JPH03128358A - イミダゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はリン脂質型配位子として有用なイミダゾール誘
導体に関するものである。更に具体的にはリン脂質から
なる小胞体との相溶性が高く、リン脂質膜に内包された
鉄ポルフィリン錯体に配位結合して該錯体の酸素吸脱着
を可能ならしめる有用なイミダゾール誘導体に関するも
のである。

〔従来の技術と発明が解決しようとする課題〕ヘモグロ
ビンやミオグロビンのような天然の酸素運搬体では、そ
の酸素結合に直接係わる補欠分子（鉄（ＩＩ）ポルフィ
リン）の第５配位座にヒスチジンのイミダゾール基が結
合することで初めて酸素分子を可逆的に結合できるよう
になることは良く知られている。合成の鉄（ＩＩ）ポル
フィリン錯体の酸素結合にもイミダゾール誘導体が必要
なこともまた良く知られている。

発明者らは、生理条件（ＰＨ７，４水、３７℃）で合成
の鉄（ｎ）ポルフィリン錯体が酸素を吸脱着できるよう
になるためには、その錯体をリン脂質からなる小胞体の
脂溶性領域に包埋させることが必要であることを見いだ
し特許出願した（特許第１３３０５６５号、特開昭５９
−１０１４９０号公報、特開昭５９−１６２９２４号公
報）。この際、イミダゾール誘導体は脂溶性残基（例え
ば、長鎖アルキル基、トリチル基など）が必須であり、
脂溶性の低い誘導体（イミダゾール、ｌ−メチルイミダ
ゾール、１．２−ジメチルイミダゾールなど）ではイｆ
用な酸素運搬体は得られなかった。

本発明者は、その後も更に有用な酸素運搬体を得る目的
で脂溶性イミダゾール誘導体の改良に関する研究を進め
、その結果本発明に到達したものである。

〔課題を解決するための手段と作用〕

本発明は下記の一般式（１）で表される新規なリン脂質
様のイミダゾール講導体を提供するものである。

ＣＨ，０Ｐ（０）（０−）　０ＣＩＩ□ＣＩＩ□Ｎ’　
　（Ｃ１，）３（上式中、ｍは１２ないし１６の整数、
ｎは１０ないし１８の整数を表す。以下同符号は同じ意
味を打する。） 一般式（１）で表される化合物は、例えば次のようにし
て合成される。ＤＩＩら、−形式（２）％式％： （２） ：） で表されるリヅレシチンと一般式（３）で表されるイミ
ダゾール基を含有するカルボン酸誘導体とを、無水の非
プロトン性有機溶媒中、縮合剤の存在下で反応して合成
される。

化合物（３）の使用モル数は化合物（２）の１ないし３
倍モル、好ましくは工ないし２倍モルである。非プロト
ン性有機溶媒としては、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド、クロロホルム、塩化メチレンなどが利用できる
。縮合剤としてはＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボシ
イミド（ＤＣＣ）などが利用できる。縮合剤の使用モル
数は化合物（３）の１ないし２倍モルである。縮合助剤
として、Ｎ、Ｎ−ジメチルア１ノビリジン（ＤＭＡ　Ｐ
　）などを添加してもよい。縮合助剤の使用モル数は化
合物（３）の０．１ないし２倍モルである。反応温度は
０ないし３０゛Ｃ２好ましくは５ないし２５℃である。

反応時間は５ないし５０時間、好ましくはＩＯないし３
０時間である。反応後、目的の化合物（１）はシリガゲ
ルを充填剤としたカラムクロマトグラフィにより単離精
製できる。

−形式（２）で表される化合物は、既知手法を用いて容
易に合成できる。例えば、１．２−ジアシル−５ｎ−ク
リセロ−３−ホスホコリンをホスホリパーゼＡ２で加水
分解（例えば、日本生化学全編、生化学実験講座第３巻
、「脂質の化学Ｊ　、２８９頁）するか、あるいはｓｎ
−またはｒａｃ−グリセロール誘導体を原料として合成
すればよい。

−ｉ式（３）で表される化合物は、例えば、式Ｂｒ（Ｃ
１ｌｚ）ｎＣＯＯＲ’　（式中Ｒ゛は炭素数１ないし４
のアルキル基またはベンジル基を表す。）で表されるω
−ブロモアルカン酸（式（４））を原料として、例えば
以下の経路で合成される。

本発明のイミダゾール基を含有するリン脂質型配位子は
、既報（特許１３３０５６５号、特開昭５９−１０１４
９０号、特開昭５９−１６２９２４号など）に従Ｃ）リ
ン脂質からなるリポソームに容易に取り込まれ、膜内に
存在する鉄（ｎ）ポルフィリン化合物と結合し錯体を形
成でき、生理条件（ｐＨ１，４水、３７°Ｃ）で酸素分
子を可逆的に結合できる。

鉄（ＩＩ）ポルフィリン化合物としては、ＩＩム、こ取
り込まれ易いものが好ましく、例えば特開昭５９−１０
１４８９号、特開昭５９−１０１４９０号、特開昭６３
−７９８８７号公報などに記載の鉄ポルフイリン誘導体
が有用である。

〔実施例〕

以下、本発明の詳細を実施例等により更に具体的に説明
する。

合成例１ １−ミリストイル−５ｎ−グリセロ−３−ホスホコリン
ＣＡＥの合成 りＭＰＣ１，Ｏｇ　（１，５Ｘｌｏ−’ｎｏｌｅ）をり
ｏ。

ホルム５０ｄに溶解し、エバポレーターで薄膜乾固した
。これに、０．２ｍｏｌｅ／ｌｉｔの塩化カルシウム溶
液６３ｄ、２５ＩＩＩＭトリスー塩酸緩衝液（ｐＨ８，
０）ｆｏｏｄを加え、超音波撹拌法により、−検収小胞
体を形成した。これにホスホリルパーゼへ２８０■を添
加し、３７℃にて、２日間反応させた。溶媒を減圧下で
留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒；クロロホルム：メタノール：水＝６５：２５：
４）で精製し、ｌ−ξリストイルー５ｎ−グリセロー３
−ホスホコリン０．３８ｇ（収率５２％）を得た。薄層
クロマトグラフィー（シリカゲル６０．展開溶媒：クロ
ロホルム：メタノール：水＝６５：２５：４）でモノス
ポットであり、Ｒｆ値は、市販の卵黄リゾレシチン（Ｓ
ｉｇｎａ社、　Ｎｏ、Ｌ４１２９）と一致した。

合成例２ １１−［１’−（２’−メチルイミダゾリル）１　ウン
デカン酸（Ｂ）の合成 ２−メチルイミダゾリル１０．０　ｇ　（０，１２ｍｏ
ｌｅ）をテトラヒドロフラン３０Ｍに溶解させ、水素化
リチウム１．１５ｇ　（０，１４＋５ｏｌｅ）を加え、
窒素雰囲気下で、１２時間沸点還留した。これに、Ｅ−
ブチル−１１−ブロモウンデカノエイト４３　ｇ　（０
，１３ｍｏｌｅ）を約１時間かけて加え、再度１２時間
沸点還留した。ジクロロメタン５００ｄを加えた後、水
洗後、有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

溶媒を減圧下で留去して得られた油状物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム：メ
タノール＝９：１）で精製し、ｔ−ブチル−１１−（２
−メチルイミダゾリル）ウンデカノエイト３６．９ｇ　
（収率８４．９％）を得た。

これをトリフルオロ酢酸１００ＩＩＩｌに溶解し、室温
で２時間攪拌した。これを純水５００　ａｔ！に注ぎ攪
拌後、酢酸エチルで抽出し、有機層を集め無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去シた油状物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロ
ホルム：メタノール＝　９　：　１　）　テ精ａＪ　シ
、１１−［１’−（２’−メチルイミダゾリル）ｊ　ウ
ンデカン酸５．１４　ｇ　（収率４０．８％）を得た。

’　ＩＪ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３　、　ＴＭＳ）　、　
６　（ｐｐｍ）　：３．３５＜ｓ、　３１Ｊ、　−Ｃ１
１３）分析値　Ｎニア、１０Ｚ、　Ｃ：５３．９１Ｚ、
　Ｎニア、５２ＺＣ１ｔＨｚ７０４ＮＪ３としての 計算値　Ｎニア、１５Ｚ、　Ｃ：５３．６７Ｚ、　Ｎニ
ア、３６Ｚ実施例１ １−ミリストイル−２−（１１’−［１”−（２”−メ
チルイミダゾリル）１　ウンデカノイル）　−５ｎ−グ
リセロ−３−ホスホコリン〔１ｃ〕の合成 ■−稟ツリストイル−５ｎ−グリセロ３−ホスホコリン
１．Ｏｇ　＜２．０ｍｍｏｌｅ）及びＩＩ−［１°−（
２゛−メチルイミダゾリル）ｊウンデカン酸（Ｂ）　１
．０　ｇ　（４゜０ｍｍｏｌｅ）をＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド１ｏｏＩＩＩｌに溶解し、水浴で冷却しなが
ら、ジシクロへキシルカルボジイミド４．０ｇ　（１９
＋ｍｏｌｅ　）及びジメチルアミノピリジン２．０ｇ　
（１６ｍｍｏｌｅ　）を添加し室温で２４時間反応させ
た。ジシクロへキシルカルポジウレアを除去した後、溶
媒を減圧留去し残渣にクロロホルム１００ｍ１を加えて
不溶物をろ別した。ろ液を脱水アセトン５０Ｍ中に投入
し、生成する沈澱を集め、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：水＝
、６５：２５：４）で精製し、ｌ−ミリストイル−２−
（１１’−［１”−（２”−メチルイミダゾリル）〕ウ
ンデカノイル）　−５ｎ−グリセロ−３＝ホスホコリン
Ｏ，１５ｇ　（収率１９．９％）を得た。

’　）Ｉ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、　、ＴＭＳ）　、δ（
ｐｐｍ）　：　２．３Ｂ　（ｓ、　３１゜１ｍ１ｄａｚ
ｏｌｅ−Ｃ８４１６，８２＋　　６．９６（ｓ、２Ｈ，
１ｍ）ＩＲ（ＮａＣ１）　＝　ｖ　：　１７４０ｃｍ−
’　（Ｃ＝０）　。

１２４０ｃ１１−’　（Ｐ＝Ｏ） δ：　ＩＩｏｏｃｍ−’　（Ｐ−０−Ｃ）分析４ｉ　　
Ｈ：　９．７４Ｚ、　Ｃ：　５６．９４Ｚ、　　Ｎ　：
　５．３４ＩＣ：＋Ｊ７ｏＯａＮｓＰ　　・２　’／Ｊ
ｚＯとしての計算値　１　：　９．９６Ｚ、　Ｃ：　５
７．０５Ｚ、　　Ｎ　：　５．３９ｚＦＡＲｍａｓｓ：
　７１６［Ｍ十Ｈ］”　、　７３８［Ｍ十Ｎａ　］”実
施例２ 実施例１に従って、１〜バルミトイル−５ｎ−グリセロ
−３−ホスホコリンと１３−　［１’−（２”−メチル
イミダゾリル）１　トリデカン酸を反応させｌ−バルミ
トイル−２−（１３’−［１”−（２°°−メチルイミ
ダゾリル）］　］ｌ−リゾカッイル−ｓｎ−グリセロ−
３−ホスホコリンを合成した。

分析値　１１：ＩＯ，３０Ｚ、　Ｃ：６５．１１Ｚ、　
Ｎ：５．０Ｏ２Ｃ４ｓｌｌ［１６ＮｚＯｓＰ＋としての
計算値　Ｈ：１０．４７Ｚ、　Ｃ：、６５．２６Ｚ、　
Ｎ：５．０７ＺＦＡＲＩＩａｓｓ　：　８２８［Ｍ＋Ｈ
］”　、　８５０［Ｍ十Ｎａ　］”測定例１ リポソーム包理リピドヘム脂質型配位子錯体の調製 リポソームへのりピドヘム錯体の包埋は既報に従った。

リビドヘム０．５μｔｓｏｌｅ、実施例１で得た脂質型
配位子（Ｉ　Ｇ　３２．５　μｍｏｌｅ及びＤＭＰＣ５
０ｐ　ｍｏｌｅをクロロホルムｌｄ、メタノールｌｄの
混合溶媒に溶解し、丸底フラスコで減圧乾固してリピド
ヘム／　（ｌ　Ｃ〕／ＤＭＰＣ（モル比１：５：１００
）の薄Ｊ１りを調製した。これに１／３０ｍＭリン酸緩
衝液（ρ１１７．４）をｌ０ｍ１加え、水浴中で超音波
処理して、リビドヘム／　（Ｉ　Ｃ）　／ＤＭＰＣを水
に分散させた。還元剤として亜ニチオン酸（リビドヘム
濃度の３０倍）を加え、窒素ガス雰囲気下で３０分間保
つことによりデオキシ錯体溶液を得た（可視吸収スペク
トルλＩＩａｘ（ｒ＋ｍ）　　：　４３９．５６５）。

これに２０°Ｃで酸素ガスを吹き込むと直ちに相当する
酸素錯体のスペクトル（λｗａｘ（ｎｍ）　　：　４２
５，５４６）へ変化した。これに窒素ガスを吹き込むこ
とで、スペクトルは可逆的に変化した。

〔発明の効果〕

以上の如く本発明は、リン脂質型配位子として有用な、
新規イミダゾール誘導体を提供するものである。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中、ｍは１２ないし１６の整数、ｎは１０ないし
   １８の整数を表す） で表されるイミダゾール誘導体。