JPH0574568B2 - - Google Patents

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JPH0574568B2
JPH0574568B2 JP60055710A JP5571085A JPH0574568B2 JP H0574568 B2 JPH0574568 B2 JP H0574568B2 JP 60055710 A JP60055710 A JP 60055710A JP 5571085 A JP5571085 A JP 5571085A JP H0574568 B2 JPH0574568 B2 JP H0574568B2
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JP
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pharmaceutically active
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molded article
insoluble
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Kotsufu Herumuuto
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Ciba Geigy AG
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    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
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  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、顆粒状の放出遅延型の薬学的に活性
な物質を含有する貯蔵安定性を有し急速に崩壊す
る圧縮成形体に関する。 薬学的に活性な物質に、その活性物質の放出を
遅延させる助剤を混ぜあるいはそれで被覆し、そ
の混合物を次に顆粒状に加工し、その形状で直接
投与できるようにするか、又はそれをまずカプセ
ルにつめもしくはさらに錠剤の形状にまで加工し
て投与できるようにする事はよく知られているこ
とである。これまで知られている顆粒状の放出遅
延型の薬学的に活性な物質には様々な欠点があつ
た。その為に、例えば製造に伴う困難さが生じ
た。製造方法が煩雑になつたり、例えば有機溶媒
を用いねばならない為にあるいは使用される助剤
がその目的とする効果、すなわち活性物質の放出
を正確に遅延させることに関して理想的なもので
なかつたという問題があつた。また不充分な自由
流動性や水分に対する感受性といつたこれらの顆
粒の持つ性質についての問題も生じたが、これら
は、直接投与時に、すなわち、服用時におそらく
は食物又は興奮性飲食物の同時摂取時に又はカプ
セルにこの顆粒をつめる時に明白になる不都合で
ある。さらに一用量として600mg以上をカプセル
に詰めると飲みこめない大きさになる。これらの
理由から活性物質を含有し急速に崩壊する圧縮成
形体が提案されたが、それは主としてａ）顆粒状
の放出遅延型の活性物質及びｂ）良好な結合性と
共に高い崩壊力を有する崩壊剤より成る圧縮され
た混合物より成る。 この目的の為に、顆粒状の放出遅延型の活性物
質が被覆された顆粒として用いられたが、その被
覆は、主として、水に対して不溶性であるが分散
性のポリアクリル酸エステル及び水に対して同様
に不溶性であるが分散性のセルロースエーテルの
均質混合物から成る（ヨーロツパ特許出願EP−
Ａ 0052076号）。 使用されている２つの被覆材は、そのようなも
のとして公知であつたが、それらは、個別に用い
ると、本発明の目的にとつては好適でない。最初
に挙げた被覆材は、非常に熱可塑的であり、それ
により製造された被覆顆粒は、粘着する傾向があ
る。他方、第２に挙げたものからは、通常の加工
法で通常の量使用すると、不充分な遅延効果を有
する被覆材が得られる。個別的には本発明の目的
にとつて好適ではないが、これらの被覆材の組合
わせは、非常に良好な結果を与える。本発明に従
つて製造された薬学的に活性な物質の顆粒体は、
従つて、さらさらして、水分に対する感受性がな
く、味覚は中性であつて、さらに必要とされる、
活性物質の高度に均一な遅延放出が得られる。 さらに、顕微鏡検査により、個々の活性物質の
顆粒は非常に均一に被覆されており、そのため、
実質的にその最初の形状をとどめていることが確
証された。 公知の顆粒状遅延放出形の薬学的に活性な物質
に対して好適な活性物質は、中んずく、顆粒状又
は結晶状の物質である。特に、好適なものは、粒
径0.3〜２mm（直径）の範囲内の固体の顆粒又は
単結晶であり、それらはある一定の機械的強度を
有するが、これは次に顆粒を圧縮成形体に加工す
る際に特に重要な性質である。 被覆材として好適であるのは、一方において、
式：
【化】 （式中、Ｒは、Ｈ又はCH3であり、R1はCH3
又はC2H5である） によつて示されるポリアクリル酸エステル類であ
る。この種の物質は、乳化重合により得ることが
でき、直径約1μｍ又はそれ以下のラテツクス粒
子の形状をした分子量約100000を有する共重合体
を含有している。特に好適である対応する製品は
ユードラジトE30D（Eudragit E30D）の商標名で
西独国ダルムシユタツト（Darmstadt）のローム
フアルマ社（Rohm Pharma GmbH）より、市
販されている；これは水性分散液の形態をしてお
り、分子量800000を有するアクリル酸エチル／メ
タアクリル酸メチル（70：30）の共重合体であ
る。 そして、他方において、使用される被覆材は、
エチルセルロースである。特に好適な製品は、ア
クアコートECD−30（Aquacoat ECD−30）の商
標名で米国、ペンシルベニア州、フイラデルフイ
アのエフエムシー社（FMC Corporation）より
市販されている製品であり、これは、小さい粒径
（ラテツクス状）及び狭い粒度分布を有する30％
水性高分子物質分散液の形態をしている。 上記の２つの被覆材〔ポリアクリル酸又はメタ
クリル酸−メチル又はエチルエステル及びエチレ
ンセルロース〕は、重量比2.1：１〜５：１、し
かし特には、３：１の比で使用されている。 高崩壊能力及び良好な結合性を有する、本発明
により得ることのできる形成された成形体にとつ
て好適な崩壊剤としては、架橋ポリビニルピロリ
ドン（PVPP−XL）、例えば、米国、ニユーヨー
ク州ニユーヨークのジーエイエフ社（GAF
Corporation）より市販のポリプラスドンXL
（Polyplasdone XL）、又は、西独国、ルードヴ
イツクシヤ−フエン／ライン（Luduigshafen／
Rhein）のバズフ社（BASF）のコリドンCL
（Kollidon CL）が使用されている。比較的大き
な被覆された薬学的活性物質の顆粒と比較的小さ
な崩壊剤粒子との間の分離現象を妨げる為に、崩
壊剤の一部に代えて、微結晶セルロース（例え
ば、アヴイセル（Avicel ））を用いてもよく、
良好な崩壊性が充分に保たれる。混合比１：1.3
〜1.5のPVPP−XLとアヴイセル（Avicel）の混
合物が好ましい。 他の場合には通常タブレツト成形に使用される
助剤に関しては、これらは、特に結合剤、滑剤及
び付着防止剤として用いられる。 先行技術により製造される薬学的に活性な物質
を含有する急速に崩壊する圧縮成形体には、確か
に不都合がある：それらは高温すなわち、20℃よ
り高い温度においては貯蔵安定的でなく、その結
果、崩壊時間がかなり長くなり、必要な治療上の
効果がもはや保証されなくなる。 仕上げられ被覆された顆粒を、コロイド状の二
酸化ケイ素（例えば、西独国、フランクフルトの
デグツサ社（Degussa）より市販されているアエ
ロジル（Aerosil））の少量とのみばかりではな
く、タルクの少量とも混合すると高温におけるす
ぐれた貯蔵安定性が、得られることが見出された
のは驚くべきことであつた。 従つて、本発明により得られる薬学的に活性な
物質を含有し、貯蔵安定的であり、急速な崩壊性
を有する圧縮された成形体は、実質的に、 ａ 水に対して不溶であるが、分散性を有するポ
リ（水素＋メタ）−アクリル酸−（メチル＋エチ
ル）エステル及び水に対して不溶であるが分散
性を有するエチルセルロースの、アクリル酸エ
ステル対エチルセルロースの重量比2.5：１〜
５：１の実質的に均質な混合物よりなる被覆材
を用いて被覆されている顆粒の形状をした薬学
的に活性な物質の有効量 ｂ タルク、そして ｃ 高崩壊能力及び良好な結合性を有する崩壊剤
として、架橋ポリビニルピロリドンとコロイド
状二酸化ケイ素及び／又は微結晶性セルロース
の混合物 の圧縮された成形体から成る。 本発明により用いられる薬学的に活性な物質の
顆粒は、それ自体公知の方法により製造すること
ができる。それらは、この目的の為に知られてい
る流動層噴霧装置で、又は、コーテイングパンで
製造される。被覆材混合物は、約30℃の水性分散
液として供給され、噴霧は、温度25〜30℃の空気
を用いて最も良好に遂行される。個々の被覆顆粒
が、このようにして得られる。すなわち、望まし
くない顆粒の凝集は全く生じない。このようにし
て得られる医薬的に活性な物質の顆粒は、第１に
タルクと混合される。次に、得られた活性物質の
顆粒は、コロイド状二酸化ケイ素、高崩壊能力及
び良好な結合性を有する崩壊剤として架橋ポリビ
ニルピロリドン、そして、他の場合には、錠剤を
形成するのに用いられる従来の助剤を用いて、広
い投与量範囲内で、一緒に圧縮し、容易に成形さ
れた成形体、例えば、丸い又は、カプセル形の圧
縮製品にすることができる。形成された又は成形
された成形体が、２以上の活性な成分を用いて製
造されなければならない時は、個々の染色された
医薬的な活性物質顆粒は、別個に製造することが
できるが、これは、同定を容易にし、かつ患者に
服用される製剤は２以上の活性な物質を含有して
いるという事実を意識させる要因となる。もし必
要ならば第２の活性物質は非遅延形として添加す
ることもできる。 このようにして得られた成形された成形品は、
治療中の人間の胃の中で急速に分解して別々の顆
粒となり、かくして充分に分散されるようになる
性質を有する。消化管中の活性な物質の過剰な濃
度の局在がかくして防がれ、広い吸収面積にわた
つて分散した活性な物質の均一な緩慢に起きる放
出が保証される。個々の顆粒は圧縮の結果損傷せ
ず、それ故、顆粒から活性な物質が放出されると
活性な物質はその本来の有利な性質をほとんど完
全に実行することができるということが顕微鏡検
査により検証された。 本発明による圧縮成形体は、高温においても貯
蔵安定性があり、すなわち、一定であり続ける崩
壊性を有している。 形成された成形体の機械的強度が驚くほど良好
であるので、当該の会社に固有の分割用溝や圧痕
を有するか、あるいは有しない、必要な普通の成
形品の全て、例えば、丸い成形物をカプセル形の
成形物もしくは棒形の成形物を製造することがで
きる。 経口の投与に用いることができ、胃腸管中にお
ける遅延された放出が必要な全ての薬学的に活性
な物質が、適当な粒度を有する顆粒又は結晶の形
状であれば本発明により加工されるのに事実上好
適である。しかし、本発明は、かなり高い濃度で
使用されると、胃腸管の粘液質内層の局所的刺激
（irrifation）を引き起こすことがあり、かつ大き
な一回の服用量で投与される活性な物質の使用に
関して、特に有利である。このことは、例えばカ
ルシウム欠乏状態の治療、例えば、塩尿利尿剤
（saliuretic diuretics）を用いた治療において投
与される塩化カリウムの場合において、又は、精
神療法におけるリチウム塩の場合に当てはまる。
塩化カリウムについて成形された成形体がある場
合には、第２の活性物質は、例えば非遅延性の形
態で、特に、利尿剤（例えば、ヒドロクロロチア
ジド）はそうであるが、助剤に含有せしめること
が可能である。このことは、例えば、第２の活性
物質を助剤と混合することにより行うことができ
る。しかし、第２の活性物質の粒度と被覆された
塩化カリウム粒子の粒度の間に、かなりの相違が
ある場合には、部分的分離、すなわち活性な物質
の不正確な投与に至る可能性がある効果を生じる
可能性がある。従つて、最初に、第２の活性な物
質を通常の方法により圧縮して、コア（芯）を形
成し、次に、このコア（芯）の周囲に助剤を用い
て被覆された塩化カリウム粒子を圧縮することが
有利であることがある。この種の成形された成形
体が急速に崩壊すると、該利尿剤は、直ぐに放出
され、薬理学的にも有効であるが、一方、塩化カ
リウムは上記のように、特に徐々に放出される。 実施例 １：
【表】
【表】 製 造 Ａ 被覆された顆粒 塩化カリウムに、流動層グラニユレーター（例
えば、流動層グラニユレーター アエロマチツク
AES 1.30（Aeromatik AES 1.30））中において、
ユードラジドE30D（Eudragit E30D）及びアク
アコートECD（Aquacoat ECD）分散液の混合
物を用いて、並流の原理により、入口−空気温度
28℃及び押出量、約80ｇ／分で噴霧した。分散液
の混合物は、噴霧作業の間、攪拌しなければなら
ない。分散液混合物の全量が噴霧されてから、被
覆された塩化カリウム（KCl）を流動層乾燥機
（例えば、流動層乾燥機 アエロマチツクAES
1.30（Aeromatic AES））中で、28℃の入口−空
気温度で約10分間乾燥した。被覆され乾燥された
KCl顆粒を、次にタルクと10分間混合した。混合
物は最後に、存在している可能性のあるあらゆる
KCl凝集物を除去するために、1.5〜2.0mmの篩を
用いて通過させた。 Ｂ 圧縮成形体 アヴイセルPH101（Avicel PH101）、ポリプ
ラスドンXL（Polyplasdone XL）、アエロジル
200（Aerosil 200）及びステアリン酸マグネシウ
ムをＡにより製造し被覆されたKCl顆粒及びタル
クの混合物を用いて、10分間混合した。このよう
にして製造した混合物を市販の、錠剤−圧縮機
（例えば、キリアン フアルマ１（Kilian
Pharma １））上で圧縮し、棒形17.4×8.6mmの錠
剤の形状にした。 錠剤の崩壊性（崩壊試験機USP、水中37℃） 製造後 35℃における３ケ月の貯蔵後 １分未満 ２分未満 塩化カリウムの放出性（改造USP壊変試験機、
水37℃） 放出された活性のある物質の百分率 製造後 35℃における３ケ月の貯蔵後 １時間後 29％ 33％ ２時間後 49％ 61％ ３時間後 66％ 80％ 実施例 ２： 組 成 実施例1Aにより被覆され次に
【表】 製造： Ａ 超微粉砕されたヒドロクロロチアジド75ｇ、
アエロジル200（Aerosil 200）1.5ｇ、リン酸
水素カルシウムSP 2AQ 55.5ｇ及びカルボキ
シメチルスターチナトリウム18ｇを脱イオン水
200ｇを用いて完全に混合した；混合物を次に
流動層グラニユレーターSTREA1中において
粗砕し、流動層乾燥機STREA1中において45
℃で乾燥した。乾燥した粒質物は、次に、網目
の大きさ0.5mmを有する丸い篩を通して、粒度
を減少せしめた。 Ｂ 微粉砕した粒質物50ｇを、実施例1Aにより、
被覆し、次にタルクを用いて処理したKCl顆粒
と混合した。次に上記の錠剤助剤を混入し、混
合物を市販のタブレツト成形機（例えば、コル
シユ EKO（Korsch EKO））により圧縮し、
16.4×8.6mmの小さい棒の形状にした。 塩化カリウム／ヒドロクロロチアジド錠剤の崩
壊性（USP崩壊試験機、水中37℃）： １分未満 塩化カリウムの放出性（錠剤の製造後）：
実施例１と同様 参考例：
【表】
【表】 製造： Ａ 実施例2Aにより得られたヒドロクロロチア
ジド粒質物50ｇを、乾燥した被覆錠剤を製造す
るための市販のタブレツト成形機（例えば、マ
ネステイドライコータ（Manesty Dry Cota））
により、圧縮して、直径６mmの丸い錠剤に成形
した。 Ｂ このようにして得られた錠剤の各々を、仕上
げられた錠剤の残存する成分の加圧できる状態
にある混合物中に機械的に挿入し、全体を大き
さ14.4×8.6mmの小さな棒状の錠剤に（例えば、
Ａと同様の機械により）、圧縮した。 塩化カリウム／ヒドロクロロチアジド被覆錠剤
の崩壊性 ヒドロクロロチアジド錠剤 １分未満 完全な錠剤 ２分未満 塩化カリウムの放出性（乾燥した 被覆錠剤の製造後）： 実施例１と同様 試験例 以下の試料の調製及び試験を実施した。 １ 表に記載した組成を有する、本発明の錠剤
Ｂ及びＤ並びにタルクを含まない従来の錠剤Ａ
及びＣを実施例１に記載した方法により調製し
た。
【表】 ２ 錠剤Ａ〜Ｄのそれぞれの６個の錠剤を、製造
の当日及び所定温度で所定時間貯蔵後に、崩壊
性及び活性剤の放出性を試験した。崩壊試験は
USP崩壊試験機を用いて37℃で実施した。 活性剤の放出性試験は、溶出溶媒に１，２及
び３時間暴露した後、測定した。放出特性は改
造USP崩壊試験機（６個の錠剤が入るかごを、
このかごの一端を封じ、0.3〜0.4mmの篩目いを
有し、直径約21mmで長さ80mmの筒で取り換えて
改良している）を用いて、37℃で測定した。 ３ 結果を表及び表に示した。
【表】 崩壊時間で表わしたものは、完全に崩壊す
るまでの時間である。
測定値は試験した6個の試料の平均である
。
【表】 ４ 表及び表のデータは下記のように要約す
ることができる。 崩壊性試験 Ａ 従来技術の錠剤Ａの崩壊割合は、製造当日
には１分30秒間で100％崩壊したが、35℃で
６週間貯蔵後には30分間では33％しか崩壊し
なかつた。３ケ月貯蔵後には、製造当日に比
べて少なくとも60倍崩壊しにくくなつたこと
を表す［30分／90秒X100％／33％］。 50℃で６週間貯蔵後には、30分間では33％
しか崩壊しなかつた。 Ｂ 本願発明の錠剤Ｂの崩壊割合は、製造当日
には15秒間で100％崩壊し、35℃で３ケ月貯
蔵後には１分45秒後に100％崩壊した。製造
当日に比べて７倍変化したにすぎない。50℃
で６ケ月貯蔵後には、17分後に100％崩壊し
た。 Ｃ 従来技術の錠剤Ｃの崩壊割合は、製造当日
には１分30秒間で100％崩壊したが、35℃で
３ケ月貯蔵後には、30分後間では40％しか崩
壊しなかつた。これは製造当日に比べて50倍
崩壊しにくくなつたことを表す。 50℃で３ケ月貯蔵後には、30分間では20％
しか崩壊しなかつた。これは製造当日に比べ
て100倍崩壊しにくくなつたことを表す。 Ｄ 本願発明の錠剤Ｄの崩壊割合は、製造当日
には25秒間で100％崩壊し、35℃で３ケ月貯
蔵後には、40秒後に100％崩壊し、50℃で３
ケ月貯蔵後には、５分で100％崩壊した。こ
の変化は、それぞれ1.6倍及び12倍である。 放出試験 Ａ ３か月貯蔵後の従来技術の錠剤Ｃでは、
KClの放出は、溶解時間１，２及び３時間で
は、製造当日に比べてそれぞれ14.7％，26％
及び17.7％それぞれ増加した。 Ｂ ３か月貯蔵後後の本願発明の錠剤Ｄでは、
KClの放出は、溶解時間１，２及び３時間で
は、製造日当日に比べてそれぞれ3.1％，4.5
％及び3.3％それぞれ増加したにとどまつた。 ５ 上記試験結果を、表及び表にまとめた。
【表】
【表】 ６ 崩壊安定性についての表から容易にわかる
ように、35℃での３ケ月貯蔵後において、本願
発明の錠剤Ｂ及びＤは、その崩壊安定性におい
て、相当する従来の技術の錠剤Ａ及びＣより
も、8.5倍及び31倍安定である。50℃での３ケ
月貯蔵後においては、本願発明の錠剤Ｂ及びＤ
は、錠剤Ａ及びＣよりも1.2倍及び6.3倍安定で
あることを示している。 KCl放出安定性についての表は、35℃での
３ケ月貯蔵後において、本願発明の錠剤Ｄは、
相当する従来技術の錠剤Ｃよりも4.7〜5.9倍安
定であることを示している。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 貯蔵安定性が良好で、かつ急速崩壊性を有す
    る、薬学的に活性な物質を含有する圧縮成形体で
    あつて、 ａ 水に対して不溶であるが分散性を有するポリ
    アクリル酸又はメタクリル酸−メチル又はエチ
    ルエステル及び水に対して不溶であるが分散性
    を有するエチルセルロース（ポリアクリル酸又
    はメタクリル酸エステル対エチルセルロースの
    重量比が2.5：１〜５：１）の実質的に均質な
    混合物よりなる被覆材によつて被覆されてい
    る、顆粒状の薬学的に活性な物質の有効量、 ｂ タルク、並びに ｃ 高崩壊能力及び良好な結合性を有する崩壊剤
    として、架橋ポリビニルピロリドンとコロイド
    状二酸化ケイ素及び／又は微結晶性セルロース
    の混合物を含有し、圧縮された成形体からなる
    ことを特徴とする圧縮成形体。 ２ 被覆材の混合比が、３：１である特許請求の
    範囲第１項記載の薬学的に活性な物質の圧縮成形
    体。 ３ 薬学的に活性な物質が、粒径0.3〜1.2mmを有
    する塩化カリウムである特許請求の範囲第１項記
    載の薬学的に活性な物質の圧縮成形体。 ４ 薬学的に活性な物質が、粒径0.5〜1.2mmを有
    する塩化カリウムである特許請求の範囲第１項記
    載の薬学的に活性な物質の圧縮成形体。 ５ 貯蔵安定性が良好で、かつ急速崩壊性を有す
    る、薬学的に活性な物質を含有する圧縮成形体で
    あつて、 ａ 水に対して不溶であるが分散性を有するポリ
    アクリル酸又はメタクリル酸−メチル又はエチ
    ルエステル及び水に対して不溶であるが分散性
    を有するエチルセルロース（ポリアクリル酸又
    はメタクリル酸エステル対エチルセルロースの
    重量比が2.5：１〜５：１）の実質的に均質な
    混合物よりなる被覆材によつて被覆されてい
    る、顆粒状の薬学的に活性な物質の有効量、 ｂ タルク、 ｃ 高崩壊能力及び良好な結合性を有する崩壊剤
    として、架橋ポリビニルピロリドンとコロイド
    状二酸化ケイ素及び／又は微結晶性セルロー
    ス、並びに ｄ 被覆されていてもよい利尿剤を含有し、圧縮
    された成形体からなることを特徴とする圧縮成
    形体。 ６ 被覆材の混合比が、３：１である特許請求の
    範囲第５項記載の薬学的に活性な物質の圧縮成形
    体。 ７ 薬学的に活性な物質が、粒径0.3〜1.2mmを有
    する塩化カリウムである特許請求の範囲第５項記
    載の薬学的に活性な物質の圧縮成形体。 ８ 薬学的に活性な物質が、粒径0.5〜1.2mmを有
    する塩化カリウムである特許請求の範囲第５項記
    載の薬学的に活性な物質の圧縮成形体。 ９ 薬学的に活性な物質を含み、貯蔵安定性がよ
    く、急速崩壊性を有する圧縮成形体の製造方法で
    あつて、 水に対して不溶ではあるが分散性を有するポリ
    アクリル酸又はメタクリル酸−メチル又はエチル
    エステル及び水に対して不溶であるが分散性を有
    するエチルセルロース（ポリアクリル酸又はメタ
    クリル酸エステル対エチルセルロースの重量比が
    2.5：１〜５：１）の実質的に均質な混合物より
    なる被覆材によつて被覆されている顆粒状の薬学
    的に活性な物質の有効量を、先ず、タルクと混合
    し、さらに、高崩壊能力及び良好な結合性を有す
    る崩壊剤として、架橋ポリビニルピロリドンとコ
    ロイド状二酸化ケイ素及び／又は微結晶性セルロ
    ースの混合物を混合し、しかる後、圧縮成形する
    ことを特徴とする圧縮成形体の製造方法。
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