JPH0572887B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

［産業上の利用分野］ 本発明は薬物であるインドメタシンを含有する
経口投与用抗炎症剤及びその製造方法に関する。
本発明の抗炎症剤組成物は経口服用時の副作用を
抑制した物で、胃及び小腸、大腸下部の潰瘍化、
粘膜損傷、出血、炎症等の傷害を起こさない物で
ある。 ［発明が解決しようとする問題点］ ある種の消炎薬剤、特にアスピリンは胃の傷害
を惹き起こすが大腸、小腸には殆ど傷害を惹き起
こさないことが知られている。一方、インドメタ
シンは胃だけでなく腸管にも傷害を惹き起こすこ
とがある。この場合の腸管傷害は強度なもので、
実験用ラツトに数日間比較的多量のインドメタシ
ンを投与すると致命的な炎症を惹き起こす。人に
インドメタシンを投与した場合、胃の潰瘍だけで
なく致命的な腸炎も起きることが希にはある。 胃の粘膜及び下部腸管に起きる傷害は、プロス
タグランジン合成の強力な抑制剤としてのインド
メタシンの作用にもある程度起因するが、胃の傷
害と腸管下部の傷害は機構的に全く異なることを
認識する必要がある。通常は胃及び腸の粘膜表面
の一部の細胞によつて合成されるプロスタグラン
ジンがこの部分の組織を刺激性薬剤の作用に対し
て保護する。このような自然の保護物質の合成を
抑制することは、消炎薬剤の作用に含まれる表面
粘膜刺激、エネルギー消耗、オキシ基による細胞
損傷等に対して胃及び腸管の粘膜を無防備でさら
すことになる。そのため、インドメタシンによつ
てこの部分の粘膜に生じた傷害は、主として通常
腸内に存在する大腸菌型細菌から生じて腸内に存
在する抗原によつて更に悪化することになる。細
菌が存在しなければインドメタシンが腸の傷害を
惹き起こすことはないことが実験で確められてい
る。また、インドメタシンはその特異な代謝及び
薬理作用機構のために胆汁から腸粘膜に吸収され
て循環することが、この薬剤による腸粘膜傷害の
主原因であることも判明している。 なお、アスピリンやアザプロパゾンのように胃
の傷害を惹き起こすことが知られている消炎剤と
共に代謝性炭水化物とカルボン酸のアルカリ金属
塩又はアルカリ土類金属塩の混合物を投与すれ
ば、その混合物が胃の保護剤として働くことも既
に知られている。 ［問題を解決するための手段］ 本発明者等は、胃と腸では夫々に固有の環境機
能（例えばPH値、タンパク質加水分解酵素及びそ
の他の酵素の存在の有無）が著しく異なるにも拘
らず、ある条件が満たされれば、胃の保護剤とし
て働く前記混合物が腸管に対しても保護剤として
働いてインドメタシンによる傷害を防ぐという意
外な事実を発見した。その条件とは、前記混合物
の二成分の少くとも一方、そして好ましくは両方
のインドメタシンに対する割合をアスピリン又は
アゾプロパゾンに対して胃を保護する場合に適切
な割合より大幅に増大することである。 本発明による経口投与用抗炎症剤組成物はイン
ドメタシン又はその塩、医薬用として認められる
特定の代謝性炭水化物及び特定の代謝性カルボン
酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はア
ンモニウム塩を含有し、インドメタシンと前記炭
水化物の重量比及びインドメタシンと前記カルボ
ン酸の塩の重量比が共に１：３から１：20までの
範囲内であり、前記二つの重量比の少くとも一方
が１：10から１：20までの範囲内であることを特
徴とする物である。 インドメタシン：炭化水素：カルボン酸塩の割
合は重量比で１：３：10から１：10：３までの範
囲内であることが好ましく、１：３：15から１：
15：３まで又は１：３：20から１：20：３までの
範囲内であることが一層好ましい。また、インド
メタシンと炭水化物の重量比がインドメタシンと
カルボン酸塩の重量比に等しいことが好ましく、
その場合にはインドメタシン：炭水化物：カルボ
ン酸塩の割合を重量で１：10：10にすることが好
ましく、１：15：15又は１：20：20にすることが
一層好ましい。 カルボン酸塩としてはクエン酸塩又はコハク酸
塩を用いる。炭水化物としてはＤ−グルコース又
はフルクトースを用いる。一般的にはＤ−グルコ
ースの方が好ましいが、糖尿病の場合にはフルク
トースの方が適している。本発明において代謝性
カルボン酸とは、グルコースの酸化的代謝によつ
てATPが生じる際の中間体、即ち（Krebsの）
トリカルボン酸代謝サイクルにおける中間体又は
先駆体の効率的代謝に必要な酸のことである。 カルボン酸塩はナトリウム塩であることが好ま
しく、例えばクエン酸二水素ナトリウム又はクエ
ン酸水素二ナトリウムの如く酸性塩であつてもよ
い。 本発明の抗炎症剤組成物は上記三成分を、必要
に応じて賦形剤と共に、30℃以下の温度で混合す
ることによつて製造することが望ましい。水を媒
体とする組成物にする場合はPHを８以下に保つよ
うにする。固体組成物の場合には経口投与を容易
にするためにカプセルに封入してもよい。 インドメタシンは下記化学構造式で表される。

【化】 本発明の抗炎症剤組成物は、二種類以上の代謝
性炭水化物及び二種類以上の代謝性カルボン酸塩
を含有していてもよい。また、医薬用として認め
られる賦形剤の添加は任意である。組成物は固体
組成物として調製しても水を溶媒とする液体組成
物（分散系も含めて）として調製してもよい。固
体組成物の場合の基本は粉末組成物であるが、錠
剤またはカプセル剤にすることも当然可能であ
る。以下実施例で示すように、本発明の抗炎症剤
組成物を投与した場合は、同用量のインドメタシ
ンだけを投与した場合と比較して胃壁及び腸管に
起こる粘膜傷害又は潰瘍の数及び／又は程度が著
しく低減する。 本発明の効率は、以下説明する実施例からも明
らかである。 ［実施例 １］ 加熱殺菌した結核菌の接種によつて予め関節炎
を起こさせた雄のSprague Dawleyラツトに、10
mg／Kg／ｄのインドメタシンを４日間毎日朝と夕
方に（約10時間間隔で）経口投与した。薬剤の態
様は(a)インドメタシン単体の分散体、又は(b)第一
表に示す重量比でクエン酸水素二ナトリウム及び
Ｄ−グルコース−水和物（共に英国薬局方級）を
添加した組成物とした。表に示す重量比はインド
メタシンを１とする比である。ラツトは最終投与
日の夕方から絶食させ、翌朝殺して（即ち実験期
間は５日に及んだ）胃の粘膜及び腸管に潰瘍発生
の有無を調べた。腸管に潰瘍があるラツトは総て
腹膜炎を起こしていたので、表では腹膜炎を起こ
した動物のパーセントとして示してある。各群の
Ｎ＝７であつた。三種類のインドメタシン含有組
成物の何れにも賦形剤DC350を添加して粉状組成
物をなめらかにした。この賦形剤を用いた理由
は、ボランテイアによる人体実験（実施例２）に
用いたカプセル材料にも同賦形剤が添加されたい
たためである。 本発明の組成物の安定性試験の結果、この組成
物は通常の貯蔵条件で少くとも６箇月は安定であ
ることが判明し、賦形剤を添加しても安定性試験
結果に変りは無かつた。

【表】 この試験結果に合致する結果が、走査型電子顕
微鏡によるマウスの胃粘膜表面の検査によつて確
認された。その方法によれば表面の微小変化が観
察できる。 ［実施例 ２］ インドメタシン単体、及びインドメタシン：Ｄ
−グルコース：クエン酸二水素ナトリウムの重量
比が１：３：３、１：10：10、１：15：15及び
１：20：20の４種類の組成物を使つて人のボラン
テイアを対象にしたクロム51利用ブラツド・ロス
試験を行つた。クロム51によつて赤血球に標識を
することができ、排泄物中に存在するクロム51は
定量的に検出できるので胃及び大腸、小腸からの
血液喪失合計量測定手段になる。この試験の結果
によれば、前記重量比が１：３：３の組成物では
インドメタシン単体と比較して改善効率が生じな
いが、重量比が１：10：10、１：１：：15：15又
は１：20：20の組成物投与の場合には血液喪失合
計量の統計学的に有意な減少が実現する。 ［実施例 ３］ 胃の潰瘍化について別の試験を行つた。試験法
の詳細は既に刊行物に記載されている。レインズ
フオード・ケイ・デイ、1975年、エイジエンツ・
アンド・アクシヨンズ、第５巻、第552頁
（Rainsford K.D.，1975 Agents and Actions，
Vol.5，p.552）。本実施例における試験ではラツ
トに30mg／Kgのインドメタシンを単体、又はＤ−
グルコース及びクエン酸二水素ナトリウムとの混
合組成物（インドメタシン：Ｄ−グルコース：ク
エン酸塩の重量比が１：15：15、１：３：15又は
１：15：３）として一回経口投与した。投薬後ラ
ツトを４℃の低温環境に４時間さらし、その後殺
して胃の傷害の数を調べた。インドメタシン単体
投与の場合と比較すると、グルコース及びクエン
酸塩を含む三種類の組成物の何れを投与した場合
にも胃の傷害の発生は著しく減少した。但し、前
記重量比が１：15：15の組成物投与の場合、１：
３：15又は１：15：３の組成物投与の場合より幾
分良い結果が認められた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ インドメタシン又はその塩、医薬用として認
   められる代謝性炭水化物及び代謝性カルボン酸の
   アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモ
   ニウム塩を含有し、前記炭水化物がＤ−グルコー
   ス又はフルクトースであり、前記カルボン酸がク
   エン酸又はコハク酸であり、インドメタシンと前
   記炭水化物の重量比及びインドメタシンと前記カ
   ルボン酸の塩の重量比が共に１：３から１：20ま
   での範囲内であり、前記の二つの重量比の少くと
   も一方が１：10から１：20までの範囲内であるこ
   とを特徴とする経口投与用抗炎症剤組成物。 ２ インドメタシン：前記炭水化物：前記カルボ
   ン酸の塩の割合が重量で１：３：15から１：15：
   ３までの範囲内である特許請求の範囲第１項に記
   載の抗炎症剤組成物。 ３ 前記割合が重量で１：３：10から１：10：３
   までの範囲内である特許請求の範囲第２項に記載
   の抗炎症剤組成物。 ４ インドメタシンと前記炭水化物の重量比がイ
   ンドメタシンと前記カルボン酸の塩の重量比と等
   しい特許請求の範囲第３項に記載の抗炎症剤組成
   物。 ５ インドメタシン：前記炭水化物：前記カルボ
   ン酸の塩の割合が重量で１：10：10から１：20：
   20までの範囲内である特許請求の範囲第４項に記
   載の抗炎症剤組成物。 ６ 前記割合が重量で１：15：15である特許請求
   の範囲第５項に記載の抗炎症剤組成物。 ７ 少くとも一種類の医薬用として認められてい
   る賦形剤を含有する特許請求の範囲第１項から第
   ６項までの何れかに記載の抗炎症剤組成物。 ８ インドメタシン、Ｄ−グルコース、及びクエ
   ン酸二水素ナトリウム及び／又はクエン酸水素二
   ナトリウムを重量で１：15：15から１：20：20ま
   での範囲内の割合で含有する特許請求の範囲第１
   項に記載の抗炎症剤組成物。 ９ 粉末である特許請求の範囲第１項から第８項
   までの何れかに記載の抗炎症剤組成物。 １０ 錠剤である特許請求の範囲第１項から第８
   項までの何れかに記載の抗炎症剤組成物。 １１ カプセル剤である特許請求の範囲第１項か
   ら第８項までの何れかに記載の抗炎症剤組成物。 １２ 水を媒体とする液体組成物である特許請求
   の範囲第１項から第８項までの何れかに記載の抗
   炎症剤組成物。 １３ インドメタシン又はその塩、医薬用として
   認められる代謝性炭水化物であるＤ−グルコース
   又はフルクトース及び代謝性カルボン酸であるク
   エン酸又はコハク酸のアルカリ金属塩、アルカリ
   土類金属塩又はアンモニウム塩を必要に応じて賦
   形剤と共に30℃以下の温度で混合し、インドメタ
   シンと前記炭水化物の重量比及びインドメタシン
   と前記カルボン酸の塩の重量比を共に１：３から
   １：20までの範囲内とし、前記の二つの重量比の
   少くとも一方を１：10から１：20までの範囲内と
   することを特徴とする経口投与用抗炎症剤組成物
   の製造方法。 １４ 全成分の混合を水の存在下で行い、その際
   混合物のPHを８以下に保つ特許請求の範囲第１３
   項に記載の抗炎症剤組成物の製造方法。 １５ 混合によつて得た組成物を複数のカプセル
   に封入して経口投与剤とする工程を含む特許請求
   の範囲第１３項に記載の抗炎症剤組成物の製造方
   法。