JPH057365B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

＜産業上の利用分野＞ 本発明は、活性持続型医薬品製剤に関する。更
に詳しくは、発泡エチルセルロースの固型成型物
の外皮あるいは該成型物の内部に薬物を含有する
活性持続型医薬品製剤に関する。 ＜従来技術＞ 薬物の効果の持続化は疾病の薬物治療の上から
有意義であることは自明である。薬物の中には吸
収された後、容易に代謝、排泄されず薬効が持続
するものがある。例えば、ワルフアリンでは、そ
の生物学的半減期は46時間といわれている。この
ような薬物では、薬物固有の性質から薬効が持続
している。 しかし、多くの薬物は吸収された後、容易に酵
素等で代謝され、腎臓から排泄されてしまい、そ
の効果が長時間持続しない。このような薬物の効
果を持続させるために、従来多様な技術が考案、
実施されてきた。第一に、薬物を経口投与する場
合、製剤からの薬物の放出を制御して吸収を調節
し、もつて体内での薬物の濃度を有効濃度以上に
長時間保つ方法が数多く提案され、その内のいく
つかは実用化されている。第二に、薬物を長時間
にわたつて点滴静注する方法が実施されている。
第三に、薬物の投与経路を変更することにより、
肝臓等での代謝を回避し、薬効を持続化させる方
法が提案され、近年この中でも特に経皮投与が注
目され、一部は実用化されている。これらの方法
の内、第二の方法である点滴静中は、通常病院等
の医療施設内でしか実施できず、第三の方法であ
る経皮投与は、経皮吸収される薬物に限りがある
等の制限があり、これら二方法は一般的ではな
い。一方、第一の方法である経口投与される薬物
の薬効持続化は、多くの薬物に適用可能であり、
かつ、患者が内服するだけですむことから簡便で
あり、より一般的であり、良好な方法があればそ
の意義は大きい。 従来、この経口投与薬物の薬効持続化にも多く
の方法が提案されてきた。この方法は、大きく二
種に区分される。先ず、第一に薬物自信を修飾し
て溶解性を調節し、消化管内での溶解、吸収を持
続化させる方法であり、具体的には薬物の難溶性
塩の調製、あるいは薬物結晶の製剤への添加等の
方法があげられる。第二に、薬物自身は修飾せ
ず、添加物等の効果を利用して薬物の消化管内で
の溶解、吸収を持続化させる方法であり、具体的
には、薬物を適当な皮膜で被覆する方法、薬物を
適当なマトリツクス中に含有させる方法、あるい
は、胃腸管粘膜との接着性が大の添加物と共存さ
せる方法等があげられる。しかるに、従来提案さ
れてきた上記の多くの方法は、実際生体に投与さ
れると、消化管内の移動速度が速いこと、あるい
は、消化管内のPH変化が大きいこと、食事の影響
が大きいこと及びこれらの因子が人により大きく
変動すること、あるいは、薬物によつてはその作
用発現が期待される部位又は吸収される部位が、
胃、小腸上部等のように限定されているが、経口
投与された製剤がそれらの部位を通過してしまう
ことが多いこと等の原因により、in vitroで期待
された程には効果が発揮されないのが実情であ
る。 したがつて、多くの生理的条件の変動あるいは
薬物の作用発現部位、吸収部位の局在性にもかか
わらず、薬効が持続化される製剤の提供が望まれ
るところである。 一方、胃内で浮力を有する材質を使用して長時
間浮遊滞留させ、その間持続的に主薬を放出させ
る内服固形剤が提案されている（特開昭55−
12411号公報）。しかし、該明細書には、胃内で浮
力を有する材質の例として発泡ポリスチロールあ
るいは発泡ライスのような発泡せしめた穀物があ
げられているが、発泡エチルセルロースの如きセ
ルロースエーテル誘導体については全く記載され
ていない。 ＜発明が解決しようとする問題点＞ 本発明者らは、患者間の生理的条件の変動
（「個体差」）及び同一患者の生理的条件の変動
（例えば「日間変動」等）等によらず薬効が持続
化され、かつ薬物の作用発現部位、吸収部位の局
在性にもよらず薬効が持続化される製剤の開発を
鋭意研究した結果、発泡エチルセルロースを用い
て固型剤としその外皮もしくは発泡エチルセルロ
ースの内部に薬物を含有せしめれば、所期の目的
を達成できることを見い出し、本発明に到達し
た。 ＜問題点を解決するための手段＞ すなわち、本発明は、発泡エチルセルロースの
固型成型物、及びその外皮及び／又はその内部に
含有される薬物とからなる活性持続型医薬品製剤
である。 本発明の如く、薬物を発泡エチルセルロース固
型成型物の内部に含有させる場合には、発泡エチ
ルセルロース内での薬物の拡散が遅いので製剤か
らの溶出はそれだけ遅延される。一方、薬物を発
泡エチルセルロースの外皮に含有させる場合、薬
物自身の溶出が遅ければ薬物を発泡エチルセルロ
ースにコーテイングあるいは付着させればよい
が、薬物自身の溶出が速ければ、薬物を発泡エチ
ルセルロースにコーテイングあるいは付着させる
時に、溶出を遅延させる効果のある添加剤、たと
えば被覆剤を共存させることができる。 本発明の製剤によれば、経口投与された後本製
剤は、胃内で長時間浮遊滞留し、その間持続的に
薬物が放出される。したがつて、胃内で作用を発
現するか、あるいは胃から吸収され、吸収された
後作用を発現する薬物に対して有効であるばかり
でなく、十二指腸、小腸、大腸等で作用を発現し
たり、そこから吸収され、吸収された後作用を発
現する薬物に対しても利用できる。 本発明において用いられる発泡エチルセルロー
スを得るためのエチルセルロースは、エトキシル
基含量が44.0％〜52.0％であるセルロースのエト
キシ誘導体であり、エトキシル基含量が45.0％〜
50.0％のものがより好ましい（例えば、ダウケミ
カル社製、エチルセルロース Mediumタイプ、
Standerdタイプ；ハーキユレス社製 Ｋタイプ、
Ｎタイプ、Ｔタイプ等が好ましい。）その分子量
は、粘度で１〜10.000cpsの範囲が好ましく、２
〜1000cpsの範囲がより好ましく、３〜500cpsの
範囲が更に好ましい。 本発明において用いられる発泡エチルセルロー
スは、上記のエチルセルロースを発泡させて得ら
れる。発泡方法としては、エチルセルロースを加
熱し、不活性ガス、例えば、窒素ガスで加圧後、
急に圧を抜く方法があり公知である
（USP2531665） また、エチルアルコールの存在下、エチルセル
ロースを圧力と熱とを与えてゲル化したのち、急
に圧を抜くことによつても得られる（この場合、
エタノールは発泡剤としても作用する）。また、
発泡剤を入れ加熱発泡させても得られる。 本発明において用いられる発泡エチルセルロー
スは固型であり、好ましくは小球状、あるいはペ
レツト状に成型される。上記の方法で発泡された
エチルセルロースは、通常の方法で小球状、ある
いはペレツト状に成型される。成型は、加熱、加
圧下ゲル化したエチルセルロースを適当な鋳型に
流し込み、その中で圧抜き発泡させて行なつても
よい。また、シート状発泡物を適当な方法で成型
してもよい。 本発明において用いられる薬物は、胃内で作用
を発現し、かつその発現時間の持続が好ましいも
の、すなわち、胃酸分泌抑制剤、中和剤、抗ペプ
シン剤などの抗潰瘍剤、あるいは、胃から特異的
に吸収され、吸収された後作用を発現する薬物、
あるいは、胃内では作用を発現したり、胃から吸
収されないが十二指腸、小腸、大腸等で作用を発
現したり吸収された後作用を発現する薬物でその
作用発現時間の持続化が好ましい薬物などであ
る。 これらの薬物の例としては、下記の薬物が挙げ
られよう。 メフエナム酸、アセメタシン、インドメタシ
ン、アルクロフエナツタ、イブプロフエン、塩酸
チアラミド、ケトプロフエン、ジクロフエナツク
ナトリウム、スリンダク、ナプロキセン、フエン
ブエン、フルルビプロフエン、メピリゾール、ピ
ロキシカム等の解熱鎮痛消炎剤； 塩酸アセブトロール、塩酸アルプレロール、塩
酸インデノロール、塩酸オクスプレノロール、塩
酸カルテオロール、塩酸プロプラノロール、ピン
ドロール、ジソピラミド等の不整脈用剤； 塩酸クロニジン、塩酸ブニトロロール、塩酸プ
ラゾシン、カプトプリル、酒石酸メトプロロー
ル、メチルドバ、硫酸ベタニジン等の血圧降下
剤； 塩酸エタフエノン、塩酸オキシフエドリン、塩
酸カルボクロメン、塩酸ジラゼブ、塩酸ジルチア
ゼム、塩酸トリメタジジン、塩酸ベラバミル、ジ
ピリダモール、硝酸イソソルビド、トラピジル、
ニコランジル、ニフエジピン、イノシトールヘキ
サニコチネート、塩酸イソクスプリン、クエン酸
ニカメタート、シタランデレート、シンナリジン
等の血管拡張剤； クロフイブラート、シンフイブラート、エラス
ターゼ、ソイステロール、ニコモール、等の動脈
硬化用剤； 塩酸ニカルジビン、塩酸ニモジピン、塩酸メク
ロフエノキサート、チトクロームＣ、酒石酸イフ
エンプロジル、ニコチン酸トコフエロール、ペン
トキシフイリン等の循環器管用剤； 塩酸クロルプレナリン、塩酸ピルブテロール、
メシル酸ビトルテロール、硫酸サルブタモール、
硫酸テルプタリン、硫酸ヘキソプレナリン、リン
酸ジメモルフアン、塩酸アンブロキソール、塩酸
Ｌ−エチルシステテイン、塩酸トリメトキノー
ル、塩酸ブロムヘキシン、テオフイリン、トラニ
ラスト等の鎮咳去痰剤； アセグルタミドアルミニウム、Ｌ−グルタミ
ン、ｐ−（トランス−４−アミノメチルシクロヘ
キサンカルボニル）−フエニルプロピオン酸塩酸
塩、塩酸セトラキセート、塩酸ピレンゼピン、ゲ
フアルナート、シメチジン、臭化グリコピロニウ
ム、硫酸アトロピン、臭化水素酸スコポラミン、
塩酸ベナクチジン、臭化プロパンテリン、スルピ
リド、17、20−ジメチル−６−オキソプロスタグ
ランジンE₁メチルエステル、６−オキソプロス
タグランジンE₁、15−メチル−プロスタグラン
ジンE₂、16−メチル−16−ヒドロキシ−15−デ
ヒドロキシプロスタグランジンE₁メチルエステ
ル、７−チアプロスタグランジンE₁メチルエス
テル、17、20−ジメチル−７−チアプロスタグラ
ンジンE₁メチルエステルの如きプロスタグラジ
ン類等の抗潰瘍剤； 合成ケイ酸アルミニウム、天然ケイ酸アルミニ
ウム、ケイ酸アルミン酸二マグネシウム、ケイ酸
アルミン酸マグネシウムビスマス、乾燥水酸化ア
ルミニウムゲル、ヒドロタルシト、メタケイ酸ア
ルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、酸
化マグネシウム、重質酸化マグネシウム、水酸化
マグネシウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カル
シウムなどの制酸剤； 庶糖硫酸エステル、ヘプスタチン、ストレプト
スタチンなどの抗ペプシン薬； ペプシン、ジアスターゼ、リバーゼなどの消炎
酵素剤； キモトリプシン、ストレプトキナーゼ、塩化リ
ゾチーム、セアプローゼ、セラペプターゼ、プロ
ナーゼ、ブロメライン等の酵素製剤； メトトレキサート、カルボコン、カルモフー
ル、テガフール、フルオロラウシル等の抗悪性腫
瘍剤； オキサシリン、フエネシリンカリウム、アモキ
シシリン、アンピシリン、セフアレキシン、セフ
ラジン、クロトリマゾール、ピロールニトリン、
アラホスフアリン、サルフア剤等の化学療法剤； ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、トリアム
シノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン等の消
炎ステロイド剤； 塩酸ジフエンヒドラミン、マレイン酸クロルフ
エニラミン等の抗ヒスタミン剤； 尿塩酸フラボキサート等の泌尿器管用剤； ヒト成長ホルモン、コルチコトロピン、オキシ
トシン、バソプレシン、酒石酸プロテレソン、テ
ストロステロン、プロゲステロン、エストラジオ
ールなどのホルモン剤もしくは抗ホルモン剤； ジアゼパム、エスタゾラム、フエニトイン、メ
プロバメート、ニトラゼパム、クロルプロマジ
ン、イソプレナリン、メシル酸ベタヒスチン、ス
コポラミン等の中枢神経用薬などがある。 かかる薬物の製剤中の含有量は、それぞれの薬
物の活性の強さ等によつて適宜決定される。 本発明の薬物は、発泡エチルセルロース固型成
型物の外皮及び又はその内部に含有される。薬物
を外皮に含有せしめる場合には、適当な方法によ
り薬物を発泡エチルセルロース固型成型物にコー
テイングあるいは付着せしめればよい。具体的に
は、例えば、流動層コーテイング装置、高速撹拌
造粒装置、あるいは遠心転動造粒装置管を用い
て、発泡エチルセルロース固型成型物に薬物をコ
ーテイングあるいは付着せしめる。その場合、薬
物は必要であれば適当な溶媒に溶解される。ま
た、必要であれば他の添加物と共に発泡エチルセ
ルロース固型成型物にコーテイングあるいは付着
される。他の添加物としては、賦形剤、結合剤、
被膜剤、安定化剤、着色料、橋味料等があげられ
る。 賦形剤としては、微結晶セルロース、乳糖、で
ん粉、リン酸水素カルシウム等があげられる。 結合剤としては、でん粉、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等があげら
れる。 被膜剤としては、メタアクリル酸アクリル酸エ
チルコポリマー、メタアクリル酸メタアクリル酸
メチルコポリマー、カルナウバロウ、グリセリン
脂肪酸エステルカルボポール、酢酸フタル酸セル
ロース、ヒドロキンプロピルメチルセルロースフ
タレートセラツク、パラフイン、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース
等があげられる。 安定化剤としては、パラオキン安息香酸エステ
ル類等の保存剤、ブチルヒドロキシトルエン、ア
スコルビン酸等の抗酸化剤等があげられる。 着色料としては、カラメル、タール系色素等が
あげられる。 矯味料としては、シヨ糖、果糖、マルチトロー
ル、グリチルリチン等があげられる。 なお、薬物は必要であれば、先ず、発泡エチル
セルロース固型成型物にコーテイングあるいは付
着され、ついで、その上を更に上記の他の添加物
がコーテイングあるいは付着されてもよい。ま
た、発泡エチルセルロース固型成型物は、単位粒
子あたり１個あるいはそれ以上含まれる。 薬物を発泡エチルセルロース固型成型物の内部
に含有せしめる場合には、エチルセルロースを発
泡させる際に、同時に薬物を加えておけばよい。
その場合、薬物は溶媒に溶解させるか、あるいは
微小な粒子として分散させればよい。また、必要
に応じて、前記の安定化剤、着色料等を添加して
もよい。 こうして製造された本発明の製剤は、その大き
さ形状によつてそのまま散剤、細粒剤、顆粒剤、
錠剤として使用されるが、必要に応じて硬ゼラチ
ンカプセルに充填して硬カプセル剤として使用し
てもよい。 ＜発明の効果＞ 本発明の活性持続型医薬品製剤によれば、胃内
で長時間浮遊滞留し、その間持続的に薬物が放出
され、薬効持続化されることが可能であり、新た
な活性持続型医薬品組成物を提供するものとし
て、本発明の意義は大きい。 ＜実施例＞ 以下に本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。 実施例 １ (i) 発泡エチルセルロースの製造 公知の方法（USP2531、665号）に従つて発
泡エチルセルロース小球体を製した。 すなわち、エチルセルロース粒子（直径50μ
以下）10ｇをオートクレーブで110℃に加熱し、
窒素ガスで約4000lbs／vg inchで加圧する。次
いで加圧下、放冷し、冷却したら圧を抜く。次
いで、窒素ガスで約1000lbs／sg inchで加圧
下、約150℃に昇温し、約５分間保つ。その後、
圧を急激に抜き発泡させ放冷して直径約1.0−
2.0mmの発泡エチルセルロース小球体を得た。 この密度は約0.6ｇ／cm³であつた。 (ii) (i)で製造した発泡エチルセルロース小球体
（直径約1.0−2.0mm）を30ｇ量りとり、流動層
コーテイング装置（FLO−Ｉ型大川原製作所
製）に入れ、そこへニフエジピンとヒドロキシ
プロピルセルロースのエチルアルコール溶液
（ニフエジピン濃度５％、ヒドロキシプロピル
セルロース濃度0.25％）をスプレーガンを用い
てコーテイングし、１ｇあたりニフエジピン30
mgを含有する顆粒剤を得た。 (iii) (ii)の顆粒剤１ｇをビーグル犬に投与し、投与
後一定時間に採血し、血中のニフエジピン濃度
をECDガスクロマトグラフイーで定量した。 同時に対照として、市販ニフエジピンソフト
カプセル３カプセル（ニフエジピンとして30
mg）をビーグル犬に投与し、同様に血中ニフエ
ジピン濃度を測定した。 結果を第１表に示す。

【表】 第１表に示されている通り、市販品では、血
中濃度が速やかに低下してしまうのに対し、本
発明の製剤では、血中濃度がより長時間高く維
持されることがわかる。 (iv) (ii)の顆粒剤を100mgとり、一夜絶食した白色
在来種家兎に強制経口投与し、投与後２時間で
家兎を殺し、開腹して胃を取り出し、その内容
物を肉眼観察し、顆粒の有無を調べた。また、
胃内容物中のニフエジピンの量を高速液体クロ
マトグラフイーで定量し、投与量に対する胃内
残存率を求めた。 同時に対照として、市販ニフエジピン細粒剤
を100mgとり、上記と全く同様の方法で試験し
て、投与２時間後の胃内での製剤の残存状態の
観察及びニフエジピンの胃内残存率を測定を行
つた。 結果を第２表に示す。

【表】 実施例 ２ 実施例１と同様の操作で製造した短径６mm、長
径９mmの卵型ペレツト状の発泡エチルセルロース
（単位（１ケ）あたり重量30mg）15ｇをとり、流
動層コーテイング装置（FLO−Ｉ型：大川製作
所）に入れ、そこへ臭化グリコピロニウムとヒド
ロキシプロピルセルロースの水溶液（臭化グリコ
ピロニウム、濃度10％、ヒドロキシプロピルセル
ロース濃度0.05％）をスプレーガンを用いてコー
テイングし、臭化グリコピロニウムが単位製剤あ
たり６mgになるまでコーテイングする。ついで、
メタアクリル酸アクリル酸エチルコポリマーの乳
濁液（オイドフギツド L30D−55）をスプレー
ガンを用いて単位製剤の重量が４mg増加するまで
コーテイングする。 実施例 ３ エチルアルコールにエチルセルロース10ｇとイ
ンドメサシン１ｇとを溶解後、約70℃に数日間保
つて溶媒を除去し、インドメサシン含有のエチル
セルロースブロツクを製する。このブロツクを実
施例１と同様に加熱、加圧して窒素ガスを含侵さ
せる。加圧下、放冷して冷却した後、更に加圧下
約150℃に加温してゲル化させ、次いで急激に圧
を抜いて、放令し、インドメサシン含有発泡エチ
ルセルロースペレツトを得た。 比較例 １ 熱処理により発泡をせしめた米（ライス）の表
面にニフエジピンをコーテイングした顆粒剤（ニ
フエジピン30mg／ｇ）を製造し、実施例１の(iii)と
同様にその１ｇをビーグル犬に投与して血中ニフ
エジピン濃度を測定した。結果は第３表に示した
通りである。なおこの対照として使用した顆粒剤
は、以下のようにして製造した。 すなわち発泡した米（ライス）（径が約５mmよ
りも小さいもの）を約30ｇ量りとり、流動層コー
テイング装置（FLO−Ｉ型：大川原製作所製）
に入れ、そこへニフエジピンとヒドロキシプロピ
ルセルロースのエチルアルコール溶液（ニフエジ
ピン濃度５％、ヒドロキシプロピルセルロース濃
度0.25％）をスプレーガンを用いてコーテイング
し１ｇあたりニフエジピン30mgを含有する顆粒剤
を得た。

【表】 比較例 ２ 実施例１の(ii)の顆粒剤１ｇをビーグル犬５頭に
毎日１回１週間連日投与した。えさは薬剤投与後
30分に与えた。投与中の１週間及び投与後３日間
観察したが、５等は何れも健常であり糞の状態に
変化はなかつた。 同時に(ii)の発泡エチルセルロース小球体のかわ
りに同じ大きさの発泡ポリスチレン小球体で製造
した顆粒剤１ｇをビーグル犬５頭に同様に投与し
た。発泡ポリスチレン小球体で製した顆粒剤を投
与された群では投与５日目に５頭の内１頭が便秘
をおこした。このビーグル犬は６日目も便秘であ
つたため下剤（ラキソベロン）を投与したところ
排便したがその中に発泡ポリスチレンの塊りが認
められた。なお他の４頭には異常は認められなか
つた。 比較例１及び２から明らかなように発泡ポリス
チレンあるいは発泡ライスを芯物質としてその外
皮に薬物を被覆した内販固形剤を製造し、その徐
放効果等を検討した結果、発泡ポリスチロールを
使用した場合には動物実験（ビーグル犬）で便秘
が発生したこと、また発泡ライスを使用した場合
には薬剤の溶出は遅延したもののおそらく消化液
が侵入した後の急速な薬剤の崩壊によるものと思
われるが持続性が十分でないことが明らかとなつ
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 発泡エチルセルロースの固型成型物、及びそ
   の外皮及び／又はその内部に含有される薬物とか
   らなる活性持続型医薬品製剤。 ２ 発泡エチルセルロースの固型成型物が、粘度
   が１〜10.000cpsの範囲にあるエチルセルロース
   を発泡させ、固型に成型して得られる固型成型物
   である特許請求の範囲第１項記載の活性持続型医
   薬品製剤。 ３ 発泡エチルセルロースの固型成型物が、小球
   状又はペレツト状である特許請求の範囲第１項又
   は第２項記載の活性持続型医薬品製剤。