JPS6322017A - インドメタシン含有医薬組成物及びその製造方法 - Google Patents

インドメタシン含有医薬組成物及びその製造方法

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JPS6322017A JP62075764A JP7576487A JPS6322017A JP S6322017 A JPS6322017 A JP S6322017A JP 62075764 A JP62075764 A JP 62075764A JP 7576487 A JP7576487 A JP 7576487A JP S6322017 A JPS6322017 A JP S6322017A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は薬物であるインドメタシンを含有する医薬組成
物及びその製造方法に関する。本発明の医薬組成物は経
口服用時の副作用を抑制した物で、胃及び小腸、大腸下
部の潰瘍化、粘膜損傷、出血、炎症等の傷害を起こさな
い物である。
［発明が解決しようとする問題点］ ある種の消炎薬剤、特にアスピリンは胃の傷害を惹き起
こすが大腸、小腸には殆ど傷害を惹き起こさないことが
知られている。一方、インドメタシンは胃だけでなく腸
管にも傷害を惹き起こすことがある。この場合の腸９ｉ
ｊ！、害は強度なもので、実験用ラットに数日間比較的
多量のインドメタシンを投与すると致命的な炎症を惹き
起こす。人にインドメタシンを投与した場合、胃の潰瘍
だけでなく致命的な腸炎も起きることが希にはある。
胃の粘膜及び下部腸管に起きる傷害は、プロスタグラン
ジン合成の強力な抑制剤としてのインドメタシンの作用
にもある程度起因するが、胃の傷害と腸管下部の傷害は
機構的に全く異なることを認識する必要がある０通常は
胃及び腸の粘膜表面の一部の細胞によって合成されるプ
ロスタグランジンがこの部分の組繊を刺激性薬剤の作用
に対して保護する。このような自然の保護物質の合成を
抑制することは、消炎薬剤の作用に含まれる表面粘膜刺
激、エネルギー消耗、オキシ基による細胞損傷等に対し
て胃及び腸管の粘膜を無防備でさらすことになる。その
ため、インドメタシンによってこの部分の粘膜に生じた
傷害は、主として通常腸内に存在する大腸菌型細菌から
生じて腸内に存在する抗原によって更に悪化することに
なる。細菌が存在しなければインドメタシンが腸の傷害
を惹き起こすことはないことが実験で確められている。
また、インドメタシンはその特異な代謝及び薬理作用Ｉ
Ｒ構のために胆汁から腸粘膜に吸収されて循環すること
が、この薬剤による腸粘膜傷害の主原因であることも判
明している。
なお、アスピリンやアザプロパシンのように胃の傷害を
惹き起こすことが知られている消炎剤と共に代謝性炭水
化物とカルボン酸のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金
属塩の混合物を投与すれば、その混合物が胃の保護剤と
して働くことも既に知られている。
［問題を解決するための手段］ 本発明者等は、胃と腸では夫々に固有の環境機能（例え
ばｐＨ値、タンパク質加水分解酵素及びその他の酵素の
存在の有無）が著しく異なるにも拘らず、ある条件が満
たされれば、胃の保護剤として働く前記混合物が腸管に
対しても保護剤として働いてインドメタシンによる傷害
を防ぐという意外な事実を発見した。その条件とは、前
記混合物の二成分の少くとも一方、そして好ましくは両
方のインドメタシンに対する割合をアスピリン又はアゾ
プロパシンに対して胃を保護する場合に適切な割合より
大幅に増大することである。
本発明による医薬組成物はインドメタシン又はその塩、
医薬用として認められる代謝性炭水化物及び代謝性カル
ボン酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアン
モニウム塩を含有し、インドメタシンと前記炭水化物の
重量比及びインドメタシンと前記カルボン酸の塩の重量
比が共に１＝３から１＝２０までの範囲内であり、前記
二つの重量比の少くとも一方が１：１０から１：２０ま
での範囲内であることを特徴とする物である。
インドメタシン：炭化水素：カルボン酸塩の割合は重量
でに３：１０から１：１０：３までの範囲内であること
が好ましく、１：３：１５から１：１５：３まで又は１
：３：２０から１：２０：３までの範囲内であることが
一層好ましい、また、インドメタシンと炭水化物の重量
比がインドメタシンとカルボン酸塩の重量比に等しいこ
とが好ましく、その場合にはインドメタシン：炭水化物
：カルボン酸塩の割合を重量で１：１０：１０にするこ
とが好ましく、１：１５：１５又は１：２０：２０にす
ることが一層好ましい。
カルボン酸塩としてはクエン酸塩又はコハク酸塩が好ま
しい、炭水化物としてはＤ−グルコースが好ましいが、
糖尿病の場合にはフルクトースの方が適している。使用
可能なその他の炭水化物としてガラクトース、マンノー
ス、アラビノース、リボース、ラクトース及びＮ−アセ
チルグルコサミンが挙げられる１本発明において代謝性
カルボン酸とは、グルコースの酸化的代謝によってＡＴ
Ｐが生じる際の中間体、即ち（Ｋｒｅｂｓの）トリカル
ボン酸代謝サイクルにおける中間体又は先駆体の効率的
代謝に必要な酸のことである。使用可能なその他のカル
ボン酸塩の例はオキサル酢酸塩である。上記酸の先駆体
を使うこともできる０例えばグルタミン酸塩及びアスパ
ルギン酸塩は夫々α−ケトグルタル酸塩及びオキサル酢
酸塩の先駆体である。
カルボン酸塩はナトリウム塩であることが好ましく、例
えばクエン酸二水素ナトリウム又はクエン酸水素二ナト
リウムの如く酸性塩であってもよい。
本発明の医薬組成物は上記三成分を、必要に応じて賦形
剤と共に、３０℃以下の温度で混合することによって製
造することが望ましい、水を媒体とする組成物にする場
合はｐＨを８以下に保つようにする。固体組成物の場合
には経口投与を容易にするためにカプセルに封入しても
よい。
インドメタシンは下記化学構造式で表される。
本発明の医薬組成物は、二種類以上の代謝性炭水化物及
び二種類以上の代謝性カルボン酸塩を含有していてもよ
い、また、医薬用として認められる賦形剤の添加は任意
である１組成物は固体組成物として調製しても液体組成
物（分散系も含めて）として調製してもよい。以下実施
例で示すように、本発明の医薬組成物を投与した場合は
、同用量のインドメタシンだけを投与した場合と比較し
て胃壁及び腸管に起こる粘膜障害又は潰瘍の数及び／又
は程度が著しく低減する。
本発明の効率は、以下説明する実施例からも明らかであ
る。
［実施例１］ 加熱殺菌した結核菌の接種によって予め関節炎を起こさ
せた雄のＳｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙラットに、１０
ｍｇ／ｋｇ／ｄのインドメタシンを４日間毎日朝と夕方
に（約１０時間間隔で）経口投与した。
薬剤の様態は（ａ）インドメタシン単体の分散体、又は
（ｂ）第−表に示す重量比でクエン酸水素二ナトリウム
及びｐ−グルコース−水和物（共に英国薬局方板）を添
加した組成物とした０表に示す重量比はインドメタシン
を１とする比である。ラットは最終投与臼の夕方から絶
食させ、翌朝膜して（即ち実験期間は５日に及んだ）胃
の粘膜及び腸管に潰瘍発生の有無を調べた。腸管に潰瘍
があるラットは総て腹膜炎を起こしていたので、表では
腹膜炎を起こした動物のパーセントとして示しである。
各群のＮ＝７であった。三種類のインドメタシン含有組
成物の何れにも賦形剤ＤＣ３５０を添加して粉状組成物
をなめらかにした。この賦形剤を用いた理由は、ボラン
ティアによる人体実験（実施例２）に用いたカプセル材
料にも同賦形剤が添加されていたためである。
本発明の組成物の安定性試験の結果、この組成物は通常
の貯蔵条件で少くとも６箇月は安定であることが判明し
、賦形剤を添加しても安定性試験結果に変りは無かった
。
（以下余白） この試験結果に合致する結果が、走査型電子顕＠鏡によ
るマウスの胃粘膜表面の検査によって確認された。その
方法によれば表面の微小変化が観察できる。
［実施例２コ インドメタシン単体、及びインドメタシン＝Ｄ−グルコ
ース：クエン酸二水素ナトリウムのｉｔ比が１：３：３
，１：１０：１０．１：１５：１５及び１　：　２０　
：　２０の４種類の組成物を使って人のボランティアを
対象にしたクロム５１利用ブラツド・ロス試験を行った
。クロム５１によって赤血球に標識をすることができ、
排泄物中に存在するクロムラ１は定量的に検出できるの
で胃及び大腸、小腸からの血液喪失合計量測定手段にな
る。
この試験の結果によれば、前記重量比が１：３：３の組
成物ではインドメタシン単体と比較して改善効率が生じ
ないが、重量比が１：１０：１０゜１：：１：１５：１
５又は１　：　２０　：　２０の組成物投与の場合には
血液喪失合計量の統計学的に有意な減少が実現する。
［実施例３コ 胃の潰瘍化について別の試験を行った。試験法の詳細は
既に刊行物に記載されている。レインズフオード・ケイ
・ディ、１９７５年、エイジエンツ・アンド・アクショ
ンズ、第５巻、第５５２頁（Ｒａｉｎｓｆｏｒｄ　　に
、Ｄ、、１９７５　　Ａｇｅｎｔｓ　　ａｎｄ　　Ａｃ
ｔｉｏｎｓ、Ｖｏｌ、５．ｐ、５５２）　、本冥施例に
おける試験ではラットに３０ｍｇ／ｋｇのインドメタシ
ンを単体、又はＤ−グルコース及びクエン酸二水素ナト
リウムとの混合組成物（インドメタシン＝Ｄ−グルコー
ス：クエン酸塩の重量比が１：１５：１５，１：３：１
５又は１：１５：３）として−回経口投与した。投薬後
ラットを４℃の低温環境に４時間さらし、その後段して
胃の傷害の数を調べた。インドメタシ　゛ン単体投与の
場合と比較すると、グルコース及びクエン酸塩を含む三
種類の組成物の何れを投与した場合にも胃の傷害の発生
は著るしく減少した。
但し、前記重量比が１：１５：１５の組成物投与の場合
、１：３：１５又は１：１５：３：の組成物投与の場合
より幾分良い結果が認められた。

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）インドメタシン又はその塩、医薬用として認めら
    れる代謝性炭水化物及び代謝性カルボン酸のアルカリ金
    属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩を含有し
    、インドメタシンと前記炭水化物の重量比及びインドメ
    タシンと前記カルボン酸の塩の重量比が共に１：３から
    １：２０までの範囲内であり、前記の二つの重量比の少
    くとも一方が１：１０から１：２０までの範囲内である
    ことを特徴とする医薬組成物。
  2. （２）インドメタシン：前記炭水化物：前記カルボン酸
    の塩の割合が重量で１：３：１５から１：１５：３まで
    の範囲内である特許請求の範囲第１項に記載の医薬組成
    物。
  3. （３）前記割合が重量で１：３：１０から１：１０：３
    までの範囲内である特許請求の範囲第２項に記載の医薬
    組成物。
  4. （４）インドメタシンと前記炭水化物の重量比がインド
    メタシンと前記カルボン酸の塩の重量比と等しい特許請
    求の範囲第３項に記載の医薬組成物。
  5. （５）インドメタシン：前記炭水化物：前記カルボン酸
    の塩の割合が重量で１：１０：１０から１：２０：２０
    までの範囲内である特許請求の範囲第４項に記載の医薬
    組成物。
  6. （６）前記割合が重量で１：１５：１５である特許請求
    の範囲第５項に記載の医薬組成物。
  7. （７）代謝性炭水化物がＤ−グルコース又はフルクトー
    スである特許請求の範囲第１項から第６項までの何れか
    に記載の医薬組成物。
  8. （８）代謝性カルボン酸の塩がクエン酸塩又はコハク酸
    塩である特許請求の範囲第１項から第７項までの何れか
    に記載の医薬組成物。
  9. （９）少くとも一種類の医薬用として認められている賦
    形剤を含有する特許請求の範囲第１項から第８項までの
    何れかに記載の医薬組成物。
  10. （１０）インドメタシン、Ｄ−グルコース、及びクエン
    酸二水素ナトリウム及び／又はクエン酸水素二ナトリウ
    ムを重量で１：１５：１５から１：２０：２０までの範
    囲内の割合で含有する特許請求の範囲第１項に記載の医
    薬組成物。
  11. （１１）インドメタシン又はその塩、医薬用として認め
    られる代謝性炭水化物及び代謝性カルボン酸のアルカリ
    金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩を必要
    に応じて賦形剤と共に３０℃以下の温度で混合し、イン
    ドメタシンと前記炭水化物の重量比及びインドメタシン
    と前記カルボン酸の塩の重量比を共に１：３から１：２
    ０までの範囲内とし、前記の二つの重量比の少くとも一
    方を１：１０から１：２０までの範囲内とすることを特
    徴とする医薬組成物の製造方法。
  12. （１２）全成分の混合を水の存在下で行い、その際混合
    物のｐＨを８以下に保つ特許請求の範囲第１１項に記載
    の医薬組成物の製造方法。
  13. （１３）混合によつて得た組成物を複数のカプセルに封
    入して経口投与薬剤とする工程を含む特許請求の範囲第
    １１項に記載の医薬組成物の製造方法。
JP62075764A 1986-03-27 1987-03-27 インドメタシン含有医薬組成物及びその製造方法 Granted JPS6322017A (ja)

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EP (1) EP0239332B1 (ja)
JP (1) JPS6322017A (ja)
AT (1) ATE60993T1 (ja)
AU (1) AU593084B2 (ja)
CA (1) CA1285488C (ja)
DE (1) DE3768110D1 (ja)
DK (1) DK154887A (ja)
ES (1) ES2038658T3 (ja)
GB (1) GB8607662D0 (ja)
GR (1) GR3001520T3 (ja)
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