JPH057384B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

本発明は、新部門に属する特定の置換した３−
アミノ−〔１〕−ベンズアゼピン−２−オン−アル
カン酸およびその誘導体が、アンギオテンシン−
転換酵素（ACE）を顧慮しての強い効能をもつ
抑制剤であるという事実の発見に基づいている。 前記の特性は、発明に係る３−アミノ−〔１〕−
ベンズアゼピン−２−オンを哺乳類に単一にもし
くは併用して提供する際、特に貴重であり、たと
えば病気の治療もしくは予防で、それはアンギオ
テンシン−転換酵素の抑制と対応し、例としては
高血圧のような心臓血管障害、および鬱血心不全
のような心臓病者の容態が挙げられる。 本発明は新規な３−アミノ−〔１〕−ベンズアゼ
ピン−２−オン−１−アルカン酸およびその誘導
体であり、それはアンギオテンシン−転換酵素に
対する抑制剤として貴重であり、その化合物製造
法、医薬として許容され得る付加剤を含むその化
合物、病気の治療法、すなわち、哺乳類にその化
合物と付加剤を提供することによつて、アンギオ
テンシン−転換酵素の抑制と対応することに、関
するものである。 本発明に係る化合物は一般式 〔式中、R_AおよびR_Bは下式

【式】および

【式】 （式中、R₀はカルボキシ基または変形した官能
性カルボキシル基であり、R₁は水素、低級アル
キル基、アミノ−（低級）アルキル基、アリール
基、アリール−（低級）アルキル基、シクロアル
キル基またはシクロアルキル（低級）アルキル基
であり、R₂は水素または低級−アルキル基であ
る）で表わされる残基であり、R₃およびR₄は独
立した水素、低級−アルキル基、低級−アルコキ
シ基、低級−アルカノイルオキシ基、ヒドロキシ
基、ハロゲンまたはトリフロロメチル基であり、
もしくはR₃およびR₄は合体してなる低級−アル
キレンジオキシ基を意味し、R₅は水素もしくは
低級アルキル基であり、Ｘはオキソ基、二つの水
素原子もしくは水素原子と水酸基であり、ヘキサ
ヒドロもしくは６，７，８，９−テトラヒドロ炭
素環状の環であり得る〕で表わされることを特徴
とする化合物、それらの立体異性体、塩および錯
体である。 R₀の意味する変形した官能性カルボキシ基と
してエステル化したカルボキシ基またはカルバモ
イル基が挙げられ、必要に応じて窒素原子に置換
される。 一方もしくは両方のR₀残基は残基R_Aにおける
COR₆によつておよび残基R_BにおけるCOR₇とし
て表わされ、相互に独立したカルボキシ基、エス
テル化したカルボキシ基、カルバモイル基もしく
は置換したカルバモイル基を特に意味する。 一般式（）で表わされる化合物の塩および錯
体は、塩形成特性を有する化合物から転換され、
医薬として許容され得る塩および錯体であること
が好ましい。 カルボキシ基R₀は残基ＡにおけるCOR₆（式中
R₆は水酸基である）もしくは残基R_Bにおける
COR₇（式中R₇は水酸基である）として表わされ
る。 エステル化したカルボキシル基R₀は、特にエ
ステル化した残基が必要に応じて置換した低級−
アルキル基もしくは置換したフタリジル基であ
り、−COR₆（残基R_Aにおいて）もしくは式−
COR₇（残基R_Bにおいて）〔式中、残基R₆およびR₇
の一方もしくは両方の残基は、低級−アルコキシ
基（アミノ、モノ−またはジ−低級−アルキルア
ミノ）−置換した低級アルコキシ基、カルボキシ
−置換した低級−アルコキシ基（例α−カルボキ
シ−置換−低級−アルコキシ基）、低級−アルコ
キシカルボニル−置換した低級−アルコキシ基
（例α−低級−アルコキシカルボニル−置換した
低級−アルコキシ基）、アリール置換した低級−
アルコキシ基（例必要に応じて、置換したベンジ
ルオキシ基もしくはピリジルメトキシ基）、（ヒド
ロキシ、低級−アルカノイルオキシ、または低級
−アルコキシ）−置換した低級−アルコキシ基
（例、ピバロイルオキシメトキシ基）、（ヒドロキ
シ、低級アルカノイルオキシ、または低級−アル
コキシ）−置換した低級−アルコキシメトキシ基、
ビシクロアルコキシカルボニル−置換した低級−
アルコキシ基（例としてビシクロ〔２，２，１〕
ヘプチルオキシカルボニル−置換した低級−アル
コキシ基、が挙げられ特にビシクロ〔２，２，
１〕ヘプチルオキシカルボニル−置換メトキシ基
が好ましい）、３−フタリドオキシ基、（低級−ア
ルキル、低級アルコキシ、ハロ）−置換した３−
フタリドキシ基である〕で表わされる部分式によ
つて表わされる。 必要に応じてＮ−置換したカルバモイル基R₀
は特に、部分式−COR₆（残基R_Aにおいて）もし
くは部分式−COR₇（残基R_Bにおいて）〔式中、R₆
およびR₇の一方もしくは両方の残基がアミノ基、
低級−アルキルアミノ基、ジ−低級アルキルアミ
ノ基（両方のアルキル基はＣ−Ｃ結合によつて結
合している）である〕および５−、６−、７員複
素環状環をアミノ窒素と合体し、たとえばピロ−
リジノ基、ピペリジノ基、またはパーヒドロアセ
ピノ基−を生成し、（アミノまたはアシルアミノ）
−置換した低級−アルキルアミノ基、α−（カル
ボキシもしくは低級−アルコキシカルボニル）−
置換した低級−アルキルアミノ基、アリール−置
換低級−アルキルアミノ基（アリール基として、
フエニル基もしくはインドールイル基が好まし
い）であり、その際、α−炭素原子にカルボキシ
基もしくは低級−アルコキシカルボニル基に置換
し得る同種の基を意味する。 本発明に係る化合物の誘導体、作用物質の前段
階として、たとえば本発明の好ましい態様である
モノ−もしくはジカルボン酸を、各々医薬として
許容され得るエステル、アミドに転換し、溶媒化
分解もしくは生理学的な条件下に、該カルボン酸
に転換することができ、たとえば前記載のエステ
ル、およびアミドは、発明の特別目的に合成され
る。 このエステルは、例えば直鎖状もしくは枝分れ
状未置換または適当な方法で置換した、ピバロイ
ルオキシメチル−、ボルニル−、オキシカルボニ
ルメチル−、ベンジル−、ピリジルメチル−、α
−カルボキシエチル−のような低級−アルキルエ
ステル−または適当な方法で置換したα−カルボ
キシエチルエステルおよびそのようなエステルが
好ましい。 このアミドは、例えば簡単な第一および第二ア
ミドおよびアラニン、フエニルアラニンからのよ
うなアミノ酸もしくはそれらの誘導体から誘導さ
れたアミドおよび同種の誘導されたアミドが好ま
しい。 特に本発明は、一般式（Ａ） 〔式中、R₁は水素、低級−アルキル基、アミノ
−（低級）アルキル基、アリール基、アリール−
（低級）アルキル基、またはシクロアルキル−（低
級）アルキル基であり、R₂およびR₅は水素また
は低級−アルキル基であり、R₃およびR₄は水素、
低級−アルキル基、低級−アルコキシ基、低級−
アルカノイルオキシ基、水酸基、ハロゲンまたは
トリフロロメチル基であり、もしくはR₃および
R₄は合体してなる低級−アルキレンジオキシ基
をなし、Ｘはオキソ基、二つの水素原子、または
水素原子と水酸基であり、R₆およびR₇は相互に
独立した水酸基、モノ−またはジ−（低級）アル
キルアミノ基、低級アルコキシ基、アリール−
（低級）アルコキシ基、低級−アルカノイルオキ
シメトキシ基、（アミノ、モノ−またはジ−低級
−アルキルアミノ、カルボキシまたは低級−アル
コキシカルボニル）−低級−アルコキシ基である〕
で表わされる化合物もしくは医薬として許容され
得るそれらの塩または錯体。 本発明の好ましい完成態様としては、一般式
（Ａ）〔式中、R₁は水素、低級−アルキル基、
アミノ−（低級）アルキル基、アリール−（低級）
アルキル基であり、その際、アリール基は、未置
換フエニル基もしくは低級−アルキル基、水酸
基、低級−アルコキシ基、低級−アルキレンジオ
キシ基、低級−アルカノイルオキシ基、ハロゲン
またはトリフロロメチル基によつて置換されたモ
ノ−もしくはジ−置換フエニル基を意味し、R₂
およびR₅は水素もしくは低級−アルキル基であ
り、R₃およびR₄は水素、低級−アルコキシ基、
低級−アルキル基、ハロゲンまたはトリフロロメ
チル基もしくはR₃およびR₄は合体してなるアル
キレンジオキシ基であり、Ｘはオキソ基、水酸基
と水素原子、または２つの水素原子であり、R₆
およびR₇は相互に独立した水酸基、アミノ基、
低級−アルコキシ基、フエニル−（低級）アルコ
キシ基、低級−アルコキシ−カルボニル−（低級）
アルコキシ基である〕で表わされる化合物または
その医薬として許容され得る塩である。 一般式Ａ（式中、R₁は水素、低級−アルキル
基、ω−アミノ−（低級）アルキル基、アリール
−（低級）アルキル基、その際、アリール基は、
未置換−フエニル基もしくは低級−アルキル基、
水酸基、低級−アルコキシ基、低級−アルカノイ
ルオキシ基、ハロゲンまたはトリフロロメチル基
によつて置換されたモノ置換フエニル基であり、
R₂およびR₅は水素もしくは低級−アルキル基で
あり、R₃およびR₄は水素、低級−アルコキシ基、
低級−アルキル基、ハロゲンまたはトリフロロメ
チル基もしくはR₃およびR₄は合体してなる低級
アルキレンジオキシ基であり、Ｘはオキソ基、水
酸基と水素原子または２つの水素原子であり、
R₆およびR₇は相互に独立した水酸基、アミノ基、
低級アルコキシ基、フエニル−（低級）アルコキ
シ基、低級−アルコキシカルボニル−（低級）ア
ルコキシ基である）で表わされる化合物またはそ
の医薬として許容され得る塩は非常に有用であ
る。 一般式Ａ（式中、R₁は水素、低級−アルキル
基、ω−アミノ−（低級）アルキル基、アリール
−（低級）アルキル基であり、R₂およびR₅は水素
もしくは低級−アルキル基であり、R₃は水素で
あり、R₄は水素、低級−アルコキシ基、低級−
アルキル基、ハロゲンまたはトリフロロメチル基
であり、Ｘはオキソ基、水酸基および水素原子、
または２つの水素原子であり、R₆およびR₇は相
互に独立した水酸基、アミノ基、低級−アルコキ
シ基、フエニル−（低級）アルコキシ基、低級−
アルコキシカルボニル−（低級）アルコキシ基で
ある）で表わされる化合物またはその医薬として
許容され得る塩は特に有用である。 一般式Ａ（式中、R₁は水素、メチル基、エチ
ル基、イソプロピル基、ω−アミノプロピル基、
ω−アミノブチル基、アリール−（メチル、エチ
ル、プロピル）、その際アリール基は、未置換フ
エニル基もしくはメチル基、水酸基、メトキシ
基、メチレンジオキシ基、アセトキシ基、塩素原
子またはトリフロロメチル基によつて置換された
フエニル基であり、R₂およびR₅は水素もしくは
メチル基であり、R₃およびR₄は水素、メトキシ
基、メチル基、塩素もしくはトリフロロメチル基
であり、Ｘはオキソ基、水酸基と水素原子、また
は２つの水素原子であり、R₆およびR₇は、相互
に独立した水酸基、アミノ基、エトキシ基、メト
キシ基、ベンジルオキソ基、エトキシカルボニル
メトキシ基、またはピバロイルオキシメトキシ基
である）で表わされる化合物またはその医薬とし
て許容され得る塩は、特に有用である。 一般式Ｂ （式中、ｎは１−４であり、R₈は水素、未置換
フエニル基もしくは低級−アルキル基、低級−ア
ルコキシ基、低級−アルカノイルオキシ基、ハロ
ゲン、水酸基またはトリフロロメチル基によつて
置換されたモノ置換フエニル基であり、R₆およ
びR₇は相互に独立した水酸基C_1-4である低級ア
ルコキシ基、ベンジルオキシ基またはアミノ基で
ある）で表わされる化合物またはその医薬として
許容され得る塩は、非常に有用である。 一般式Ｂ（式中、C_oH_2oはエチレンであり、
R₈はフエニル基もしくは、C_1-4である低級−ア
ルコキシ基、C_1-4である低級−アルキル基、ハロ
ゲン、トリフロロメチル基によつて置換されたモ
ノ置換フエニル基であり、R₆およびR₇は相互に
独立した水酸基もしくはC_1-4である低級−アルコ
キシ基である）で表わされる化合物または医薬と
して許容され得る塩は、特に有用である。 本発明は、一般式で表わされる化合物の立体
異性体にも関する。若干のラセミ体が、たとえば
一般式Ａ（式中、R₁およびR₂の一方が少なくて
も水素でなくおよび／またはＸは水素（水酸基）
である）で表わされる化合物において、得られ
る。 ラセミ体の各々のエナンチオマーは、順次に得
られる。これらの異性体の特異性はアンギオテン
シン−転換酵素に対する抑制剤として、好まし
い。 一般式Ｃ （式中、Ｓは偏光力を意味し、ｎは_1-4であり、
R₈水素、未置換フエニル基もしくは低級−アル
キル基、低級−アルコキシ基、低級−アルカノイ
ルオキシ基、ハロゲン、水酸基もしくはトリフロ
ロメチル基によつて置換されたモノ置換フエニル
基であり、R₆およびR₇は相互に独立した水酸基、
C_1-4である低級−アルコキシ基、ベンジルオキシ
基またはアミノ基である）で表わされる化合物ま
たはその医薬として許容され得る塩は、顕著な特
性がある。 ここで用いられる一般定義は、本発明の範囲内
で次のような意味を持つ。 アリール基は炭素環状もしくは複素環状芳香族
残基であり、好ましくは未置換もしくは低級−ア
ルキル基、低級−アルコキシ基、低級−アルキレ
ンジオキシ基、低級アルカノイルオキシ基、水酸
基、ハロゲンまたはトリフロロメチル基によつて
置換されたモノ置換もしくはジ置換フエニル基で
ある。 シクロアルキル基は好ましくはC_3-8である環状
炭化水素残基であり、例としてシクロペンチル
基、シクロヘキシル基が挙げられる。 アリール−（低級）アルキル基は好ましくはベ
ンジル基、１−または２−フエニルエチル基、１
−、２−、または３−フエニルプロピル基、１
−、２−、３−または４−フエニルブチル基であ
り、その際、フエニル環は未置換もしくは低級−
アルキル、水酸基、低級−アルコキシ基、低級−
アルキレンジオキシ基、低級−アルカノイルオキ
シ基、ハロゲンまたはトリフロロメチル基によつ
て置換したモノまたはジ置換である。 シクロアルキル−（低級）アルキル基は好まし
くは１−または２−（シクロペンチルもしくはシ
クロヘキシル）エチル基、１−、２−、または３
−（シクロペンチルもしくはシクロヘキシル）プ
ロピル基、または１−、２−、３−または４−
（シクロペンチルもしくはシクロヘキシル）ブチ
ル基である。 “低級”は前記および後記の有機残基をもつ化
合物ならびに応用されうる化合物においてC₇以
下を意味し、好ましくはC₄以下であり、C_1-2は好
都合である。 低級−アルキル基は好ましくはC_1-4であり、例
としてはエチル基、プロピル基、ブチル基が挙げ
られ、またはメチル基は好都合である。 低級−アルコキシ基は、好ましくはC_1-4であ
り、例としてはメトキシ基、プロポキシ基、イソ
プロポキシ基が挙げられ、またはエトキシ基が好
都合である。モノ−（低級）−アルキルアミノ基
は、好ましくはC_1-4アルキル基であり、例として
はＮ−メチルアミノ基、Ｎ−プロピルアミノ基ま
たはＮ−エチルアミノ基が好都合である。ジ−
（低級）アルキルアミノ基は、好ましくはC_1-4で
ある低級アルキル基であり、例としてはＮ，Ｎ−
ジメチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミ
ノ基が挙げられ、およびＮ，Ｎ−ジエチルアミノ
基が好都合である。 低級−アルカノイルオキシ基は好ましくはアセ
トキシ基、プロピオンオキシ基またはピバロイル
オキシ基である。 アルキレンジオキシ基は好ましくはエチレンジ
オキシ基であり、メチレンジオキシ基が好都合で
ある。 アリール−低級−アルコキシ基は、たとえばベ
ンジルオキシ基、メチル基、メトキシ基または塩
素によつて置換されたベンジルオキシ基、および
ピリジルメトキシ基が好都合である。 カルボキシ−低級−アルコキシ基はたとえば１
−カルボキシエトキシ基が好都合である。 低級−アルコキシカルボニル−低級−アルコキ
シ基は、たとえば１−（エトキシカルボニル）−エ
トキシ基が好都合である。 アミノ−低級−アルコキシ基、およびモノ−
（低級）アルキルアミノ−低級−アルコキシ基、
ジ−（低級）アルキルアミノ−低級−アルコキシ
基は、たとえばアミノエトキシ基、エチルアミノ
エトキシ基ならびにジエチル−アミノエトキシ基
が好都合である。 低級−アルカノイルオキシメトキシ基は、たと
えばピバロイルオキシメトキシ基が好都合であ
る。 ビシクロアルキルオキシカルボニル−（低級）
アルコキシ基は、好ましくは未置換、もしくは低
級アルキル基によつて置換されたビシクロ〔２_，
２_，１〕ヘプチルオキシカルボニル−（低級）ア
ルコキシ基であり、ボルニルオキシカルボニルメ
トキシ基が好都合である。 アミノ−（低級）−アルキル基およびω−アミノ
−（低級）アルキル基は好ましくはアミノ（エチ
ル、プロピルまたはブチル）ならびにω−アミノ
−（エチル、プロピルまたはブチル）である。 ハロゲンは好ましくは塩素であり、臭素、フツ
素、またはヨー素でもあり得る。 本発明の態様においては、ジカルボン酸のカル
ボキシル基の一方もしくは両方が、すなわち、一
般式ＡもしくはＢ（式中、R₆およびR₇は水酸
基である）で表わされる化合物が官能性誘導体の
形態で、エステルもしくはアミドとして存在す
る。この官能性誘導体は、好ましくはモノ−もし
くはビス−低級−アルキルエステルであり、例と
してメチル−、エチル−、ｎ−もしくはイソ−プ
ロピル、ブチル−またはベンジルエステルが挙げ
られ、モノ−もしくはビス−アミド、モノ−もし
くはジ−Ｎ−アルキル化したアミドであり、例と
してはモノ−もしくはジエチルアミドが挙げら
れ、モノ−もしくはジ−置換低級アルキルエステ
ル、例としてＷ−（アミノ、モノ−もしくはジメ
チルアミノ、カルボキシまたはカルボエトキシ）
−（エチル、プロピルまたはブチル）−エステルが
挙げられる。官能性誘導体として、一般式Ａで
表わされる化合物のモノエステル、たとえば（式
中、R₆およびR₇の一方の水酸基であり、他方は
低級−アルコキシ基である）で表わされる化合物
のモノエステルが、特に好ましい。 医薬として許容され得る塩は、好ましくは一般
式（式中、R₀はカルボキシ基である）または
一般式Ａ（式中、COR₆および／またはCOR₇は
カルボキシ基である）で表わされる化合物の金属
塩またはアンモニウム塩であり、特にアルカリ−
またはアルカリ土類金属塩であり、たとえばナト
リウム−、カリウム−、マグネシウム、またカル
シウム塩が挙げられ、またはアンモニアから誘導
される容易に結晶化するアンモニウム塩もしくは
モノ−、ジ−、またはトリ−低級（アルキル、シ
クロアルキルまたはヒドロキシアルキル）アミ
ン、低級−アルキレンジアミンまたは低級−〔ヒ
ドロキシアルキルまたはアルアルキル
（Aralkyl）〕アルキルアンモニウム−塩基のよう
な有機アミン、たとえばメチルアミン、ジエチル
アミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルア
ミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミ
ン、トリス−（ヒドロキシメチル）アミノメタン、
またはベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキ
シドが好都合である。酸付加塩を形成する一般式
で表わされる化合物を、好ましくは治療的に許
容され得る有機もしくは無機酸、すなわち、強鉱
酸（例、塩素水素酸、臭化水素酸のようなハロゲ
ン化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸）、
脂肪族もしくは芳香族カルボン−またはスルホン
酸（例ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グ
リコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン
酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、フ
マル酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、フ
エニル酢酸、安息香酸、４−アミノ安息香酸、ア
ントアニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、サリシ
ル酸、４−アミノサルシル酸、パモイ酸
（pamoasaure）、ニコチン酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホ
ン酸、ベンゾールスルホン酸、ｐ−トリエンスル
ホン酸、ナフタリンスルホン酸、スルフアニル
酸、シクロヘキシルスルホアミン酸）と処理す
る。 一般式で表わされる化合物は、評価できる薬
理学的特性、たとえば哺乳類におけるアンギオテ
ンシン−転換酵素の選択的な抑制を通じて特にア
ンギオテンシンの解放の抑制による心臓血管へ
の影響を示めす。それゆえにこの化合物は、ヒト
を含めた哺乳類のアンギオテンシン−転換酵素抑
制に対応する病気治療に有用である。 本発明に係る化合物は、第一に抗高血圧／低血
圧作用を示めし、心臓病者に対して効能をもつ。
この特性はイン．ビボ、イン．ビトロ、での動物
実験によつて、好ましくは哺乳動物たとえばラツ
ト、ネコ、犬または試料として分離した器官を用
いて、実証が可能である。動物は正常圧または高
血圧（たとえば遺伝的に自発の高血圧ラツトまた
は腎高血圧ラツトおよび犬およびナトリウム−欠
乏−犬のような実験動物にすることができる。化
合物を実験動物に、腸内に、または腸管外に、好
ましくは経口的に、静脈内に、ゲラチンカプセル
でまたは水溶液または澱粉を含む懸濁液の形態で
投与する。投与用量は約0.01−100mg／Kg／日の
範囲内であり、好ましくは約0.05−50mg／Kg／日
であり、特に約0.1−25mg／Kg／日が好ましい。 イン．ビボでの血圧降下作用は、実験動物の大
腿動脈に配置したカテーテルを用いて直接に、ま
たはラツトの尾で血圧計によつて間接に、変換器
で記録する。投与前、および後の血圧をmmHgで
記録する。 自発性高血圧ラツトにおける抗高血圧作用は、
収縮血圧の間接測定によつて明らかに 麻酔されてないラツトを各々動きの制限された
ケージの入れ、容易に暖められる室に配置する。
脈−感覚器を各々のラツトの尾上に膨張する腕帯
内に配置する。腕帯は尾−動脈の閉塞のために膨
張させる。腕帯内の圧力は連続的に減少し、収縮
圧は、腕帯内の圧力に対応し、その際脈波は再現
する。血圧および心搏度数の対照値を得た後、テ
スト化合物を経口的に一日一回連続して４日間投
与する。各々毎日服用後血圧測定は通常2.0、4.0
および23.5時間後に行なう。得られた値を担体の
みからなる用剤で処理した場合の値と比較する。 本発明に係る実例として、実施例１の“より高
い融点を示す”１−カルボキシメチル−３−（１
−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピルア
ミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−
〔１〕−ベンズアセピン−２−オンの抗高血圧作用
を報告する：経口投与（３mg／Kg）後、平均40mm
Hg血圧降下する。測定は最後の２日間投与２お
よび４時間後行なわれる。実施例12の対応する
Ｓ，Ｓ−エナンチオマーは経口投与（１mg／Kg）
後、約30mmHg血圧降下する。 本発明に係る化合物は、静脈内もしくは経口投
与後、アンギオテンシンによつて誘起された正
常圧ラツトの血圧上昇に対する抑制作用を示め
す。アンギオテンシンは該転換酵素によつて効
能のある昇圧剤アンギオテンシンに加水分解さ
れる。該酵素の抑制はアンギオテンシンからア
ンギオテンシンの生成を遮断する。この機序で
アンギオテンシンによつて引き起こされた血圧
上昇は減ずる。 対応するイン．ビボの実験においては、５−エ
チル−５−（１−メチルプロピル）−２−チオパル
ビツール酸ナトリウム塩で麻酔した正常圧の雄ラ
ツトにテスト化合物を静脈内注射を行なう。大腿
動脈および腓腹静脈に、各々直接に血圧測定のた
めにカニユーレ挿入をし、アンギオテンシンお
よび本発明に係る化合物を静脈内投与をする。基
礎血圧が安定した後、５分間間隔で、アンギオテ
ンシン（333mg／Kg）での３回の静脈内投与に
よる刺激後、血圧の変化を測定する。この血圧変
化はテスト化合物の静脈内投与５、10、15、30お
よび60分後、測定する。前記載の血圧変化を最初
の値と比較する、血圧の対応する減少はアンギオ
テンシン−転換酵素の抑制を示唆する。本発明
に係る実例として、実施例１の“より高い融点を
示めす”１−カルボキシメチル−３−（１−エト
キシカルボニル−３−フエニルプロピルアミノ）
−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベ
ンズアゼピン−２−オンおよび実施例12の対応す
るＳ，Ｓ−エナンチオマーについて報告する。該
化合物を静脈内投与（１mg／Kg）後30分間、アン
ギオテンシン−刺激に基づく血圧上昇が完全に
抑制される。本発明に係る化合物によるアンギオ
テンシン−転換酵素のイン．ドロにおける抑制
は、Biochim Biophys.Acta293巻、451ページ
（1973）記載の類似方法によつて示すことができ
る。この方法に基づいて、該化合物を１ｍmM濃
度になるようにリン酸緩衝液に溶解する。テスト
化合物のリン酸緩衝液を望ましい濃度で100μ
にし、５ｍmMヒププリル（Hippuryl）−ヒスチ
ジル−ロイシン−リン酸緩衝液（100μ）を加
え、次いで、シユクロース、塩化マグネシウム、
塩化カリウムを含むトリス緩衝液中に雄成熟ラツ
トの肺から調整したアンギオテンシン−転換酵素
（50μ）加える。この溶液を37℃で30分間培養
し、反応を停止するために0.6NM水酸化ナトリ
ウム液（0.75ml）を加える。メタノール中に0.2
％ｏ−フタルアルデテドを含む溶液（100μ）
を室温で加え、10分後6N塩酸（100μ）を加え
る。これらの試料を分光光度計を用いて360nｍ
で（水に対して）測定する。30分間の培養期間中
に生成したヒスチジル−ロイシンをナノモルで表
わす換算係数を経て、標準曲線は、IC₅₀、すなわ
ち、試薬を含まない対照試料の50％活性をもたら
す試薬の濃度を決定するために、結果は、試薬の
濃度に対してグラフにする。本発明に係る実例と
して、実施例９の“より高い融点を示めす”１−
カルボキシメチル−３−（１−カルボキシ−３−
フエニルプロピルアミノ）−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オ
ンおよび実施例19の対応するＳ，Ｓエナンチオマ
ーは、各々5.2×10^-9Mおよび1.7×10^-9MのIC₅₀
を示めす。実施例８の“より高い融点を示めす”
対応する１−カルボキシメチル−３−（１−カル
ボキシ−３−フエニルプロピルアミノ）−２，３，
４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピ
ン−２−オンは5.8×10^-8MのIC₅₀を示めす。 アンギオテンシン−転換酵素はアンギオテンシ
ンからアンギオテンシンへの転換に関与する
ことのみならずブラデイキニン（Bradykinin）−
およびアルドテロン−レベルの制御においても役
割を果たす。本発明に係る化合物のこれらの要因
への影響は、抗高血圧または心機能の特性に対し
て寄与する。前記の好ましい特性はヒトを含めた
哺乳類に対する特異的な治療剤として、本発明に
係る化合物を非常に価値の高いものとする。 本発明に係る化合物は、抗血圧剤として有用で
あり、特に高血圧の改善（病因にかかわらず）お
よび／または鬱血性心不全のような心臓病およ
び／または水腫または腹水を併発している他の状
態に特に有用である。他の有用な生成物の合成に
おける中間体としても用いられ、対応する医薬組
成物の製法におけて特に有用である。 本発明に係る一般式で表わされる化合物は、
既知の方法で次のように製法する。 (a) 一般式 （式中、炭素環状の環がヘキサヒドロもしくは
６，７，８，９−テトラヒドロであり、Ｘ、
R_B、R₃、R₄およびR₅は前記定義通りである）
で表わされる化合物に、一般式Ａ R_A−Ｚ （Ａ） （式中、Ｚはエステル化した反応性水酸基であ
り、R_Aは前記定義通りである）で表わされる
化合物もしくは一般式 R₁−CO−R₀ （） （式中、R₁およびR₀は前記定義通りである）
で表わされる化合物を、還元剤の存在下に、第
一および第二アミノ基および／または必要に応
じて水酸基−および／またはオキソ基の一時的
な保護のもとで（残基Ｘ、R_A、R_B、R₃、R₄お
よびR₅のいずれかに存在し得る）反応せしめ
て、上記化合物（）をアルキル化するかまた
は (b) 一般式 （式中、炭素環状の環がヘキサヒドロまたは
６，７，８，９−テトラヒドロであり、Ｘ、
R₃、R₄およびR₅は前記定義通りであり、R_A′
は水素原子もしくは前記定義のようなR_Aであ
る）で表わされる化合物に一般式Ｂ R_B−Ｚ （Ｂ） （式中、Ｚは反応性エステル化した水酸基であ
り、R_Bは前記定義通りである）で表わされる
化合物でアルキル化し、その際一時的に第一お
よび第二アミノ基および／または必要に応じて
水酸基および／またはオキソ基を保護するか
（それは残基Ｘ、R_A、R_B、R₃、R₄およびR₅の
いずれかに存在し得る）または、 (c) 一般式 （式中、炭素環状の環がヘキサヒドロもしくは
６，７，８，９−テトラヒドロであり、Ｙはオ
キソ基もしくは水素原子と合体してなるエステ
ル化した反応性水酸基を表わし、Ｘ、R_B、R₃
およびR₄は前記定義通りである）で表わされ
る化合物を一般式 R_A−NH−R₅ （） （式中、R_AおよびR₅は前記定義通りである）
で表わされるアミンと縮合させ、その際、Ｙが
オキソ基である場合は、還元剤の存在下に、一
時的なオキソ基の保護のもとで（置換基Ｘとし
て存在し得るの）で、行なうかまたは (d) 一般式 （式中、炭素環状の環がヘキサヒドロもしくは
６，７，８，９−テトラヒドロであり、Ｘ、
R₁、R₂、R₃、R₄およびR₅は前記定義通りであ
り、R₀′およびR₀″の一方はシアノ基であり、お
よび他方がシアノ基もしくは前記定義のような
R₀である）で表わされる化合物において、該
シアノ基を溶媒分解するか、または、 (e) 一般式 （式中、炭素環状の環がヘキサヒドロもしくは
６，７，８，９−テトラヒドロであり、Ｘ、
R_A、R_B、R₃、R₄およびR₅は前記定義通りであ
る）で表わされる化合物もしくはそのエステル
を環化するかまたは、 (f) 前記載の一般式で表わされる化合物におい
て、Ｃ−３位置にもしくはR_A基内の窒素原子
とそれと隣接する炭素原子との間に付加的な二
重結合を有する化合物を還元剤と処理して、該
二重結合を飽和するかまたは、 (g) 前記載のように一般式（式中、Ｘはオキソ
基である）で表わされる化合物を製造するため
に、一般式 （式中、炭素環状の環がヘキサヒドロもしくは
６，７，８，９−テトラヒドロであり、R_B、
R₃およびR₄は前記定義通りである）で表わさ
れる化合物を一般式 R_A−NH−R₅ （） （式中、R_AおよびR₅は前記定義通りである）
で表わされるアミンと縮合させるかおよび (h) 所望ならば、前記定義のように一般式で表
わされる得られた化合物を、前記載の範囲内で
一般式で表わされる他の化合物に転化するか
および／または (i) 所望ならば、前記定義のように一般式で表
わされる得られた、塩形成の特性を示す化合物
を塩に転換し、もしくはこの種の塩から遊離化
合物を遊離させるかおよび／または、 (j) 必要に応じて、前記定義のように一般式で
表わされる得られた、錯体−形成特性を示す化
合物を、錯体に転換するかおよび／または (k) 所望ならば、一般式で表わされる得られた
化合物の立体異性体混合物から、少なくとも偏
光力中心に関して、特別の立体配置を持つ光学
異性体の含有量を増加する、 ことを特徴とする前記一般式で表わされる化合
物、それらの立体異性体、塩、および錯体の製
法。 尾残基R_AおよびR_Bを誘導する過程(a)および(b)に
基づくアルキル化は通常の方法で行ない、一般式
およびで表わされる対応する出発物質を一般
式R_A-Z（Ａ）もしくはR_B-Z（Ｂ）〔式中、R_Aお
よびR_Bは前記定義通りであり、Ｚは脂肪族もし
くは芳香族スルホン酸（例、低級−アルカンスル
ホン酸、特にメタンスルホン酸、トリフロロメタ
ンスルホン酸、特にベンゼンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、ｐ−臭化ベンゼンスルホン
酸、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸）のような強
有機酸でエステル化した反応性水酸基もしくは特
に硫酸またはハロゲン化水素酸（例、塩化水素
酸、最も好ましくはヨー化水素酸もしくは臭化水
素酸）のような強無機酸でエステル化した反応性
水酸基である〕で表わされる化合物と処理する。
アルキル化は通常の一般式条件下で、０℃から反
応混合物の沸点の範囲で、好ましくは室温から
100℃までの範囲で行なう。反応物との関連で、
不溶性溶媒の存在下、すなわち塩素化した低級ア
ルカン（例、クロロホルム、塩化メチレン）、非
環式もしくは環式エーテル（例、ジエチルエーテ
ル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン）、特に低分子量のtert−アミ
ド（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピローリド
ン、Ｎ−エチルピペリドン、ヘキサメチルリン酸
トリアミド）の存在下で行なうのが好都合であ
る。反応中に遊離した強酸HZを、好ましくは、
アルカリ金属−２炭酸塩、−炭酸塩または−水酸
化物のような無機酸−捕捉剤、有機第四級アンモ
ニウム塩（例テトラブチルアンモニウム塩）、ま
たはトリエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、
ピリジンまたはキノリンのような有機第三級塩基
の付加によつて結合させる。 過程(a)において、アルキル化は常法でおよび当
該分野で使用されている方法で還元アルキル化の
条件下で行なうこともできる。アルキル化の実施
において一般式 R₁−CO−R₀ （式中、R₁およびR₀は前記定義通りである）で
表わされる化合物を出発２環状化合物と反応さ
せ、同時にもしくは次に還元剤と反応させる。還
元剤下にアルキル化剤と同時に使用し、ナトリウ
ムシアノ硼化水素化物のような錯体金属水素化物
およびギ酸からなることについて述べる；別の続
いて起こる操作において主に用いる還元剤下に、
すなわち、先に生成したイミンの還元（シツフ塩
基）が用いられ、ジボランおよびナトリウム硼化
水素化物およびナトリウムシアノ硼化水素化物の
ような錯体金属水素化物からなることについて述
べる。たとえばイミンのような中間体を分離する
ことなく第一の反応混合物に添加することができ
るのは好都合である。この場合、アルキル化は、
脂肪族または環状エーテル（例、ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキ
シエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン）ま
たは脂肪族アルコール（例、メタノール、エタノ
ール、イソプロピルアルコール、グリコール、グ
リコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコ
ール）のような還元剤に対して不活性な有機溶媒
中で、好ましくは０℃−80℃で行なうのが好都合
である。同時におよび引き続いて使用できる主要
は還元剤は水素であり、特に触媒的に活性化した
水素である。触媒は水素添加触媒として通常用い
られているものであり、たとえば担体上（例炭素
カルシウム、水酸化アルミニウム、または硫酸バ
リウム）の貴金属（例パラジウム、プラチナ、ロ
ジウム）を担体なしの微細に分散した懸濁液でも
しくは、先体の形態で、均一相で、用いることが
好ましい。微細に分散した遷移金属、たとえばラ
ネー金属、特にラネー・ニツケルが還元剤アルキ
ル化に対しては好適である。特殊反応条件は大部
分、特別な水素添加触媒に依存しており、その正
確な活性は水素添加について一般的に知られてい
ることと異なつてはいない。温度は室温から150
℃までの範囲であり、水素圧は大気圧から300気
圧までの範囲で、これは当該分野の標準操作に基
づいて適用される。水素化物還元に関連して前記
の不活性溶媒として、低分子量アミド、特に第三
級アミド（例Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロ
ーリドン、Ｎ−エチルピペリドン、ヘキサメチル
リン酸トリアミド）、ホルムアミド、アセトアミ
ドが好適な溶媒として挙げられる。オキソ基のよ
うな容易に還元される官能基をもつ一般式で表
わされる出発物質には特別の処置がなされるべき
でありこれらの基を保護するために、従来当該分
野で知られている選択的還元条件下に適用するか
又はこれらの基を同時に還元することが望ましい
かもしくは必須であり、またはそれに応じて活性
化試薬および／または条件で行なう。 前記の先に生成したイミンは、好ましくは一般
式で表わされるアミンと一般式で表わされる
化合物を不活性溶媒（例トルエン、塩化メチレ
ン）中で、第一に脱水化触媒（例ボロントリフロ
ロイドエチレート、ｐ−トルエンスルホン酸、分
子系るい）の存在下に縮合させ、合成する。 過程(b)は好ましくは、アルカリ金属水素化物
（例ナトリウム水素化物、カリウム水素化物）、ア
ルコキシド（例ナトリウムメトキシド、ナトリウ
ムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド）、ま
たはアシド（例リチウムジイソプロピルアミド）
のような強アルカリ金属水素化物の存在下に、前
記のエーテル、アミドの好ましい溶媒中で行な
う。過程(b)の特別な完成形態において、R′_Aが水
素である、出発物質を使用し、少なくとも反応物
質Ｂの二等量を用いる。得られた生成物におい
て、残基R_AおよびR_Bは同一であり、R_Bの定義範
囲内である。 各々のアルキル化過程において、出発物質にお
ける第一および第二アミノ基は、アルキル化され
る第二アミノ基を除いてアルキル化の間、一時的
に保護する必要がある。好適な保護基、同じく、
誘導および遊離の操作は当該分野では良く知られ
ており、特にペプチド合成の一般方法として詳細
に述べられている；ホーボン−ベイル著：有機化
学の方法四版、15／およ巻E.ヴユンシユ編
集：ペプチド合成（Georg Thime出版社、ステ
ユトガルト、1974）。保護基の合理的な選択は、
特別の目的に依存し、その必要性は特に出発物質
お特性および特異的過程の反応条件を考慮しなけ
ればならない。いくつかの官能基を保護する場合
は、組み合わせを選択することが好ましい。好ま
しくはたとえば、同じくまたはより良く、残基
R₀および残基R₁において、同一のアルミ保護基
を使用し、同時にアルキル化の終りに遊離する。 アミノ−保護基としては、特に還元によつて除
去できるアミノ−保護基が好適であり、例えばベ
ンジルオキシカルボニル−タイプが挙げられ、そ
の際ベンジルオキシカルボニル基のベンゼン環の
部分にハロゲン原子、低級−アルコキシ基、およ
び／または低級−アルキル残基および特にニトロ
基によつて置換された、たとえばｐ−クロロ−お
よびｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル−、Ｐ
−メトキシベンジルオキシカルボニル−、ｐ−メ
チルベンジルオキシカルボニル−およびｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル基、またはイソニコ
チニルオキシカルボニル基のいずれかである。ア
ミノ−保護基としてβ−位に３つの炭化水素残基
によつて置換されたシリル基（例として、トリフ
エニルシリル基、ジメチル−ｔ−ブチルシリル基
または特にトリメチルシリル基である）をもつエ
トキシカルボニル基が好都合である。β−（トリ
−低級−アルキルシリル）−エトキシカルボニル
基のようなこの種のタイプのβ−（トリヒドロカ
ルビル−シリル）−エトキシカルボニル基、たと
えば特にβ−（トリメチルシリル）−エトキシカル
ボニル基は保護すべきアミノ基と反応せしめ、対
応するβ−トリヒドロカルビルシルエトキシカル
ボニルアミノ基（例、β−トリメチルシリルエト
キシカルボニルアミノ基）を生成し、それを非常
に特異な非常に緩和な条件下にフツ素イオンによ
つて遊離することが可能である。 酸加水分解によつて遊離することができる基、
たとえばｔ−ブトキシカルボニル基および類似の
基、同様にベンズヒドリル基、ジ−（４−メトキ
シ）−ベンズ−ヒドリル基およびトリフエニルメ
チル基（トリチル基）のようなアルアルキル
（Aralkyl）−タイプの基またはスイス特許明細書
番号509266に開示された２−（ｐ−ビフエニルイ
ル）−２−プロポキシカルボニルタイプの特定の
アルアルコキシカルボニル基が挙げられる。カル
ボン酸のエステルから誘導した保護基はたいてい
の場合、塩基加水分解によつて遊離することが可
能である。 任意に一時的な水酸基の保護には、還元によつ
て遊離できる保護基が好都合であり（前記のホー
ベン．ベイル著のテキスト参照）、２−テトラヒ
ドロピラニル基、ｔ−ブトキシカルボニルおよび
ｔ−ブチル基は酸分解によつて遊離することがで
きる。水酸基−保護基を還元によつて遊離するこ
とが好ましく、たとえばベンゼン環の部分にハロ
ゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ基およ
び／または特にニトロ基特に４−ニトロベンジル
基で置換したベンジル基が好ましい。弱塩基の条
件下に遊離することができるホルミル基またはト
リフロロアセチル基のようなアシル基を使用する
ことも可能である。 オキソ基の任意の保護には、好ましくはケター
ルとして保護し、特にケタールとしてメタノール
またはエタノールのような低級アルカノールまた
は好ましくはエチレングリコールから誘導され、
または対応するチオケタールとして好ましくは
１，２−エタンジチオールから誘導する。これら
の基は下記に示めす条件下にオキソ基を遊離する
ことができる。 本発明の態様における保護基の引き続いての遊
離はその化合物の本質に依存し、誘導体の一般的
性質を考慮して、通常の方法で行なう。同様の条
件下に遊離でき（特にここでは酸分解によつて遊
離できる基、またはアミノ基および水酸基に対し
てすべてに記載のように還元によつて遊離できる
基が好ましい）、すべての保護基を単一操作で好
都合に遊離することができるアミノ基、水酸基お
よびオキソ基に対する保護基を選択するか、特別
の場合には、異なるタイプの基を用い、それらの
各々を個別に遊離することも可能である。 還元によつて遊離できる基は、特にハロゲン化
した低級−アルキル−残基（例、２，２，２−ト
リクロロエチル残基）、イソニコチニル残基（例
イソニコチニルオキシカルボニル）、および特に
置換したベンジル残基、すべての４−ニトロベン
ジル残基を含む基は好ましく通常酸の存在下に亜
鉛による還元によつて、好ましくは、酢酸および
不活性有機溶媒の添加もしくは無添加で通常室温
のもとで、遊離する。酸加水分解（酸分解）によ
る保護基の遊離は、ｔ−ブチル−タイプの場合
は、塩化水素、フツ化水素またはトリフロロ酢酸
で、酸−感応性保護基の場合は、主としてギ酸お
よび／または酢酸のような低級脂肪族カルボン酸
で、水および必要に応じてポリハロゲン化低級ア
ルカノールもしくは低級−アルカノン（例１，
１，１，３，３，３−ヘキサフロロプロパン−２
−オル、ヘキサフロロアセトン）の存在下に行な
う。この方法において、たとえば溶媒として水も
しくは無水トリフロロエタノール中でギ酸、酢
酸、クロロ酢酸、トリフロロ酢酸のような有機
酸、によつて（ドイツ公開公報2346147）もしく
は酢酸水溶液によつてＮ−トリチル基を遊離する
ことができ、トリフロロ酢酸もしくは塩化水素酸
によつてｔ−ビトキシカルボニル基を遊離するこ
とができおよび酢酸水溶液またはたとえば酢酸−
ギ酸（82.8％強度）−水（７：１：２）の混合液
もしくはドイツ公開公報2346147に基づく方法か
によつて２−（ｐ−ビフエニルイル）−イソプロポ
キシカルボニル基を遊離することができる可能性
である。β−シリルエチルエステル基を、好まし
くは前記のフツ素−イオン試薬で、たとえばテト
ラエチルアンモニウムフロロリドのような四級有
機塩基のフツ化物によつて遊離できる。 ケタール化およびチオケタール化したオキソ基
は水の存在下に通常の強無機酸もしくはオキザル
酸による酸分解によつて遊離のオキソ基にするこ
とができ、後者はイオウ−結合剤（例水銀−塩
および／または炭酸カドミウム）と処理する、よ
つて遊離することができる。保護基は塩基条件下
で不安定であり、たとえばホルミル基、トリフロ
ロアセチル基、カルボン酸エステル基を炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭
酸カリウム、アンモニア水溶液を有機溶媒中で、
室温で作用させることによつて遊離することがで
きる。保護基は好ましくは実施例の条件下もしく
は類似の条件下において遊離できる。 本発明に係る最終生成物には二つの塩基性の基
が含まれており、分離の方法に依存して、塩基ま
たは酸付加塩として得られる。類似に、酸性の基
をもつ最終生成物は塩として得られる。各々の形
態は既知の方法によつて他のものに転換できる。
塩基は既知の方法で酸付加塩から得ることができ
る。塩基から順次に酸付加塩に転換でき、特に治
療的に有用な酸付加塩は酸との反応によつて、た
とえば前記載の塩を形成するタイプの酸との反応
によつて得ることが可能である。酸およびそれら
の塩は相互に同様の関係にある。遊離カルボキシ
基および塩基性の基の両方をもつ化合物は分子内
塩を形成することがあり、等電点を立証すること
によつて、それらを得ることができる。 一般式Ａ、Ｂおよびで表わされる出発物
質、すなわち既知の、もしくは未知のアルキル化
剤は、容易に通常の合成過程によつて得ることが
できる。 一般式およびで表わされる出発物質は通常
の合成過程によつて得られ、下記に特別の中間体
に対する実例を詳細に記述する。 過程(c)でのアルキル化反応は同じ一般的な考慮
に従つて、同じ実験条件下に、上記の過程(a)およ
び(b)と同じく一般式Ａ、Ｂまたは（置換的
アルキル化または還元的アルキル化）で表わされ
るアルキル化剤の処理に対して上記に詳細に記述
したように行なう。一般式で表わされる出発物
質は通常の既知の方法、たとえば特別に下記に詳
細に記述した方法で得られる。一般式で表わさ
れる既知のもしくは未知アミンは通常の合成方法
で容易に得られる。 過程(d)での溶媒化分解は一般条件下に、通常の
方法で行ない、シアニド（ニトリル）を遊離のカ
ルボン酸またはそれらの塩、エステル、またはイ
ミドに転換できる。 遊離酸への転換は、不活性有機溶媒中で水によ
る加水分解が好都合であり、その際少なくとも水
と混和するエーテル（例としてジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキ
シエタン、特にジオキサンまたはテトラヒドロフ
ランが挙げられる）、または低級アルカノール
（例として、メタノール、エタノール、イソプロ
ピルアルコール、ブチルアルコール、特にｔ−ブ
チルアルコールが挙げられる）、が用いられ、後
者の場合は、アルコール分解を妨げるために、過
剰の水を必要とする。加水分解は強酸、特に亜硫
酸または好ましくはハロゲン化水素酸（例、臭化
水素酸、第一の選択として塩化水素酸）、のよう
な無機酸、または塩基、特にアルカリ金属の水酸
化物および炭酸塩（例、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム）のような無機塩基、によつて行なわ
れる。 第一生成物としてカルボン酸塩を得るために、
塩基は通常、少なくとも化学量論的量を用いる。
酸性触媒は希水溶液として適用すると最も良い結
果が得られる。一般式（式中、R₀はエステル化
したカルボキシ基である）で表わされる最終生成
物は、ニトリルの、対応するアルコール（アルコ
ール分解）による溶媒化分解を、無水強酸の触媒
的量、好ましくはガス状の塩化水素の存在下に行
なうことによつて得られる。通常過剰のアルコー
ルは溶媒として用いられるが、不活性有機溶媒、
すなわち環状および非環状エーテル（特に上記の
エーテル）、および／またはハロゲン化低級アル
カン（特にクロロホルム・ジクロロメタン）を加
えることができる。アルコール分解を厳密に無水
条件下に行なう場合、第一生成物（イミノエステ
ル）は反応混合物に水を加えることによつて都合
良く加水分解され、一方適当な化学量論的の水の
存在下にアルコール分解を行なうことによつて望
ましいエステルが直接得られる。一般式で表わ
される対応するアミド（例、一般式で表わされ
る化合物であり、R₀はカルバモイル基である）
を得るために、対応するニトリル、好ましくは過
酸化水素存在下にアルカリ分解を行なう。 一般式で表わされる出発物質は通常の既知の
方法で、たとえば過程(c)の場合と類似の縮合反応
によつて得られ、その際一般式で表わされる上
記の出発化合物を一般式′ （式中、R₁およびR₅は上記定義の通りであり、
一般式で表わされる前記のアミンに対応する）
で表わされるアミンと反応させる。過程(a)および
(b)も類似に一般式で表わされるニトリルの合成
のために用いることができる。 過程(e)での環化は既知の方法たとえば脱水化に
よつて行なう。特にこの目的のために有用な一般
的な方法は上記の編集された本、たとえばホーベ
ン−ベイル著15／および15／巻に記載されて
いるようにペプチドにおけるアミド結合の形成と
関連がある。好ましい改善法によると環化される
アミノ基はプロトン化によつて不活性化し（すな
わち酸付加塩にする）、次いでカルボニル基をた
とえば２，４，５−トリクロロフエノール、ペン
タクロロフエノール、ペンタフロロフエノール、
２−ニトロフエノールまたは特に４−ニトロフエ
ノール、またはＮ−ヒドロキシスクシイミド、１
−ヒドロキシベンズトリアゾールまたはＮ−ヒド
ロキシピペリジンのようなＮ−ヒドロキシ化合
物、特にＮ，N′−ジシクロヘキシルイソウレア
のような任意にＮ，N′−ジ−置換したイソウレ
アをもつような活性なエステルに、または同様に
一般に知られている活性化剤に転換する。環化は
好ましくは有機塩基、たとえば四級アンモニウム
塩または特に三級アミン（例トリエチルアミン、
Ｎ−アセチルモルフオン、Ｎ−メチルピペリジ
ン）の添加によつて塩基性にし（アミノ基を環化
するために）、反応せしめるために非プロトン化
に転換することによつて行なわれる。反応温度は
通常−20〜＋50℃であり好ましくは室温付近であ
り、通常使用する溶媒としては例としてジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ピリ
ジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、ジメチルスホキシド、Ｎ−メチルピロ−リ
ドン、ヘキサメチルリン酸−トリスアミド、クロ
ロホルム、塩化メチレンおよび慣例上の混合溶媒
が挙げられる。特に改善法において、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド〔必要に応じてはＮ−ヒド
ロキシスクシンイミド、未置換もしくはたとえば
ハロゲン−、メチル−、メトキシ−置換した１−
ヒドロキシベンズトリアゾール、４−ヒドロキシ
ベンゾ−１，２，３−トリアジン−３−オキシド
またはＮ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン
（norbornen）−２，３−ジカルボキシイミド
（dicarboximid）の付加のもとに〕のようなカル
ボジイミドまたはＮ，N′−カルボニル−ジイミ
ダゾールをもつ遊離酸の作用によつて、イン．シ
トウで、カルボキシル基を直接に活性化すること
ができる。 一般式で表わされる出発物質は、たとえば後
記の特別な実施例における記載のように既知の常
法によつて得られる。 過程(f)での還元は、このような二重結合を飽和
するために用いられる既知の常法によつて行なう
ことができる。一般式に対応する不飽和の出発
物質における二重結合はＣ−３とＣ−４との間、
またはＣ−３と隣接した窒素原子との間、または
残基R_Aにおける窒素原子と隣接した炭素原子と
の間に局在している。二重結合の飽和は、好まし
くは接触水素添加、たとえば好ましくは前記載の
条件下に行なわれ、中性もしくは酸性溶媒での亜
鉛還元のような金属還元であり、または、特にＣ
−Ｎ二重係合の場合は前記載のようにナトリウム
硼化水素化物のような錯体水素化物またはジボラ
ンによつて還元が行なわれる。この改善方法のた
めの不飽和出発物質は、たとえば過程(a)および(c)
におよび／または後記の特別の例として、記載し
たような既知の常法によつて得られる。 過程(g)での縮合反応は、通常の一般的な条件下
に、反応物質に不活性な溶媒（例、塩化メチレ
ン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド）中で、0°〜100℃の温度範囲内
で必要に応じて、塩基たとえばトリエチルアミン
のような三級アミンまたはナトリウム水素化物の
ようなアルカリ金属水素化物の存在下に行なう。 一般式で表わされる得られた最終生成物を必
要に応じて、転換する場合に、前記載のように一
般式で定義された範囲内で転換し、次のように
転換は行なう：アミノ基はアルキル化し、およ
び／またはオキソ基、特にＸで表わされる基は水
酸基（＋水素）にまたは還元によつて２つの水素
原子に、および／または水酸基は、酸化によつて
オキソ基に転換し、または還元によつて水素原子
におよび／または遊離の水酸基またはカルボキシ
ル基は、加水分解もしくは水素添加分解によつて
エステル化した形態から遊離し、および／または
水酸基またはアミノ基はアシル化しおよび／また
は遊離カルボキシル基はエステル化し、および／
または一般式における芳香族炭素環は水素添加
しヘキサヒドロもしくは６，７，８，９−テトラ
ヒドロにし、および／またはヘキサヒドロ炭素環
は脱水素化し、６，７，８，９−テトラヒドロも
しくは芳香族炭素環にする。 必要に応じて、すべての転換は良く知られた常
法によつて行なう。アルキル化反応によつて、た
とえばR₅によつて表わされるように低級アルキ
ル基を一般式（式中、R₅は水素である）で表
わされる最終生成物に誘導することができ、その
際過程(a)と関連して詳細に記載した改善法のいず
れかを用いる。置換的および還元的アルキル化の
両方を用いた場合、前者はアルキルハロゲ化物
で、後者は低級脂肪族アルデヒドおよびケトンお
よび触媒的に活性化された水素またはホルムアル
デヒドの場合は、還元剤として好ましくはギ酸と
反応させる。置換的アルキル化の場合、低級アル
キル基はR₀で表わされるカルバモイル基の成分
であるアミノ基に誘導する。５−オキソ基の水酸
基への還元はたとえば錯体−金属水素化物、特に
緩和なものとして、アルカリ金属硼化水素化物
（例ナトリウム硼化水素化物）、またはメールワイ
ン−ポンドルフ法（Meerwein−Ponndorf）によ
つて、またはアルカノールを用いた改良法で、特
にイソプロピルアルコール、溶媒および還元剤と
しておよび金属アルコキシド、好ましくは触媒と
して、アルミニウムイソプロポキシドのような還
元アルコールに対応するものを用いて行なわれ
る。オキソ基の２つの水素原子への還元は都合良
くアマルガム亜鉛と塩酸との処理または対応する
ジチオケタールのラネー・ニツケル−脱硫化によ
つて行なうことができる。水酸基のオキソ基への
酸化は、好ましくは、クロム酸およびその塩のよ
うな六価のクロミウムの誘導体過マンガン酸塩
（特に過マンガン酸カリウム）またはオツペンナ
ウエル（oppenauer）酸化の条件下に、酸化剤と
してアセトンもしくはシクロヘキサノン、触媒と
してアルミニウムイソプロポキシドを用いて行な
う。エステル化した水酸基は特に水酸基−保護基
を遊離することに関して詳細に前記載の方法によ
つて特別に遊離する；水酸基およびアミノ基の両
方のアシル化は常法で行ない、好ましくは対応す
る無水酸もしくはハロゲン化物を用いる。エステ
ル化のために、カルボキシル基は直接ジアゾアル
カン、特にジアゾメタンまたは強酸触媒（例硫
酸、有機スルホン酸）存在下に対応するアルコー
ル、および／または脱水化剤（例、ジシクロヘキ
シカルボシイミド）を反応させる。必要に応じ
て、カルボキシル基を、過程(e)に関連して記載し
た活性エステルのようなその反応性誘導体にまた
は無水物の混合物に、たとえば酸ハロゲン化物
（特に酸塩化物）またはトリフロロ酢酸で転換し、
この活性化した中間体を望ましいアルコールと反
応させる。 遊離したカルボキシル基はエステル化したカル
ボキシル基から常法で遊離し、特に塩基−触媒加
水分解によつて行なう。特に興味深いことに−
COR₆および−COR₇で表わされる一つの特別な
カルボキシ基を選択的に遊離することができる。
このような場合に、カルボキシル基−保護基とし
て当該分野において、知られているエステル基お
よび前記載のホーベン−ベイル著15／および
15／巻にあるようなペプチド合成のために特に
多様性のあるエステル基を併用して使用すること
ができる。カルボキシル基を選択的に遊離するた
めの好適な残基は、たとえばシアノメチルアルコ
ール、ベンゾイルメチルアルコール、またはｔ−
ブチルアルコールのようなアルコールから誘導さ
れたエステルであり、残基は酸加水分解によつて
遊離でき、特に２，２，２−トリクロロエタノー
ル、ベンジルアルコール、特に４−ニトロベジル
アルコールまたは必要に応じてイソニコチニルア
ルコールのようなアルコールの場合は、残基は還
元によつて遊離することができる。特に好都合な
のは置換されたアルカノール類であり、β−位に
トリフエニルシリル、ジメチルブチルシリル、ま
たは特にトリメチルシリルのようなトリ置換した
シリル基をもつエチルアルコールである。たとえ
ばベルギー特許番号851576に記載のように、それ
らのアルコールは特に選択的に遊離するには好適
であり、なぜなら、対応するβ−シリルエチルエ
ステル、たとえばβ−（トリメチルシリル）−エチ
ルエステルは慣例上、アルキルエステルの安定性
があり、しかも緩和な条件下に、フツ素イオンの
作用によつて選択的に遊離し、他のエステル化し
たカルボキシル基、たとえばアルコキシカルボニ
ル基はそのままの状態である。 エステル化した基の遊離はその本質に依存し、
他の残基の特性を考慮して常法によつて行なう。
還元によつて遊離できる基、特にハロゲン化した
低級アルキル残基（例、２，２，２−トリクロロ
エチル残基）、イソニコチニル残基（例、イソニ
コチニルオキシカルボニル基）および必要に応じ
て置換されたベンジル残基、特にある種の４−ニ
トロベンジル残基は好ましくは亜鉛還元によつ
て、通常、酸好ましくは酢酸の存在下に、不活性
有機溶媒の添加の有無で、通常室温で遊離するこ
とができ、ベンジル−タイプ、特に未置換のベン
ジルエステルは、ベンジル基に慣例上用いられる
水素添加分解によつて遊離できる。 加水分解（酸分解）によるエステル基の遊離
は、特にｔ−ブチル・タイプの場合には塩化水
素、フツ化水素、またはトリフロロ酢酸によつて
行なう。β−シリルエチルエステル基は好ましく
はフツ素−イオン−生成試薬によつて遊離され、
たとえば四級有機塩基のフツ化物（テトラエチル
アンモニウムフツ化物）が用いられる。塩基不安
定なエステル基は重炭酸ナトリウムもしくは重炭
酸カリウムの水溶液で迅速に作用させるかまたは
好ましくは有機溶媒でのアンモニア水で、通常室
温下に遊離させる。エステル基は、実施例の条件
下にまたは類似の条件下に遊離するのが好まし
い。 エステル基の組み合わせは、合成の初期の段階
で選択し、または出発物質および反応物質の選択
によつて、たとえば過程(a)における最終段階で遊
離すべきカルボキシル基で誘導されて、選択的に
遊離するエステル基が選択する。 一般式および特にＡで表わされる化合物は
反応系列１に基づいて合成するのが都合が良く、
それには出発物質および中間体の選択を含み、次
の段階からなる： (a) 塩基触媒の条件下に、一般式XI （式中、R₃′およびR₄′は水素；低級アルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキ
シ基、ハロゲン、トリフロロメチル基もしくは
R₃′およびR₄′は一体としてなる低級アルキレン
ジオキシ基であり、X′は２つの水素原子、水
素原子とエステル化したもしくはエーテル化し
た水酸基、オキソ基またはケタールまたはチオ
ケタールの形態で保護したオキソ基でありR₉
はアミノ基、低級アルキルアミノ基、アジド
基、またはアシルアミノ基、たとえば低級アル
カノイルアミノ基またはアルキルオキシカルボ
ニルアミノ基である）で表わされる化合物を、
一般式′Ｂ （式中、R₂′は水素、低級アルキル基であり、
Ｚはエステル化した反応性水酸基であり、
R₇′は水酸基、ジ（低級）アルキルアミノ基、
低級アルコキシ基、アリール（低級）アルコキ
シ基、低級アルカノイルオキシメトキシ基、ま
たは低級アルコキシカルボニル（低級）アルコ
キシ基である）で表わされる化合物と縮合さ
せ、 (b) 必要に応じて一般式′ （式中、R₃′、R₄′、X′は一般式XIで定義の通り
であり、R₂′およびR₅′は水素または低級アルキ
ル基であり、R₇′は水酸基、アミノ基、モノも
しくはジ（低級）アルキルアミノ基、低級アル
コキシ基、アリール（低級）アルコキシ基、低
級アルカノイルオキシメトキシ基、ジ（低級ア
ルキルアミノ）低級アルコキシ基または低級ア
ルコキシカルボニル（低級）アルコキシ基であ
る）で表わされる化合物を得るために得られる
中間体を還元し、水素添加し、加水分解しまた
はアルキル化し、 (c) 前記の一般式′で表わされる化合物を還元
性アルキル化の条件下に一般式′ （式中、R₁′は水素、低級アルキル基、アシル
化したアミノ（低級）アルキル基、アリール
基、アリール基（低級）アルキル基、シクロア
ルキル（低級）アルキル基であり、R₆′は水酸
基、ジ（低級）アルキルアミノ基、低級アルコ
キシ基、アリール（低級）アルコキシ基、低級
アルカノイルオキシメトキシ基または低級アル
コキシカルボニル（低級）アルコキシ基であ
る）で表わされる化合物と縮合反応するかまた
はアルキル化の条件下に、前記の一般式′で
表わされる化合物と一般式′Ａ （式中、R₁′およびR₆′は一般式′での定義通
りであり、Ｚはエステル化した反応性水酸基で
ある）で表わされる化合物と縮合反応させる
か、 (d) 必要に応じて、得られた化合物の加水分解ま
たは誘導体に転換するか、 (e) 一般式Ａで表わされるいかなる得られた化
合物も発明に係る他の化合物に転換できる。 一般式XIで表わされる化合物は、対応する必要
に応じて置換したおよび／または誘導した２，
３，４，５−テトラヒドロ−1H〔１〕ベンズアゼ
ピン−２−オン（J.Chem.Soc、1937巻、456ペー
ジ；英国特許番号1359285；Liebias′s Annalen
Chemie574巻、171ページ（1951）から得られる。
適当に誘導された新規の出発物質〔１〕ベンズア
ザピン−２−オンは、好都合に、当該分野におい
て知られている方法および実施例における方法を
用いての対応する置換したナフタレン−１−オン
のベツクマン転位によつて合成される。 該テトラヒドロ−〔１〕ベンズアゼピン−２−
オンは、３−ハロ（例３−クロロ）−２，３，４，
５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−
２−オンを実施例の条件下に、たとえばホスホペ
ンタクロリドとの処理次いで水素添加によつて転
換する。ハロ誘導体の置換は金属アジド（例ナト
リウムアジド）、および必要に応じて還元、また
はアンモニア、または低級アルキルアミンを用い
て行ない、および必要に応じてアシル化を行な
い、一般式XIで表わされる化合物が得られる。 一般式XI（式中、R₉はアミノ基、アルキルア
ミノ基、アシルアミノ基である）で表わされる化
合物は、還元によつておよび適当に置換したおよ
び／または誘導した４−（ｏ−ニトロフエニル）−
２−アミノ酪酸の環化および必要に応じてひきつ
づきＮ−アルキル化もしくはＮ−アシル化によつ
て選択的に得られる。 本発明に係る光学活性な化合物のための他の合
成は天然のアミノ酸トリプトフアンで開始する。
特にＬ−４−（ｏ−アミノフエニル）−４−オキソ
−２−アミノ−ブチル酸（Ｌ−キヌレニン、J.
Am.Chem.Soc.76、1708（1954）、Ｌ−トリプトフ
アンから誘導される）は、光学的に活性な出発物
質、一般式XI（式中、R₉はアシルアミノ基であ
る）で表わされる化合物、たとえば３−(s)−ｔ−
ブチルオキシカルボニルアミノ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−1H〔１〕ベンズアゼピン−２，
５−ジオン（Australian.Journal of
Chemistry33巻、633−40ページ（1980）に記載）
に転換する。一般式XIで表わされる化合物と一般
式′Ｂで表わされる反応物質とのラクタンアル
キル化は、当該分野で良く知られており、好まし
くはアルカリ金属水素化合物（例ナトリウム水素
化物、カリウム水素化物）アルカリ金属アルコキ
シド（例カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメ
トキシド）有機金属試薬（例．リチウム、ジイソ
プロピルアミド）のような塩基の存在下に、また
は相−転移−触媒の条件下に、たとえばテトラブ
チルアンモニウム塩の存在下に、好ましくはたと
えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド
のような溶媒中で、好ましくは約0°−75℃の範囲
内の温度で行なう。 一般式′で表わされる中間生成物と一般式
′で表わされる知られているα−ケト酸−誘導
体（Chem.Ber.31巻、551頁、3133頁）との還元
性Ｎ−アルキル化による縮合反応は当該分野で既
知の条件下に、たとえば、プラチナ−、パラジウ
ム−またはニツケル−触媒または単一もしくは軽
金属水素化物−錯体のような化学還元剤、好都合
なのはナトリウムシアノ硼化水素化物のようなア
ルカリ金属シアノ硼化水素化物の存在下に接触水
素添加によつて行なわれる。アルカリ金属シアノ
硼化水素化物を用いての還元性アミン化は、好ま
しくはメタノールまたはアセトニトリルのような
不活性溶媒中で、約0°−50℃の温度範囲、好まし
くは室温のもとで、塩化水素酸または酢酸のよう
な酸の存在下に都合よく行なわれる。 一般式′で表わされる中間生成物−アミンを
一般式′Ａで表わされる反応物質を用いてのア
ルキル化は、当該分野で知られている条件下に、
トリエチルアミンまたは炭酸カリウムのような塩
基性触媒の存在下もしくは不在下に、不活性溶媒
中で行なわれる。 一般式および特にＡで表わされる化合物は
系列２および３によつて合成される。 系列２は次の段階からなる： (a) 一般式（XII） （式中、R₃′、R₄′はおよびX′は、前記の一般式
XIにおける定義の通りであり、R₅′は水素また
は低級−アルキル基である）で表わされる化合
物を一般式′ 式中、R₁′およびR₆′は前記定義通りである）で
表わされる化合物で還元性アルキル化の条件下
でもしくは一般式′Ａ （式中、R₁′、R₆′およびＺは前記定義通りであ
る）で表わされる化合物でアルキル化の条件下
で、一般式′ （式中、R₁′、R₃′、R₄′、R₅′、R₆′およびX′は
前記定義通りである）で表わされる化合物を得
るための縮合反応。 (b) 一般式′で表わされる得られた化合物を一
般式′Ｂ （式中、R₂′、R₇′およびＺは前記定義通りであ
る）で表わされる化合物で塩基性触媒の条件下
での縮合反応。 (c) 必要に応じて得られた生成物の加水分解もし
くは得られた生成物の誘導体への転換。 (d) 必要に応じて得られた一般式で表わされる
ある化合物の本発明に係る他の化合物への転
換。 系列３は次の段階からなる。 (a) 一般式′ （式中、R₁″は水素、低級アルキル基、アシル
化したアミノ−（低級）アルキル基、アリール
基、アリール−（低級）アルキル基またはシク
ロアルキル基であり、R₆″は水酸基、ジ−（低
級）アルキルアミノ基、低級−アルコキシ基、
アリール−（低級）アルコキシ基、低級−アル
カノイルオキシ−メトキシ基、または低級−ア
ルコキシカルボニル−（低級）アルコキシ基で
ある）で表わされる化合物を、一般式′ （式中、R₂″は水素または低級アルキル基であ
り、R₃″およびR₄″は水素、低級−アルキル基、
低級−アルコキシ基、低級−アルカノイルオキ
シ基、ハロゲンまたはトリフロロメチル基であ
りもしくはR₃″およびR₄″は一体としてなる低
級−アルキレンジオキシ基であり、X″は２つ
の水素原子、水素原子とエーテル化したもしく
はエステル化した水酸基、オキソ基、ケタール
もしくはチオケタールの形態で保護されたオキ
シ基であり、R₇″は水酸基、ジ−（低級）アル
キルアミノ基、低級−アルコキシ基、アリール
−（低級）アルコキシ基、低級−アルカノイル
オキシメトキシ基、または低級−アルコキシカ
ルボニル−（低級）アルコキシ基であり、Ｙは
オキソ基またはジクロールである）で表わされ
る化合物と還元性Ｎ−アルキル化の条件下での
縮合反応もしくは一般式′で表わされる化合
物を、前記の一般式′（式中、X″はオキソ基
であり、Ｙは水素とエステル化したもしくはエ
ーテル化した反応性水酸基である）で表わされ
る化合物と縮合反応またはこれらの化合物の
３，４−デヒドロ脱離生成物もしくは３，４−
ジヒドロ誘導体と縮合反応させる。 (b) 必要に応じて得られた生成物の還元、加水分
解、または誘導体化。 (c) 必要に応じて得られたある化合物の本発明に
係る他の化合物への転換。 前記の系列２および３において、ラクタム−ア
ルキル化、還元性Ｎ−アルキル化およびアミンの
アルキル化は、方法１に記載された条件下で好都
合に行なわれる。 前記載の反応系列１、２および３において、た
とえば一般式′Ａ、′Ｂおよび′で表わされ
る反応物質を対応するニトリル（例R₂′CH(Z)
CN、R₁CH(Z)CN、R₅NHCH（R₁′）CN）で置換
することができる。得られたニトリルは対応する
カルボン酸にし、当該分野で知られている条件下
に一般式で表わされるエステルおよびアミンに
転換することができる。 一般式′で表わされる出発物質は当該分野で
良く知られているアミノ酸および誘導体を示め
す。この発明に係る光学的活性化合物は、一般式
′で表わされる光学的活性化合物、たとえばＬ
−α−アミノフエニル酪酸、Ｌ−フエニルアラニ
ンおよびその誘導体に基づいているのは注目すべ
きことである。 一般式′Ａ、′Ｂ、′および′（式中、
R₇′、R₆′またはR₆″は水酸基である）で表わされ
る反応物質において、適当なカルボキシレート塩
は、好ましくはイン・シトウで、前記載の望まし
い中間生成物との縮合反応の前に、合成される。 前記載の方法において使用された用語は下記の
ように定義される。 エステル化した反応性水酸基は強無機もしくは
有機酸、第一にハロゲン化水素酸（例塩化水素
酸、臭化水素酸、ヨー化水素酸）、脂肪族もしく
は芳香族スルホン酸（例メタンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸）によつてエステル化された
ものである。 エーテル化した水酸基は、好ましくは低級アル
コキシ基（例メトキシ基、エトキシ基、ｔ−ブト
キシ基）である。 必要に応じて、前記載の出発物質の還元、水素
添加分解、加水分解または誘導体への転換および
得られた生成物の本発明に係る他の化合物への転
換は当該分野で知られている条件下および化学の
実施例で記載のように行なわれる。 一般式またはＡ（式中、R₆および／または
R₇は低級−アルコキシ基である）で表わされる
化合物をアンモニア、モノもしくはジ−（低級）
アルキルアミンで、一般式またはＡ（式中、
R₆および／またはR₇は未置換、モノ−またはジ
−（低級）アルキルアミノ基である）で表わされ
る化合物を得るために、アミド化する。 一般式またはＡ（式中、R₆および／または
R₇は低級−アルコキシ、アリール−（低級）アル
コキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−（低級
−アルキル）−アミノ基である）で表わされる化
合物の一般式またはＡ（式中、R₆および／ま
たはR₇は水酸基である）で表わされる化合物へ
の転換は、ハロゲン化水素酸もしくは硫酸のよう
な無機酸による加水分解によつて行なうのが都合
良く、または、好ましくは、水酸化リチウムもし
くは水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸
化物のアルカリ水溶液による加水分解によつて行
なう。 一般式およびＡ（式中、R₆および／または
R₇はα−アリール−（低級）アルコキシ基、たと
えばベンジルオキシ基である）で表わされる化合
物の一般式またはＡ（式中、R₆および／また
はR₇は水酸基である）で表わされる化合物への
選択的な転換は、触媒、たとえばパラジウムの存
在下に水素使用のもとでの水素添加分解によつて
都合良く行なわれる。 一般式またはＡ（式中、R₆および／または
R₇は水酸基ではない）で表わされる化合物を一
般式またはＡ（式中、残基R₆およびR₇は水酸
基である）で表われる化合物のモノカルボン酸に
転換することができる。このような転換は、当該
分野では良く知られた選択的に加水分解もしくは
水素添加分解によつて行われ、しかもR₆および
R₇置換体の化学的な性質に基づいて行なわれる。 一般式またはＡ（式中、R₆および／または
R₇は水酸基である）で表わされる遊離のカルボ
ン酸もしくはその塩は、当該分野では良く知られ
ている条件下に、アルコールもしくはその反応性
誘導体で、対応するモノ−もしくはジ−エステ
ル、すなわち一般式またはＡ（式中、R₆およ
び／またはR₇は、低級−アルコキシ基、アリー
ル−（低級）アルコキシ基、低級−アルカノイル
オキシメトキシ基または低級−アルコキシカルボ
ニル（低級）アルコキシ基である）で表わされる
化合物を得るために、エステル化する。更に遊離
カルボン酸を反応性中間生成物を経て、一般式
（式中、R₆および／またはR₇はアミノ基、モノ−
もしくはジ−（低級）アルキルアミノ基である）
で表わされるモノ−もしくはビス−アミドに転換
する。 一般式またはＡで表わされる化合物および
中間生成物、たとえば一般式および′（式中、
ＸまたはX′はオキソ基である）で表わされる化
合物を対応する化合物（ＸまたはX′は水素原子
と水酸基である）に、還元によつて、たとえば接
触水素添加、プラチナ触媒存在下の水素、ナトリ
ウム硼化水素化物のような金属水素化物−還元剤
を用いて、転換する。得られた化合物（Ｘまたは
X′は水素原子と水酸基である）を化合物（Ｘま
たはX′は２つの水素原子である）に、たとえば
カルボジイミドの付加物の接触水素添加によつ
て、たとえば、化合物（ＸまたはX′は水素原子
と水酸基である）のジシクロヘキシルカルボジイ
ミドと、塩化第一銅の存在下に、縮合反応によつ
て生成した付加物でChem.Ber.、107巻、1353ペ
ージ（1974）記載の方法に基づいて、転換する。 必要に応じて、化合物（ＸまたはX′は水素と
水酸基である）を第一に、対応する化合物〔Ｘま
たはX′は水素原子とアシルオキシ基（例．アセ
トキシ基）である〕に転換し、次いで、たとえば
パラジウム触媒の存在下に接触水素添加によつ
て、化物（ＸまたはX′は２つの水素原子である）
に還元する。 前記載の反応は、常法に基づいて、好ましくは
試薬および溶媒に不活性である希釈剤、触媒、縮
合剤ならびに他の用剤の存在もしくは不在下に、
およびまたは不活性雰囲気中で、低温、室温また
はより高い温度、好ましくは使用する溶媒の沸点
の温度のもとで、大気圧もしくは大気圧以上の圧
力下に行なわれる。 本発明は前記の方法の改良をも含み、いかなる
段階で得られた中間体も出発物質として使用で
き、残りの段階を行なうことができ、またはいか
なる段階でも中断でき、または出発物質は反応条
件下に形成され、または反応成分はそれらの塩も
しくは光学的に純粋な対掌体の形態で使用するこ
とができる。主としてそれらの出発物質はこれら
の反応のもとで用いられ、前記載の特に価値のあ
る化合物として、前記の化合物の形成に用いられ
る。 本発明は、新規の出発物質およびそれらの製造
過程に関する。 出発物質および方法の選択に依存して、新規化
合物は可能な異性体の１つの型で、もしくは混合
物、たとえば不斉炭素原子の数によつて、対掌体
のような純粋な光学異性体、もしくはラセミ体ま
たはジアステレオアイソマーの混合体のような光
学異性体の混合物として存在し得る。 得られたジアステレオアイソマーの混合物およ
びラセミ体の混合物は常法で、成分の物理化学的
相違に基づいて、純粋な異性体、ジアステレオア
イソマーまたはラセミ体に、たとえばクロマトグ
ラフイーおよび／または分別結晶によつて分割す
る。 得られたラセミ体は更に常法によつて光学対掌
体に分割し、たとえば、光学活性溶媒からの再結
晶、微生物、ラセミ酸と塩を形成するような光学
的に活性な塩素と酸性最終生成物との反応によつ
て得られた塩を常法による分離のような方法によ
つて分割し、たとえば異なる溶解度に基づいてジ
アステレオアイソマーに、対掌体は好適な剤の作
用によつて遊離することができる。塩基ラセミ生
成物は同じような対掌体に分割でき、たとえばそ
のジアステレオマー塩の分離によつて、たとえば
αもしくはＬ−酒石酸塩の分別結晶によつて分割
できる。 都合良く、より活性の高い二つの対掌体が分離
される。 最終的に、本発明に係る化合物は遊離の形態で
もしくはその塩として得られる。得られた塩基
は、好ましくは、医薬として許容し得る酸もしく
はアニオン交換用剤を用いて対応する酸付加塩に
転換することができ、もしくは、得られた塩基を
たとえば金属−または水酸化アンモニウムのよう
な強塩基を用いてまたはアルカリ金属水酸化物ま
たは炭酸塩のような塩基性塩またはカチオン交換
用剤で、対応する遊離塩基に転換する。一般式
（式中、R₀はカルボキシ基である）で表わされる
化合物または一般式Ａ（式中、COR₆および／
またはCOR₇はカルボキシ基である）で表わされ
る化合物を対応する金属−もしくはアンモニウム
塩に転換する。これらの塩または他の塩、たとえ
ばピクレートは得られた塩基の精製のために用い
る；塩基は塩に転換し、塩を分離し、次いで塩基
は塩から遊離する。遊離化合物および塩の形態に
ある化合物との間の密接な関係について、記載の
化合物に関する限り、対応する塩は、可能な、適
当な条件下に提供されることを意図している。 これらの塩に含まれる化合物は、水和物の形で
得られるかまたは結晶化に用いた他の溶媒を含ん
でいる。 本発明に係る医薬組成物は、ヒトを含めた哺乳
類への、たとえば経口、直腸のような腸内投与お
よび腸管外の投与に好適であり、アンギオテンシ
ン−転換−酵素の抑制に対応する病気の予防もし
くは治療、たとえば高血圧および鬱血性心不全の
ような心臓血管病に効果のある一般式で表わさ
れる薬理的に活性のある化合物もしくは医薬とし
て許容され得るその塩の効能量を単一にまたは１
つもしくはそれ以上に医薬として許容され得る単
体と併用して含んでなる。 本発明に係る薬理的に活性のある化合物は、腸
内もしくは腸管外投与のために好適である担体も
しくは賦形剤と混合、または該混合物の効能量を
含んでなき医薬組成物の製造において、有用であ
る。好ましくは錠剤、ゲラチンカプセルであり、
活性成分とともに(a)希釈剤：例ラクトース、デキ
ストロース、シユクロース、マンニツトール、ソ
ルビトール、セルロースおよび／またはグリシ
ン、(b)滑剤：例シリカ、滑石、ステアリン酸、ス
テアリン酸マグネシウム、もしくはカルシウム
塩、および／またはポリエチレングリコール、錠
剤のために(c)結合剤：例マグネシウムアルミニウ
ムシリカト（Silicate）澱粉パスタ、ゲラチン、
トラガント（Tragant）、メチルセルロース、ナ
トリウムカルボキシメチルセルロースおよび／ま
たはポリビニルピロリドン、所望ならば(d)膨化
剤：例澱粉、アガール、アルギン酸もしくはその
ナトリウム塩、起泡混合物および／または(d)吸収
剤、色素、香料、甘味料、注射用組成物は好まし
くは等張水溶液もしくは懸濁液でありおよび坐薬
は脂肪のエマルジヨン、懸濁液から用剤化する。
該組成物は殺菌し、および／または保存、安定、
潤滑、エマルジヨン化剤のような補助薬、溶液促
進剤、浸透圧を制御するための塩、および／また
は緩衝液を含む。付加的に他の治療的効能ある物
質を含む。該組成物は、通常の混合、顆粒化、コ
ーテング法によつて用剤化され、約0.1〜75％好
ましくは約１〜50％の活性成分を含む。50〜70Kg
の哺乳類に対する投与量単位は、約10〜200mgの
活性成分を含む。 次の例は発明の実施化するための意図があり、
制限を表わすものではない。温度は摂氏で示め
し、すべての部分は重量部分として表示する。記
載されていない場合、蒸発は減圧下に、好ましく
は約15〜100mmHgで行なう。 一般式またはＡ（式中、１つもしくはそれ
以上に不斉中心がある）で表わされる化合物の場
合、得られるジアステレオアイソマー化合物は該
例でＡ、Ｂ、…と表示する。各々のジアステレオ
アイソマー化合物は物理的性質によつて特徴づけ
られ、たとえば融点、クロマトグラフイーでの相
対的な移動、赤外吸収スペクトル、核磁気共鳴ス
ペクトルが挙げられる。 一般式またはＡ（式中、Ｘは２つの水素原
子であり、不斉中心は窒素原子を支えている炭素
原子での側鎖に存在する）で表わされる化合物の
場合、ＡおよびＢはクロマトグラフイーでのそれ
らの相対的な移動に基づいて各々の異性体は区分
される。薄層クロマトグラフイーでの移動および
定常相としてシリカゲルを用いた常相高圧液体ク
ロマトグラフイーに基づいて、速く動く異性体は
異性体Ａで、ゆつくり動く異性体は異性体Ｂであ
る。反転相（reserser）高圧液体クロマトグラフ
イーでの移動に基づいて、ゆつくり動く異性体は
異性体Ａで、速く動く異性体は異性体Ｂである。 実施例 １ １−カルボキシメチル−３−（１−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピルアミノ）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズ
アゼピン−２−オン（より高い温度で融解する
異性体） ３−アミノ−１−カルボキシメチル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕−ベンズアゼ
ピン−２−オン（10.0ｇ）および酢酸（75ml）お
よびメタノール（75ml）中のベンジルピルビン酸
−エチルエステル（26.4ｇ）との溶液を一時間室
温のもとで窒素下に撹拌する。反応混合物に４時
間以内にメタノール中のナトリウムシアン硼化水
素化物（3.4ｇ）を滴下し、室温のもとで24時間
撹拌する。混合物に濃塩化水素酸（４ml）を滴下
し、室温のもとで一時間撹拌し、蒸発する。残留
物を水150mlおよびエーテル50mlに分配し、40％
水酸化ナトリウム水溶液でPH９に調整する。層を
分離させ、エーテル層は捨てる。水層は濃塩化水
素酸でPH4.3に調整し、酢酸エチルエステル（３
×75ml）で抽出する。塩化水素ガスを塩化メチレ
ン310ml中の粗生成物の溶液に５分間ふきこむ。
溶液を蒸発乾固し、残留物をエーテル225mlとか
きまぜ、生成物はろ過する。高圧−液体クロマト
グラフイーで確められるようにジアステレオマー
70：30が得られる。生成物をエタノール／酢酸エ
チルエステル（１：３）から再結晶化する。融点
246−248°（分解を伴う）を示めす１−カルボキシ
メチル−３（１−エトキシカルボニル−３−フエ
ニルプロピルアミノ）−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼンピン−２−オン
−ヒドロクロライドが得られ、ラセミ化異性体Ｂ
に対応する。 前述のヒドロクロライド塩（0.9ｇ）およびエ
タノール（150ml）中のプロピレンオキシド（10
ml）の溶液を窒素下に18時間撹拌する。溶液は蒸
発乾固し、残留物をエタノール（３ml）に溶解す
る。エーテル（75ml）を加え、前述のヒドロクロ
ライドの少量は沈澱する。ろ液を蒸発乾固し、残
留物をエーテル／石油エーテル（１：９）でかき
まぜ、得られた固形物質をろ別する。融点139−
141°を示めす１−カルボキシメチル−３−（１−
エトキシカルボニル−３−フエニルプロピルアミ
ノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕
ベンズアゼピン−２−オンが得られる。一般式
Ｂ（式中、C_oH_2oはエチレンであり、R₆はエトキ
シ基であり、R₇は水酸基であり、R₈はフエニル
基である）で表わされる化合物のより高い融点を
示めすラセミ化異性体Ｂである。通常の条件下で
の光学活性アミンによるジアステレオマーの分割
で純粋な対掌体、たとえば実施例12の１−カルボ
キシメチル−3S−（1S−エトキシカルボニル−３
−フエニルプロピルアミノ）−２，３，４，５−
テトラヒドロ1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オ
ンが得られる。 反転相（溶媒系：メタノール／酢酸（３：１）
で、0.025％酢酸を含む）を持つ円柱状の高圧−
液体クロマトグラフイー（h.p.l.c.の略語で表わ
す）を用いると実施例５のより低い融点を示めす
異性体Ａより異性体Ｂははやく移動する。 出発物質、すなわち３−アミノ−１−カルボキ
シメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H
−〔１〕ベンズアゼピン−２−オンは、次のよう
に製造する。 ２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベ
ンズアゼピン−２−オン（48.3ｇ；S.ブリツグス
ら、J.Chem.Soc.1937年456ページ）、ホスホペン
タクロライド（188ｇ）およびキシレン（1300ml）
を窒素雰囲気中で90℃のもとで（油浴温度）撹拌
しながら30分間加熱する。30℃（ホスホペンタク
ロライドを溶解せしめる）および50℃で加温を中
止して、行なう。十分な塩化水素−発生をさせ
る。温度は30分間90℃に保持する。反応混合物は
（少量の懸濁した固形物質を除去するために）熱
ろ過し、ろ液は減圧下に蒸発乾固する。残留物
に、撹拌のもとに飽和炭酸ナトリウム水溶液
（100ml）を加える。完了後、固形生成物をろ別
し、エタノール（150ml）で洗浄し、次いでエタ
ノール（50ml）およびエーテル（50ml）で洗浄
し、乾燥する。融点185−187°を示めす３，３−
ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H
−〔１〕ベンズアゼピン−２−オンが得られる。 ３，３−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オン（20
ｇ、0.174モル）および酢酸（920mg）中の無水酢
酸ナトリウム（15.4ｇ、0.188モル）を空気圧下
に５％パラジウム−炭素−触媒（1.72ｇ）で水素
吸収が終わるまで水素添加する。触媒をろ別し、
酢酸は、減圧下に留去し、残留物を10％炭酸水素
ナトリウム溶液（900ml）およびジクロロメタン
（300ml）に分配する。水層（PH８）を更にジクロ
ロメタン（３×300ml）で抽出する。合わせた抽
出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固
する。融点163−167°を示めす３−クロロ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズア
ゼピン−２−オンが得られる。 ３−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オン（15.9ｇ、
0.08モル）およびジメチルスルフオキシド（320
ml）中のナトリウムアジド（6.36ｇ、0.10モル）
を窒素下に80℃のもとで３時間保持する。この時
点においてこの試料の赤外吸収スペクトルは最大
強度で2150cm^-1でピークを示めし、それはアジド
基特有のものである。反応混合物を氷水（1000
ml）に注ぎ、懸濁液を30分撹拌する。固形物質を
ろ別し、水（250ml）で洗浄し、乾燥する。融点
142−145°を示めす３−アジド−２，３，４，５
−テトラヒドロ−1H−〔Ｓ〕ベンズアゼピン−２
−オンが得られる。 乾燥ジメチルホルムアミド（75ml）中の３−ア
ジド−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−
〔１〕ベンズアゼピン−２−オン（8.7ｇ、0.043
モル）を含む溶液に乾燥したジメチルホルムアミ
ド（250ml）中のナトリウム水素化物を含むかき
まぜた懸濁液〔鉱油（1.9ｇ〕中の60％分散体か
ら合成し、その際石油エーテル（３×150ml）で
洗浄する。〕を窒素下に０℃のもとで30分以内に
加える。撹拌を更に1.5時間行ない、次いで乾燥
ジメチルホルムアミド（75ml）中の臭化酢酸−ベ
ンジルエステル（10.8ｇ、0.047モル）を45分以
内に加え、温度を０℃に保持する。更に混合物を
18時間撹拌し、その際、室温に加温する。ジメチ
ルホルムアミドを減圧下に留去し、残留物は水
（500ml）およびジクロロメタン（500ml）に分配
する。水相をジクロロメタン（３×500ml）で抽
出する。合わせた抽出液は酢酸ナトリウム上で乾
燥し、溶媒は減圧下に留去する。油状物質として
粗エステル−アジドが得られる。それらをトルエ
ン（500ml）に溶解し、シリカゲル（48ｇ）と混
合する。ろ過し、溶媒を減圧下に留去し、油状物
質として３−アジド−１−ベンジルオキシカルボ
ニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−
1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オンが得られ、
更に精製することなく次の合成工程に使用され
る。 水（15ml）中の活性ラネー−ニツケル触媒の懸
濁液をエタノール（５×100ml）で洗浄し、かけ
まぜながらエタノール（300ml）中に３−アジド
−１−ベンジルキシカルボニルメチル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピ
ン−２−オン（5.0ｇ）を含む溶液を加える。懸
濁液を18時間、窒素下に、室温のもとで撹拌す
る。触媒をろ別し、溶媒を減圧下に留去する。残
留物を2N塩化水素酸に溶解し、その溶液をエー
テル（２×250ml）で抽出する。水溶液を濃アン
モニア水でアルカリにし（PH９）、その溶液をエ
ーテル（３×200ml）で抽出する。合わせたエー
テル抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を
減圧下に留去する。油状物質として、３−アミノ
−１−ベンジルオキシカルボニルメチル−２，
３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズア
ゼピン−２−オンが得られ、更に精製することな
く、次の合成工程に使用される。 ３−アミノ−１−ベンジルオキシカルボニルメ
チル−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−
〔１〕ベンズアゼピン−２−オンを次のように製
造する。 ジメチルホルムアミド（100ml）中に３−アミ
ノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕
ベンズアゼピン−２−オン（5.0ｇ、0.028モル）
を含む溶液に窒素雰囲気中でジメチルホルムアミ
ド（400ml）中のナトリウム水素化物〔鉱油（1.2
ｇ）中の60％分散内、から合成し、その際石油エ
ーテル（３×150ml）で撹拌する〕を含むかきま
ぜた懸濁液を加える。反応混合物を15分間50℃の
もとで保持し、ジメチルホルムアミド（25ml）中
の臭化酢酸−ベンジルエステル（7.2ｇ、0.031モ
ル）の溶液と混合する。反応混合物を更に18時間
50℃のもとで洗浄し、次いで室温に冷却し、高真
空下にジメチルホルムアドを留去する。無機塩を
沈澱させるために残留物にトルエン／ジクロロメ
タン（１：１、500ml）を加えかき混ぜる。ろ過
後、ろ液を減圧下に留去し、得られた残留物をシ
リカゲル（200ｇ）クロマト処理をする。０−15
％酢酸エチルエステル−トルエンで溶出する。主
生成物として、３−アミノ−１−ベンジルオキシ
カルボニルメチル−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−1H−〔１〕−ベンズアゼピン−２−オンが得
られる。 エタノール（250ml）中に３−アミノ−１−ベ
ンジルオキシカルボニルメチル−２，３，４，５
−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２
−オン（1.3ｇ）を含む溶液に10％パラジウム−
炭素−触媒（0.20ｇ）を加え、水素の吸収が終わ
るまで、室温のもとで、空気圧下に水素添加す
る。触媒をろ別し、溶媒を減圧下に留去する。白
いあわ状物質（0.90ｇ）が得られる。それを粉砕
し、F.147−150℃を示めす３−アミノ−１−カル
ボキシメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−
1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オンが得られ
る。 エタノール（300ml）中の３−アジド−１−ベ
ンジルオキシカルボニルメチル−２，３，４，５
−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２
−オン（14.0ｇ、0.04モル）を含む溶液を22時
間、3.1気圧のもとで、５％パラジウム−炭素−
触媒（2.0ｇ）の存在下に室温で、水素添加する。
触媒をろ別し、溶媒を減圧下に留去する。残留物
を水（500ml）に溶解し、得られた溶液をジクロ
ロメタン（２×400ml）で抽出する。ジクロロメ
タン溶液を乾燥し、減圧下に蒸発させる。残留物
をエタノール（50ml）に溶解し、溶媒を減圧下に
留去し、残留物を再び同じ操作を行なう。残留物
をエタノール／酢酸エチルエステルから再結晶化
する。147−150°の融点を示めす３−アミノ−１
−カルボキシメチル−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オンが得
られる。 実施例 ２ １−ベンジルオキシカルボニルメチル−３−
（１−カルボキシ−３−フエニルプロピルアミ
ノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−
〔１〕ベンズアゼピン−２−オン メタノール（35ml）中にピルビン酸−ベンジル
エステル（0.48ｇ、0.0028モル）および１−ベン
ジルオキシカルボニルメチル−３−アミノ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズア
ゼピン−２−オン（0.45ｇ、0.0014モル）を含む
溶液にナトリウムシアン硼化水素化物（0.152ｇ、
0.0014モル）を加える。反応混合物は二時間、窒
素雰囲気中で、室温のもとで撹拌する。反応混合
物をピルビン酸−ベンジルエステル（0.48ｇ、
0.0028モル）と混合し、更に18時間撹拌する。濃
塩化水素酸（0.5ml）を加え、１時間撹拌する。
溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物を塩化ナトリウ
ムを沈澱させるためにジクロロメタン（100ml）
と処理をする。混合物をろ過し、溶媒を減圧下に
蒸発させ、得られた残留物はシリカゲル（30ｇ）
クロマト処理をする。酢酸エチルエステル／メタ
ノール／酢酸（90：10：0.2）で溶出する。油状
物質として、１−ベンジルオキシカルボニルメチ
ル−３−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピ
ルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H
−〔１〕ベンズアゼピン−２−オンが得られる核
磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）σ7.35（ｍ、14H）、
5.10（ｓ、2H）、4.60（ｍ、2H）、3.00（ｍ、12H）。 実施例 ３ １−ベンジルオキシカルボニルメチル−３−
（１−エトキシカルボニル−３−フエニルプロ
ピルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ
−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オン ジメチルアセトアミド（15ml）中に１−ベンジ
ルオキシカルボニルメチル−３−（１−カルボキ
シ−３−フエニルプロピル−アミノ）２，３，
４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピ
ン−２−オン（0.364ｇ、0.0007モル）、炭酸水素
ナトリウム（0.190ｇ、0.0022モル）およびアセ
チルヨー化物（0.315ｇ、0.002モル）を含む溶液
を窒素下に室温で、72時間撹拌する。反応混合物
をろ別し、減圧下に蒸発させる。水（100ml）を
加え、得られた溶液をジクロロメタン（４×50
ml）で抽出する。合わせた抽出液を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。油状物
質としてジエステルを得る。この物質を反転相
〔溶媒系：0.025％酢酸を含むメタノール／水
（３：１）〕を持つ円柱状のh.p.l.c.を用いると、異
性体Ａは異性体Ｂよりゆつくりと移動する。 実施例 ４ １−カルボキシメチル−３−（１−エトキシ−
カルボニル−３−フエニルプロピルアミノ）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕−ベンズ
アゼピン−２−オン（より高い融点をもつ異性
体）、 エタノール（150ml）中に１−ベンジルオキシ
カルボニルメチル−３−（１−エトキシカルボニ
ル−３−フエニルプロピルアミノ）−２，３，４，
５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−
２−オン（0.9ｇ、実施例３の異性体Ｂ）を含む
溶液を10％パラジウム−炭素−触媒（0.5ｇ）の
存在下に、室温で大気圧下に水素添加する。水素
吸収が終えた後、触媒ろ別し、溶媒を減圧下に蒸
発させる。得られた固形物質を粉砕する。融点
138−140°を示めす目的化合物が得られ、実施例
１の生成物と同定される。 実施例 ５ １−カルボキシメチル−３−（１−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピルアミノ）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズ
アゼピン−２−オン（より低い融点を示めす異
性体） エタノール（125ml）中に１−ベンジルオキシ
カルボニルメチル−３−（１−エトキシカルボニ
ル−３−フエニル−プロピルアミノ）−２，３，
４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピ
ン−２−オン（1.2ｇ、実施例３の異性体Ａ）を
含む溶液を10％パラジウム−炭素−触媒（0.5ｇ）
の存在下に、室温で、大気圧下に水素添加する。
水素の吸収が終つた後、触媒をろ別し、溶媒を減
圧下に蒸発させる。得られた固形物質をエーテル
（８ml）中で粉砕する。融点126−129°を示めす１
−カルボキシチル−３−（１−エトキシカルボニ
ル−３−フエニルプロピルアミノ）−２，３，４，
５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−
２−オンが得られ、より低い融点を示めすラセミ
化異性体Ａである。 反転相〔溶媒系：0.025％酢酸を含むメタノー
ル／水（３：１）〕を持つ円柱状のh.p.l.c.を用い
ると異性体Ａは実施例１のより高い融点を示めす
ラセミ化異性体Ｂより、ゆつくりと移動する。 実施例 ６ １−ベンジルオキシカルボニルメチル−３−
（１−エトキシカルボニル−３−フエニルプロ
ピルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ
−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オン 乾燥ジメチルホルムアミド（20ml）中に３−
（１−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピ
ルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H
−〔１〕ベンズアゼピン−２−オン（5.0ｇ）を含
む溶液に窒素雰囲気中で乾燥ジメチルホルムアミ
ド（85ml）中のナトリウム水素化物〔鉱油（0.6
ｇ）中の60％分散体から合成され、その際、石油
エーテル（３×75ml）で洗浄する〕を含むかき混
ぜた懸濁液、およびテトラブチルアンモニウム臭
化物（4.4ｇ）を加える。反応混合物を室温のも
とで30分間撹拌し、乾燥ジメチルホルムアミド
（10ml）中に臭化酢酸−ベンジルエテル（3.2ｇ）
を含む溶液と混合する。混合物を更に30分間室温
のもとで撹拌し、60°に加熱し、この温度を18時
間保持する。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を
高真空下に留去する。水（150ml）を加え、得ら
れた溶液を酢酸エチルエステル（２×250ml）で
抽出する。合わせた酢酸エチルエステル抽出液を
水（100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、減圧下に蒸発させる。得られた茶色の油状
物質を、シリカゲル（150ｇ）クロマト処理をし、
トルエン／酢酸エチルエステル（３：１）で溶出
する。第一に１−ベンジルオキシカルボキシメチ
ル−３−（１−エトキシカルボニル−３−フエニ
ルプロピルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オンの異
性体Ａが得られる。続いて異性体Ｂが得られる。
これらの異性体ＡおよびＢは、反転相〔溶媒系：
メタノール／水（３：１）、その際0.025％酢酸を
含む〕を持つ円柱状のh.p.l.c.によつて決定される
ように実施例３の化合物と同一である。 出発物質は、次のように製造する。エタノール
（150ml）中にアセトアミド−マロン酸−ジエチル
エステル（33.2ｇ）を含む溶液に、エタノール中
にナトリウム−エトキシドを含む溶液〔ナトリウ
ム（3.8ｇ）およびエタノール（200ml）から合成
する〕を加える。反応混合物を室温で30分間撹拌
し、20分以内にエタノール（100ml）中に２−ニ
トロ−フエニルエチル−臭化物〔40.0ｇ；J.Med.
Chem.20巻1020ページ（1977）〕を含む溶液を滴
下する。添加後、反応混合物を18時間還流下に煮
沸し、次いで室温に冷却し、減圧下に蒸発させ
る。残留物を水（350ml）に溶解し、得られた溶
液を酢酸エチルエステル（２×350ml）で抽出す
る。合わせた酢酸エチルエステル抽出液は水
（200ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥す
る。溶媒は減圧下で蒸発させる。低い融点を示め
す固形物質として２−アセトアミド−２−（ｏ−
ニトロ−フエニル−エチル）−マロン酸−ジエチ
ルエステルが得られ、更に精製することなく、次
の合成工程に用いられる。 3N塩化水素酸（900ml）中に２−アセトアミド
−２−（ｏ−ニトロ−フエニルエチル）−マロン酸
−ジエチル−エステル（80ｇ）を含む溶液を12時
間、還流下に煮沸する。溶液を冷却し、酢酸エチ
ルエステル（200ml）で抽出する。酢酸エチルエ
ステル溶液を乾燥し、減圧下に蒸発乾固する。残
留物をエタノール／エーテルから再結晶化する。
融点219221°（分解を伴う）を示めす２−アミノ−
４−（２−ニトロフエニル）−酪酸−ヒドロクロラ
イドが得られる。 10％エタノール性塩化水素酸（1200ml）中に２
−アミノ４−（２−ニトロフエニル）−酪酸−ヒド
ロクロライド（38ｇ）を含む溶液を18時間、還流
下に煮沸する。反応混合物は減圧下に蒸発させ、
水（250ml）を加え、得られた水溶液を2N水酸化
ナトリウム液でアルカリにする。この溶液をジク
ロロメタン（２×500ml）で抽出する。合わせた
ジクロロメタン液を水（２×150ml）で洗浄し、
無水の硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒の留去
後、２−アミノ−４（２−ニトロフエニル）−酪酸
−エチルエステルが得られ、更に精製することな
く、次の合成工程に用いられる。 エタノール（600ml）中に２−アミノ−４−（２
−ニトロフエニル）−酪酸−エチルエステル（27
ｇ）を含む溶液を10％パラジウム−炭素−触媒
（2.5ｇ）の存在下で、室温のもとで、大気圧下に
水素吸収が終るまで水素添加する。触媒をろ別
し、ろ液を蒸発乾固する。得られた２−アミノ−
４−（２−アミノフエニル）−酪酸−エチル−エス
テルを更に精製することなく、次の合成工程に用
いる。 メタノール（100ml）中に２−アミノ−４−（２
−アミノフエニル）−酪酸−エチルエステル
（35.0ｇ）を含む溶液に、メタノール中にナトリ
ウムメトキシドを含む溶液〔ナトリウム（1.0ｇ）
とメタノール（400ml）から合成する〕を撹拌し
ながら窒素雰囲気中で加える。反応混合物を65時
間還流下に煮沸し、減圧下に蒸発させる。残留物
は水（100ml）およびジクロロメタン（400ml）に
分配させる。水溶液をジクロロメタン（400ml）
で抽出する。合わせた有機溶媒は水（100ml）で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶液は
蒸発乾固し、残留物をエーテル中で粉砕する。融
点161−162°を示めす３−アミノ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−1H〔１〕ベンズアゼピン２−
オンが得られる。他の場合は次のように行なう：
水（200ml）中に２−アミノ−４−（２−ニトロフ
エニル）−酪酸−ヒドロクロライド（2.5ｇ）を含
む溶液を10％パラジウム−炭素−触媒の存在下
で、室温のもとで、大気圧下に水素添加する。水
素吸収の終つた後、触媒をろ別し、ろ液を蒸発乾
固する。残留物を水（50ml）に溶解し、10％水酸
化ナトリウム溶液でPH７に調整する。沈澱物をろ
別し、水で洗浄し、乾燥する。２−アミノ−４−
（２−アミノフエニル）−酪酸が得られる。２−ア
ミノ−４−（２−アミノフエニル）−酪酸（1.0
ｇ）、ヘキサメチルジシラザン（5.4ｇ）およびキ
シロール（125ml）中のクロロトリメチルシラン
（0.1ｇ）を含む溶液を65時間、還流下に煮沸す
る。反応混合物を冷却し、エタノール（200ml）
中に注ぎ、減圧下に蒸発させる。水（100ml）を
加え、得られた溶液ジクロロメタン（２×125ml）
で抽出する。合わせたジクロロメタン液を水
（500ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、減圧下に蒸発させる。前記と同一の３−アミ
ノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H〔１〕ベ
ンズアゼピン−２−オンが得られる。 ３−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オンは次のよう
に製造する： エタノール（3500ml）中に３−アジド−２，
３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズア
ゼピン−２−オン（27ｇ）（実施例１）を含む溶
液を窒素雰囲気中で、撹拌しながら室温で、水
（50ml、10倍エタノールで洗浄した）中にラネー
−ニツケルを含む懸濁液を加える。混合物を室温
で２時間撹拌し、触媒をろ別し、溶媒を減圧下に
蒸発させる。得られた油状物質をエーテルを加
え、固形化する。融点161−162°を示めす３−ア
ミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H〔１〕
ベンズアゼピン−２−オンが得られる。 メタノール（450ml）中にベンジルピルビン酸
（18.0ｇ）および３−アミノ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−
オン（8.0ｇ）を含む溶液を、窒素下に室温で30
分間撹拌する。混合物に10分以内に濃塩化水素酸
（７ml）を滴下し、更に一時撹拌する。反応混合
物を蒸発乾固させ、ジクロロメタン（150ml）を
加え、混合物を30分、撹拌する。固形物質をろ別
し、水（100ml）を加え、15分撹拌し、次いでろ
過し、水（50ml）で洗浄し、乾燥する。F.173−
175°を示めす異性体の混合物として３−（１−カ
ルボキシ−３−フエニルプロピルアミノ）−２，
３，４，５−テトラヒドロ1H−〔１〕ベンズアゼ
ピン−２−オンが得られる。 ジメチルアセトアミド（200ml）中にエチルヨ
ー化物（11.6ｇ）、炭酸水素ナトリウム（4.0ｇ）、
および３−（１−カルボキシ−３−フエニルプロ
ピルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ1H
−〔１〕ベンズアゼピン−２−オン（6.0ｇ）を含
む溶液を72時間、窒素下に、室温のもとで撹拌
し、ろ過し、ろ液を高真空下に蒸発させる。残留
物に水（250ml）を加え、得られた溶液をジクロ
ロメタン（２×400ml）で抽出する。合わせた抽
出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧
下に留去し、異性体混合物として３−（１−エト
キシカルボニル−３−フエニルプロピルアミノ）
−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕−
ベンズアゼピン−２−オンが得られる。核磁気共
鳴スペクトル（CDCl₃）σ9.22（ｓ、1H）、4.10（２
重複した四重項；2H）、1.13（２重複した三重項、
3H） 実施例 ７ １−ベンジルオキシカルボニルメチル−３−
（１−ベンジルオキシカルボニル−３−フエニ
ルプロピルアミノ）−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オン 乾燥ジメチルホルムアミド中に３−（１−ベン
ジルオキシカルボニル−３−フエニニルプロピル
アミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−
〔１〕ベンズアゼピン−２−オン（4.0ｇ）を含む
溶液に窒素下に、乾燥ジメチルホルムアミド
（100ml）中にナトリウム水素化物〔鉱油（0.42
ｇ）中の60％分散体から合成し、その際石油エー
テル（３×80ml）で洗浄する〕を含むかきまぜた
懸濁液、とテトラブチルアンモニウム−臭化物
（3.1ｇ）とを混合したものを室温のもとで加え
る。混合物を更に30分間室温で30分間放置し、乾
燥ジメチルホルムアミド（10ml）中に臭化酢酸−
ベンジルエステル（2.2ｇ）を含む溶液を加える。
更に30分間室温で放置した後、反応混合物を50℃
に加温し、この温度を18時間保持する。混合物を
室温に冷却し、溶媒を高真空下に留去する。残留
物に水（150ml）を加え、得られた溶液を酢酸エ
チルエステル（２×300ml）で抽出する。合わせ
た酢酸エチルエステル液を水（100ml）で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させ
る。得られた茶色の油状物質をシリカゲル（250
ｇ）クロマト処理をする。トルエン／酢酸エチル
エステル（１：１、600ml）で溶出し、油状物質
として目的化合物の異性体Ａが得られる。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）σ5.12（ｓ、
4H）、4.50（ｑ、2H）更に混合溶媒（2000ml）で
溶出すると、油状物質として目的化合物の異性体
Ｂが得られる。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）σ5.17（ｓ、
2H）、5.03（ｄ、2H）、4.60（ｑ、2H）。 出発物質は次のように製造する：ジメチルアセ
トアミド（750ml）中に臭化ベンジル（19.0ｇ）、
炭酸水素ナトリウム（10.0ｇ）、および３−（１−
カルボキシ−３−フエニルプロピルアミノ）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズア
ゼピン−２−オン（13.0ｇ、実施例６に記載のよ
うに）を含む溶液を、窒素下に室温のもとで7.2
時間撹拌する。反応混合物をろ過し、高真空下に
蒸発させる。残留物に水（150ml）を加え、得ら
れた溶液をジクロロメタン（２×400ml）で抽出
する。合わせた抽出液を水（100ml）で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させ
る。得られた粗ベンジルエステルを、酢酸エチル
エステルから結晶化し、融点139−141°を示めす
３−１−ベンジルオキシカルボニル−３−フエニ
ルプロピルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オンが得
られる。 実施例 ８ １−カルボキシメチル−３−（１−カルボキシ
−３−フエニルプロピルアミノ）−２，３，４，
５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン
−２−オン（より低い融点を示めす異性体） エタノール（800ml）中に１−ベンジルオキシ
カルボニルメチル−３−（１−ベンジルオキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピルアミノ）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズア
ゼピン−２−オン（2.7ｇ、実施例７の異性体Ａ）
を含む溶液を、室温で、大気圧下に10％パラジウ
ム−炭素−触媒（0.5ｇ）で水素添加する。水素
吸収の終つた後、触媒をろ別し、溶媒を減圧下
に、蒸発させる。F.256−259°を示めす異性体Ａ、
すなわちジ−酸（目的化合物）が得られる。 同一化合物は実施例５の化合物の加水分解によ
つて得られる。 実施例 ９ １−カルボキシメチル−３−（１−カルボキシ
−３−フエニルプロピルアミノ）−２，３，４，
５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン
−２−オン（より高い融点を示す異性体） エタノール（950ml）中に１−ベンジルオキシ
カルボニルメチル−３−（１−ベンジルオキシカ
ルボニル−３−フエニルピロピルアミノ）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズア
ゼピン−２−オン（5.0ｇ、実施例７の異性体Ｂ）
を含む溶液を、室温で、大気圧下に、パラジウム
−炭素−触媒（0.5ｇ）で水素添加する。水素吸
収が終つた後、触媒をろ別し、溶媒を減圧下に留
去する。F.280−282°を示めす異性体Ｂ、すなわ
ちジ−酸（目的化合物）が得られる。 同一化合物は実施例１の化合物（異性体Ｂ）も
しくは実施例10の化合物（異性体Ｂ）の加水分解
によつて得られる。 実施例 10 １−エトキシカルボニルメチル−３−（１−エ
トキシカルボニル−３−フエニルプロピルアミ
ノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−
〔１〕ベンズアゼピン−２−オン 乾燥ジメチルホルムアミド（10ml）中に３−
（１−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピ
ルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H
−〔１〕ベンズアゼピン−２−オン（3.0ｇ、実施
例６）を含む溶液に、10分以内に、乾燥ジメチル
ホルムアミド（100ml）中にナトリウム水素化物
〔鉱油（0.36ｇ）中の60％分散体から合成し、そ
の際石油エーテル（３×75ml）で洗浄する〕を含
むかきまぜた懸濁液を、室温のもとで、窒素雰囲
気中で滴下する。混合物に、ジメチルホルムアミ
ド（15ml）中に集化酢酸−エチルエステル（1.4
ｇ）を含む溶液を加え更に30分間撹拌し、48時間
60℃のもとで保持する。反応混合物を室温に冷却
し、溶媒を高真空下に留去する。残留物に水
（100ml）を加え、その溶液を酢酸エチルエステル
（２×200ml）で抽出する。合わせた抽出液を水
（50ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、
溶媒を減圧下に留去する。得られた黄色の油状物
質（3.8ｇ）をシリカゲル（120ｇ）クロマト処理
をし、トルエン／酢酸エチルエステル（１：１、
250ml）で溶出する。望ましい生成物の異性体Ａ
が得られる。更に混合溶媒（250ml）で溶出する
と油状物質が得られる。それは主として異性体Ｂ
および少量の望ましい生成物の異性体Ａである
〔分析のh.p.l.c.（実施例６）によつて決定される〕。
更に250mlの混合溶媒で溶出すると油状物質が得
られ、本質的には純粋な異性体Ｂ（よりゆつくり
と移動する）である。この物質をメタノール（25
ml）に溶解し、メタノール中に等量のマレイン酸
を含む溶液を加えてマレート塩（Maleatsalz）
に転換する。溶媒の留去後、残留物をメタノー
ル／エーテルから再結晶化し、融点114−116°を
示めすマレート塩として、１−エトキシカルボニ
ルメチル−３−（１−エトキシカルボニル−３−
フエニルプロピルアミノ）−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オ
ンの純粋な異性体Ｂが得られる。 実施例 11 １−カルボキシメチル−３−カルボキシメチル
アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H
−〔１〕ベンズアゼピン−２−オン エタノール（550ml）中に１−ベンジルオキシ
カルボニルメチル−３−ベンジルオキシカルボニ
ルメチル−アミノ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オン（4.8
ｇ、0.01モル）を含む溶液を室温で、大気圧下
に、５％パラジウム−炭素−触媒（0.85ｇ）を水
素吸収の終るまで水素添加する。混合物に水
（300ml）を加え、触媒をろ別し、溶媒を減圧下に
留去する。残留物をエーテル中で粉砕する。融点
232−236°の目的化合物（ジ−酸）が得られる。 出発物質は次のように製造する：ジメチルホル
ムアミド（100ml）中に３−アミノ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−
２−オン（5.0ｇ、0.028モル）を含む溶液に、窒
素下に、ジメチルホルムアミド（400ml）中にナ
トリウム水素化物〔鉱油（1.2ｇ）中の60％分散
体から合成し、その際石油エーテル（３×150ml）
で洗浄する〕を含むかきまぜた懸濁液とテトラブ
チルアンモニウム−臭化物（10.9ｇ、0.031モル）
と混合したものを加える。反応混合物は15分50℃
のもとで保持し、ジメチルホルムアミド（25ml）
中に臭化酢酸ベンジルエステル（7.2ｇ、0.031モ
ル）を含む溶液も加える。混合物を更に18時間50
℃のもとで撹拌し、次いで室温に冷却し、ジメチ
ルホルムアミドを高真空下に留去する。残留物を
（無機塩を沈澱をさせるために）トルエン／ジク
ロロメタン（１：１、500ml）と撹拌する。ろ過
後、溶液を減圧下に蒸発させる。残留物をシリカ
ゲル（200ml）クロマト処理をし、０−15％酢酸
エチルエステル−トルエンで溶出する。第一画分
として、１−ベンジルオキシカルボニルメチル−
３−ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベン
ズアゼピン−２−オンが得られる。更に溶出する
とF.124−127°を示めす３−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オンおよび３−
アミノ−１−ベンジルオキシカルボニルメチル−
２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕−ベ
ンズアゼピン−２−オン（実施例１）が得られ
る。 実施例 12 １−カルボキシメチル−3S−（1S−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピルアミノ）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズ
アゼピン−２−オン ３(S)−アミノ−１−カルボキシメチル−２，
３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズア
ゼピン−２−オンをナトリウムシアン硼化水素化
物（実施例１に記載したラセミ化化合物に対する
ように）の存在下に、ベンジルピルビン酸−エチ
ルエステルと処理し、精製後、次のようにして１
−カルボキシメチル−3S−（1S−エトキシカルボ
ニル−３−フエニルプロピルアミノ）−２，３，
４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕−ベンズアゼ
ピン−２−オンが得られる： 水（５ml）中に水酸化ナトリウム（2.1ｇ）を
含む溶液に、室温のもとで、メタノール（150ml）
中に３(S)−アミノ−１−エトキシカルボニルメチ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕
ベンズアゼピン−２−オン（14.0ｇ）を含む溶液
を加え、溶液を２時間撹拌する。溶媒を留去し、
残留物を、注意して乾燥し、エーテルで洗浄す
る。得られた３(S)−アミノ−１−カルボキシメチ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕
ベンズアゼピン−２−オン−ナトリウム塩は、更
に精製することなく用いる。 メタノール（75ml）および酢酸（100ml）中に
前記のナトリウム塩（12.9ｇ）およびベンジルピ
ルビン酸エチルエステル（31ｇ）を含む溶液を、
室温のもとで、乾燥窒素雰囲気中で、１時間撹拌
する。メタノール（30ml）中にナトリウムシアン
硼化水素化物（3.8ｇ）を含む溶液を４時間以内
に滴下して加える。この溶液は一夜、室温のもと
で撹拌し、濃塩化水素酸（10ml）を滴下して加え
る。 混合物の室温のもとで、１時間撹拌して、蒸発
させる。残留物を水（400ml）およびエーテル
（100ml）に分配し、PH9.3に40％水酸化ナトリウ
ム液で調整する。層を分離させ、エーテル層を捨
て水層を濃塩化水素酸でPH4.3に調整し、酢酸エ
チルエステル（３×100ml）で抽出する。合わせ
た有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発さ
せる。粗生成物を塩化メチレン（150ml）に溶解
し、塩化水素ガスを５分間導入する。溶媒を留去
し、得られた泡状物質を熱メチルエチルケトン
（100ｇ）に溶解する。沈澱物をろ別する。h.p.l.c
によつて決定されるように95：５ジアステレオマ
ー混合物が得られる。生成物を３−ペンタノン／
メタノール（10：１）から再結晶化する。一般式
ａ（式中、C_oH_2oはエチレンであり、R₆はエト
キシ基であり、R₇は水酸基であり、R₈はフエニ
ル基である）で表わされる化合物でF.188−190°、
〔α〕_D＝−141.0°（ｃ＝0.9エタノールにおいて）を
示めす１−カルボキシメチル−３(S)−（１(S)−エ
トキシカルボニル−３−フエニルプロピルアミ
ノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕
ベンズアゼピン−２−オン−ヒドロクロライドが
得られる。 前記のヒドロクロライドおよびエタノール（４
ml）中にプロピレンオキシド（0.5ml）を含む溶
液を、窒素下に、室温のもとで一夜、撹拌する。
溶液を蒸発乾固し、エーテル（２ml）を加え、沈
澱物をろ別する。融点148−149°、〔α〕_D＝−159°
（ｃ＝1.2エタノールにおいて）を示めす１−カル
ボキシメチル−3S−（1S−エトキシカルボニル−
３−フエニルプロピルアミノ）−２，３，４，５
−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２
−オンが得られる。 光学活性な出発物質は次のように製造する： (a) 乾燥テトラヒドロフラン（30ml）中に臭化酢
酸エチルエステル（0.23ｇ）および３(S)−ｔ−
ブチルオキシカルボニルアミノ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン
−２，５−ジオン（0.4ｇ）〔Ｌ−キヌレイン態
から合成される。Australian J.Chemistry 33
巻、633−640ページ（1980）〕を含む溶液を０
℃のもとで、乾燥窒素雰囲気中で撹拌する。混
合物にカリウム−ｔ−ブトオキシド（0.254ｇ）
を一度に加え、１時間、０℃で放置し、次いで
臭化酢酸−エチルエステル（0.23ｇ）を加え、
０℃のもとで、更に１時間撹拌する。この反応
混合物に水（100ml）を加え、酢酸エチルエス
テル（２×50ml）で抽出する。合わせた抽出液
を水（100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、減圧下に蒸発させる。得られた黄色
のガム状物質をエーテル−石油エーテル（沸点
30−60°）中で粉砕後、F.86−88°、〔α〕_D＝−
203°（ｃ＝１ジメチルホルムアミドにおいて）
を示す３(S)−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミ
ノ−１−エトキシカルボニル−メチル−２，
３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズ
アゼピン−２，５−ジオンが得られる。 エタノール（10ml）中にナトリウムシアン硼
化水素化物（７mg）および３(S)−ｔ−ブチルオ
キシカルボニルアミノ−１−エトキシカルボニ
ルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−
1H−〔１〕ベンズアゼピン−２，５−ジオン
（0.14ｇ）を含む溶液を18時間、室温のもとで
撹拌する。エタノールを減圧下に留去し、残留
物をジクロロメタン（25ml）に溶解する。その
溶液を2N塩化水素酸（２×20ml）および飽和
塩化ナトリウム水溶液（20ml）で抽出し、硫酸
ナトリウム上で乾燥する。溶媒を減圧下に留去
し、残留物をエーテルで粉砕する。融点167−
169.5°、〔α〕_D＝−193°（ｃ＝0.52ジメチルホルム
アミドにおいて）を示す３(S)−ｔ−ブチルオキ
シカルボニルアミノ−１−エトキシカルボニル
メチル−５−ヒドロキシ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−
オンが得られる。この化合物はベンズアゼピン
−２，５−ジオン−誘導体をエタノール中で
H₂／Ptによる水素添加によつても得られる。 ３(S)−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−
１−エトキシカルボニルメチル−５−ヒドロキ
シ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−
〔１〕ベンズアゼピン−２−オン（0.076ｇ）、
ジシクロヘキシカルボジイミド（0.064ｇ）お
よび銅−ヨー素−クロライド（７mg）からなる
混合物を窒素雰囲気中で、60°のもとで32時間
加熱する。反応混合物を室温に冷却する。残留
物を塩化メチレン（50ml）に溶解し、はじめに
希水酸化アンモニウム（２×15ml）で次いで水
（20ml）で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、蒸発させる。望ましい付加物およ
びシクロヘキシカルボジイミドの余剰の混合物
が得られる。 前記の混合物（0.100ｇ）を酢酸エチルエス
テル（40ml）に溶解し、圧力箱内に配置する。
10％パラジウム−炭素−触媒（0.010ｇ）を加
え、混合物を16時間、40℃のもとで３気圧下に
水素添加する。触媒をろ別し、ろ液を蒸発させ
る。残留物をエーテル中で粉砕し、エーテル溶
媒を蒸発させる。F.115−116.5°、〔α〕_D＝−
182°（ｃ＝2.6ジメチルホルムアミドにおいて）
を示めす３(S)−ｔ−ブチルオキシカルボニルア
ミノ−１−エトキシカルボニルメチル−２，
３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズ
アゼピン−２−オンが得られる。 (b) 酒石酸（12.6ｇ）およびラセミ化３−アミノ
−１−エトキシカルボニルメチル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼ
ピン−２−オン（22ｇ）を熱エタノール（200
ml）に溶解する。この溶液を冷却し、一夜室温
のもとで放置する。得られた沈澱をろ別しエタ
ノール（200ml）から二回結晶化する。３(S)−
アミノ−１−エトキシカルボニルメチル−２，
３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕−ベン
ズアゼピン−２−オン酒石酸塩が得られる。こ
れを水（100ml）に溶解し、希水酸化アンモニ
ウムでPH９に調整し、塩化メチレン（２×50
ml）で抽出する。合わせた抽出液を水（75ml）
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発
させる。F.104−106°、〔α〕_D＝−285.5°（ｃ＝
0.99エタノールにおいて）を示めす３(S)−アミ
ノ−１−エトキシカルボニルメチル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼ
ピン−２−オンが得られる。 (c) 酢酸エチルエステル（25ml）中に３(S)−ｔ−
ブチルオキシカルボニルアミ−１−エトキシカ
ルボニル−メチル−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オン
〔0.225ｇ、(a)記載〕を含む溶液にはじめに45分
間塩化水素ガス、次いで、30分間窒素ガスを導
入する。酢酸エチルエステル液を水（30ml）お
よび1N塩化水素酸（30ml）で洗浄する。酢酸
エチルエステル層を捨てて、水層を合わせる。
水溶液を希水酸化アンモニウムでPH９に調整
し、酢酸エチルエステル（３×50ml）で抽出す
る。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発させる。F.101−102°、〔α〕_D＝−298°
（ｃ＝0.46エタノールにおいて）を示めす３(S)
−アミノ−１−エトキシカルボニルメチル−
２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベ
ンズアゼピン−２−オンが得られる。 エタン−ジオチール／ボロトリフルオライド
−エテレートまたはトリフルオ酢酸／アニソー
ルを用いて、保護基を開裂させる。３(S)−アミ
ノ−１−エトキシカルボニルメチル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼ
ピン−２−オンが得られる。 ３(S)−アミノ−１−エトキシカルボニルアミノ
メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−
〔１〕ベンズアゼピン−２−オンは次のように製
造する： 無水酢酸（20ml）中に３(S)−ｔ−ブチルオキシ
カルボニル−１−エトキシカルボニルメチル−５
−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オン（1.0ｇ、
前記載）を含む溶液を３時間80°で保持する。反
応混合物を室温に冷却し、減圧下に蒸発させる。
残留物に、エーテル（100ml）を加え、得られた
溶液を水（500ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥する。溶媒を減圧下に留去する。青白い
油状物質として、５−アセトキシ−３(S)−ｔ−ブ
チルオキシカルボニルアミノ−１−エトキシカル
ボニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−
1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オンが得られ、
更に精製なしに用いられる。 エタノール（50ml）中に、５−アセトキシ−３
(S)−５−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−エ
トキシカルボニル−メチル−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オ
ン（0.7ｇ）を含む溶液を10％パラジウム−炭素
−触媒（0.5ｇ）で、24時間、70℃のもとで、2.9
気圧下に水素添加する。触媒をろ別し、溶媒を減
圧下に留去する。得られた３(S)−ｔ−ブチルオキ
シカルボニルアミノ−１−エトキシカルボニルメ
チル−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−
〔１〕ベンズアゼピン−２−オンを更に精製する
ことなく、前記載の方法に基づいて、F.99−
101°、〔α〕_D＝−297°（ｃ＝１、エタノールにおい
て）を示めす３(S)−アミノ−１−エトキシカルボ
ニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−
1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オンに転換す
る。 (d) アセトン（700ml）中に臭化酢酸−ｔ−ブチ
ルエステル（10.0ｇ）および３(S)−ｔ−ブチル
オキシカルボニルアミノ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−1H−１−〔１〕ベンズアゼピン−
２，５−ジオン（12.5ｇ）〔Australian.J.
Chemistry 33巻、633−640ページ（1980）記
載のようにＬ−キヌレニンから合成される〕を
含む溶液を、室温のもとで、乾燥窒素雰囲気中
で、撹拌する。炭酸カリウム（12.5ｇ）を一度
に加え、得られた懸濁液を16時間、室温のもと
で、撹拌する。カリウム塩をろ別し、ろ液を蒸
発乾固する。残留物を酢酸エチルエステル
（250ml）および水（250ml）に分配させる。層
を分離させ、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥
させる。溶媒を減圧下に留去し、残留物を石油
エーテル（350ml、沸点30−60°）中で粉砕化す
る。F.75−77°.〔α〕_D＝−172°（ｃ＝0.96ジメチル
ホルムアミドにおいて）を示めす３(S)−ｔ−ブ
チルオキシカルボニル−アミノ−１−ｔ−ブチ
ルオキシカルボニルメチル−２，３，４，５−
テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−
２，５−ジオンが得られる。 エタノール（500ml）中に３(S)−ｔ−ブチルオ
キシカルボニルアミノ−１−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−メチル−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２，５−ジオン
（8.0ｇ）を含む溶液をプラチナンオキシド（800
mg）で２時間、大気圧下に、室温のもとで水素添
加する。触媒をろ別し、ろ液を蒸発させる。〔α〕
_D＝−173°（ｃ＝1.8ジメチルホルムアミドにおい
て）を示めす３(S)−ｔ−ブチルオキシカルボニル
アミノ−１−ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル
−５−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−1H−〔１〕−ベンズアゼピン−２−オンが得
られる。 ３(S)−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１
−ｔ−ブチルオキシカルボニル−メチル−５−ヒ
ドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H
−〔１〕ベンズアゼピン−２−オン（3.0ｇ）、ジ
シクロヘキシカルボジイミド（5.0ｇ）および鋼
−ヨー素−クロライド（500mg）を含む懸濁液を
機械的に撹拌し、乾燥窒素雰囲気中で16時間、
80°に加熱する。混合物を冷却し、塩化メチレン
（100ml）で希釈し、ろ過する。固形物質を捨て、
ろ液を７％水酸化アンモニウム（４×75ml）、次
いで水（100ml）で、飽和塩化ナトリウム水溶液
（100ml）で洗浄する。有機相を、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、蒸発させる。望ましい付加物と余剰
のジシクロヘキシカルボジイミドの混合物が得ら
れる。 この混合物（5.5ｇ）を酢酸エチルエステル
（200ml）に溶解し、圧力箱内に配置し、10％パラ
ジウム−炭素−触媒（3.0ｇ）を加え、16時間、
40°のもとで、３気圧下に水素添加する。触媒を
ろ別し、ろ液を蒸発させる。残留物をエーテル中
で粉砕化する。白い固形物質としてF.145−147°
〔α〕_D＝194°（ｃ＝0.46ジメチルホルムアミドにお
いて）を示めす３(S)−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ−１−ブチルオキシカルボニルメチル−
２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベン
ズアゼピン−２−オンが得られる。 無水酢酸（50ml）中に３(S)−ｔ−ブチルオキシ
カルボニルアミノ−１−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−メチル−５−ヒドロキシ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２
−オン（3.0ｇ、前記載）を含む溶液を２時間、
乾燥窒素雰囲気中で80°に加熱する。無水酢酸を
蒸発させ、残留物を酢酸エチルエステル（75ml）
に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50
ml）、水（50ml）および飽和塩化ナトリウム水溶
液（50ml）で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、蒸発させ、残留物をエーテル（50
ml）中で粉砕化する。F.164−166.5°、〔α〕_D＝
0169°（ｃ＝0.36ジメチルホルムアミドにおいて）
示めす、３(S)−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミ
ノ−１−ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル−５
−アセトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オンが得られ
る。 エタノール（300ml）中に３(S)−ｔ−ブチルオ
キシカルボニルアミノ−１−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−メチル−５−アセトキシ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピ
ン−２−オン（2.2ｇ）を含む溶液を10％パラジ
ウム−炭素−触媒を加えて圧力箱内に配置する。
混合物を３日間、70°のもとで３気圧下に水素添
加する。触媒をろ別し、ろ液を蒸発させる。
F.164−165°、〔α〕_D＝−200.6°（ｃ＝0.64ジメチル
ホルムアミドにおいて）を示めす３(S)−ｔ−ブチ
ルオキシカルボニルアミノ−１−ｔ−ブチルオキ
シ−カルボニルメチル−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オンが
得られる。 酢酸エチルエステル（40ml）中に３(S)−ｔ−ブ
チルオキシカルボニルアミノ−１−ｔ−ブチルオ
キシカルボニルメチル−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オン
（0.85ｇ）を含む溶液に２時間塩化水素ガス次い
で30分間、窒素ガスを導入する。酢酸エチルエス
テルを留去し、残留物として得られた白色物質を
直ちにメタノール（40ml）に溶解する。プロピレ
ンオキシド（５ml）を加え、混合物を16時間室温
のもとで撹拌する。沈澱として得られた白色物質
をろ別する。F.275−276°、〔α〕_D＝−287°（ｃ＝
0.71、1N塩化水素酸において）を示めす３(S)−
アミノ−１カルボキシメチル−２，３，４，５−
テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−
オンが得られる。この生成物を、前記載のように
ナトリウムシアン硼化水素化物の存在下にベンジ
ルピルビン酸−エチルエステルで縮合させる。 実施例 13 １−カルボキシメチル−３−（１−カルボキシ
−３−フエニルプロピルアミノ）−５−ヒドロ
キシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−
〔１〕ベンズアゼピン−２−オン 酢酸（50ml）中に１−ベンジルオキシカルボニ
ルメチル−３−（１−カルボキシ−３−フエニル
プロピル−アミノ）−２，５，ジヒドロ−1H−
〔１〕ベンズアゼピン−２，５−ジオン（1.00ｇ）
を含む溶液にプラチナンオキシド（0.10ｇ）を加
える。混合物を圧力箱中で５時間、２の気圧下に
水素添加する。触媒をろ別し、ろ液を蒸発させ、
得られた油状物質を無水エタノール中で粉砕化す
る。得られた固形物質を分離し、乾燥し次いで、
水（10ml）で懸濁化する。懸濁液を1.5時間、撹
拌し、固形物質を分離し、乾燥する。融点179°
（分解を伴う）を示めす粗１−カルボキシメチル
−３−（１−カルボキシ−３−フエニル−プロピ
ルアミノ）−５−ヒドロキシ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−
オンが得られる。 出発物質は次のように製造する：アセトニトリ
ル（1000ml）中にテトラブチルアンモニウム臭化
物（1.29ｇ、0.004モル）、粉末状水酸化カリウム
（2.24ｇ、0.04モル）、および３−メトキシ−２，
５−ジヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２，
５−ジオン〔8.13ｇ、0.04モル、（anadian J.
Chem.、52巻、610ページ、（1974）記載にように
合成した〕を含む混合物に臭化酢酸−ベンジルエ
ステル（9.16ｇ、0.04モル）を、室温のもとで、
かきまぜながら、滴下して加える。滴下後、懸濁
液を室温のもとで64時間撹拌し、ろ別し、ろ液を
減圧下に濃縮する。部分的に結晶化した油状物質
が得られる。これをエーテル中で粉砕化し、固形
物質を得る。これを酢酸エチルエステル（100ml）
に懸濁し、1.5時間撹拌する。不溶物質をろ別し、
ろ液を濃縮する。得られた粗１−ベンジルオキシ
カルボニルメチル−３−メトキシ−２，５−ジヒ
ドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２，５−ジオ
ンは、直接次の工程に使用される。 ｔ−ブタノール（5.7ml）中にカリウム−ｔ−
ブトオキシド（0.64ｇ、0.0057モル）を含む1.0モ
ル溶液に、かきまぜながら窒素雰囲気中で、室温
のもとで（＋）−ホモフエニルアラニン（1.02ｇ、
0.0057モル）を一度に加える。得られた懸濁液
を、ｔ−ブタノール（4.3ml）とともに、懸濁し
た固形物質が大部分溶解するまで、加温する。冷
却後、懸濁液が得られる。この懸濁液をピペツト
で１部分づつ、還流煮沸下にあるｔ−ブタノール
（40ml）中に１−ベンジルオキシカルボニル−メ
チル−３−メトキシ−２，５−ジヒドロ−1H−
〔１〕ベンズアゼピン−２，５−ジオン（2.00ｇ）
を含むかきまぜた溶液に、窒素雰囲気中で、10分
以内に加える。添加中に黄色の沈澱が生ずる。添
加後懸濁液を３時間、還流下に煮沸し、ろ過す
る。得られたガム状の固形物質を石油エーテルで
洗浄し、水（20ml）に溶解する。溶液をろ過し、
3N塩化水素酸でPH５に調整する。得られた粗１
−ベンジルオキシカルボニルメチル−３−（１−
カルボキシ−３−フエニル−プロピルアミノ）−
２，５−ジヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−
２，５−ジオンを分離し、直接目的化合物の製造
に使用する。 実施例 14 一般式IA（式中、ＸはH₂でありR₂およびR₅は
Ｈであり、R₆はエトキシ基であり、R₇は水酸基
である）で表わされる次の化合物は、類似の記載
方法で製造される：

【表】 ２−５の化合物のために、使用される置換した
２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベン
ズアゼピン−２−オン出発物質は、次のように製
造される： F.164−165°を示めす７−クロロ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−
２−オンは英国特許公報159285記載のように製造
する。 フイスゲン（Huisgen）の方法〔Liebigs Ann.
Chem.574巻、171ページ（1951）〕に基づいて、
F.153−154°を示めす８−メチル−２，３，４，
５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−
２−オンを合成する。 ７，８−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オンは
次のように製造する：エタノール（300ml）およ
び水（60ml）中に６，７−ジメトキシ−α−テト
ラ−ルオン（６，７−dimethoxy−α−
tetralon）（24ｇ）〔スナイダー（Snider）ら；
OrgPrepProced.Int.、５巻、291ページ（1973）〕
を含む溶液をオキシムの合成のために、２時間ヒ
ドロキシルアミン−ヒドロクロライド（16ｇ）お
よび水酸化ナトリウム（25ｇ）とともに還流下に
煮沸する。反応混合物を氷／水の混合物（500ml）
に注ぎ、ジクロロメタン（３×300ml）で抽出す
る。合わせた抽出物を水（200ml）で洗浄し、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させる。融
点154−156°を示めすオキシム（25ｇ）が得られ
る。 オキシムを再びジクロロメタン（170ml）に溶
解し、ポリリン酸エステル（170ml）（フイザーお
よびフイザー共著：有機合成のための試薬、
Wiley.N.Y.1967、892ページ）を加える。反応混
合物を18時間、還流下に煮沸する。ジクロロメタ
ン層を分離させ、活性炭処理し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥する。F.153−156°を示めす７，８−
ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
1H−〔１〕ベンズアゼピン ２−オンが得られ
る。 F.132−134°を示めす８−メトキシ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピ
ン−２−オンは類似の方法で７−メトキシ−α−
テトラ−ルオンから製造される。 ３−アミノ−７−クロロ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オ
ンは次のように合成される：水（20ml）中にトリ
エチルアミン（５ml）、２−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニルオキシイミノ−２−フエニルアセトニト
リル（6.1ｇ）および３−アミノ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−1H−〔１〕−ベンズアゼピン
−２−オン（4.0ｇ）を含む溶液およびジオキサ
ン（25ml）を、室温のもとで、18時間撹拌する。
得られた沈澱をろ別し、水で洗浄する。酢酸エチ
ルエステルからの再結晶後、F.199−201°を示め
す３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−アミノ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベン
ズアゼピン−２−オンが得られる。 酢酸（20ml）中に３−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オン（1.5ｇ）
を含む溶液に、10分間塩化水素ガスを導入する。
反応混合物を更に10時間撹拌する。沈澱を分離
し、水（30ml）に懸濁させ、アンモニア水で塩基
性にする。ろ過後融点170−171°を示めす３−ア
ミノ−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オンが得ら
れる。 実施例 15 実施例１の活性物質（mg）を各々含有する
10000錠剤製法： 組成成分： １−カルボキシメチル−３−（１−エトキシカル
ボニル−３−フエニルプロピル−アミノ）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズア
ゼピン−２−オン 100ｇ 乳 糖 1157ｇ とうもろこし澱粉 75ｇ ポリエチレングリコール6000 75ｇ 滑石粉 75ｇ ステアリン酸マグネシウム 18ｇ 純 水 適宜量 製 法：粉状の全組成成分を、メツシユの大きさ
0.6mmの篩で篩う。活性成分、乳糖、滑石および
ステアリン酸マグネシウムを、半量の澱粉ととも
に適当な混合器で混合する。他の半量の澱粉を水
（40ml）に懸濁させ、この懸濁液を水（150ml）中
にポリエチレングリコールを含む沸騰した液に加
える。得られたペーストを粉末に加え、必要に応
じては更に水を加えて、顆粒化する。顆粒は一夜
35°のもとで乾燥させ、メツシユの大きさ1.2mmの
篩による処理で6.4mm直径の錠剤にし、その際、
指示する功断みぞをプレスする。 実施例 16 実施例１の活性物質（５mg／５ml溶液）を含有
する注射用剤の製法： 組成成分： １−カルボキシメチル−３−（１−エトキシカル
ボニル−３−フエニルプロピルアミノ）−２，３，
４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピ
ン−２−オン−ヒドロクロライド 25.0ｇ プロピルパラペン 1.0ｇ 注射用の水適宜量 5000.0ml 製法： 活性物質および保存剤を注射用の水（3500ml）
に溶解し、5000mlになるまで希釈する。溶液を殺
菌したフイルターでろ過し、殺菌下に各各５ml溶
液でアンプルに詰める。 実施例 17 実施例９の活性物質（20mg）を各々含有する
10000カプセルの製法： 組成成分： １−カルボキシメチル−３−（１−カルボキシ−
３−フエニルプロピルアミノ）−２，３，４，５
−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２
−オン 200ｇ 乳 糖 1700ｇ 滑石粉 100ｇ 製法： 粉状の全組成成分を、メツシユの大きさ0.6mm
の篩で篩う。はじめに活性成分と滑石、次いで乳
糖と適当な混合器で混合する。混合物（200mg）
を各々カプセル（番号３）に充填機で詰める。 類似の方法で、本発明に係る他の化合物、たと
えば更に実施例して次に挙げられる化合物の錠
剤、注射用佐溶剤およびカプセルを製造する。 実施例 18 １−カルボキシメチル−3S−（1R−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピルアミノ）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズ
アゼピン−２−オン 実施例12の１−カルボキシメチル−3S−（1S−
エトキシカルボニル−３−フエニルプロピルアミ
ノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕
−ベンズアゼピン−２−オン−ヒドロクロライド
の結晶のメチルエチルケトン−ろ液を蒸発させ、
残留物を酢酸エチルエステル（50ml）中で粉砕化
する。得られた固形物質を酢酸エチルエステル
（100ml）および水（100ml）に分配し、濃塩化水
素酸でPH4.3に調整する。層を分離させ、水相を
酢酸エチルエステル（２×100ml）で抽出する。
合わせた酢酸エチルエステル液を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、減圧下に蒸発させる。残留物を液体
クロマトグラフイー（h.p.l.c.）によつて、C₁₈反
転相用円柱の使用下に、その成分を分離させる。
溶媒としては、水／メタノール（３：７）（その
際0.05％酢酸を含む）混合液を用いる。実施例12
のＳ，Ｓ−異性体およびＳ，Ｒ−異性体の付加的
な量が含まれる。Ｓ，Ｒ−異性体に対応する物質
をジクロロメタン（75ml）に溶解し、その溶液に
塩化水素ガスを導入する。溶媒を減圧下に留去
し、残留物をメチルエチルケトンから再結晶す
る。F.181−183°、〔α〕_D＝−188°（ｃ＝0.8エタノ
ールにおいて）を示めす１−カルボキシメチル−
3S−（1R−エトキシカルボニル−３−フエニルプ
ロピルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オン−ヒドロク
ロライドが得られる。 実施例 19 １−カルボキシメチル−3S−（1S−カルボキシ
−３−フエニルプロピルアミノ）−２，３，４，
５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン
−２−オン メタノール（10ml）中に１−カルボキシメチル
−3S−（1S−エトキシカルボニル−３−フエニル
プロピルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オン−ヒド
ロクロライド（１ｇ）を含む溶液に、水酸化ナト
リウム水溶液（0.27ｇ／２ml）を加える。反応混
合物を18時間、室温のもとで、撹拌し、減圧下に
蒸発させる。残留物を水（25ml）に溶解し、4N
塩化水素酸でPH３に調整する。得られた沈澱をろ
別し、水で洗浄し、乾燥する。融点270−272°、
〔α〕_D＝−200.5°（ｃ＝１、３％アンモニア水にお
いて）を示めす１−カルボキシメチル−3S−（1S
−カルボキシ−３−フエニルプロピルアミノ）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベン
ズアゼピン−２−オンが得られる。 実施例 20 １−エトキシカルボニルメチル−３−（１−ベ
ンジルオキシカルボニル−３−フエニルプロピ
ルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オン 乾燥ジメチルホルムアミド中に３−（１−ベン
ジルオキシカルボニル−３−フエニルプロピルア
ミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−
〔１〕ベンズアゼピン−２−オン（5.0ｇ）を含む
溶液に、窒素雰囲気中で、室温のもとで、乾燥ジ
メチルホルムアミド中にナトリウム水素化物〔鉱
油（0.5ｇ）中の60％分散体から合成し、その際
石油エーテル（３×80ml）で洗浄する〕を含むか
きまぜた懸濁液を加える。混合物を更に30分間、
室温のもとで撹拌し、次いで乾燥ジメチルホルム
アミド（10ml）中に臭化酢酸−エチルエステル
（2.0ｇ）を含む溶液を加える。反応混合物を更に
30分間室温で保持し、次いで50°に加温し、その
温度のもとで18時間保持する。混合物を室温に冷
却し、溶媒を、高真空下に留去する。残留物を水
（150ml）に溶解し、溶液を酢酸エチルエステル
（２×300ml）で抽出する。合わせた抽出液を水
（100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、溶媒を減圧下に留去する。得られた茶色の油
状物質がシリカゲル（250ｇ）クロマト処理をし、
トルエン／酢酸エチルエステル混合液（９：1600
ml）で溶出する。目的化合物の異性体Ａが油状物
質として得られ、更に混合溶媒（1000ml）で溶出
すると目的化合物の異性体Ｂが油状物質として得
られる。 実施例 21 １−エトキシカルボニルメチル−３−（１−カ
ルボキシ−３−フエニルプロピルアミノ）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズ
アゼピン−２−オン エタノール（150ml）中に１−エトキシカルボ
ニル−３−（１−ベンジルオキシカルボニル−３
−フエニルプロピルアミノ）−２，３，４，５−
テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−
オン（1.1ｇ、実施例20の異性体Ｂ）を室温のも
とで、大気圧下に、パラジウム−炭素−触媒で水
素添加する。水素吸収の終えた後、触媒をろ別
し、溶媒を減圧下に留去する。得られた半固形物
質を、エーテル中で粉砕化する。F.175−177°を
示めす目的化合物の異性体Ｂが得られる。 実施例 22 １−カルボキシメチル−３−（１−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピルアミノ）−８
−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オン（異性体
Ｂ） 酢酸（35ml）およびメタノール（35ml）の混合
液中にベンジルピルビン酸−エチルエステル
（9.4ｇ）および３−アミノ−１−カルボキシメチ
ル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オン（4.0
ｇ）を含む溶液を１時間撹拌する。メタノール
（50ml）中にナトリウムシアン硼化水素化物（1.1
ｇ）を含む溶液をゆつくりと５時間以内に加え
る。混合物を更に16時間、撹拌し、濃塩化水素酸
（４ml）を加え、更に１時間撹拌する。溶媒を減
圧下に、留去し、残留物を水（75ml）およびエー
テル（35ml）に分配する。PH9.4に調整し、エー
テル相を分離させ、捨てる。水層をPH4.3に調整
し、酢酸エチルエステル（３×50ml）で抽出す
る。合わせた酢酸エチルエステル液を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、溶媒を減圧下に、留去する。
粗生成物を塩化メチレン（100ml）に溶解し、塩
化水素ガスを５分間導入する。溶液を蒸発させ、
残留物をエーテル（75ml）と撹拌し、生成物をろ
別するh.p.l.cで決定されるように、ジアステレオ
マーの混合物（約70：30）が得られる。 この生成物を３−ペンタノンから再結晶化す
る。融点240−245°（分解を伴う）を示めす１−カ
ルボキシメチル−８−メトキシ−３−（１−エト
キシカルボニル−３−フエニルプロピルアミノ）
−２，３，４，５−テトラヒドロ−7H−〔１〕ベ
ンズアゼピン−２−オン−ヒドロクロライド（異
性体Ｂ）が得られる。 出発物質は次のように製造する： キシレン（200ml）中にホスペンタクロライド
（30.0ｇ）および８−メトキシ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２
−オン（7.0ｇ、実施例14記載）を含む溶液を、
窒素雰囲気中で、撹拌下に90°（油浴温度）に30分
以内に加熱する。加熱は、30°および50°で、一時
停止して、行なう。十分、塩化水ガス−発生を生
ぜしめる。温度を30分間、90°のもとで保持する。
反応混合物を懸濁した固形物質へ少量を除去する
ために熱ろ過し、ろ液を減圧下に蒸気乾燥する。
残留物に撹拌下に飽和炭酸ナトリウム水溶液（20
ml）を加える。生成物を固形化後、ろ別し、次い
で、エタノール（30ml）、エタノール（10ml）、お
よびエーテル（10ml）で洗浄し、乾燥する。融点
148−150°を示めす３，３−ジクロロ−８−メト
キシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−
〔１〕ベンズアゼピン−２−オンが得られる。氷
酢酸（250ml）中に３，３−ジクロロ−８−メト
キシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−
〔１〕−ベンズアゼピン−２−オン（20ｇ）および
無水酢酸ナトリウム（13.2ｇ）を含む溶液を、大
気圧下に、10％パラジウム−炭素−触媒（１ｇ）
で、水素の吸収が終わるまで水素添加する。触媒
をろ別し、氷酢酸を減圧下に留去する。残留物に
水（100ml）を加え、懸濁液を１時間撹拌する。
固形物質をろ別し、水（50ml）を洗浄し、乾燥す
る。融点162−163°を示めす３−クロロ−８−メ
トキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−
〔１〕ベンズアゼピン−２−オンが得られる。 ジメチルスルフオキシド（150ml）中にナトリ
ウムアジド（4.3ｇ）および３−クロロメトキシ
−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベ
ンズアゼピン−２−オン（12.5ｇ）を含む溶液
を、窒素下に、80°のもとで、３時間保持する。
反応混合物を氷水（300ml）中に注ぎ、懸濁液を
30分間撹拌する。固形物質をろ別し、水（50ml）
で洗浄し、乾燥する。F.136−138°を示めす３−
アジド−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オンが
得られる。 ２−アジド−８−メトキシ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−
オン（５ｇ）に、窒素雰囲気中で、テトラヒドロ
フラン中にテトラブチルアンモニウム臭化物
（0.7ｇ）および水酸化カリウム（1.3ｇ）を含む
かきまぜた懸濁液を、0°の冷却下に、一度に加え
る。混合物を５分間、撹拌し、次いでテトラヒド
ロフラン（15ml）中に臭化酢酸−エチルエステル
（3.6ｇ）を含む溶液を加える。反応混合物を室温
に保温し、更に２時間撹拌する。混合物をろ過
し、、テトラヒドロフランを減圧下に留去する。
残留物を水（50ml）およびエーテル（100ml）に
分配する。有機相を2N塩化水素酸（10ml）で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を減
圧下に留去する。F.90−91°を示めす３−アジド
−１−エトキシカルボニル−メチル−８−メトキ
シ２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベ
ンズアゼピン−２−オンが得られる。 メタノール（75ml）中に３−アジド−１−エト
キシカルボニルエチル−８−メトキシ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピ
ン−２−オン（13.8ｇ）を含む懸濁液を水（75
ml）中に水酸化ナトリウム（1.9ｇ）を含む溶液
で処理する。反応混合物を２時間40−45°のもと
で撹拌し、水（100ml）を加え、濃塩化水素酸
（10ml）で酸性し、塩化メチレン（３×75ml）で
抽出する。合わせた塩化メチレン液を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、減圧下に留去する。融点145
−147°を示めす３−アジド−１−カルボキシメチ
ル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オンが得ら
れる。 エタノール（250ml）および水（50ml）の混合
液中に３−アンド−１−カルボキシメチル−８−
メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H
−〔１〕ベンズアゼピン−２−オン（11ｇ）を含
む溶液に、３気圧下に10％パラジウム−炭素−触
媒で、室温のもとで水素添加する。混合物に2N
塩化水素酸（50ml）を加え、触媒をろ別する。溶
倍を減圧下に留去し、残留物を水（50ml）および
エタノール（50ml）の混合液に溶解する。プロピ
レンオキシド（25ml）を加え、混合物を１時間撹
拌する。融点300°以上を示めす３−アミノ−１−
カルボキシメチル−８−メトキシ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−
２−オンが得られる。 実施例 23 １−（カルボキシエチル）−３−（１−エトキシ
カルボニル−３−フエニルプロピルアミノ）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズア
ゼピン−２−オン−ヒドロクロライド、 酢酸（30ml）およびメタノール（30ml）混合液
中にベンジルピルビン酸−エチルエステル（6.5
ｇ）および３−アミノ−１−（１−カルボキシエ
チル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−
〔１〕ベンズアゼピン−２−オン−ヒドロクロラ
イド（３ｇ）を含む溶液を１時間、室温のもとで
撹拌する。メタノール（10ml）中にナトリウムシ
アン硼化水素化物（0.8ｇ）を含む溶液を４時間
以内に加える。反応混合物を24時間、室温のもと
で撹拌し、濃塩化水素酸（２ml）を加え、更に１
時間撹拌する。溶媒を減圧下に留去し、残留物を
水（50ml）およびエーテル（30ml）に分配する。
PH9.4に調整し、エーテル扉を分離させ、捨てる。
水溶液をPH4.3に調整し、酢酸エチルエステル
（３×50ml）で抽出する。合わせた抽出液を硫酸
マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下に留去す
る。粗生成物の塩化メチレン（10ml）液に２分間
塩化水素ガスを導入し、溶媒を留去する。F.87−
94°を示めすジアステレオマーの混合物として、
１−（１−カルボキシエチル）−３−（１−エトキ
シカルボニル−３−フエニルプロピルアミノ）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベン
ズアゼピン−２−オン−ヒドオクロリドが得られ
る。 出発物質は次のように製造される： ３−アジド−２，３，４，５−テトラヒドロ−
1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オン（５ｇ、実
施例１に基づいて製造された）に、窒素雰囲気中
で、0°のもとで、テトラヒドロフラン（50ml）中
にテトラブチルアンモニウム臭化物（1.8ｇ）水
酸化カリウム（1.8ｇ）を含むかきまぜた懸濁液
を一度に加える。撹拌を更に５分間行ない、次い
でテトラヒドロフラン（15ml）中に(R)−２−臭化
プロピオン酸−ｔ−ブチルエステル（5.2ｇ）〔J.
P・グリースタイン ウ．、J.Am.Chem.Soc.76
巻、6054ページ（1974）、H.ニードリツヒおよび
G.コラー、J.Prakt.Chem.316巻、729ページ
（1974）〕を含む溶液を、５分以内に加える。反応
混合物を加温し、室温のもとで、更に２時間撹拌
する。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下に蒸発
させる。残留物を水（50ml）およびエーテル
（100ml）に分配させる。 有機相を2N塩化水素酸（10ml）で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下に、留
去する。油状物質として、３−アジド−１−（１
−ｔ−ブチルオキシカルボニルエチル）−２，３，
４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピ
ン−２−オンが得られ、更に精製することなく、
使用する。エタノール（70ml）中に３−アジド−
１−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニルエチル）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベン
ズアゼピン−２−オン（７ｇ）を含む溶液を、３
気圧下に、３時間、10％パラジウム−炭素−触媒
（0.5ｇ）で水素添加する。触媒をろ別し、エタノ
ールを減圧下に、留去する。油状物質として、３
−アミノ−１−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H
−〔１〕ベンズアゼピン−２−オンが得られる。
高圧下の液体クロマトグラフイーは生成物がジア
ステレオマー混合物（約１：１）であることを示
めす。この物質は更に精製することなく使用す
る。 トリクロロ酢酸（25ml）中に前記のアミノ−１
−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニルエチル）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベン
ズアゼピン−２−オン（4.7ｇ）を含む溶液を、
１時間、室温のもとで、撹拌する。トリクロロ酢
酸を減圧下に留去し、残留物をエーテル（100ml）
に加える。この溶液に沈澱の生成の終わるまで、
塩化水素ガスを導入する。固形物質をろ別する。
生成物がh.p.l.cでジアステレオマーの混合物（約
１：１）であることを示めし、ならびにF.165−
176°を示めす３−アミノ−１−（１−カルボキシ
エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−
〔１〕ベンズアゼピン−２−オン−ヒドロクロラ
イドが得られる。 実施例 24 １−エトキシカルボニルメチル−3S−（1S−エ
トキシカルボニル−３−フエニルプロピルアミ
ノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕
ベンズアゼピン−２−オン、 ジメチルホルムアミド（37ml）中にトリエチル
アミン（0.8ml）、２−ブロム−４−フエニル酪酸
エチルエステル（1.6ｇ）および3S−アミノ−１
−エトキシカルボニルメチル−２，３，４，５−
テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−
オン（1.5ｇ）を含む溶液を、窒素下に18時間、
70℃で撹拌する。ジメチルホルムアミドを減圧下
に、留去する。残留物をエーテル（70ml）に溶解
し、水（５×25ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、蒸発させる。生成−混合物をシリカ
ゲルクロマトグラフイーによつて分離し、その際
溶媒として酢酸エチルエステル−ヘキサン（40：
60）の混合液を用いる。実施例10の化合物のエト
ンチオマーである１−エトキシカルボニルメチル
−3S−（1S−エトキシカルボニル−３−フエニル
プロピルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オン〔核磁
気共鳴スペクトル（CDCI₃）：δ4.52（ｑ、2H）〕
およびそのジアステレオマーである１−エトキシ
カルボニルメチル−3S−（1R−エトキシ−カルボ
ニル−３−フエニルプロピルアミノ）２，３，
４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピ
ン−２−オン〔核磁気共鳴スペクトル
（CDCI₃）：δ4.50（q.2H）〕が同量得られる。薄層
クロマトグラフイー（TLC）：シリカゲル；酢酸
エチルエステル／ヘキサン（40：60）：（Ｓ、Ｓ）
−異性体のRf値は0.24であり（Ｓ、，Ｒ）−異性体
のRf値は0.33である。 実施例 25 １−カルボキシメチル−3S−（1S−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピルアミノ）−２，
３，４，５−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−
オン エタノール（５ml）中に１−エトキシカルボニ
ルメチル−3S（1S−エトキシカルボニル−３−フ
エニルプロピルアミノ）−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オン
（0.25ｇ）を含む溶液に、窒素下に室温のもとで
撹拌しながら、2N水酸化カリウム（0.26ml）を
滴下して加える。混合物を１時間撹拌し、エタノ
ールを留去し、残留物を水（５ml）に溶解し、
2N塩化水素酸でPH２に調整し、酢酸エチルエス
テル（２×30ml）で抽出する。合わせた酢酸エチ
ルエステル−液を飽和水酸化ナトリウム液（５
ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸
発乾固する。実施例12の化合物、１−カルボキシ
メチル−3S−（1S−エトキシカルボニル−３−フ
エニルプロピルアミノ）−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オン
が得られる。 実施例 26 １−カルボキシメチル−７−クロロ−３−（１
−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル
アミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H
−〔１〕ベンズアゼピン−２−オン（異性体Ｂ） 酢酸（25ml）中に１−カルボキシ−メチル−３
−（１−エトキシカルボニル−３−フエニルプロ
ピルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オン（1.5ｇ、
異性体Ｂ）を含む溶液に、室温のもとで、撹拌し
ながら塩素ガスを導入する。白色の沈澱が生じ、
反応の終わるまで塩素ガスを導入する。固形物質
をろ別し、C₁₈反転木目用円柱の使用下に、液体
クロマトグラフイーによつて、成分を分離させ
る。適当な画分をメタノール／酢酸エチルエステ
ル（１：１）（50ml）に溶解し、塩化水素ガスを
導入する。溶液に、塩化水素ガスを導入する。溶
液を蒸発させ、残留物をエーテル（100ml）中に
懸濁化させ、懸濁液をろ過する。融点149−151°
を示めす１−カルボキシメチル−７−クロロ−３
−（１−エトキシカルボニル−３−フエニルプロ
ピルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オン−ヒドロク
ロライド（異性体Ｂ）が得られる。 実施例 27 １−カルボキシメチル−3S（1S−エトキシカル
ボニル−３−フエニルプロピルアミノ）−２，３，
４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピ
ン−２−オン−ヒドロクロライド、 無水エタノール（588ml）および氷酢酸（588
ml）中に、ベンジルピルビン酸エチルエステル
（1960ｇ）、および３(S)−アミノ−１−カルボキシ
メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−
〔１〕ベンズアゼピン−２−オン−ナトリウム塩
（619ｇ）〔〔α〕²⁵ _p＝−1304.40C＝1.08、水におい
て）〕を含む溶液を混合し、20−25°のもとで、
1.5時間撹拌する。無水エタノール（2200ml）中
にナトリウムシアン硼化水素化物を含む溶液を24
時間内に、ゆつくりと規則正しく添加する。添加
の終了後、反応混合物を24時間撹拌する。反応混
合物に12N塩化水素酸（500ml）を加え、溶媒を
35−40°のもとで３mmHg下に留去する。残留油
に、氷（3000ｇ）−水（3000ml）−ジエチルエーテ
ル（3000ml）からなる混合物を加え、混合物を
10N水酸化ナトリウム水溶液（1735ml）でPH９−
9.5に調整する。水相を分離させ、エーテル層に
油状物質として、生成物の多くの量を得るため
に、更にエーテル（8000ml）を加える。エーテル
と混合しない層を分離させ、水層を合わせる。エ
ーテル抽出液を水（２×1000ml）で洗浄し、洗浄
した水を前記の水／油一部分と合わせ、混合物を
12N塩化水素酸（550−650ml）でPH4.25−4.35に
調整する。混合物を酢酸エチルエステル（３×
2000ml）で抽出する。合わせた酢酸エチルエステ
ル抽出液を水（2000ml）で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウム（500mg）上で乾燥する。硫酸マグネシ
ウムをろ別し、溶媒を注意しながら40°のもとで、
３mmHg下に留去する。得られた油状物質を酢酸
エチルエステル（4500ml）に溶解し、強力な撹拌
下に、28％エーテル性塩化水素（309ｇ）を加え
る。ジエチルエーテル（1500ml）を加え、混合物
を１時間撹拌する。固形生成物を分離し、酢酸エ
チルエステル（２×500ml）およびジエチルエー
テル（３×1000ml）で洗浄する。３mmHg下に、
50°のもとで乾燥し、粗生成物が得られ、その際
実施例12の生成物と固定される望ましい１−カル
ボキシメチル−3S−（1S−エトキシカルボニル−
３−フエニルプロピル−アミノ）−２，３，４，
５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−
２−オン（約65％）からなる。それはC₁₈反転相
用円柱の使用下のh.p.l.eによつて決定される。溶
媒として、メタノール、水および酢酸（75：25：
0.02）の混合液が用いられる。 前記の粗生成物をジクロロメタン（26900ml）
中に懸濁し、塩化水素ガスを一定流速で導入す
る。40分後溶液が得られ、ガスの導入を停止す
る。未溶解物の痕跡量をろ過によつて除き、ジエ
チルエーテル（10750ml）を加える。 懸濁液を一晩、室温で撹拌し、固形物質をろ別
し、ジクロロメタン（４×500ml）およびジエチ
ルエーテル（３×1000ml）で洗浄する。乾燥後、
ヒドロクロライド塩として、F170−178゜を示めす
純粋な生成物が得られる。 前記のヒドロクロライド塩（1880ｇ）にジクロ
ロメタン（1800ml）を加える。懸濁液を溶解する
ために、再び塩化水素ガスを導入する。 ジエチルエーテル（7200ml）を加え、得られた
懸濁液を３時間撹拌し、ろ過する。固形物質はジ
クロロメタン（２×1000ml）およびジエチルエー
テル（２×1000ml）で洗浄し、乾燥する。融点
183−185゜を示めす化合物（h.p.l.eはこの生成物が
96％であることを示めす）が得られる。 前記の塩（1280ｇ）とクロロホルム（4000ml）
の混合物を還流下に、10分間煮沸する。加熱を停
止し、混合物を４時間撹拌し、ろ過する。固形物
質をクロロホルム（２×200ml）およびジエチル
エーテル（３×500ml）で洗浄し、乾燥し、ふる
いにかける。融点184−186゜、〔α〕^D ₂₅＝−139.26゜
（Ｃ＝0.92、無水エタノールにおいて）を示めす、
１−カルボキシメチル−3S−（−1S−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピルアミノ）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズア
ゼピン−２−オン−ヒドロクロライドが得られ
る。この生成物は実施例12のヒドロクロライド塩
と同一である。 実施例 28 ３−（１−ベンジルオキシカルボニル−３−フ
エニルプロピルアミン）−１−カルボキシメチ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−
〔１〕ベンズアゼピン−２−オン−ヒドロクロ
ライド（異性体Ｂ） 酢酸エチルエステル（100ml）中に３−（１−ベ
ンジルオキシカルボニル−３−フエニルプロピル
アノ）−１−ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル
−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ペ
ンズアゼピン−２−オン（4.0ｇ、実施例７参照）
を含む溶液を、撹拌下に0゜のもとで、塩化水素ガ
スを20分間導入する。反応混合物を減圧下に蒸発
させ、得られた固形物質をエーテル（50ml）中で
粉砕化する。固形物質をろ別し、エーテル（15
ml）および酢酸エチルエステル（15ml）で洗浄
し、次いで酢酸エチルエステル（50ml）で煮沸す
る。生成物をメタノール／酢酸エチルエステルか
ら再結晶化する。融点197−199゜を示めす目的化
合物（異性体Ｂ）が得られる。 出発物質は次のように製造する：テトラヒドロ
フラン（100ml）中に臭化酢酸−ｔ−ブチルエス
テル（2.2ｇ）および３−（１−ベンジルオキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピルアミノ）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズア
ゼピン−２−オン（3.0ｇ）を含む溶液を乾燥窒
素下に、室温のもとで撹拌しながら、カリウム−
ｔ−プトオキシド（1.2ｇ）を加える。反応混合
物を20時間、室温のもとで撹拌し、次いで水
（250ml）に注ぎ、ジクロロメタン（２×15ml）で
抽出する。合わせた抽出液を水（100ml）で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶液の留去
後、３−（１−ベンジルオキシカルボニル−３−
フエニルプロピルアミノ）−１−ｔ−ブチルオキ
シルカルボニルメチル−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オンが
得られる。 実施例 29 １−エトキシカルボニルメチル−３−（１−エ
トキシカルボニル−３−フエニルプロピル−ア
ミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−
〔１〕ベンズアゼピン−２−オン メタノール中にナトリウムエトキシド〔ナトリ
ウム（0.25ｇ）およびメタノール（50ml）から合
成する〕を含む溶液に、窒素雰囲気中で、撹拌し
ながら、メタノール（100ml）中に２−（１−エト
キシカルボニル−３−フエニル−プロピルアミ
ノ）−２−〔ｏ−（エトキシカルボニルメチルアミ
ノ）−フエニル〕−酢酸エチルエステル（5.6ｇ）
を含む溶液を加える。反応混合物を65時間還流下
に煮沸し、次いで減圧下に蒸発させる。残留物を
水（50ml）およびジクロロメタン（200ml）に分
配する。水溶液をジクロロメタン（200ml）で抽
出する。合わせた有機相を水で（50ml）で洗浄
し、炭酸カリウム上で乾燥させる。溶媒を留去し
た後、１−エトキシカルボニルメチル−３−（１
−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピルア
ミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−
〔１〕ベンズアゼピン−２−オンの異性体Ａおよ
びＢの混合物として得られ、その際シリカゲル−
クロマトグラフイによつて分離し、実施例10に基
づいて、各々マレートに転換する。 出発物質は次のように製造する： 50％ジオキサン水溶液（130ml）中に２−アミ
ノ−４−（ｏ−ニトロフエニル）−酢酸−エチルエ
ステル（17.4ｇ）を含む溶液に、トリエチルアミ
ン（10.5ｇ）および２−（ｔ−プチルオキシカル
ボニルオキシイミノ）−２−フエニルアセトニト
リル（18.7ｇ）を加える。反応混合物を、室温の
もとで、４時間撹拌し、次いで水（300ml）で希
釈する。混合物をエーテル（２×150ml）で抽出
し、水相を冷却した2N塩化水素酸で酸酢性にし、
酢酸エチルエステル（２×250ml）で抽出する。
酢酸エチルエステル層を合わせ、水（150ml）で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で、乾燥する。溶液を
減圧下に留去して、２−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ−４−（ｏ−ニトロフエニル）−酢酸−
エチルエステルが得られ、更に精製することなく
使用される。 エタノール（300ml）中に２−ｔ−ブチルオキ
シカルボニルアミノ−４−（ｏ−ニトロフエニル）
−酢酸−エチルエステル（13.0ｇ）を含む溶液
を、室温のもとで、大気圧下に、10％パラジウム
−炭素−触媒（１ｇ）で水素吸収が終わるまで、
水素添加する。触媒をろ別し、溶液を留去して、
２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−
（ｏ−アミノ−フエニル）−酢酸−エチルエステル
が得られ、更に精製することなく、次の工程に使
用される。 酢酸エチルエステル（150ml）中に２−ｔ−ブ
チルオキシカルボニルアミノ−４−〔ｏ−（エトキ
シカルボニルメチル−アミノ）−フエニル〕−酢酸
−エチルエステル（8.5ｇ）を含む溶液に、室温
のもとで、30分間塩化水素ガスを導入する。 溶液を減圧下に蒸発させ、残留物を酢酸エチル
エステル（100ml）に溶解する。溶液を水（３×
100ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。
溶媒を減圧下に留去して２−アミノ−４〔ｏ−（エ
トキシカルボニルメチルアミノ）−フエニル〕−酪
酸−エチルエステルが得られ、更に精製すること
なく次の工程に使用される。 酢酸（35ml）およびメタノール（35ml）中にベ
ンジルピルビン酸−エチルエステル（12.4ｇ）お
よび２−アミノ−４−〔ｏ−（エトキシカルボニル
メチルアミノ）−フエニル〕−酪酸−エチルエステ
ル（4.7ｇ）を含む溶液を、窒素下に、１時間室
温のもとで撹拌する。メタノール（15ml）中にナ
トリウムシアン硼化水素化物（1.6ｇ）を含溶液
を４時間内に、滴下して加える。反応混合物を、
24時間、室温のもとで撹拌し、濃塩化水素酸（２
ml）を滴下し、室温のもとで１時間撹拌する。混
合物を蒸発乾固し、残留物を水（75ml）およびエ
ーテル（75ml）分配し、6N塩化水素酸でPH２に
調整する。層を分離させ、水相をエーテル（２×
75ml）で抽出する。エーテル抽出液を捨て、水槽
を40％の水酸化ナトリウム水溶液でPH９に調整
し、酢酸エチルエステル（３×50ml）で抽出す
る。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下
に蒸発させる。得られた２−（１−エトキシカル
ボニル−３−フエニルプロピルアミノ）−４−〔ｏ
−〔エトキシカルボニルメチルアミノ）−フエニ
ル〕−酪酸−エチルエステルを最終生成物の合成
のために直接使用できる。 実施例 30 ２−アミノ−４−フエニル酪酸−エチルエステ
ルを前記載のように還元アルキル化の条件下に、
１−エトキシカルボニルメタル−２，３，４，５
−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−
２，３−ジオンと処理する。実施例10の１−エト
キシカルボニルメチル−３−（１−エトキシカル
ボニル−３−フエニルプロプルアミノ）−23，４，
５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−
２−オンが得られる。 出発物質は次のように製造する：テトラヒドロ
フラン（30ml）中の具化酢酸エチルエステル
（0.51ml）および３，３−ジクロロ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−
２−オン（1.0ｇ，4.32ｍＭ）を含む溶液に、窒
素雰囲気で、撹拌しながら、テトラヒドロフラン
（20ml）中にナトリウム水素化物（4.76ｍＭ）を
含む溶液を15分内に滴下して加える。混合物を更
に２時間撹拌する。溶解を飽和塩化アンモニウム
液の添加によつて分解せしめ、減圧下に溶媒を留
去する。残留物をエーテル（３×20ml）で抽出
し、合わせたエーテル液を飽和塩化ナトリウム液
（20ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥す
る。溶液を減圧下に留去し、３，３−ジクロロ−
１−エトキシカルボニルメチル−２，３，４，５
−テトラヒドロ−1H−〔１）ベンズアゼチン−２
−オン〔核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）：δ1.27
（ｔ、3H）；3.22（ｍ、4H）；4.25（ｑ、2H）；4.65
（ｓ、2H）および7.3（（ｍ、4H）〕が得られる。 モルホリン（0.315ｇ、3.6ｍＭ）および３，３
−ジクロロ−１−エトキシカルボニルメチル−
２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベン
ズアゼピン−２−オン（0.5ｇ）の混合物を、窒
素下に110゜のもとで、18時間撹拌する。溶液をク
ロロホルムで10mlに希釈し、0゜に冷却する。20％
硫酸（１ml）を加え、その混合液を２時間、0゜の
もとで撹拌する。溶液をクロロホルム（２×20
ml）で抽出し、抽出液を2N塩化水素酸（２×10
ml）、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液（５ml）
で洗浄する。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、減圧下に蒸発させる。１−エトキシカルボニ
ルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H
−〔１〕ベンズアゼピン−２，３−ジオン〔核磁
気共鳴スペクトル（CDC(3)：δ1.25（ｔ、3H）；
2.6（ｍ、2H）；3.6（ｍ、2H）；4.2（ｑ、2H）およ
び7.3（ｍ、4H）〕が得られる。 実施例 31 塩化メチレン中に炭酸カリウムの存在下に、２
−アミノ−４−フエニル酢酸エチルエステルを３
−プロム−１−エトキシ−カルボニルメチル−
２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベン
ズアゼピン−２−オンを処理する。実施例10の１
−エトキシカルボニルメチル−３−（１−エトキ
シカルボニル−３−フエニルプロピルアミノ）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベン
ズアゼピン−２−オンが得られる。 出発物質は次のように製造する：クロロホルム
（30ml）中に２，３，４，５−テトラヒドロ−1H
−〔１〕ベンズアゼピン−２−オン（2.5ｇ）を含
む溶液に、ホスホペンタクロライド（3.25ｇ）を
部分づつ加え、その際温度は０−5゜に保持する。
添加後第一にヨード（30mg）、次いで臭素（2.5
ｇ）を５分以内に滴下して加える。混合物は４時
間、還元下に煮沸する。クロロホルムを留去し、
残留物を氷水（30ml）およびジクロロメタン（75
ml）に分配する。有機相は硫酸マグネシウム上
で、乾燥し、減圧下に留去する。粗残留物はシリ
カゲル−クロマトグラフイーによつて精製し、そ
の際、エーテル／ヘキサン（７：３）で溶出す
る。適当な面分の蒸発後、融点146−148゜を示め
す３−プロム−２，３，４，５−テトラヒドロ−
1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オンが得られ
る。 テトラヒドロフラン（10ml）中にテトラブチル
アンモニウム臭化物（40mg）および水酸化カリウ
ム（90mg）を含むかきまぜた懸濁液に、窒素雰囲
気中で、0゜のもとで、３−プロム−２，３，４，
５−テトラヒドロ−1H−〔１〕−ペンズアゼピン
−２−オン（300mg）を一度に加える。５分間撹
拌し、混合物に臭化酢酸−エチルエステル（200
mg）を一度に加え、室温に加温し、更に３時間撹
拌する。テトラヒドロフランを減圧下に留去し、
残留物を水（５ml）およびエーテル（25ml）に分
配する。有機相を2N塩化水素酸（５ml）で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に蒸発
させる。F.114−116°を示めす３−ブロム−１−
エトキシカルボニルメチル−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オ
ンが得られる。 ３−クロロ−１−エトキシカルボニル−メチル
−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベ
ンズアゼピン−２−オンを類似に製造する。 ジメチルホルムアミド（10ml）中に３−クロロ
−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベ
ンズアゼピン−２−オン（1.95ｇ）を含む溶液
を、ジメチルホルムアミド（10ml）中にカリウム
−ｔ−ブトオキシド（1.11ｇ）を含むかきまぜた
溶液に、5°のもとで滴下して加える。溶液を5°の
もとで、更に15分撹拌し、次いでジメチルホルム
アミド（５ml）中に臭化酢酸−エチルエステル
（1.78ｇ）を含む溶液を滴下して加える。撹拌を
30分間、5°のもとで行ない、次いで室温のもとで
３時間続行する。反応混合物を10°に冷却し、水
（100ml）を加える。溶液をクロロホルム（100ml）
で抽出し、水（２×10ml）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥する。溶媒を減圧下に留去する。３
−クロロ−１−エトキシカルボニルメチル−２，
３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズア
ゼピン−２−オン〔核磁気共鳴スペクトル（ジメ
チルスルフオオキシド−d₆）：δ1.2（ｔ、3H）；
2.65（ｍ、4H）；2.6（ｄ、2H）および7.3(m)〕が得
られる。 実施例 32 １−カルボキシメチル−3S−（1S−ピバロイル
オキシメトキシカルボニル−３−フエニルプロ
ピルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ
−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オン エタノール（50ml）に１−ベンジルオキシカル
ボニルメチル−3S−（1S−ピバロイルオキシメト
キシ−カルボニル−３−フエニルプロピルアミ
ノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕
ベンズアゼピン−２−オン（３ｇ）を溶解し、10
％パラジウム−炭素−触媒（0.3ｇ）を加える。
溶液を室温のもとで、２時間、大気圧下に水素添
加する。 反応混合物をろ別し、蒸発させる。１−カルボ
キシ−メチル−3S−（1S−ピバロイルオキシメト
キシカルボニル−３−フエニルプロピルアミノ）
−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベ
ンズアゼピン−２−オンが得られる。 出発物質は次のように製造する：１−ベンジル
オキシカルボニルメチル−3S−（1S−カルボキシ
−３−フエニルプロピルアミノ）−２，３，４，
５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−
２−オン（５ｇ、実施例２）を2N水酸化カリウ
ム溶液（5.15ml）に溶解し、溶液を蒸発乾固す
る。ピバリン酸−ヨードメチルエステル（2.3ｇ）
およびジメチルホルムアミド（50ml）を加えて、
混合物を窒素下に、18時間、室温のもとで撹拌す
る。ジメチルホルムアミドを留去し、残留物を酢
酸エチルエステル（100ml）にうつし、飽和炭酸
ナトリウム液（３×25ml）、水（３×25ml）、およ
び飽和塩化ナトリウム液（25ml）で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥する。蒸発後、１−ベンジ
ル−オキシカルボニルメチル−3S−（1S−ピバロ
イルオキシトメトキシカルボニル−３−フエニル
プロピルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オンが得ら
れる。 類似の方法で製造する： (a) 出発物質として、ヨー化酢酸−ｌ−ボルニル
エステル使用のもとでの、１−カルボキシメチ
ル−3S−（1S−ｌ−ボルニルオキシカルボニル
メトキシカルボニル−３−フエニルプロピルア
ミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−
〔１〕ベンズアゼピン−２−オン。 (b) 出発物質として、β−メトキシエトキシメチ
ルクロライド使用のもとでの１−カルボキシメ
チル−3S−（1S−β−メトキシエトキシメトキ
シカルボニル−３−フエニル−プロピルアミ
ノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−
〔１〕ベンズアゼピン−２−オン。 (c) 出発物質として、３−ブロムフタリド使用の
もとでの１−カルボキシメチル−3S−〔1S−
（３−フタリドオキシカルボニル）−３−フエニ
ルプロピルアミノ〕−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オ
ン。 (d) 出発物質として、２−ピリジルメチルクロラ
イド使用のもとでの１−カルボキシメチル−
3S−〔1S−（３−ピリジルメトキシカルボニル）
−３−フエニルプロピルアミノ〕−２，３，４，
５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン
−２−オン。 実施例 33 １−カルボキシメチル−3S−（１−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピルアミノ）−２，
３，４，５−5a，６，７，８，９，9a−デカ
ヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２オン 酢酸（５ml）およびメタノール（３ml）中にベ
ンジルピルビン酸−エチルエステル（1.5ｇ）お
よび３(S)−アミノ−１−カルボキシメチル−２，
３，４，５，5a，６，７，８，９，9a−デカヒ
ドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オン−ナ
トリウム塩（0.6ｇ）を含む溶液を、乾燥窒素雰
囲気中で１時間室温のもとで撹拌する。メタノー
ル（２ml）中にナトリウム−シアン硼化水素化物
（0.2ｇ）を含む溶液を４時間内に添加する。反応
混合物を18時間、室温のもとで撹拌する。濃塩化
水素酸を加えて、混合物を１時間撹拌する。溶媒
を減圧下に留去し、残留物を水（20ml）およびエ
ーテル（20ml）に分配する。40％水酸化ナトリウ
ム液でPH9.3に調整し、層を分離させ、エーテル
層を捨てる。水相を濃塩化水素酸でPH4.3に調整
し、酢酸エチルエステル（３×25ml）で抽出す
る。抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶
媒を減圧下に留去する。残留物をジクロロメタン
（70ml）に溶解し、この溶液に塩化水素ガスを５
分間導入する。溶液を蒸発させ、残留物をエタノ
ール／エーテルから再結晶化する。異性体混合物
として、１−カルボキシメチル−3S−（１−エト
キシカルボニル−３−フエニルプロピルアミノ）
−２，３，４，５，5a，６，７，８，９，9a−
デカヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オ
ン−ヒドロクロライドが得られる。 出発物質を次のように製造する：酢酸（50ml）
中に３(S)−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−
１−エトキシカルボニルメチル−２，３，４，５
−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン２，
５−ジオン（3.6ｇ）を含む溶液を、120時間、３
気圧下に、触媒としてプラチナムオキシゾ
（platinoxide）（1.2ｇ）上で水素添加する。触媒
をろ別し、ろ液を減圧下に蒸発させる。残留物を
ジクロロメタン（200ml）および飽和炭酸水素ナ
トリウム（100ml）に分配させる。ジクロロメタ
ン溶液を水（50ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。残留物をシ
リカゲル−クロマトグラフイー処理をし、０−50
％酢酸エチルエステル−トルエンで溶出する。50
％酢酸エチルエステル−トルエンで溶出した画分
を集める。３(S)−ｔ−ブチルオキシカルボニルア
ミノ−１−エトキシカルボニルメチル−２，３，
４，５，5a，６，７，８，９，9a−デカヒドロ
−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２，５−ジオンが
得られ、更に精製することなく、次の合成工程に
使用される。 エタノール（100ml）中にナトリウム硼化水素
化物（0.2ｇ）および３(S)−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニルアミノ−１−エトキシカルボニルメチル
−２，３，４，５，5a，６，７，８，９，9a−
デカヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２，５
−ジオン（2.7ｇ）を含む溶液を18時間、室温の
もとで、撹拌する。溶媒を減圧下に留去し、残留
物をジクロロメタン（100ml）に溶解する。溶液
を氷冷した2N塩化水素酸（２×50ml）および飽
和塩化ナトリウム水溶液（50ml）で抽出し、硫酸
ナトリウム上で乾燥する。溶媒を減圧下に留去
し、残留物をエーテル中で粉砕化する。３(S)−ｔ
−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−エトキシ
カルボニルメチル−５−ヒドロキシ−２，３，
４，５，5a，６，７，８，９，9a−デカヒドロ
−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オンが得られ
る。 ３(S)−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１
−エトキシカルボニルメチル−５−ヒドロキシ−
２，３，４，５，5a，６，７，８，９，9a−デ
カヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オン
（2.1ｇ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（1.8
ｇ）および銅−ヨー素−クロライド（0.2ｇ）の
混合物を窒素下に32時間、80°のもとで加熱する。
反応混合物を室温に冷却し、残留物を塩化メチレ
ン（200ml）に溶解し、希水酸化アンモニウム液
（２×50ml）および水（50ml）で洗浄する。有機
相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させる。望
ましい付加物および過剰のジシクロヘキシルカル
ボジイミドの混合物が得られる。この混合物を酢
酸エチルエステル（100ml）に溶解し、圧力箱内
に、配置する。10％パラジウム−炭素−触媒
（0.4ｇ）を加え、混合物を３気圧下に、16時間、
40°のもとで水素添加する。触媒をろ別し、ろ液
を蒸発させる。３(S)−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ−１−エトキシカルボニル−メチル−
２，３，４，５，5a，６，７，８，９，9a−デ
カヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オン
が得られ、更に精製することなく、次の合成工程
に使用される。 前記の化合物（1.1ｇ）を酢酸エチルエステル
（50ml）に溶解し、この溶液に45分間、塩化水素
ガスを導入する。反応混合物を減圧下に蒸発さ
せ、残留物を酢酸エチルエステル（50ml）に溶解
し、水（３×30ml）で洗浄する。酢酸エチルエス
テル液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧
下に留去する。３(S)−アミノ−１−エトキシカル
ボニルメチル−２，３，４，５，5a，６，７，
８，９，9a−デカヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼ
ピン−２−オンが得られ、更に精製することなく
次の工程に使用される。 水（0.25ml）中に水酸化ナトリウム（0.1ｇ）
を含む溶液を、室温のもとで、メタノール（7.5
ml）中に前記のアミン（0.6ｇ）を含む溶液に加
え、２時間撹拌する。溶媒を留去し、残留物を注
意深く乾燥し、エーテルで洗浄する。３(S)−アミ
ノ−１−カルボキシ−メチル−２，３，４，５，
5a，６，７，８，９，9a−デカヒドロ−1H−
〔１〕ベンズアゼピン−２−オンのナトリウム塩
が得られる。 実施例 34 Ｎ−〔１−（１−カルボキシメチル）−２，３，
４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−1H−
〔１〕ベンズアゼピン−3S−イルアミノ）−３
−フエニルプロピル−１−カルボニル〕−Ｌ−
フエニルアラニン Ｌ−フエニルアラニン−メチルエステル−ヒド
ロクロライドを１−（３−ジメチル−アミノプロ
ピル）−３−エチル−カルボジイミド−ヒドロク
ロライドの存在下に、１−ベンジルオキシカルボ
ニルメチル−3S−（1N−カルボキシ−３−フエニ
ルプロピルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−1H−〔１〕ベンズアゼンピン−２−オンを
塩化メチレン中で、室温のもとで縮合させる。反
応後Ｎ−〔１−（１−ベンジルオキシカルボニルメ
チル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキ
ソ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−3S−イルアミ
ノ）−３−フエニルプロピル−１−カルボニル〕−
Ｌ−フエニルアラニン−メチルエステルが得られ
る。 エタノール中での10％パラジウム−炭素−触媒
で水素添加によつて、Ｎ−〔１−（１−カルボキシ
メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オ
キソ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−3S−イルアミ
ノ）−３−フエニルプロピル−１−カルボニル〕−
Ｌ−フエニルアラニン−メチルエステルが得られ
る。 希水酸化ナトリウム液による、室温での、18時
間の加水分解によつて、Ｎ−〔１−（１−カルボキ
シメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−
オキソ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−3S−イルア
ミノ）−３−フエニルプロピル−１−カルボニル〕
−Ｌ−フエニルアラニンが得られる。 実施例 35 １−エトキシカルボニルメチル−３−（１−エ
トキシカルボニル−３−フエニルプロピルアミ
ノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−
〔１〕ベンズアゼピン−２−オン ３−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル
アミノ）−１−シアンメチル−２，３，４，５−
テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−
オンを、エタノール／エーテル（１：１）と処理
し、その際塩化水素ガスで、48時間、室温のもと
で飽和させ、反応後、１−エトキシカルボニル−
メチル−３−（１−エトキシカルボニル−３−フ
エニルプロピルアミノ）−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オン
（実施例10の化合物と同一である）が得られる。 出発物質は次のように製造する：３−（１−カ
ルボキシ−３−フエニル−プロピルアミノ）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズア
ゼピン−２−オンをジメチルホルムアミド中に臭
化アセトニトリルを含む溶液で、ナトリウム水素
化物の存在下にアルキル化する。反応後、３−
（１−カルボキシ−３−フエニル−プロピルアミ
ノ）−１−シアンメチル−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オン
が得られ、次の工程に直接使用される。 実施例 36 実施例12の活性物質を各々10mg含有する 10000錠剤の製法： 組成成分： １−カルボキシメチル−3S−（1S−エトキシカル
ボニル−３−フエニルプロピルアミノ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピ
ン−２−オン 100ｇ 乳 糖 1157ｇ とうもろこし澱粉 75ｇ ポリエチレングリコール6000 75ｇ 滑石粉 75ｇ ステアリン酸マグネシウム 18ｇ 純 水 適宜量 製法：実施例15記載と同様 実施例 37 実施例12の活性物質のヒドロクロライド塩を
各々20mg含有する10000カプセルの製法： 組成成分： １−カルボキシメチル−3S−（1S−エトキシカル
ボニル−３−フエニルプロピルアミノ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピ
ン−２−オン 200ｇ 乳 糖 1700ｇ 滑石粉 100ｇ 製法：実施例17記載と同様 本発明に係る化合物の心臓血管薬理学 化合物の効能テストは、アンギオテンシン
（angiotensin）−転換−酵素（ACE）の抑制への
評価に対する方法によつて行なう。イン、ビトロ
でのACE抑制の生化学的評価は、うさぎ肺組織
におけるこの化合物のペプチド分解の抑制で標準
化する。イン、ビボでこの化合物の抑制に対応す
るアンギオテンシンＩ（AI）昇圧剤の研究は、ラ
ツトにおいて行なわれる。 イン、ビボでの試験方法では、血圧の増加は、
初めに試験動物にアンギオテンシンＩ（IA）を投
与することによつてひきおこされる。この血圧の
増加に対する各々の化合物の抑制作用を決定す
る。 生化学的試験方法 ウサギの肺組織〔ダス・サフアー共著、J.
Biol.Chem.250巻、6762ページ、（1975）〕を、
チユウングおよびクツシユマンの方法〔チユウ
ング、グツシユマン共著、Biochim.Biophys.
Acta 293巻、451ページ（1973）〕に基づいて
ACEの評価のために用いる。この方法におい
ては、ヒスチジル−ロイシンの量（その際、合
成した物質から、37℃、30分間の培養後、遊離
する）分光測光法によつて測定する。ACE−
抑制のIC₅₀−値は図形上で計算する。IC₅₀−値
はテストする化合物の濃度（モル）で表わさ
れ、その際、テスト化合物の不在下で生じたヒ
スチジル−ロイシンの量を50％に引き下げる。 テスト化合物（％AI）の静脈内投与による、
アンギオテンシン（AI）によつてひきおこさ
れた血圧増加に対する抑制の方法 この実験において、前記載のように、ラツト
の大腿動脈および腓骨静脈にカテーテルを導入
する。アンギオテンシンＩ（AI）および単一の
テスト化合物を静脈カテーテルを通じて注射す
る間、動脈圧を動脈カテーテルから記録する。
アンギオテンシンＩによつてひきおこされた血
圧の増加に対する抑制は、処理前の得られる血
圧上昇の対照値の減少パーセントとして表わさ
れ、テスト化合物投与後、30分内の抑制の平均
値として、表に示めす。 結 果

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） 〔式中、R_AおよびR_Bは各々次式： 【式】および【式】 （式中、R₀はカルボキシ基、低級アルコキシカ
   ルボニル基、アリール（低級）アルコキシカルボ
   ニル基、低級アルカノイルオキシ（低級）アルコ
   キシカルボニル基、低級アルコキシ（低級）アル
   コキシ−メトキシカルボニル基、ビシクロ
   〔2.2.1〕ヘプチルオキシ（低級）アルコキシカル
   ボニル基、フタリドキシカルボニル基またはアリ
   ール置換α−カルボキシ（低級）アルキルアミノ
   カルボニル基であり；R₁は水素、低級アルキル
   基、またはアリール−（低級）アルキル基であ
   り；R₂は水素もしくは低級−アルキル基である）
   で表わされる残基であり、R₃およびR₄は各々、
   独立に水素、低級アルコキシ基、またはハロゲン
   であり、R₅は水素もしくは低級アルキル基であ
   り、Ｘはオキソ基、二つの水素原子、もしくは同
   時に水酸基および水素原子であり、さらにヘキサ
   ヒドロ炭素環状の環であり得る〕で表わされる化
   合物、それらの塩もしくは錯体、又はそれらの全
   ての化合物の光学異性体。 ２ 一般式（Ａ） 〔式中、R₁は水素、低級−アルキル基、または
   アリール−（低級）アルキル基であり、R₂および
   R₅は水素または低級−アルキル基であり、R₃お
   よびR₄は水素、低級−アルコキシ基、またはハ
   ロゲンであり、Ｘはオキソ基、二つの水素原子、
   または同時に水酸基と水素原子であり、さらに
   R₆およびR₇は相互に独立した水酸基、低級アル
   コキシ基、アリール−（低級）アルコキシ基、ま
   たは低級−アルカノイルオキシメトキシ基であ
   る〕で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化
   合物またはそれらの錯体もしくは塩。 ３ 前記式Ａ中、R₁は水素、低級アルキル、
   またはアリール（低級）アルキル（ここでアリー
   ルは未置換フエニル又は、ハロゲンによりモノ置
   換されたフエニルを表わす）を表わし、R₂およ
   びR₅は水素又は低級アルキルであり、R₃および
   R₄は水素、低級アルコキシまたはハロゲンを表
   わし、Ｘはオキソ、１個の水素と１個のヒドロキ
   シを表わすか又は２個の水素を表わし、さらに
   R₆およびR₇は独立にヒドロキシ、低級アルコキ
   シ、またはフエニル（低級）アルコキシを表わ
   す、特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４ 前記式Ａ中、R₁は水素、低級アルキル、
   またはアリール（低級）アルキルを表わし、R₂
   およびR₅は水素又は低級アルキルであり、R₃は
   水素であり、R₄は水素、低級アルコキシ、また
   はハロゲンを表わし、Ｘはオキソ、１個の水素と
   １個のヒドロキシを表わすか又は２個の水素を表
   わし、さらにR₆およびR₇は独立にヒドロキシ、
   低級アルコキシ、またはフエニル（低級）アルコ
   キシを表わす、特許請求の範囲第２項記載の化合
   物。 ５ 前記式Ａ中、R₁は水素、メチル、アリー
   ル（メチル、エチル、プロピル）（ここでアリー
   ルは未置換フエニル又は１個のクロロ基により置
   換されたフエニルである）を表わし、R₂および
   R₅は水素又はメチルであり、R₃およびR₄は水素、
   メトキシ、またはクロロを表わし、Ｘはオキソ、
   １個のヒドロキシおよび１個の水素又は２個の水
   素を表わし、さらにR₆およびR₇は独立にヒドロ
   キシ、エトキシ、メトキシ、ベンジルオキシ、も
   しくはピバロイルオキシ−メトキシを表わす、特
   許請求の範囲第２項記載の化合物。 ６ 一般式（Ｂ） （式中、ｎは１〜４の整数であり、R₈は水素、
   未置換フエニル基もしくはハロゲンによつてモノ
   置換されたフエニル基であり、さらにR₆および
   R₇は互に独立に、水酸基、C_1-4である低級アル
   コキシ基、またはベンジルオキシ基である）で表
   わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ 前記式Ｂ中、C_oH_2Hがエチレンを表わし、
   R₈がフエニル又はハロゲンによりモノ置換され
   たフエニル基を表わし、さらにR₆およびR₇は独
   立に水酸基又はC₁〜C₄低級アルコキシ基を表わ
   す、特許請求の範囲第６項記載の化合物。 ８ 前記式Ａ中、Ｘが２個の水素でありR₂お
   よびR₅が水素であり、R₆がエトキシ、R₇がヒド
   ロキシであり、他の記号は次表： 【表】 で表わされるものを意味する、特許請求の範囲第
   ２項記載の化合物。 ９ 一般式（Ｃ） （式中、Ｓはキラリテイを意味し、ｎは１〜４の
   整数を表わし、R₈は水素、未置換フエニル基も
   しくはハロゲンモノ置換したフエニル基であり、
   さらにR₆およびR₇は独立に水酸基、C_1-4である
   低級−アルコキシ基、またはベンジルオキシ基で
   ある）で表わされる特許請求の範囲第１項記載の
   化合物、またはその医薬として許容しうる塩。 １０ １−カルボキシメチル−３−（１−エトキ
   シカルボニル−３−フエニルプロピルアミノ）−
   ２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベン
   ズアゼピン−２−オン、その光学異性体又はそれ
   らの塩である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 １１ より高い融点を示すラセミ体化合物、また
   はそのエナンチオマーである特許請求の範囲第１
   ０項記載の化合物。 １２ より低い融点を示すラセミ体化合物、また
   はそのエナンチオマーである特許請求の範囲第１
   ０項記載の化合物。 １３ １−カルボキシメチル−3S−（1S−エトキ
   シカルボニル−３−フエニルプロピルアミノ）−
   ２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベン
   ズアゼピン−２−オンである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 １４ １−ベンジルオキシカルボニルメチル−３
   −（１−カルボニル−３−フエニルプロピルアミ
   ノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕
   ベンズアゼピン−２−オンである、特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 １５ １−ベンジルカルボニルメチル−３−（１
   −エトキシカルボニル−３−フエニルプロピルア
   ミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−
   〔１〕ベンズアゼピン−２−オンである、特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 １６ １−ベンジルオキシカルボニルメチル−３
   −（１−ベンジルオキシカルボニル−３−フエニ
   ルプロピルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒ
   ドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オンであ
   る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １７ １−カルボキシメチル−３−（１−カルボ
   キシ−３−フエニルプロピルアミノ）−２，３，
   ４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピ
   ン−２−オンである特許請求の範囲第１項記載の
   化合物又はその光学異性体。 １８ より高い融点を示すラセミ化化合物、その
   エナンチオマーである特許請求の範囲第１７項記
   載の化合物。 １９ より低い融点を示すラセミ化化合物、また
   はそのエナンチオマーである特許請求の範囲第１
   ７項記載の化合物。 ２０ １−エトキシカルボキシメチル−３−（１
   −エトキシカルボニル−３−フエニルプロピルア
   ミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−
   〔１〕ベンズアゼピン−２−オンのラセミ異性体
   Ｂである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２１ １−カルボキシメチル−３−カルボキシメ
   チルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
   1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オンである、特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２２ １−カルボキシメチル−３−（１−カルボ
   キシ−３−フエニルプロピルアミノ）−５−ヒド
   ロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−
   〔１〕ベンズアゼピン−２−オンである、特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ２３ １−カルボキシメチル−3S−（1R−エトキ
   シカルボニル−３−フエニルプロピルアミノ）−
   ２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベン
   ズアゼピン−２−オンである、特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ２４ １−カルボキシメチル−3S−（1S−カルボ
   キシ−３−フエニルプロピルアミノ）−２，３，
   ４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピ
   ン−２−オンである、特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ２５ １−エトキシカルボキシメチル−３−（１
   −ベンジルオキシカルボニル−３−フエニルプロ
   ピルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
   1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オンである、特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２６ １−エトキシカルボキシメチル−３−（１
   −ベンジルオキシカルボニル−３−フエニルプロ
   ピルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
   1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オンのラセミ異
   性体Ａである、特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ２７ １−エトキシカルボキシメチル−３−（１
   −ベンジルオキシカルボニル−３−フエニルプロ
   ピルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
   1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オンのラセミ異
   性体Ｂである、特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ２８ １−エトキシカルボニルメチル−３−（１
   −カルボニル−３−フエニルプロピルアミノ）−
   ２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベン
   ズアゼピン−２−オンである、特許請求の範囲第
   １項記載の化合物又はその光学異性体。 ２９ １−エトキシカルボニルメチル−３−（１
   −カルボニル−３−フエニルプロピルアミノ）−
   ２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベン
   ズアゼピン−２−オンのラセミ異性体化合物Ｂで
   ある、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３０ １−カルボキシメチル−３−（１−エトキ
   シカルボニル−３−フエニルプロピルアミノ）−
   ８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
   1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オンのラセミ異
   性体化合物である、特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ３１ １−（１−カルボキシエチル）−３−（１−
   エトキシカルボニル−３−フエニルプロピルアミ
   ノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕
   ベンズアゼピン−２−オンである、特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ３２ １−エトキシカルボニルメチル−3S−（1S
   −エトキシカルボニル−３−フエニルプロピルア
   ミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−
   〔１〕ベンズアゼピン−２−オンである、特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ３３ １−エトキシカルボニルメチル−3S−（1R
   −エトキシカルボニル−３−フエニルプロピルア
   ミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H〔１〕
   ベンズアゼピン−２−オンである、特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ３４ １−カルボキシメチル−７−クロロ−３−
   （１−エトキシカルボニル−３−フエニルアミノ）
   −２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベ
   ンズアゼピン−２−オンである、特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ３５ ３−（１−ベンジルオキシカルボニル−３
   −フエニルプロピルアミノ）−１−カルボキシメ
   チル−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−
   〔１〕ベンズアゼピン−２−オン又はその光学異
   性体である、特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ３６ １−カルボキシメチル−3S−（1S−ピバロ
   イルオキシメトキシカルボニル−３−フエニル−
   プロピルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒド
   ロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オンであ
   る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３７ １−カルボキシメチル−3S−（1S−ｌ−ボ
   ルニルオキシカルボニルメチルカルボニル−３−
   フエニル−プロピルアミノ）−２，３，４，５−
   テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−
   オンである、特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ３８ １−カルボキシメチル−3S−（1S−β−メ
   トキシエトキシカルボニル−３−フエニルプロピ
   ルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H
   −〔１〕ベンズアゼピン−２−オンである、特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ３９ １−カルボキシメチル−3S−〔1S−フタリ
   ドキシカルボニル１−３−フエニルプロピルアミ
   ノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−〔１〕
   ベンズアゼピン−２−オンである、特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ４０ １−カルボキシメチル−3S−〔1S−（３−
   ピリジルメトキシカルボニル）−３−フエニルプ
   ロピルアミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ
   −1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オンである、
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４１ １−カルボキシメチル−3S−（１−エトキ
   シカルボニル−３−フエニルプロピルアミノ）−
   ２，３，４，５，5a，６，７，８，９，9a−デ
   カヒドロ−1H−〔１〕ベンズアゼピン−２−オン
   である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４２ Ｎ−〔１−（１−カルボキシメチル）−２，
   ３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−1H−
   〔１〕ベンズアゼピン−3S−イルアミノ）−３−
   フエニルプロピル−１−カルボニル〕−Ｌ−フエ
   ニルアラニンである、特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ４３ 医薬として許容しうる塩である、特許請求
   の範囲第１項記載の化合物の塩。 ４４ 一般式（） 〔式中、R_AおよびR_Bは各々次式： 【式】および【式】 （式中、R₀はカルボキシ基、低級アルコキシカ
   ルボニル基、アリール（低級）アルコキシカルボ
   ニル基、低級アルカノイルオキシ（低級）アルコ
   キシカルボニル基、低級アルコキシ（低級）アル
   コキシ−メトキシカルボニル基、ビシクロ
   〔2.2.1〕ヘプチルオキシ（低級）アルコキシカル
   ボニル基、フタリドキシカルボニル基またはアリ
   ール置換α−カルボキシ（低級）アルキルアミノ
   カルボニル基であり；R₁は水素、低級アルキル
   基、またはアリール−（低級）アルキル基であ
   り；R₂は水素もしくは低級−アルキル基である）
   で表わされる残基であり、R₃およびR₄は各々、
   独立に水素、低級アルコキシ基、またはハロゲン
   であり、R₅は水素もしくは低級アルキル基であ
   り、Ｘはオキソ基、二つの水素原子、もしくは同
   時に水酸基および水素原子であり、さらにヘキサ
   ヒドロ炭素環状の環であり得る〕で表わされる化
   合物、又はそれらの光学異性体、又は各々の場合
   のそれらの医薬として許容し得る錯体またはその
   塩並びに医薬として許容され得る担体と混合もし
   くは配合してなる抗高血圧および強心作用を有す
   る医薬製剤。 ４５ 一般式（） 〔式中、R_AおよびR_Bは各々次式： 【式】および【式】 （式中、R₀はカルボキシ基、低級アルコキシカ
   ルボニル基、アリール（低級）アルコキシカルボ
   ニル基、低級アルカノイルオキシ（低級）アルコ
   キシカルボニル基、低級アルコキシ（低級）アル
   コキシ−メトキシカルボニル基、ビシクロ
   〔2.2.1〕ヘプチルオキシ（低級）アルコキシカル
   ボニル基、フタリドキシカルボニル基またはアリ
   ール置換α−カルボキシ（低級）アルキルアミノ
   カルボニル基であり；R₁は水素、低級アルキル
   基、またはアリール−（低級）アルキル基であ
   り；R₂は水素もしくは低級−アルキル基である）
   で表わされる残基であり、R₃およびR₄は各々、
   独立に水素、低級アルコキシ基、またはハロゲン
   であり、R₅は水素もしくは低級アルキル基であ
   り、Ｘはオキソ基、二つの水素原子、もしくは同
   時に水酸基および水素原子であり、さらにヘキサ
   ヒドロ炭素環状の環であり得る〕で表わされる化
   合物、又はそれらの光学異性体、又は各々の場合
   のそれらの医薬として許容し得る錯体またはその
   塩並びに医薬として許容され得る担体と混合もし
   くは配合してなるアンギオテンシン−転換酵素の
   抑制剤。 ４６ 一般式（） 〔式中、R_AおよびR_Bは各々次式： 【式】および【式】 （式中、R₀はカルボキシ基、低級アルコキシカ
   ルボニル基、アリール（低級）アルコキシカルボ
   ニル基、低級アルカノイルオキシ（低級）アルコ
   キシカルボニル基、低級アルコキシ（低級）アル
   コキシ−メトキシカルボニル基、ビシクロ
   〔2.2.1〕ヘプチルオキシ（低級）アルコキシカル
   ボニル基、フタリドキシカルボニル基またはアリ
   ール置換α−カルボキシ（低級）アルキルアミノ
   カルボニル基であり；R₁は水素、低級アルキル
   基、またはアリール−（低級）アルキル基であ
   り；R₂は水素もしくは低級−アルキル基である）
   で表わされる残基であり、R₃およびR₄は各々、
   独立に水素、低級アルコキシ基、またはハロゲン
   であり、R₅は水素もしくは低級アルキル基であ
   り、Ｘはオキソ基、二つの水素原子、もしくは同
   時に水酸基および水素原子であり、さらにヘキサ
   ヒドロ炭素環状の環であり得る〕で表わされる化
   合物、それらの塩もしくは錯体、又はそれらの全
   ての化合物の光学異性体の製法であつて、 一般式（） （式中、炭素環状の環はまたヘキサヒドロであつ
   てよく、Ｘ、R_B、R₃、R₄およびR₅は前記定義通
   りである）で表わされる化合物に、所望によりヒ
   ドロキシ基Ｘを一時的に保護しながら、一般式
   （Ａ） R_A−Ｚ （Ａ） （式中、Ｚはハロゲンであり、R_Aは前記定義通
   りである）で表わされる化合物と反応せしめて、
   上記化合物（）をアルキル化し、 次いで、所望ならば、前記定義のように一般式
   （）で表わされる得られた、塩形成の特性を示
   す化合物を塩に転換し、もしくはこの種の塩を遊
   離して式（）で表わされる化合物に変換するか
   および／または 必要に応じて、前記定義のように一般式で表わ
   される得れられら錯体−形成特性を示す化合物
   を、錯体に転換するかおよび／または 所望ならば、一般式（）で表わされる得られ
   た化合物の光学異性体混合物から、少なくとも１
   つのキラリテイ中心に関して、特別の立体配置を
   持つ光学異性体の含有量をクロマトグラフイー法
   および／又は分別結晶法により増加する、前記製
   法。 ４７ 一般式（） 〔式中、R_AおよびR_Bは各々次式： 【式】および【式】 （式中、R₀はカルボキシ基、低級アルコキシカ
   ルボニル基、アリール（低級）アルコキシカルボ
   ニル基、低級アルカノイルオキシ（低級）アルコ
   キシカルボニル基、低級アルコキシ（低級）アル
   コキシ−メトキシカルボニル基、ビシクロ
   〔2.2.1〕ヘプチルオキシ（低級）アルコキシカル
   ボニル基、フタリドキシカルボニル基またはアリ
   ール置換α−カルボキシ（低級）アルキルアミノ
   カルボニル基であり；R₁は水素、低級アルキル
   基、またはアリール−（低級）アルキル基であ
   り；R₂は水素もしくは低級−アルキル基である）
   で表わされる残基であり、R₃およびR₄は各々、
   独立に水素、低級アルコキシ基、またはハロゲン
   であり、R₅は水素もしくは低級アルキル基であ
   り、Ｘはオキソ基、二つの水素原子、もしくは同
   時に水酸基および水素原子であり、さらにヘキサ
   ヒドロ炭素環状の環であり得る〕で表わされる化
   合物、それらの塩もしくは錯体、又はそれらの全
   ての化合物の光学異性体の製法であつて、 一般式（） （式中、炭素環状の環はまたヘキサヒドロであつ
   てよく、Ｘ、R_B、R₃、R₄およびR₅は前記定義通
   りである）で表わされる化合物に、一般式（） R₁−CO−R₀ （） （式中、R₁およびR₀は前記定義通りである）で
   表わされる化合物を、還元剤の存在下に、所望に
   よりオキソ基Ｘの一時的な保護のもとで反応せし
   めて、上記化合物（）をアルキル化してR_Aを
   導入し、 次いで、所望ならば、前記定義のように一般式
   （）で表わされる得られた、塩形成の特性を示
   す化合物を塩に変換し、もしくはこの種を遊離し
   て式の化合物に変換するかおよび／または 必要に応じて、前記定義のように一般式で表わ
   される得られた錯体−形成特性を示す化合物を、
   錯体に変換するかおよび／または 所望ならば、一般式（）で表わされる得られ
   た化合物の光学異性体混合物から、少なくとも１
   つのキラリテイ中心に関して、特別の立体配置を
   持つ光学異性体の含有量をクロマトグラフイー法
   および／又は分別結晶法により増加する、前記製
   法。 ４８ 一般式（） 〔式中、R_AおよびR_Bは各々次式： 【式】および【式】 （式中、R₀はカルボキシ基、低級アルコキシカ
   ルボニル基、アリール（低級）アルコキシカルボ
   ニル基、低級アルカノイルオキシ（低級）アルコ
   キシカルボニル基、低級アルコキシ（低級）アル
   コキシ−メトキシカルボニル基、ビシクロ
   〔2.2.1〕ヘプチルオキシ（低級）アルコキシカル
   ボニル基、フタリドキシカルボニル基またはアリ
   ール置換α−カルボキシ（低級）アルキルアミノ
   カルボニル基であり；R₁は水素、低級アルキル
   基、またはアリール−（低級）アルキル基であ
   り；R₂は水素もしくは低級−アルキル基である）
   で表わされる残基であり、R₃およびR₄は各々、
   独立に水素、低級アルコキシ基、またはハロゲン
   であり、R₅は水素もしくは低級アルキル基であ
   り、Ｘはオキソ基、二つの水素原子、もしくは同
   時に水酸基および水素原子であり、さらにヘキサ
   ヒドロ炭素環状の環であり得る〕で表わされる化
   合物、それらの塩もしくは錯体、又はそれらの全
   ての化合物の光学異性体の製法であつて、 一般式（） （式中、炭素環状の環はまたヘキサヒドロであつ
   てよく、Ｘ、R_B、R₃、R₄およびR₅は前記定義通
   りであり、R_A′は水素原子もしくは前記定義のよ
   うなR_Aである）で表わされる化合物に一般式
   （Ｂ） R_B−Ｚ （Ｂ） （式中、Ｚはハロゲンであり、R_Bは前記定義通
   りである）で表わされる化合物でアルキル化し、
   その際必要に応じ一時的に水酸基Ｘを保護し、 次いで、所望ならば、前記定義のように一般式
   （）で表わされる得られた、塩形成の特性を示
   す化合物を塩に転換し、もしくはこの種の塩を遊
   離して式の化合物に変換するかおよび／または 必要に応じて、前記定義のように一般式で表わ
   される得られた錯体−形成特性を示す化合物を、
   錯体に転換するかおよび／または 所望ならば、一般式（）で表わされる得られ
   た化合物の光学異性体混合物から、少なくとも１
   つのキラリテイ中心に関して、特別の立体配置を
   持つ光学異性体の含有量をクロマトグラフイー法
   および／又は分別結晶法により増加する、前記製
   法。 ４９ 一般式（） 〔式中、R_AおよびR_Bは各々次式： 【式】および【式】 （式中、R₀はカルボキシ基、低級アルコキシカ
   ルボニル基、アリール（低級）アルコキシカルボ
   ニル基、低級アルカノイルオキシ（低級）アルコ
   キシカルボニル基、低級アルコキシ（低級）アル
   コキシ−メトキシカルボニル基、ビシクロ
   〔2.2.1〕ヘプチルオキシ（低級）アルコキシカル
   ボニル基、フタリドキシカルボニル基またはアリ
   ール置換α−カルボキシ（低級）アルキルアミノ
   カルボニル基であり；R₁は水素、低級アルキル
   基、またはアリール−（低級）アルキル基であ
   り；R₂は水素もしくは低級−アルキル基である）
   で表わされる残基であり、R₃およびR₄は各々、
   独立に水素、低級アルコキシ基、またはハロゲン
   であり、R₅は水素もしくは低級アルキル基であ
   り、Ｘはオキソ基、二つの水素原子、もしくは同
   時に水酸基および水素原子であり、さらにヘキサ
   ヒドロ炭素環状の環であり得る〕で表わされる化
   合物、それらの塩もしくは錯体、又はそれらの全
   ての化合物の光学異性体の製法であつて、 一般式（） （式中、炭素環状の環はまたヘキサヒドロであつ
   てよく、Ｙはオキソ基を表わし、Ｘ、R_B、R₃お
   よびR₄は前記定義通りである）で表わされる化
   合物を、還元剤の存在下にかつ置換Ｘとして存在
   し得るオキソ基を一時的に保護して、一般式
   （） R_A−NH−R₅ （） （式中、R_AおよびR₅は前記定義通りである）で
   表わされるアミンと縮合させ、 次いで、所望ならば、前記定義のように一般式
   （）で表わされる得られた、塩形成の特性を示
   す化合物を塩に転換し、もしくはこの種の塩を遊
   離して式の化合物に変換するかおよび／または 必要に応じて、前記定義のように一般式で表わ
   される得られた錯体−形成特性を示す化合物を、
   錯体に転換するかおよび／または 所望ならば、一般式（）で表わされる得られ
   た化合物の光学異性体混合物から、少なくとも１
   つのキラリテイ中心に関して、特別の立体配置を
   持つ光学異性体の含有量をクロマトグラフイー法
   および／又は分別結晶法により増加する、前記製
   法。 ５０ 一般式（） 〔式中、R_AおよびR_Bは各々次式： 【式】および【式】 （式中、R₀はカルボキシ基、低級アルコキシカ
   ルボニル基、アリール（低級）アルコキシカルボ
   ニル基、低級アルカノイルオキシ（低級）アルコ
   キシカルボニル基、低級アルコキシ（低級）アル
   コキシ−メトキシカルボニル基、ビシクロ
   〔2.2.1〕ヘプチルオキシ（低級）アルコキシカル
   ボニル基、フタリドキシカルボニル基またはアリ
   ール置換α−カルボキシ（低級）アルキルアミノ
   カルボニル基であり；R₁は水素、低級アルキル
   基、またはアリール−（低級）アルキル基であ
   り；R₂は水素もしくは低級−アルキル基である）
   で表わされる残基であり、R₃およびR₄は各々、
   独立に水素、低級アルコキシ基、またはハロゲン
   であり、R₅は水素もしくは低級アルキル基であ
   り、Ｘはオキソ基、二つの水素原子、もしくは同
   時に水酸基および水素原子であり、さらにヘキサ
   ヒドロ炭素環状の環であり得る〕で表わされる化
   合物、それらの塩もしくは錯体、又は、それらの
   全ての化合物の光学異性体の製法であつて、 一般式（） （式中、炭素環状の環がヘキサヒドロでり、Ｙは
   水素と共にハロゲン基Ｚを表わし、Ｘ、R_B、R₃
   およびR₄は前記定義通りである）で表わされる
   化合物を用い、一般式（） R_A−NH−R₅ （） （式中、R_AおよびR₅は前記定義通りである）で
   表わされるアミンをアルキル化し、 次いで、所望ならば、前記定義のように一般式
   （）で表わされる得られた、塩形成の特性を示
   す化合物を塩に転換し、もしくはこの種の塩を式
   の化合物に変換するかおよび／または 必要に応じて、前記定義のように一般式で表わ
   される得られた錯体−形成特性を示す化合物を、
   錯体に転換するかおよび／または 所望ならば、一般式（）で表わされる得られ
   た化合物の光学異性体混合物から、少なくとも１
   つのキラリテイ中心に関して、特別の立体配置を
   持つ光学異性体の含有量をクロマトグラフイー法
   および／又は分別結晶法により増加する、前記製
   法。 ５１ 一般式（） 〔式中、R_AおよびR_Bは各々次式： 【式】および【式】 （式中、R₀はカルボキシ基、低級アルコキシカ
   ルボニル基、アリール（低級）アルコキシカルボ
   ニル基、低級アルカノイルオキシ（低級）アルコ
   キシカルボニル基、低級アルコキシ（低級）アル
   コキシ−メトキシカルボニル基、ビシクロ
   〔2.2.1〕ヘプチルオキシ（低級）アルコキシカル
   ボニル基、フタリドキシカルボニル基であり；
   R₁は水素、低級アルキル基、またはアリール−
   （低級）アルキル基であり；R₂は水素もしくは低
   級−アルキル基である）で表わされる残基であ
   り、R₃およびR₄は各々、独立に水素、低級アル
   コキシ基、またはハロゲンであり、R₅は水素も
   しくは低級アルキル基であり、Ｘはオキソ基、二
   つの水素原子、もしくは同時に水酸基および水素
   原子であり、さらにヘキサヒドロ炭素環状の環で
   あり得る〕で表わされる化合物、それらの塩もし
   くは錯体、又はそれらの全ての化合物の光学異性
   体の製法であつて、 一般式（） （式中、炭素環状の環はまたヘキサヒドロであつ
   てよく、Ｘ、R₁、R₂、R₃、R₄およびR₅は前記定
   義通りであり、R₀′およびR₀″の一方はシアノ基で
   ありおよび他方がシアノ基もしくは前記定義のよ
   うにR₀である）で表わされる化合物において、
   該シアノ基を、溶剤の存在下、酸または塩基を用
   いて処理し、 次いで、所望ならば、前記定義のように一般式
   （）で表わされる得られた、塩形成の特性を示
   す化合物を塩に転換し、もしくはこの種の塩を遊
   離して式の化合物に変換するかおよび／または 必要に応じて、前記定義のように一般式で表わ
   される得られた錯体−形成特性を示す化合物を、
   錯体に転換するかおよび／または 所望ならば、一般式（）で表わされる得られ
   た化合物の光学異性体混合物から、少なくとも１
   つのキラリテイ中心に関して、特別の立体配置を
   持つ光学異性体の含有量をクロマトグラフイー法
   および／又は分は別結晶法により増加する、前記
   製法。 ５２ 一般式（） 〔式中、R_AおよびR_Bは各々次式： 【式】および【式】 （式中、R₀はカルボキシ基、低級アルコキシカ
   ルボニル基、アリール（低級）アルコキシカルボ
   ニル基、低級アルカノイルオキシ（低級）アルコ
   キシカルボニル基、低級アルコキシ（低級）アル
   コキシ−メトキシカルボニル基、ビシクロ
   〔2.2.1〕ヘプチルオキシ（低級）アルコキシカル
   ボニル基、フタリドキシカルボニル基またはアリ
   ール置換α−カルボキシ（低級）アルキルアミノ
   カルボニル基であり；R₁は水素、低級アルキル
   基、またはアリール−（低級）アルキル基であ
   り；R₂は水素もしくは低級−アルキル基である）
   で表わされる残基であり、R₃およびR₄は各々、
   独立に水素、低級アルコキシ基、またはハロゲン
   であり、R₅は水素もしくは低級アルキル基であ
   り、Ｘはオキソ基であり、さらにヘキサヒドロ炭
   素環状の環であり得る〕で表わされる化合物、そ
   れらの塩もしくは錯体、又はそれらの全ての化合
   物の光学異性体の製法であつて、 一般式（） （式中、炭素環状の環はまたヘキサヒドロであつ
   てよく、Ｘ、R_A、R_B、R₃、R₄およびR₅は前記定
   義通りである）で表わされる化合物もしくはその
   エステルを環化し、 次いで、所望ならば、前記定義のように一般式
   （）で表わされる得られた、塩形成の特性を示
   す化合物を塩に転換し、もしくはこの種の塩を式
   の化合物に変換するかおよび／または 必要に応じて、前記定義のように一般式で表わ
   される得られた錯体−形成特性を示す化合物を、
   錯体に転換するかおよび／または 所望ならば、一般式（）で表わされる得られ
   た化合物の光学異性体混合物から、少なくとも１
   つのキラリテイ中心に関して、特別の立体配置を
   持つ光学異性体の含有量をクロマトグラフイー法
   および／又は分別結晶法により増加する、前記製
   法。