ピリジル）２−ヒドロキシエトキシ〕ベンジ
ル｝−２，４−チアゾリジンジオンを結晶として
得た。収量6.2g、酢酸エチル−ヘキサンから再結
晶、無色プリズム晶、融点129−130℃ 元素分析値 C19H20N2O4Ｓとして 計算値：Ｃ，61.27；Ｈ，5.41；Ｎ，7.52 実験値：Ｃ，61.36；Ｈ，5.71；Ｎ，7.08 実施例 ４ ２−ブロム−３−｛４−〔２−（５−エチル−２
−ピリジル）−３−ヒドロキシプロポキシ〕フエ
ニル｝プロピオン酸メチル（12.2g）、チオ尿素
（2.2g）、酢酸ナトリウム（2.4g）、エタノール
（100ml）の混合物を３時間加熱還流後3N−塩酸
（100ml）を加え、さらに12時間加熱還流した。濃
縮後炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥
（MgSO4）後溶媒を留去した。残留物をシリカゲ
ル（200g）を用いてクロマトグラフイーに付し、
ベンゼン−アセトン（５：１、Ｖ／Ｖ）で溶出す
ることにより５−｛４−〔２−（５−エチル−２−
ピリジル）−３−ヒドロキシプロポキシ〕ベンジ
ル｝−２，４−チアゾリジンジオンを油状物とし
て得た。収量4.8g（42.9％）、これをメタノール
（15ml）に溶解し、マトリウムメチラート（28％
メタノール溶液、2.9g）を加えた後エチルエーテ
ル（150ml）を加えることによりナトリウム塩を
結晶として得た。収量4.8g（40.7％）、これをエタ
ノール−エチルエーテルから再結晶、無色プリズ
ム晶、融点237−238℃ 元素分析値 C20H21N2O4SNaとして 計算値：Ｃ，58.81；Ｈ，5.18；Ｎ，6.86 実験値：Ｃ，59.06；Ｈ，4.94；Ｎ，6.97 実施例 ５ ５−｛４−〔２−ヒドロキシ−２−（６−メチル
−２−ピリジル）エトキシ〕ベンジル｝−２，４
−チアゾリジンジオン（350mg）、ピリジン（５
ml）及び無水酢酸（0.2ml）の混合溶液を室温で
２日間放置後、水中に注ぎ酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層は水洗、乾燥（MgSO4）後溶
媒を留去した。残留物をシリカゲル（20g）を用
いるカラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼン
−アセトン（15：１、Ｖ／Ｖ）で溶出することに
より、５−｛４−〔２−アセトキシ−２−（６−メ
チル−２−ピリジル）エトキシ〕ベンジル｝−２，
４−チアゾリジンジオンを油状物として得た。収
量360mg（89.8％）．IR（Neat）：1740，1690，
1230cm-1．NMR（CDCl3）δ：2.11（3H，ｓ），
2.51（3H，ｓ），3.02（1H，dd，Ｊ＝14及び９Hz），
3.41（1H，dd，Ｊ＝14及び４Hz），4.37（2H，ｄ，
Ｊ＝５Hz），4.44（1H，dd，Ｊ＝９及び４Hz），
6.13（1H，ｔ，Ｊ＝５Hz），6.83（2H，ｄ，Ｊ＝９
Hz），7.09（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），7.0−7.7（3H，
ｍ）． 実施例 ６ ５−｛４−〔２−（５−エチル−２−ピリジル）−
３−ヒドロキシプロポキシ〕ベンジル｝−２，４
−チアゾリジンジオンナトリウム塩（408mg）、ピ
リジン（10ml）、無水酢酸（0.15ml）の混合溶液
を室温で８時間かき混ぜた後水中に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥
（MgSO4）後溶媒を留去し、残留物をシリカゲル
（20g）を用いるカラムクロマトグラフイーに付
した。ベンゼン−アセトン（10：１、Ｖ／Ｖ）で
溶出し、５−｛４−〔３−アセトキシ−２−（５−
エチル−２−ピリジル）プロポキシ〕ベンジル｝
−２，４−チアゾリジンジオンを油状物として得
た。収量350mg（81.8％），IR（Neat）：1740，
1690，1230cm-1。NMR（CDCl3）δ：1.24（3H，
ｔ，Ｊ＝7Hz），2.00（3H，ｓ），2.64（2H，ｑ，
Ｊ＝7Hz），3.03（1H，dd，Ｊ＝14及び９Hz），
3.45（1H，dd，Ｊ＝14Hz及び９Hz），3.60（1H，
ｍ），4.31（2H，ｄ，Ｊ＝５Hz），4.47（1H，dd，
Ｊ＝９及び４Hz），4.55（2H，ｄ，Ｊ＝５Hz），
6.80（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），7.10（2H，ｄ，Ｊ＝９
Hz），7.20（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），7.48（1H，dd，
Ｊ＝８及び２Hz），8.42（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz） 実施例 ７〜９ 実施例１と同様にしてつぎの化合物を得た。
−２−ピリジル）エトキシ〕フエニル｝−２−ブ
ロムプロピオン酸メチル（3.2g）、チオ尿素（558
mg）、酢酸ナトリウム（599mg）、エタノール（30
ml）の混合物を４時間加熱還流した後6N−塩酸
（30ml）を加え更に16時間加熱還流した。炭酸水
素ナトリウム水溶液で中和後クロロホルムで抽出
し、クロロホルム層は水洗後乾燥（MgSO4）し
た。溶媒を留去し、残留物をシリカゲル（100g）
を用いてカラムクロマトグラフイーに付し、ベン
ゼン−アセトン（10：１，Ｖ／Ｖ）で溶出するこ
とにより５−｛４−〔２−ヒドロキシ−２−（６−
メチル−２−ピリジル）エトキシ〕ベンジル｝−
２，４−チアゾリジンジオンを結晶として得た。
収量0.95g、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶す
ることにより無色プリズム晶を得た。融点154−
155℃ 元素分析値 C18H18N2O4Ｓとして 計算値：Ｃ，60.32；Ｈ，5.06；Ｎ，7.82 実験値：Ｃ，60.53；Ｈ，5.24；Ｎ，7.75 実施例 ２ (1) ２−ブロム−３−｛４−〔３−ヒドロキシ−２
−（３−メチル−２−ピリジル）プロポキシ〕
フエニル｝プロピオン酸メチル（4.7g）、チオ
尿素（875mg）、酢酸ナトリウム（943mg）、エタ
ノール（50ml）の混合物を３時間加熱還流し
た。水で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で
中和後酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を
水洗後乾燥（MgSO4）し、溶媒を留去するこ
とにより５−｛４−〔３−ヒドロキシ−２−（３
−メチル−２−ピリジル）プロポキシ〕ベンジ
ル｝−２−イミノ−４−チアゾリジンジオンを
結晶として得た。収量2.5g、これをクロロホル
ム−メタノールから再結晶することにより無色
プリズム晶を得た。融点213−214℃ 元素分析値 C19H21N3O3Ｓとして 計算値：Ｃ，61.44；Ｈ，5.70；Ｎ，11.31 実験値：Ｃ，61.14；Ｈ，5.62；Ｎ，10.99 (2) (1)で得た５−｛４−〔３−ヒドロキシ−２−
（３−メチル−２−ピリジル）プロポキシ〕ベ
ンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジンジオ
ン（2.3g）を2N−塩酸（20ml）とエタノール
（20ml）の混合物に溶解し、４時間加熱還流し
た。炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後クロロ
ホルムで抽出し、クロロホルム層は水洗後乾燥
（MgSO4）した。溶媒を留去し５−｛４−〔３−
ヒドロキシ−２−（３−メチル−２−ピリジル）
プロポキシ〕ベンジル｝−２，４−チアゾリジ
ンジオンを結晶として得た。収量1.9g、エタノ
ールから再結晶し無色プリズム晶を得た。融点
182−183℃ 元素分析値 C19H20N2O4Ｓとして 計算値：Ｃ，61.27；Ｈ，5.41；Ｎ，7.52 実験値：Ｃ，61.57；Ｈ，5.49；Ｎ，7.74 実施例 ３ ３−｛４−〔２−アセトキシ−２−（５−エチル
−２−ピリジル）エトキシ〕フエニル｝−２−ブ
ロムプロピオン酸メチル（10.0g）、チオ尿素
（2.0g）、酢酸ナトリウム（2.2g）を実施例１と同
様にエタノール中で反応させ、ついで加水分解す
ることにより、５−｛４−〔２−（５−エチル−２
−ピリジル）２−ヒドロキシエトキシ〕ベンジ
ル｝−２，４−チアゾリジンジオンを結晶として
得た。収量6.2g、酢酸エチル−ヘキサンから再結
晶、無色プリズム晶、融点129−130℃ 元素分析値 C19H20N2O4Ｓとして 計算値：Ｃ，61.27；Ｈ，5.41；Ｎ，7.52 実験値：Ｃ，61.36；Ｈ，5.71；Ｎ，7.08 実施例 ４ ２−ブロム−３−｛４−〔２−（５−エチル−２
−ピリジル）−３−ヒドロキシプロポキシ〕フエ
ニル｝プロピオン酸メチル（12.2g）、チオ尿素
（2.2g）、酢酸ナトリウム（2.4g）、エタノール
（100ml）の混合物を３時間加熱還流後3N−塩酸
（100ml）を加え、さらに12時間加熱還流した。濃
縮後炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥
（MgSO4）後溶媒を留去した。残留物をシリカゲ
ル（200g）を用いてクロマトグラフイーに付し、
ベンゼン−アセトン（５：１、Ｖ／Ｖ）で溶出す
ることにより５−｛４−〔２−（５−エチル−２−
ピリジル）−３−ヒドロキシプロポキシ〕ベンジ
ル｝−２，４−チアゾリジンジオンを油状物とし
て得た。収量4.8g（42.9％）、これをメタノール
（15ml）に溶解し、マトリウムメチラート（28％
メタノール溶液、2.9g）を加えた後エチルエーテ
ル（150ml）を加えることによりナトリウム塩を
結晶として得た。収量4.8g（40.7％）、これをエタ
ノール−エチルエーテルから再結晶、無色プリズ
ム晶、融点237−238℃ 元素分析値 C20H21N2O4SNaとして 計算値：Ｃ，58.81；Ｈ，5.18；Ｎ，6.86 実験値：Ｃ，59.06；Ｈ，4.94；Ｎ，6.97 実施例 ５ ５−｛４−〔２−ヒドロキシ−２−（６−メチル
−２−ピリジル）エトキシ〕ベンジル｝−２，４
−チアゾリジンジオン（350mg）、ピリジン（５
ml）及び無水酢酸（0.2ml）の混合溶液を室温で
２日間放置後、水中に注ぎ酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層は水洗、乾燥（MgSO4）後溶
媒を留去した。残留物をシリカゲル（20g）を用
いるカラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼン
−アセトン（15：１、Ｖ／Ｖ）で溶出することに
より、５−｛４−〔２−アセトキシ−２−（６−メ
チル−２−ピリジル）エトキシ〕ベンジル｝−２，
４−チアゾリジンジオンを油状物として得た。収
量360mg（89.8％）．IR（Neat）：1740，1690，
1230cm-1．NMR（CDCl3）δ：2.11（3H，ｓ），
2.51（3H，ｓ），3.02（1H，dd，Ｊ＝14及び９Hz），
3.41（1H，dd，Ｊ＝14及び４Hz），4.37（2H，ｄ，
Ｊ＝５Hz），4.44（1H，dd，Ｊ＝９及び４Hz），
6.13（1H，ｔ，Ｊ＝５Hz），6.83（2H，ｄ，Ｊ＝９
Hz），7.09（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），7.0−7.7（3H，
ｍ）． 実施例 ６ ５−｛４−〔２−（５−エチル−２−ピリジル）−
３−ヒドロキシプロポキシ〕ベンジル｝−２，４
−チアゾリジンジオンナトリウム塩（408mg）、ピ
リジン（10ml）、無水酢酸（0.15ml）の混合溶液
を室温で８時間かき混ぜた後水中に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥
（MgSO4）後溶媒を留去し、残留物をシリカゲル
（20g）を用いるカラムクロマトグラフイーに付
した。ベンゼン−アセトン（10：１、Ｖ／Ｖ）で
溶出し、５−｛４−〔３−アセトキシ−２−（５−
エチル−２−ピリジル）プロポキシ〕ベンジル｝
−２，４−チアゾリジンジオンを油状物として得
た。収量350mg（81.8％），IR（Neat）：1740，
1690，1230cm-1。NMR（CDCl3）δ：1.24（3H，
ｔ，Ｊ＝7Hz），2.00（3H，ｓ），2.64（2H，ｑ，
Ｊ＝7Hz），3.03（1H，dd，Ｊ＝14及び９Hz），
3.45（1H，dd，Ｊ＝14Hz及び９Hz），3.60（1H，
ｍ），4.31（2H，ｄ，Ｊ＝５Hz），4.47（1H，dd，
Ｊ＝９及び４Hz），4.55（2H，ｄ，Ｊ＝５Hz），
6.80（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），7.10（2H，ｄ，Ｊ＝９
Hz），7.20（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），7.48（1H，dd，
Ｊ＝８及び２Hz），8.42（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz） 実施例 ７〜９ 実施例１と同様にしてつぎの化合物を得た。
【化】
【表】
実施例 10
実施例４と同様にして５−｛４−〔２−（４，２
−ジメチル−２−ピリジル）−２−ヒドロキシエ
トキシ〕ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジオ
ンのナトリウム塩を得た。収率72.7％。エタノー
ル−エーテルから再結晶、無色結晶。融点228−
229℃ 元素分析値 C19H19N2O4Ｓ・Naとして 計算値：Ｃ，57.86；Ｈ，4.86；Ｎ，7.10 実験値：Ｃ，57.38；Ｈ，4.69；Ｎ，6.96 実施例 11 ５−｛４−〔２−エチル−２−ピリジル）−２−
ヒドロキシプロポキシ〕ベンジル｝−２，４−チ
アゾリジンジオン（500mg）、ピリジン（５ml）及
び無水プロピオン酸（0.3ml）の混合溶液を室温
で１夜放置後、水中に注ぎ酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層は水洗、乾燥（MgSO4）後溶
媒を留去した。残留物をシリカゲル（30g）を用
いるカラムクロマトグラフイーに付した。ベンゼ
ン−アセトン（15：１、Ｖ／Ｖ）で溶出すること
により５−｛４−〔２−（５−エチル−２−ピリジ
ル）−２−プロピオニルオキシエトキシ〕ベンジ
ル｝−２，４−チアゾリジンジオンを油状物とし
て得た。収量515mg（89.7％）。 IR（Neat）：1745，1700，1170cm-1。NMR
（CDCl3）δ：1.13（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），1.23
（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），2.40（2H，ｑ，Ｊ＝７
Hz），2.31（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），3.02（1H，dd，
Ｊ＝14Hz及び10Hz），3.4（1H，ｍ），4.38（2H，
ｄ，Ｊ＝５Hz），4.40（1H，dd，Ｊ＝10及び４
Hz），6.18（1H，ｔ，Ｊ＝５Hz），6.81（2H，ｄ，
Ｊ＝９Hz），7.10（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），7.3〜7.6
（2H，ｍ），8.43（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），9.2（1H，
broad）。 実施例 12 (1) ５−｛４−〔２−（５−エチル−２−ピリジル）
−２−ヒドロキシエトキシ〕ベンジル｝−２，
４−チアゾリジンジオン 100g (2) 乳糖 50g (3) トウモロコシでんぷん 15g (4) カルボキシメチルセルロースカルシウム44g (5)ステアリン酸マグネシウム 1g 1000錠 210g (1)，(2)，(3)の全量及び30gの(4)を水で練合し、
真空乾燥後製粒を行なう。この製粒末に14gの(4)
及び1gの(5)を混合し、打錠機で錠剤とすること
により、１錠当り(1)100mgを含有する直径８mmの
錠剤1000個を製造する。 参考例 １ (1) ２−ブロム−３−｛４−〔２−（６−メチル−
２−ピリジル）エトキシ〕フエニルプロピオン
酸メチル（10.0g）のメタノール（100ml）溶液
にｍ−クロル過安息香酸（含量70％、7.1g）を
加え30分間加熱還流した。チオ硫酸ナトリウム
水溶液を加えて過剰の酸化剤を分解後、水を加
え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水、
2N−水酸化カリウム、水の順に洗浄し乾燥
（MgSO4）後溶媒を留去し、２−ブロム−３−
｛４−〔２−（６−メチル−２−ピリジル）エト
キシ〕フエニル｝プロピオン酸メチル Ｎ−オ
キシドの粗油状物を得た。収量10.1g.IR
（Neat）：1740，1250cm-1 (2) (1)で得た２−ブロム−３−｛４−〔２−（６−
メチル−２−ピリジル）エトキシ〕フエニル｝
プロピオン酸メチル Ｎ−オキシド（10.1g）、
無水酢酸（50ml）の混合物を110℃で１時間加
熱後減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲル
（200g）を用いてカラムクロマトグラフイーに
付した。ベンゼン−アセトン（50：１、Ｖ／
Ｖ）で溶出することにより、３−｛４−〔２−ア
セトキシ−２−（６−メチル−２−ピリジル）
エトキシ〕フエニル｝−２−ブロムプロピオン
酸メチルを油状物として得た。収量3.3g.IR
（Neat）：1740cm-1（broad）． NMR（CDCl3）δ：2.13（3H，ｓ），2.53（3H，
ｓ），3.14（1H，dd，Ｊ＝14及び７Hz），3.40
（1H，dd，Ｊ＝14及び７Hz），3.70（3H，ｓ），
4.2−4.5（3H，ｍ），6.15（1H，ｔ，Ｊ＝６Hz），
6.8−7.6（7H，ｍ） 参考例 ２ (1) ２（３−メチル−２−ピリジル）−１，３−プ
ロピレングリコール（10.0g）ｐ−フルオロニ
トロベンゼン（8.45g）のジメチルホルムアミ
ド（100ml）溶液に、氷冷下かき混ぜながら60
％油性水素化ナトリウム（2.8g）を少量ずつ加
えた。１時間氷冷下にかき混ぜた後、反応液を
氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層は水洗、乾燥（MgSO4）後溶媒を留去
し、残留物をシリカゲル（200g）を用いてカ
ラムクロマトグラフイーに付した。シクロヘキ
サン−酢酸エチル（３：１，Ｖ／Ｖ）で溶出す
ることにより４−〔３−ヒドロキシ−２−（３−
メチル−２−ピリジル）プロポキシ〕ニトロベ
ンゼンを結晶として得た。収量9.6g、酢酸エチ
ル−ヘキサンから再結晶することにより無色プ
リズム晶を得た。融点135−136℃ 元素分析値 C15H16N2O4として 計算値：Ｃ，62.49；Ｈ，5.59；Ｎ，9.72 実験値：Ｃ，62.60；Ｈ，5.69；Ｎ，9.93 (2) (1)で得た４−〔３−ヒドロキシ−２−（３−メ
チル−２−ピリジル）プロポキシ〕ニトロベン
ゼン（9.0g）をメタノール（100ml）に溶解し、
10％パラジウム炭素を用いて常温、常圧で接触
還元した。触媒をろ去後溶媒を留去した。つぎ
に残留物をメタノール（80ml）、アセトン（20
ml）及び47％臭化水素酸水溶液（21.5g）の混
合物に溶解し、氷冷下に５℃以下の温度で亜硝
酸ナトリウム（2.4g）の水（５ml）溶液を滴下
し、さらに５℃で30分かき混ぜた。これにアク
リル酸メチル（15.9g）を加え、約40℃に加温
し、激しくかき混ぜながら酸化第一銅（7.0g）
を少量ずつ加えた。反応温度を45℃以下で約３
時間、窒素の発生が止まるまでかき混ぜた。反
応液を減圧下に濃縮し、濃アンモニア水でアル
カリ性とした後酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層は水洗、乾燥（MgSO4）後溶媒を留去
し、残留物をシリカゲル（230g）を用いてカ
ラムクロマトグラフイーに付した。エチルエー
テル−ヘキサン−トリエチルアミン（75：25：
１、Ｖ／Ｖ）で溶出することにより２−ブロム
−３−｛４−〔３−ヒドロキシ−２−（３−メチ
ル−２−ピリジル）プロポキシ〕フエニル｝プ
ロピオン酸メチルを油状物として得た。収量
4.8g.IR（Neat）：3370，1735 NMR（CDCl3）δ2.35（3H，ｓ），2.9−3.4（2H，
ｍ），3.3−3.7（1H，ｍ），3.63（3H，ｓ），3.9
（1H，broad），4.07（2H，ｄ，Ｊ＝３Hz），4.1
−4.6（3H，ｍ），6.76（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），
7.04（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），7.3−7.6（2H，ｍ），
8.30（1H，dd，Ｊ＝５及び２Hz） 参考例 ３ (1) ２−ブロム−３−｛４−〔２−（５−エチル−
２−ピリジル）エトキシシ〕フエニル｝プロピ
オン酸メチル（18.5g）を参考例１−(1)と同様
にｍ−クロム過安息香酸で酸化し２−ブロム−
３−｛４−〔２−（５−エチル−２−ピリジル）
エトキシシ〕フエニル｝プロピオン酸メチル
Ｎ−オキシドを油状物とした。収量19.2g. (2) (1)で得た２−ブロム−３−｛４−〔２−（５−
エチル−２−ピリジル）エトキシシ〕フエニ
ル｝プロピオン酸メチル Ｎ−オキシド
（19.0g）を参考例１−(2)と同様に無水酢酸と反
応させ、生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーで精製することにより、３−｛４−〔２
−アセトキシ−２−（５−エチル−２−ピリジ
ル）エトキシシ〕フエニル｝−２−ブロムプロ
ピオン酸メチルを油状物として得た。収量
10.2g. IR（Neat）：1730cm-1 NMR（CDCl3）δ1.23（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
2.13（3H，ｓ），2.66（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），
3.12（1H，dd，Ｊ＝14及び７Hz），3.40（1H，
dd，Ｊ＝14及び３Hz），3.70（3H，ｓ），4.33
（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz），4.40（2H，ｄ，Ｊ＝５
Hz），6.17（1H，ｔ，Ｊ＝５Hz），6.83（2H，ｄ，
Ｊ＝９Hz），7.11（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），7.33
（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），7.54（1H，dd，Ｊ＝８
及び２Hz），8.43（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz） 参考例 ４ 参考例２と同様にしてつぎの化合物を得た。 (1) ４−〔２−（５−エチル−２−ピリジル）−３
−ヒドロキシプロポキシ〕ニトロベンゼン：油
状物、IR（Neat）：3250，1330cm-1． NMR（CDCl3）δ1.23（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
2.63（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），3.35（1H，ｍ），
4.10（2H，ｄ，Ｊ＝４Hz），4.50（3H，ｍ），
6.93（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），7.19（1H，ｄ，Ｊ＝
８Hz），7.51（1H，dd，Ｊ＝８及び２Hz），8.13
（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），8.35（1H，ｄ，Ｊ＝２
Hz） (2) ２−ブロム−３−｛４−〔２−（５−エチル−
２−ピリジル）−３−ヒドロキシプロポキシ〕
フエニル｝プロピオン酸メチル：油状物． IR（Neat）：3300，1730cm-1． NMR（CDCl3）δ1.23（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
2.62（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），3.0〜3.5（3H，ｍ），
3.63（3H，ｓ），4.09（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz），4.2
〜4.6（3H，ｍ），6.7〜7.6（6H，ｍ），8.35（1H，
ｄ，Ｊ＝２Hz） 参考例 ５ 参考例１と同様にしてつぎの原料化合物を得
た。 ○ ３−｛４−〔２−アセトキシ−２−（２−ピリ
ジル）エトキシ〕フエニル｝−２−ブロムプロ
ピオン酸メチル。油状物。収率54.4％。 IR（Neat）：1740cm-1． NMR（CDCl3）δ2.14（3H，ｓ），3.11（1H，dd，
Ｊ＝14及び７Hz），3.38（1H，dd，Ｊ＝14及び
７Hz），3.69（3H，ｓ），4.33（1H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），4.40（2H，ｄ，Ｊ＝５Hz），6.17（1H，ｔ，
Ｊ＝５Hz），6.80（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），8.08
（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），7.2〜7.8（3H，ｍ），
8.25（1H，dd，Ｊ＝５及び２Hz） ○ ３−｛４−〔２−アセトキシ−２−（３−メチ
ル−２−ピリジル）エトキシ〕フエニル｝−２
−ブロムプロピオン酸メチル。油状物。収率
30.1％。 IR（Neat）：1730cm-1． NMR（CDCl3）δ2.09（3H，ｓ），2.49（3H，ｓ），
3.12（1H，dd，Ｊ＝14及び７Hz），3.40（1H，dd，
Ｊ＝14及び７Hz），3.70（3H，ｓ），4.1〜4.6（3H，
ｍ），6.33（1H，dd，Ｊ＝８及び５Hz），6.81（2H，
ｄ，Ｊ＝９Hz），8.08（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），7.2〜
7.8（2H，ｍ），8.44（1H，dd，Ｊ＝５及び２Hz）。 ○ ３−｛４−〔２−アセトキシ−２−（５−メチ
ル−２−ピリジル）エトキシ〕フエニル｝−２
−ブロムプロピオン酸メチル。油状物。収率
61.0％。IR（Neat）：1740cm-1． NMR（CDCl3）δ2.19（3H，ｓ），2.30（3H，
ｓ），3.10（1H，dd，Ｊ＝14及び７Hz），3.37
（1H，dd，Ｊ＝14及び７Hz），4.30（1H，ｔ，
Ｊ＝７Hz），4.37（2H，ｄ，Ｊ＝５Hz），6.12
（1H，ｔ，Ｊ＝５Hz），6.79（2H，ｄ，Ｊ＝９
Hz），8.06（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），7.2〜7.6（2H，
ｍ），8.37（2H，ｄ，Ｊ＝２Hz）。 ○ ３−｛４−〔２−アセトキシ−２−（４，６−
ジメチル−２−ピリジル）エトキシ〕フエニ
ル｝−２−ブロムプロピオン酸メチル。油状物。
収率5.12％。IR（Neat）：1740cm-1． NMR（CDCl3）δ2.13（3H，ｓ），2.28（3H，
ｓ），2.47（3H，ｓ），3.12（1H，dd，Ｊ＝14及
び７Hz），3.38（1H，dd，Ｊ＝14及び７Hz），
3.69（3H，ｓ），4.31（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
4.37（2H，ｄ，Ｊ＝５Hz），6.10（1H，ｄ，Ｊ＝
５Hz），6.7〜7.2（6H，ｍ）
−ジメチル−２−ピリジル）−２−ヒドロキシエ
トキシ〕ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジオ
ンのナトリウム塩を得た。収率72.7％。エタノー
ル−エーテルから再結晶、無色結晶。融点228−
229℃ 元素分析値 C19H19N2O4Ｓ・Naとして 計算値：Ｃ，57.86；Ｈ，4.86；Ｎ，7.10 実験値：Ｃ，57.38；Ｈ，4.69；Ｎ，6.96 実施例 11 ５−｛４−〔２−エチル−２−ピリジル）−２−
ヒドロキシプロポキシ〕ベンジル｝−２，４−チ
アゾリジンジオン（500mg）、ピリジン（５ml）及
び無水プロピオン酸（0.3ml）の混合溶液を室温
で１夜放置後、水中に注ぎ酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層は水洗、乾燥（MgSO4）後溶
媒を留去した。残留物をシリカゲル（30g）を用
いるカラムクロマトグラフイーに付した。ベンゼ
ン−アセトン（15：１、Ｖ／Ｖ）で溶出すること
により５−｛４−〔２−（５−エチル−２−ピリジ
ル）−２−プロピオニルオキシエトキシ〕ベンジ
ル｝−２，４−チアゾリジンジオンを油状物とし
て得た。収量515mg（89.7％）。 IR（Neat）：1745，1700，1170cm-1。NMR
（CDCl3）δ：1.13（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），1.23
（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），2.40（2H，ｑ，Ｊ＝７
Hz），2.31（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），3.02（1H，dd，
Ｊ＝14Hz及び10Hz），3.4（1H，ｍ），4.38（2H，
ｄ，Ｊ＝５Hz），4.40（1H，dd，Ｊ＝10及び４
Hz），6.18（1H，ｔ，Ｊ＝５Hz），6.81（2H，ｄ，
Ｊ＝９Hz），7.10（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），7.3〜7.6
（2H，ｍ），8.43（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），9.2（1H，
broad）。 実施例 12 (1) ５−｛４−〔２−（５−エチル−２−ピリジル）
−２−ヒドロキシエトキシ〕ベンジル｝−２，
４−チアゾリジンジオン 100g (2) 乳糖 50g (3) トウモロコシでんぷん 15g (4) カルボキシメチルセルロースカルシウム44g (5)ステアリン酸マグネシウム 1g 1000錠 210g (1)，(2)，(3)の全量及び30gの(4)を水で練合し、
真空乾燥後製粒を行なう。この製粒末に14gの(4)
及び1gの(5)を混合し、打錠機で錠剤とすること
により、１錠当り(1)100mgを含有する直径８mmの
錠剤1000個を製造する。 参考例 １ (1) ２−ブロム−３−｛４−〔２−（６−メチル−
２−ピリジル）エトキシ〕フエニルプロピオン
酸メチル（10.0g）のメタノール（100ml）溶液
にｍ−クロル過安息香酸（含量70％、7.1g）を
加え30分間加熱還流した。チオ硫酸ナトリウム
水溶液を加えて過剰の酸化剤を分解後、水を加
え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水、
2N−水酸化カリウム、水の順に洗浄し乾燥
（MgSO4）後溶媒を留去し、２−ブロム−３−
｛４−〔２−（６−メチル−２−ピリジル）エト
キシ〕フエニル｝プロピオン酸メチル Ｎ−オ
キシドの粗油状物を得た。収量10.1g.IR
（Neat）：1740，1250cm-1 (2) (1)で得た２−ブロム−３−｛４−〔２−（６−
メチル−２−ピリジル）エトキシ〕フエニル｝
プロピオン酸メチル Ｎ−オキシド（10.1g）、
無水酢酸（50ml）の混合物を110℃で１時間加
熱後減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲル
（200g）を用いてカラムクロマトグラフイーに
付した。ベンゼン−アセトン（50：１、Ｖ／
Ｖ）で溶出することにより、３−｛４−〔２−ア
セトキシ−２−（６−メチル−２−ピリジル）
エトキシ〕フエニル｝−２−ブロムプロピオン
酸メチルを油状物として得た。収量3.3g.IR
（Neat）：1740cm-1（broad）． NMR（CDCl3）δ：2.13（3H，ｓ），2.53（3H，
ｓ），3.14（1H，dd，Ｊ＝14及び７Hz），3.40
（1H，dd，Ｊ＝14及び７Hz），3.70（3H，ｓ），
4.2−4.5（3H，ｍ），6.15（1H，ｔ，Ｊ＝６Hz），
6.8−7.6（7H，ｍ） 参考例 ２ (1) ２（３−メチル−２−ピリジル）−１，３−プ
ロピレングリコール（10.0g）ｐ−フルオロニ
トロベンゼン（8.45g）のジメチルホルムアミ
ド（100ml）溶液に、氷冷下かき混ぜながら60
％油性水素化ナトリウム（2.8g）を少量ずつ加
えた。１時間氷冷下にかき混ぜた後、反応液を
氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層は水洗、乾燥（MgSO4）後溶媒を留去
し、残留物をシリカゲル（200g）を用いてカ
ラムクロマトグラフイーに付した。シクロヘキ
サン−酢酸エチル（３：１，Ｖ／Ｖ）で溶出す
ることにより４−〔３−ヒドロキシ−２−（３−
メチル−２−ピリジル）プロポキシ〕ニトロベ
ンゼンを結晶として得た。収量9.6g、酢酸エチ
ル−ヘキサンから再結晶することにより無色プ
リズム晶を得た。融点135−136℃ 元素分析値 C15H16N2O4として 計算値：Ｃ，62.49；Ｈ，5.59；Ｎ，9.72 実験値：Ｃ，62.60；Ｈ，5.69；Ｎ，9.93 (2) (1)で得た４−〔３−ヒドロキシ−２−（３−メ
チル−２−ピリジル）プロポキシ〕ニトロベン
ゼン（9.0g）をメタノール（100ml）に溶解し、
10％パラジウム炭素を用いて常温、常圧で接触
還元した。触媒をろ去後溶媒を留去した。つぎ
に残留物をメタノール（80ml）、アセトン（20
ml）及び47％臭化水素酸水溶液（21.5g）の混
合物に溶解し、氷冷下に５℃以下の温度で亜硝
酸ナトリウム（2.4g）の水（５ml）溶液を滴下
し、さらに５℃で30分かき混ぜた。これにアク
リル酸メチル（15.9g）を加え、約40℃に加温
し、激しくかき混ぜながら酸化第一銅（7.0g）
を少量ずつ加えた。反応温度を45℃以下で約３
時間、窒素の発生が止まるまでかき混ぜた。反
応液を減圧下に濃縮し、濃アンモニア水でアル
カリ性とした後酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層は水洗、乾燥（MgSO4）後溶媒を留去
し、残留物をシリカゲル（230g）を用いてカ
ラムクロマトグラフイーに付した。エチルエー
テル−ヘキサン−トリエチルアミン（75：25：
１、Ｖ／Ｖ）で溶出することにより２−ブロム
−３−｛４−〔３−ヒドロキシ−２−（３−メチ
ル−２−ピリジル）プロポキシ〕フエニル｝プ
ロピオン酸メチルを油状物として得た。収量
4.8g.IR（Neat）：3370，1735 NMR（CDCl3）δ2.35（3H，ｓ），2.9−3.4（2H，
ｍ），3.3−3.7（1H，ｍ），3.63（3H，ｓ），3.9
（1H，broad），4.07（2H，ｄ，Ｊ＝３Hz），4.1
−4.6（3H，ｍ），6.76（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），
7.04（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），7.3−7.6（2H，ｍ），
8.30（1H，dd，Ｊ＝５及び２Hz） 参考例 ３ (1) ２−ブロム−３−｛４−〔２−（５−エチル−
２−ピリジル）エトキシシ〕フエニル｝プロピ
オン酸メチル（18.5g）を参考例１−(1)と同様
にｍ−クロム過安息香酸で酸化し２−ブロム−
３−｛４−〔２−（５−エチル−２−ピリジル）
エトキシシ〕フエニル｝プロピオン酸メチル
Ｎ−オキシドを油状物とした。収量19.2g. (2) (1)で得た２−ブロム−３−｛４−〔２−（５−
エチル−２−ピリジル）エトキシシ〕フエニ
ル｝プロピオン酸メチル Ｎ−オキシド
（19.0g）を参考例１−(2)と同様に無水酢酸と反
応させ、生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーで精製することにより、３−｛４−〔２
−アセトキシ−２−（５−エチル−２−ピリジ
ル）エトキシシ〕フエニル｝−２−ブロムプロ
ピオン酸メチルを油状物として得た。収量
10.2g. IR（Neat）：1730cm-1 NMR（CDCl3）δ1.23（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
2.13（3H，ｓ），2.66（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），
3.12（1H，dd，Ｊ＝14及び７Hz），3.40（1H，
dd，Ｊ＝14及び３Hz），3.70（3H，ｓ），4.33
（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz），4.40（2H，ｄ，Ｊ＝５
Hz），6.17（1H，ｔ，Ｊ＝５Hz），6.83（2H，ｄ，
Ｊ＝９Hz），7.11（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），7.33
（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），7.54（1H，dd，Ｊ＝８
及び２Hz），8.43（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz） 参考例 ４ 参考例２と同様にしてつぎの化合物を得た。 (1) ４−〔２−（５−エチル−２−ピリジル）−３
−ヒドロキシプロポキシ〕ニトロベンゼン：油
状物、IR（Neat）：3250，1330cm-1． NMR（CDCl3）δ1.23（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
2.63（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），3.35（1H，ｍ），
4.10（2H，ｄ，Ｊ＝４Hz），4.50（3H，ｍ），
6.93（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），7.19（1H，ｄ，Ｊ＝
８Hz），7.51（1H，dd，Ｊ＝８及び２Hz），8.13
（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），8.35（1H，ｄ，Ｊ＝２
Hz） (2) ２−ブロム−３−｛４−〔２−（５−エチル−
２−ピリジル）−３−ヒドロキシプロポキシ〕
フエニル｝プロピオン酸メチル：油状物． IR（Neat）：3300，1730cm-1． NMR（CDCl3）δ1.23（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
2.62（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），3.0〜3.5（3H，ｍ），
3.63（3H，ｓ），4.09（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz），4.2
〜4.6（3H，ｍ），6.7〜7.6（6H，ｍ），8.35（1H，
ｄ，Ｊ＝２Hz） 参考例 ５ 参考例１と同様にしてつぎの原料化合物を得
た。 ○ ３−｛４−〔２−アセトキシ−２−（２−ピリ
ジル）エトキシ〕フエニル｝−２−ブロムプロ
ピオン酸メチル。油状物。収率54.4％。 IR（Neat）：1740cm-1． NMR（CDCl3）δ2.14（3H，ｓ），3.11（1H，dd，
Ｊ＝14及び７Hz），3.38（1H，dd，Ｊ＝14及び
７Hz），3.69（3H，ｓ），4.33（1H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），4.40（2H，ｄ，Ｊ＝５Hz），6.17（1H，ｔ，
Ｊ＝５Hz），6.80（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），8.08
（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），7.2〜7.8（3H，ｍ），
8.25（1H，dd，Ｊ＝５及び２Hz） ○ ３−｛４−〔２−アセトキシ−２−（３−メチ
ル−２−ピリジル）エトキシ〕フエニル｝−２
−ブロムプロピオン酸メチル。油状物。収率
30.1％。 IR（Neat）：1730cm-1． NMR（CDCl3）δ2.09（3H，ｓ），2.49（3H，ｓ），
3.12（1H，dd，Ｊ＝14及び７Hz），3.40（1H，dd，
Ｊ＝14及び７Hz），3.70（3H，ｓ），4.1〜4.6（3H，
ｍ），6.33（1H，dd，Ｊ＝８及び５Hz），6.81（2H，
ｄ，Ｊ＝９Hz），8.08（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），7.2〜
7.8（2H，ｍ），8.44（1H，dd，Ｊ＝５及び２Hz）。 ○ ３−｛４−〔２−アセトキシ−２−（５−メチ
ル−２−ピリジル）エトキシ〕フエニル｝−２
−ブロムプロピオン酸メチル。油状物。収率
61.0％。IR（Neat）：1740cm-1． NMR（CDCl3）δ2.19（3H，ｓ），2.30（3H，
ｓ），3.10（1H，dd，Ｊ＝14及び７Hz），3.37
（1H，dd，Ｊ＝14及び７Hz），4.30（1H，ｔ，
Ｊ＝７Hz），4.37（2H，ｄ，Ｊ＝５Hz），6.12
（1H，ｔ，Ｊ＝５Hz），6.79（2H，ｄ，Ｊ＝９
Hz），8.06（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），7.2〜7.6（2H，
ｍ），8.37（2H，ｄ，Ｊ＝２Hz）。 ○ ３−｛４−〔２−アセトキシ−２−（４，６−
ジメチル−２−ピリジル）エトキシ〕フエニ
ル｝−２−ブロムプロピオン酸メチル。油状物。
収率5.12％。IR（Neat）：1740cm-1． NMR（CDCl3）δ2.13（3H，ｓ），2.28（3H，
ｓ），2.47（3H，ｓ），3.12（1H，dd，Ｊ＝14及
び７Hz），3.38（1H，dd，Ｊ＝14及び７Hz），
3.69（3H，ｓ），4.31（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
4.37（2H，ｄ，Ｊ＝５Hz），6.10（1H，ｄ，Ｊ＝
５Hz），6.7〜7.2（6H，ｍ）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 【式】 ［式中、R1，R2は同一または異なつて水素ま
たは低級アルキル基を、R3は水素またはアシル
基を、ｎは０または１を示す。］で表わされるチ
アゾリジンジオン誘導体またはその塩。 ２ 一般式 【式】 ［式中、R1，R2は同一または異なつて水素ま
たは低級アルキル基を、R4は水素またはアシル
基を、R5は水素または低級アルキル基を、Ｘは
ハロゲン原子を、ｎは０または１をそれぞれ示
す。］で表わされる化合物とチオ尿素とを反応さ
せて一般式 【式】 ［式中の各記号は前記と同意義である。］で表
わされる化合物を得、ついでこれを加水分解し、
必要によりさらにアシル化することを特徴とする
一般式 【式】 ［式中、R1，R2およびｎは前記と同意義であ
り、R3は水素またはアシル基を示す。］で表わさ
れるチアゾリジンジオン誘導体の製造法。 ３ 一般式 【式】 ［式中、R1，R2は同一または異なつて水素ま
たは低級アルキル基を、R3は水素またはアシル
基を、ｎは０または１を示す。］で表わされるチ
アゾリジンジオン誘導体またはその塩を含んでな
る糖尿病または高脂血症治療剤。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/JP1984/000117 WO1985004170A1 (fr) | 1984-03-21 | 1984-03-21 | Derives de thiazolidinedione, leur procede de preparation et compositions medicinales les contenant |
| WO84/00117 | 1984-03-21 | ||
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60041584A Granted JPS60208980A (ja) | 1984-03-21 | 1985-03-01 | チアゾリジンジオン誘導体、その製造法およびそれを含んでなる糖尿病または高脂血症治療剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
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-
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- 1985-03-01 JP JP60041584A patent/JPS60208980A/ja active Granted
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