JPH0574570B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ベルギー特許第684515号および第771330号に
は、とくに一般式 【化】 （式中、R₁は水素原子、炭素原子１〜４個を
有しヒドロキシ基で置換されていてもよいアルキ
ル基；ハロゲン原子、メチル基もしくはメトキシ
基で置換されていてもよいベンジル基；またはア
リル基であり、ｎは２であるがＸが硫黄原子の場
合には１でもよく、Ｘは酸素または硫黄原子を意
味する）で示されるチアゾロおよびオキサゾロ誘
導体、ならびにその無機または有機酸との生理的
に許容される酸付加塩が記載されている。 ベルギー特許第684415号および第771330号によ
り、一般式の化合物およびその生理的に許容さ
れる酸付加塩は価値ある薬理作用を示すことが知
られている。すなわち、ベルギー特許第684415号
に記載された化合物はとくに鎮痛、鎮静、鎮咳、
解熱および消炎作用を有し、またベルギー特許第
771330号に記載された化合物はその置換基によつ
て血圧降下、鎮静、鎮咳および／または消炎作用
を有する。上述の特許明細書から、一般式にお
いてR₁が炭素原子１〜４個を有するアルキル基
またはアリル基であり、ｎが２、Ｘが硫黄原子で
あるチアゾロ誘導体はとくに血圧降下作用を有
し、また一般式においてR₁が水素原子、炭素
原子１〜４個を有しヒドロキシ基で置換されてい
てもよいアルキル基、またはアリル基であり、ｎ
が２、Ｘが酸素原子であるオキサゾロ誘導体はと
くに鎮咳作用を有することも明らかにされてい
る。 EP−A1−０ 005 732号から、上記一般式
においてｎが２である化合物が抗アンギナ活性を
有することも知られている。 さらに、米国特許第4400378号によれば、一般
式の化合物が抗縁内障活性を示すことが明らか
にされている。 従前に発表されている文献によれば、化合物２
−アミノ−６−アリル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−4H−チアゾロ〔４，５−ｄ〕アゼピン
二塩酸塩（Ｂ−HT920）が、選択的に前シナプ
スドーパミン受容体に作用するアゴニストとして
も知られている〔たとえば、アンデン（Anden）
ほか、アクタ・フアーマコロギカ・エ・トキシコ
ロギカ（Acta Pharmacol.Toxicol.）、52、51−
56（1983）；ジヤーナル・オブ・ニユーラル・トラ
ンスミツシヨン（J.Neural Transmission）、59，
129−137（1983）参照〕。 本発明は、驚くべきことに、Ｂ−HT920が脳
の除神経または変性後シナプスドーパミン作動性
組織に対してもアゴニスト作用を発揮することを
発見し、完成されたものである。この発見は、こ
の化合物がパーキンソン病またはパーキンソン症
候群の治療に応用できることを示し、とくに重要
である。これらの患者は脳のドーパミン作動性神
経の変性という障害をもつている。したがつて、
神経の活動に際し、化学伝達物質ドーパミンの遊
離が不十分で、これがパーキンソン症状の発現を
導くことになる。 ニルソンら（NilssonおよびCarlsson）は、パ
ーキンソン症候群またはパーキンソン病の治療に
は、後シナプスドーパミン作動性神経に特異的な
アゴニスト作用を発現する物質が最も有効である
と述べている〔テイー・アイ・ピー・エス・レビ
ユー（TIPS Reviews）、エルセビア・バイオメ
デイカル・プレス（Elsvier Biomedical
Press）、1982年５月、322頁以下〕。さらにグツデ
イル（Goodale）らは、サイエンス（Science）、
210，1141〜1143（1980）に、“……ドーパミンの
遊離が低下しているたとえばパーキンソン病のよ
うな場合には、まず第一に後シナプス受容体を活
性化するような化合物が適している”と述べてい
る。 本発明の第一の態様は、パーキンソン症状の軽
減または除去に有効な量の２−アミノ−６−アリ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロ−4H−チア
ゾロ〔４，５−ｄ〕アゼピン（以下、化合物Ａと
呼ぶ）またはその酸付加塩を投与することを特徴
とするパーキンソン病またはパーキンソン症候群
の治療方法である。 本発明はその一態様として、さらに、パーキン
ソン病またはパーキンソン症候群の治療用薬剤の
製造のための化合物Ａまたはその酸付加塩の使用
を包含する。 パーキンソン病またはパーキンソン症候群の治
療には、化合物Ａおよびその適当な酸付加塩を、
経口、非経口、経直腸または経皮投与に慣用され
る医薬用剤型に調製する。 ヒトの場合の経口１回投与量は、通常2.5〜
350μｇ、好ましくは100〜250μｇであり、反復投
与（たとえば１日３回）の場合は、１日用量を15
〜900μｇ、好ましくは30〜750μｇとする。非経
口投与および経直腸投与の際の用量も経口投与の
場合とほぼ同じ範囲である。 Ｂ−HT920の抗パーキンソン作用の試験につ
いては、ドイツ特許出願第P35 03 963.9号に記載
されている。試験はラツトを用いて行われた。 次の試験方法を使用した。 (A) 「純粋」ラツトにおける自発的運動活性 ２種の運動機能を既知の「オプト−バリメツク
ス（Opto−Varimex）３」で記録した。 ａ Ｂ−HT920の皮下注射後の最初の５分間の
「歩行」運動；この運動機能相は新しい環境に
おけるラツトのいわゆる「探索活動」に相当す
る； ｂ 基本的に日常的動作を構成する「非歩行」運
動；これは被験動物を記録用カゴに入れた後の
45分に（および皮下注射後の55分に）、記録を
始めた。 試験結果 探索活動および日常的動作 Ｂ−HT920を0.02，0.2，2.0および4.0mg／Kgの
投与量（皮下投与）で試験した。比較物質とし
て、アポモルヒネを0.1mg／Kgの投与量（皮下投
与）で試験した。 得られた数値を次表に示す： 【表】 従つて、探索活動に対するＢ−HT920の抑止
作用は0.2mg／Kgの投与量でほとんど最高であり、
アポモルヒネの0.1mg／Kgの投与量（この投与量
はまた接触の中断の数を５分間当り150に減少さ
せる量である）の相当する作用に匹敵する。 日常的動作については、Ｂ−HT920は被験投
与量のいずれにおいても日常的動作の数の増加を
導かない。 Ｂ−HT920に反して、アポモルヒネの4.0mg／
Kg投与は日常的動作の数を650の水準にまで増加
させる。 (B) ラツトにおけるイボテン酸（ibotenic acid）
モデルの同側性回転 シユワルツ（Schwarcz）他による相当するカ
イン酸（kainic acid）モデルと同様にして試験
する〔ブレイン リサーチ（Brain Res.170
（1979年）、485〜495頁〕。このモデルは神経毒イ
ボテン酸の片側性線条体内（定位固定性）注射が
線条体細胞を破壊し、そこのシナプス後部ドーパ
ミン（DA）レセプターを破壊し〔シユワルツ他
によるエクスペリメント・ブレイン リサーチ
（Exper.Brain Res.）37（1979年）、199〜216頁参
照〕、それによつてシナプス後部DAアゴニスト
が健全な側の相当するDAレセプターにだけ作用
できるようにされ、かくして損傷を受けた線条体
の側への動物の回転動作が生じる。 試験結果 Ｂ−HT920は0.2，0.5，10および2.0mg／Kgの投
与量（皮下投与）で試験した。比較物質として、
アポモルヒネを0.1mg／Kgの投与量（皮下投与）
で試験した。得られた数値を次表に示す： 【表】 アポモルヒネとＢ−HT920とを比較すると、
Ｂ−HT920が正常感受性DAレセプターに対する
アポモルヒネのシナプス後部DA作動性活性の約
１／８を有するだけである、すなわちこの点では弱
い活性を有するだけであることが見い出される。 (C) ６−OHDAモデルにおける対側性回転 ウンゲスタツトの方法により試験する〔アクタ
フイジオール スカンド・サプリメント（Acta
physiol scand.suppl.）367（1971年）69頁以降；
ヨーロツパ ジヤーナル オブ フアーマコロジ
イ（Europ.J.Pharmacol.）、98（1984年）165〜
176頁〕。このモデルは神経毒６−OHDAの定位
固定的片側性注射が一方の側の黒質線条体DA通
路を破壊し、これにより同側性線条体のシナプス
後部DAレセプターがそれらのDA神経支配を奪
い取られ、すなわち脱神経状態になり、従つて
（脱神経）過敏性を有するという事実にもとづく
ものである。このモデルにおいて、シナプス後部
活性を有するDA−アゴニストは過敏性DAレセ
プターに対する優性の活性により極めて低い投与
量においてさえも対側性側への回転動作を生じさ
せる。 試験結果 Ｂ−HT920は0.02，0.05，0.5および1.0mg／Kg
の投与量で試験した。比較物質として、アポモル
ヒネを0.05mg／Kgの投与量（皮下投与）で試験し
た。得られた数値を次表に示す： 【表】 Ｂ−HT920と比較して、アポモルヒネ0.05mg／
Kgは活性時間当りで557回の対側性回転を生じさ
せた。従つて、正常DAレセプターに対するその
弱い活性に比較して、Ｂ−HT920は脱神経状態
のレセプターに対して格別に強い活性を有する。 １年半ほど前の、神経毒物質１−メチル−４−
フエニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ
ン（MPTP）の発見〔ラングストン（Langston）
ほか：サイエンス（Science）、219，297（1983）〕
が、パーキンソン病の新しい動物モデルを提供す
ることになつた。 MPTPはヒトおよびサルに、臨床的、病理学
的、生化学的および薬理学的にパーキンソン病に
類似した。不可逆性の神経疾患像を発症させる
〔マーケー（Markey）ほか、ネイチヤー
（Nature）、311，464（1984）〕。両者間の著しい一
致の原因は、自然発症するパーキンソン病の変性
過程で障害を受ける、脳の黒質における一群のド
ーパミン作動性神経細胞が、MPTPによつても
破壊されることによるものである。医原性パーキ
ンソン病の原因は、生体内に生じたMPTPまた
は類似の化合物によるものと考えられている〔ス
ナイダー（Snyder）、ネイチヤー（Nature）、
311，514（1984）〕。これまで、MPTPパーキンソ
ン症状の発現がヒト以外にはサルのみでしか認め
られないのは、多分、MPTPの特異的代謝物が
関係することによるものであろう。 ルーサスモンキーを用いたMPTPモデル動物
は、抗パーキンソン剤の作用の証明にとくに適し
ている。７匹のルーサスモンキーにMPTP（３日
間毎日１×0.15mg／Kg筋注、３日間隔をおいてさ
らに３日間毎日0.30〜0.40mg／Kgを投与）を適用
したところ、以下の症状を示した。すなわち、動
物はアキネジアを呈し、水および飼料の摂取は停
止した。典型的な屈曲姿勢を示し、しばしばカタ
レプシー状態に陥る。四肢は強直し、慢性的なけ
いれんによる受動運動が発現した。躯幹および四
肢の自発運動は、通常、強い苦痛刺激により認め
られなかつた。 Ｂ−HT920（50〜100μｇ／Kg）を筋肉内に注射
すると、５〜10分後にはじめて自発運動がみられ
るようになり、10〜30分で次第に運動は正常化し
た。食事の摂取も始まり、ケージ内で、敏捷さと
種特異的な挙動を含めて、行動は全く正常に復し
た。他の症状も多くは消失するが、軽い静止時振
せんと筋力の低下を残すことがあつた。鎮静は認
められなかつた。Ｂ−HT920投与前に比べて、
血色がよくなつたようにみえた。 Ｂ−HT920の作用は約３時間持続し、動物は
再び上述のパーキンソン症状を呈するようになつ
た。新たにＢ−TH920を投与すると、上記臨床
病理的状態は改善あるいは消失した。この有益な
Ｂ−HT920の作用は、各動物で、くり返し再現
された。 これまで用いられた用量では、副作用の発現は
何ら認められていない。 化合物Ａおよびその酸付加塩はこの物質が脳の
脱神経状態のシナプス後部DAレセプターに対し
てだけ作用することから従来慣用のDAアゴニス
トに優る利点を有し、パーキンソン症患者におけ
るＢ−HT920の薬理学的（運動）作用は病気に
より損傷を受けた脳のDA系に主として限定され
る。換言すれば、化合物Ａおよびその酸付加塩は
重篤なパーキンソン症に対し（線条体DAレセプ
ターの高度の脱神経状態に対し）、特に強力な効
果を有する。 さらに、化合物Ａおよびその生理的に許容され
る酸付加塩は良好な耐容性を示し、たとえば、マ
ウス経口投与の場合のLD₅₀は455mg／Kgである。 例 １ 中心錠 組 成 １錠中含量 Ｂ−HT920 50 μｇ 乳糖 38.45 mg トーモロコシデンプン 10.0 mg ゼラチン 1.0 mg ステアリン酸マグネシウム 0.5 mg 50.0 mg 製造法 活性成分と乳糖およびトーモロコシデンプンの
混合物に10％ゼラチン水溶液を加えて１mmの篩を
通して顆粒化し、40℃で乾燥し、同じ篩をもう一
度通す。かくして得られた顆粒をステアリン酸マ
グネシウムと混合し、圧縮して中心錠を形成させ
る。製造は暗室内で行う必要がある。 中心錠重量：50mg 型：５mm凸面 このようにして得た中心錠を基本的に糖および
タルクからなるコーテイング剤で公知方法により
被覆する。生成した被覆錠剤を蜜蝋で磨く。 コート錠の重量：100mg 例 ２ 坐 剤 １剤中含量 Ｂ−HT920 100.0μｇ 坐剤基剤 1690.0mg （たとえばWitepsol Ｗ 45） 製造法 微粉末化した活性成分を、熔融し40℃まで冷却
した坐剤基剤中に、浸漬ホモジナイザーで撹拌し
ながら加える。混合物を35℃、わずかに冷却した
型に注ぐ。 例 ３ 200μｇのＢ−HT920含有アンプル １アンプル中含量 Ｂ−HT920 200μｇ クエン酸 7.0mg 第二リン酸ナトリウム（2H₂Ｏ） 3.0mg ピロ亜硫酸ナトリウム 1.0mg 蒸留水 全量1.0mlとする 製造法 緩衝剤、活性成分およびピロ亜硫酸ナトリウム
を、煮沸し炭酸ガス気流下に冷却した水に順次加
える。この溶液を煮沸水で所定の容量に調整し、
濾過して発熱性物質を除去する。 包装： 保護ガス下、褐色アンプルに充填 滅菌： 20分、120℃ アンプル溶液の製造、充填は暗室で行う必要が
ある。 例 ４ 0.1mgＢ−HT920含有コート錠 １錠中成分 Ｂ−HT920 100μｇ 乳糖 36.0mg トーモロコシデンプン 12.4mg ゼラチン 1.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 50.0mg 製造法 例１と同様に行う。 中心錠重量：50mg 型：５mm、凸面 コート錠１錠重量：100mg 例 ５ 0.2mgＢ−HT920含有コート錠 １錠中成分 Ｂ−HT920 0.2 mg ジゴキシン 0.25mg 乳糖 66.55mg 馬鈴薯デンプン 25.0 mg ポリビニルピロリドン 2.0 mg ステアリン酸マグネシウム 1.0 mg 95.0mg 製造法 活性成分と乳糖および馬鈴薯デンプンの緊密な
混合物を、10％ポリビニルピロリドンのアルコー
ル溶液を用い、1.5mmの篩を通して顆粒化し、40
℃で乾燥し、1.0mmの篩を通す。得られた顆粒を
ステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して中
心錠を形成させる。 中心錠１錠重量：95mg パンチ：７mm、凸面 生成した中心錠を、公知の方法により、糖とタ
ルクからなるコーテイング剤を用いて被覆する。
生成したコート錠を密蝋で磨く。 コート錠１錠重量：175mg 例 ６ 300μｇのＢ−HT920を含有するゼラチンカプ
セル １カプセル中含量 Ｂ−HT920 0.3mg リン酸コデイン 10.0mg 酒石酸 3.0mg トーモロコシデンプン 86.7mg 100.0mg 製造法 各成分を緊密に混合し、適当な大きさの不澄明
カプセルに充填する。 １カプセル中重量：100mg

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 活性成分として２−アミノ−６−アリル−
   ５，６，７，８−テトラヒドロ−4H−チアゾロ
   〔４，５−ｄ〕アゼピンまたはその酸付加塩を含
   有することを特徴とするパーキンソン病またはパ
   ーキンソン症候群の治療用医薬組成物。