JPH0573757B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH0573757B2
JPH0573757B2 JP1182328A JP18232889A JPH0573757B2 JP H0573757 B2 JPH0573757 B2 JP H0573757B2 JP 1182328 A JP1182328 A JP 1182328A JP 18232889 A JP18232889 A JP 18232889A JP H0573757 B2 JPH0573757 B2 JP H0573757B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
oxygen
chloroform
imidazole
methylimidazolyl
phosphocholine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP1182328A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH03128358A (ja
Inventor
Hidetoshi Tsuchida
Yoshuki Kon
Takeshi Babe
Etsuo Hasegawa
Hiroyuki Nishide
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NOF Corp
Research Institute for Production Development
Seisan Kaihatsu Kagaku Kenkyusho
Original Assignee
NOF Corp
Research Institute for Production Development
Seisan Kaihatsu Kagaku Kenkyusho
Nippon Oil and Fats Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by NOF Corp, Research Institute for Production Development, Seisan Kaihatsu Kagaku Kenkyusho, Nippon Oil and Fats Co Ltd filed Critical NOF Corp
Priority to JP1182328A priority Critical patent/JPH03128358A/ja
Publication of JPH03128358A publication Critical patent/JPH03128358A/ja
Publication of JPH0573757B2 publication Critical patent/JPH0573757B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes or liposomes coated or grafted with polymers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕 本発明はリン脂質型配位子として有用なイミダ
ゾール誘導体に関するものである。更に具体的に
はリン脂質からなる小胞体との相溶性が高く、リ
ン脂質膜に内包された鉄ポルフイリン錯体に配位
結合して該錯体の酸素吸脱着を可能ならしめる有
用なイミダゾール誘導体に関するものである。 〔従来の技術と発明が解決しようとする課題〕 ヘモグロビンやミオグロビンのような天然の酸
素運搬体では、その酸素結合に直接係わる補欠分
子（鉄（）ポルフイリン）の第５配位座にヒス
チジンのイミダゾール基が結合することで初めて
酸素分子を可逆的に結合できるようになることは
良く知られている。合成の鉄（）ポルフイリン
錯体の酸素結合にもイミダゾール誘導体が必要な
こともまた良く知られている。 発明者らは、生理条件（PH7.4水、37℃）で合
成の鉄（）ポルフイリン錯体が酸素を吸脱着で
きるようになるためには、その錯体をリン脂質か
らなる小胞体の脂溶性領域に包埋させることが必
要であることを見いだし特許出願した（特許第
1330565号、特開昭59−101490号公報、特開昭59
−162924号公報）。この際、イミダゾール誘導体
は脂溶性残基（例えば、長鎖アルキル基、トリチ
ル基など）が必須であり、脂溶性の低い誘導体
（イミダゾール、１−メチルイミダゾール、１，
２−ジメチルイミダゾールなど）では有用な酸素
運搬体は得られなかつた。 本発明者は、その後も更に有用な酸素運搬体を
得る目的で脂溶性イミダゾール誘導体の改良に関
する研究を進め、その結果本発明に到達したもの
である。 〔課題を解決するための手段と作用〕 本発明は下記の一般式(1)で表される新規なリン
脂質様のイミダゾール誘導体を提供するものであ
る。
【化】 （上式中、ｍは12ないし16の整数、ｎは10ない
し18の整数を表す。以下同符号は同じ意味を有す
る。） 一般式(1)で表される化合物は、例えば次のよう
にして合成される。即ち、一般式(2)
【化】 で表されるリゾレシチンと一般式(3)
【化】 で表されるイミダゾール基を含有するカルボン酸
誘導体とを、無水の非プロトン性有機溶媒中、縮
合剤の存在下で反応して合成される。 化合物(3)の使用モル数は化合物(2)の１ないし３
倍モル、好ましくは１ないし２倍モルである。非
プロトン性有機溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレ
ンなどが利用できる。縮合剤としてはＮ，N′−
ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）など
が利用できる。縮合剤の使用モル数は化合物(3)の
１ないし２倍モルである。縮合助剤として、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミドピリジン（DMAP）などを
添加してもよい。縮合助剤の使用モル数は化合物
(3)の0.1ないし２倍モルである。反応温度は０な
いし30℃、好ましくは５ないし25℃である。反応
時間は５ないし50時間、好ましくは10ないし30時
間である。反応後、目的の化合物(1)はシリガゲル
を充填剤としたカラムクロマトグラフイにより単
離精製できる。 一般式(2)で表される化合物は、既知手法を用い
て容易に合成できる。例えば、１，２−ジアシル
−sn−グリセロ−３−ホスホコリンをホスホリパ
ーゼA2で加水分解（例えば、日本生化学会編、
生化学実験講座第３巻、「脂質の化学」、289頁）
するか、あるいはsn−またはrac−グリセロール
誘導体を原料として合成すればよい。 一般式(3)で表される化合物は、例えば、式Br
（CH2）oCOOR′（式中R′は炭素数１ないし４のア
ルキル基またはベンジル基を表す。）で表される
ω−ブロモアルカン酸（式(4)）を原料として、例
えば以下の経路で合成される。
〔実施例〕
以下、本発明の詳細を実施例等により既に具体
的に説明する。 合成例 １ １−ミリストイル−sn−グリセロ−３−ホスホ
コリン〔Ａ〕の合成 DMPC1.0ｇ（1.5×10-3mole）をクロロホルム
50mlに溶解し、エバポレーターで薄膜乾固した。
これに、0.2mole／litの塩化カルシウム溶液63
ml、25mMトリス−塩酸緩衝液（PH8.0）100mlを
加え、超音波攪拌法により、一枚膜小胞体を形成
した。これにホスホリルパーゼA280mgを添加し、
37℃にて、２日間反応させた。溶媒を減圧下で留
去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフイー
（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：水＝
65：25：４）で精製し、１−ミリストイル−sn−
グリセロ−３−ホスホコリン0.38ｇ（収率52％）
を得た。薄層クロマトグラフイー（シリカゲル
60、展開溶媒；クロルホルム：メタノール：水＝
65：25：４）でモノスポツトであり、Rf値は、
市販の卵黄リゾレシチン（Sigma社、No.L4129）
と一致した。 合成例 ２ 11−〔1′−（2′−メチルイミダゾリル）〕ウンデ
カン酸〔Ｂ〕の合成 ２−メチルイミダゾール10.0ｇ（0.12mole）を
テトラヒドロフラン300mlに溶解させ、水素化リ
チウム1.15ｇ（0.14mole）を加え、窒素雰囲気下
で、12時間沸点還留した。これに、ｔ−ブチル−
11−ブロモウンデカノエイト43ｇ（0.13mole）
を約１時間かけて加え、再度12時間沸点還留し
た。ジクロロメタン500mlを加えた後、水洗後、
有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧下で留去して得られた油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（展開溶媒；クロ
ロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、ｔ−
ブチル−11−（２−メチルイミダゾリル）ウンデ
カノエイト36.9ｇ（収率84.9％）を得た。これを
トリフルオロ酢酸100mlに溶解し、室温で２時間
攪拌した。これを純水500mlに注ぎ攪拌後、酢酸
エチルで抽出し、有機層を集め無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去した油状物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（展開溶
媒；クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製
し、11−〔1′−（2′−メチルイミダゾリル）〕ウン
デカン酸5.14ｇ（収率40.8％）を得た。 1H−NMR（CDCl3，TMS），δ（ppm）：3.35
（ｓ，3H，−CH3） 分析値 Ｈ：7.10％，Ｃ：53.91％，Ｎ：7.52％ C17H27O4N2F3としての 計算値 Ｈ：7.15％，Ｃ：53.67％，Ｎ：7.36％ 実施例 １ １−ミリストイル−２−｛11′〔1″−（2″−メチル
イミダゾリル）〕ウンデカノイル｝−sn−グリセ
ロ−３−ホスホコリン〔1C〕の合成 １−ミリストイル−sn−グリセロ−３−ホスホ
コリン1.0ｇ（2.0mmole）及び11−〔1′−（2′−メ
チルイミダゾリル）〕ウンデカン酸〔Ｂ〕1.0ｇ
（4.0mmole）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
100mlに溶解し、氷浴で冷却しながら、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド4.0ｇ（19mmole）及び
ジメチルアミノピリジン2.0ｇ（16mmole）を添
加し室温で24時間反応させた。ジシクロヘキシル
カルボジウレアを除去した後、溶媒を減圧留去し
残渣にクロロホルム100mlを加えて不溶物をろ別
した。ろ液を脱水アセトン500ml中に投入し、生
成する沈澱を集め、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（展開溶媒；クロロホルム：メタノー
ル：水＝65：25：４）で精製し、１−ミリストイ
ル−２−｛11′−〔1″−（2″−メチルイミダゾリル）
〕
ウンデカノイル｝−sn−グリセロ−３−ホスホコ
リン0.15ｇ（収率19.9％）を得た。 1H−NMR（CDCl3，TMS），δ（ppm）：2.38
（ｓ，3H，imidazole−ＣＨ 3，6.82，6.96（ｓ，
2H，1m） IR（NaCl）＝ν：1740cm-1（Ｃ＝Ｏ）， 1240cm-1（Ｐ＝Ｏ） δ：1100cm-1（Ｐ−Ｏ−Ｃ） 分析値 Ｈ：9.74％，Ｃ：56.94％，Ｎ：5.34％ C37H70O8N3Ｐ・２1/2H2Ｏとしての 計算値 Ｈ：9.96％，Ｃ：57.05％，Ｎ：5.39％ FABmass：716［Ｍ＋Ｈ］+，738［Ｍ＋Na］+ 実施例 ２ 実施例１に従つて、１−パルミトイル−sn−グ
リセロ−３−ホスホコリンと13−〔1′−（2″−メチ
ルイミダゾリル）〕トリデカン酸を反応させ１−
パルミトイル−２−｛13′−〔1″−（2″−メチルイミ
ダゾリル）〕トリデカノイル｝−sn−グリセロ−３
−ホスホコリンを合成した。 分析値 Ｈ：10.30％，Ｃ：65.11％，Ｎ：5.00
％ C45H86N3O8P1としての 計算値 Ｈ：10.47％，Ｃ：65.26％，Ｎ：5.07
％ FABmass：828［Ｍ＋Ｈ］+，850［Ｍ＋Na］+ 測定例 １ リポソーム包埋リピドヘム脂質型配位子錯体の
調整 リポソームへのリピドヘム錯体の包埋は既報に
従つた。 リピドヘム0.5μmole、実施例１で得た脂質型
配位子〔1C〕2.5μmole及びDMPC50μmoleをク
ロロホルム１ml、メタノール１mlの混合溶媒に溶
解し、丸底フラスコで減圧乾固してリピドヘム／
〔1C〕／DMPC（モル比１：５：100）の薄膜を調
製した。これに１／30mMリン酸緩衝液（PH7.4）
を10ml加え、氷浴中で超音波処理して、リピドヘ
ム／〔1C〕／DMPCを水に分散させた。還元剤
として亜二チオン酸（リピドヘム濃度の30倍）を
加え窒素ガス雰囲気下で30分間保つことによりデ
オキシ錯体溶液を得た（可視吸収スペクトル
λmax（nm）：439565）。これに20℃で酸素ガスを
吹き込むと直ちに相当する酸素錯体のスペクトル
（λmax（nm）：425546）へ変化した。これに窒素
ガスを吹き込むことで、スペクトルは可逆的に変
化した。 〔発明の効果〕 以上の如く本発明は、リン脂質型配位子として
有用な、新規イミダゾール誘導体を提供するもの
である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式【式】 （上式中、ｍは12ないし16の整数、ｎは10ない
    し18の整数を表す） で表されるイミダゾール誘導体。
JP1182328A 1989-07-13 1989-07-13 イミダゾール誘導体 Granted JPH03128358A (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1182328A JPH03128358A (ja) 1989-07-13 1989-07-13 イミダゾール誘導体

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1182328A JPH03128358A (ja) 1989-07-13 1989-07-13 イミダゾール誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH03128358A JPH03128358A (ja) 1991-05-31
JPH0573757B2 true JPH0573757B2 (ja) 1993-10-15

Family

ID=16116386

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1182328A Granted JPH03128358A (ja) 1989-07-13 1989-07-13 イミダゾール誘導体

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JPH03128358A (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5463066A (en) * 1993-12-06 1995-10-31 Nof Corporation Phospholipid derivative and reactive vesicle-forming agent

Also Published As

Publication number Publication date
JPH03128358A (ja) 1991-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Ohshiro et al. Synthesis of organometallic dendrimers with a backbone composed of platinum-acetylide units
KR920009556B1 (ko) 글리세로포스포콜린 및 글리세로포스포에탄올 아민유도체의 제조방법
EP1455189B1 (en) Method for labelling phosphorylated peptides, complex compounds used in the methods, process for producing the same, and their intermediates
JPH0573757B2 (ja)
Zeller et al. Synthesis and structural analysis of calix [4] arene-supported iron (III) complexes
Komatsu et al. O2-binding properties of double-sided porphinatoiron (II) s with polar substituents and their human serum albumin hybrids
US5412080A (en) Enterobactin compounds
EP1466915B1 (en) Porphyrin compound, albumin inclusion compound thereof and artificial oxygen carrier
US5194603A (en) 5,10,15,20-tetra(2',6'-dipivaloyloxyphenyl)porphinato metal complex
Perlman et al. Epoxidation of peptidyl olefin isosteres. Stereochemical induction effect of chiral centers at four adjacent Cα positions
JPH11180929A (ja) エステル誘導体
JP3455174B2 (ja) 塩基性軸配位子を有する置換テトラフェニルポルフィリン化合物
WO2003011866A1 (fr) Complexes de porphyrine-metal et infusions d'oxygene contenant ces complexes
JP3405741B2 (ja) 近位塩基を持つポルフィリン金属錯体
King et al. Solid-state structure of the bis (allyl) rhodium chloride dimer
JP2665633B2 (ja) グリセロール誘導体
JP2008031103A (ja) ヒスチジン誘導体を結合させたポルフィリン化合物とそれを含有する人工酸素運搬体
US5117034A (en) Phosphatidylserine derivatives
JP3579094B2 (ja) ２位に置換基を有するビタミンｄ誘導体
JP4157968B2 (ja) ホスフィン酸アルケニル及びその製造方法
JP3604556B2 (ja) ２位置に側鎖を有する両親媒性テトラフェニルポルフィ リン金属錯体とその製造方法
JP2713333B2 (ja) イソカルバサイクリン類及びその製造法
Hoover et al. 4′ DIPHENYLPHOSPHINO AND BROMO DERIVATIVES OF 10-PHENYL-1, 4, 7-TRITHIA-10-AZA-CYCLODODECANE 4-R-C6H4 N (CH2CH2S) 2CH2CH2SCH2C H2
De Felice et al. Stabilization of unstable unsaturated molecules in five-coordinate TBP complexes of Pt (II): enol, diol and dialdehyde derivatives
JP4502368B2 (ja) 有機リン酸エステル無水物の製造方法