JPH03502802A - 抗嘔吐性エルゴリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 吐　エルゴリン− 〔式中５ｎは１または２であり、Ｒ１は水素原子またはＣ２〜Ｃ４アルキル基を 表し、Ｒ２は水素原子を表し、かつＲ３は水素原子らしくはヒドロキシ基を表す か、またはＲ２と８３とは一緒になって化学結合を表し、Ｒ４は水素原子または フェニル基または０１〜Ｃ，アルキル基を表し、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキル基ま たはアリル基を表し、並びにＲ１は水素原子またはハロゲン原子を表す〕を有す るエルゴリン（ｅｒｇｏｌｉｎｅ＞誘導体及び該誘導体の医薬に許容可能な塩の 治療上の新規使用に係わる。

式Ｉの化合物とその製造方法はヨーロッパ特許出願第０１９７２４１号明細書に 記載されており、即ち式ｒの化合物はヨーロッパ特許出願第０１９７２４１号明 細書に述べられているのと同様の技術で製造することができる。ヨーロッパ特許 出願第０１９７２４１号明細書には、正常なマウスにおける成る種のエルゴリン 誘導体の機能的な抗ドーパミン作動活性が開示されている。それらの化合物は通 常の、乃至優れた抗高血圧活性を有し、抗不安薬及び抗精神病薬として有用であ ると主張されている。

意外にも、式Ｉのエルゴリン誘導体は精神病及び不安以外の疾病の治療にも用い 得ることが判明した０式（１）の化合物は、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ ）のような細胞毒性薬剤によって、また放射線療法によっても誘発される嘔吐反 応をブロックする。従ってこの化合物は、癌治療に関係付けられる悪心嘔吐の治 療に有用である。

そこで、本発明は、式（１）の化合物または該化合物の医薬に許容可能な塩を嘔 吐治療用医薬組成物の製造に使用することを提供する。即ち、公知方法で製造し た活性物質を医薬に許容可能な担体及び／または稀釈剤と混合し、次いで嘔吐の 治療に適した薬剤に製剤化することを特徴とする方法によって、活性物質として 式■の化合物かまたはその塩を含有する医薬組成物を製造することができる。

本発明は更に、 一式Ｉの化合物または該化合物の医薬に許容可能な塩を含有する嘔吐治療薬、及 び −嘔吐の治療を必要とする患者に式■の化合物または該化合物の医薬に許容可能 な塩を治療上有効な量で投与することを含む嘔吐治療方法 を提供する。

式（１）において、Ｃ３〜Ｃ４アルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチル基であり得る。Ｒ８は通 常水素原子、メチル基またはイソプロピル基であり、好ましくは水素原子または メチル基である。

Ｒ１は好ましくはメチルまたは水素である。Ｒｓはメチル、エチル、ｎ−プロピ ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、８ｅｅ　−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチルま たはアリルであり得る。

好ましくは、Ｒ１はメチルである。Ｒ，は、ハロゲンである場合はフッ素、塩素 または臭素であり得る。好ましくは、Ｒ６は塩素か、臭素か、水素である。

式Ｉ中の波線（Ｍ〜）は、８及び９位の置換基がα配置を取る、即ち環平面の下 側に位置するか、β配置を取る、即ち環平面の上側に位置するか、あるいはまた ジアステレオ−ｌマーでのように両方の配置を取る、即ち両装置を混合して取る かのいずれかであり得ることを示す、好ましくは、８位の置換基はβ配置を取り 、９位の置換基はα配置を取る。

本発明に好ましく用いられるエルゴリン誘導体を表１に掲げる。

Ｌユ ＦＣＥ　２３８８４　　６−メチル−９，１０−ジデヒドロ−ヨーロッパ特許出 願８β−（３，５−ジオキソピペラジン−第１９７２４１号１−イル−メチル） エルゴリン　　　　　実施例５（１：　Ｒ，＝Ｒ，＝Ｒ，＝Ｈ，Ｒ５＝ＣＨ３、 Ｒ２＋Ｒ３＝結合、ｎ＝１） ＦＣＥ　２３９５２　　１，５−ジメチル−８β−（３，５−ヨーロッパ特許出 願ジオキソピペラジン−１−イル−第１９７２４１号メチル）エルゴリン　　　 　　　　　　実施例２（Ｉ　：　Ｒ２＝Ｒ，＝Ｒ，＝Ｒ，＝Ｈ１Ｒ，＝Ｒ，＝Ｃ ■１、ｎ＝１） ＦＣＥ　２３７１０　　６−メチル−８β−（３，５−ジオキソ−ヨーロッパ特 許出願４−メチル−ピペラジン−１−イル−第１９７２４１号メチル）エルゴリ ン　　　　　　　　　実施例３（１：　Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ＠＝Ｈ５Ｒ，＝Ｒ ，＝Ｃ１（、、ｎ＝１） ＦＣＥ　２３３０８　　６−メチル−８β−（３，５−ジオキソ　　　ヨーロッ パ特許出願ピペラジン−１−イル−メチル）　　　　第１９７２４１号エルゴリ ン　　　　　　　　　　　　実施例１（１：　Ｒ＋　＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ−−Ｒａ 　＝Ｈ２Ｒｓ＝ＣＨ３、ｎ＝１） ヨーロッパ特許出願第１９７２４１号明細書に特定的に述べられている化合物に 類似させて、次の化合物を製造した。

６−メチル−９，１０−ジデヒドロ−８α−（３，５−ジオキソピペラジン−１ −イル−メチル）エルゴリン （１：　Ｒ１＝Ｒ，−Ｒ＠＝Ｈ，Ｒ５−ＣＨ３、Ｒ２＋Ｒ，＝結合、ｎ−１）６ −アリル−９，１０−ジデヒドロ−８β−（３，５−ジオキソピペラジン−１− イル−メチル）エルゴリン （１：　Ｒ，＝Ｒ，＝Ｒ＠＝Ｈ，Ｒ％＝アリル、Ｒ２＋　Ｒ３＝結合、ｎ−１） ６−ブロビルー９．１０−ジデヒドロ−８α−（３，５−ジオキソピペラジン− １−イル−メチル）エルゴリン （１：　Ｒ，＝Ｒ，＝Ｒ，＝）ｌ、　Ｒ１＝プロピル、Ｒ２±Ｒ１−結合、ｎ＝ １）２−クロロ−６−メチル−９，１０−ジデヒドロ−８β−（３，５−ジオキ ソピペラジン−１−イル−メチル）エルゴリン＜１　：　Ｒ，＝Ｒ，−Ｈ，Ｒ１ ＝ＣＨ，、Ｒｓ　＝　ＣＩ　、Ｒ２＋　Ｒ３−結合、ｎ−１）２−ブロモ−６− メチル−９，１０−ジデヒドロ−８β−（３，５−ジオキソピペラジン−１−イ ル−メチル）エルゴリン（１：　Ｒ１＝Ｒ４＝Ｈ１Ｒｓ”ＣＩ’ｌｓ、Ｒ６＝Ｂ ｒ、Ｒｚ　＋　Ｒ，＝結合、ｎ＝１）輪、ｐ、　２４２〜２４５℃ １．６−シメチルー９，１０−ジデヒドロ−８β−（３，５−ジオキソピペラジ ン−１−イル−メチル）エルゴリン （１：　Ｒ，＝Ｒ５＝Ｃ）１３、Ｒｎ＝Ｒｉ＝Ｈ，Ｒ２＋Ｒ３−結合、ｎｎ−１ ）、ｐ、　２１６〜２１８℃ ６−メチル−９，１０−ジデヒドロ−８β−（３，５−ジオキソピペラジン−１ −エチル）エルゴリン （１：　Ｒ，＝Ｒ，＝Ｒ８＝Ｈ，Ｒ５＝ＣＨ，、Ｒ２＋Ｒ，＝結合、ｎｎ−２） 、ｐ、　２４２〜２４４℃ ６−メチル−９α−ヒドロキシ−８β−（３，５−ジオキソピペラジン−１−イ ル−メチル）エルゴリン （１：　Ｒ，＝Ｒ２＝Ｒ，＝Ｒ，＝Ｈ，Ｒ５＝ＣＨ，、Ｒ，＝ＯＨ，ｎ＝ｔ）論 、ｐ、２７８〜２８０℃ ６−メチル−９，１０−ジデヒドロ−８β−（３，５−ジオキソ−４−フェニル −ピペラジン−１−イル−メチル）エルゴリン（１：　Ｒ，＝Ｒ，＝Ｈ，Ｒ５＝ Ｃ）１．、Ｒ２＋Ｒ３＝結合、Ｒ，＝フェニル、ｎ＝１）輸、ｐ、２４０〜２４ ２℃ ６−メチル−９，１０−ジデヒドロ−８β−（３，５−ジオキソ−４−メチル− ピペラジン−１−イル−メチル）エルゴリン（１：　Ｒ＋＝Ｒｓ＝）１．Ｒ−＝ Ｒｓ＝ＣＨｚ、Ｒ２＋Ｒ，＝結合、ｎ＝１）ｍ、ｐ、　２２７〜２２９℃ １−メチルエチル−６−メチル−９，１０−ジデヒドロ−８β−り３，５−ジオ キソピペラジン−１−イル−メチル）エルゴリン（１：　Ｒ＜−Ｒｓ＝Ｈ，Ｒ＋ ＝ｉ−ＣｓＨｙ、Ｒ５−ＣＨ，、Ｒ２＋Ｒ３＝結合、ロー１）醜、ｐ、１３７〜 １４０℃ ６−ブロビルー９．１０−ジデヒドロ−８β−（３，５−ジオキソピペラジン− １−イル−メチル）エルゴリン （１：　Ｒ＋＝Ｒ＜＝Ｒｓ＝Ｈ，Ｒｓ＝ｎ−ＣＪｙ、Ｒ２＋Ｒ３＝結合、ｎ＝１ ）鋤、ｐ、２５０〜２５３℃ １−エチル−６−メチル−９，１０−ジデヒドロ−８β−（３，５−ジオキソピ ペラジン−１−イル−メチル）エルゴリン（１：　Ｒ，＝Ｒ，＝Ｒ１＝Ｈ，Ｒ５ −Ｃ２）１．、Ｒ２＋　Ｒ３−結合、ｎ−１）、、ｐ、　２２１〜２２３℃ 式Ｉのエルゴリン誘導体とその医薬に許容可能な塩は、細胞毒性薬剤によって誘 発される嘔吐の治療に有用である。

即ち、上記誘導体とその塩を、癌治療に関係付けられる悪心嘔吐の治療に有効な 薬剤の製造に用いることが可能である。

従って、式（１）の化合物とその医薬に許容可能な塩は、細胞毒性薬剤によって 誘発される嘔吐の治療を必要とする患者に治療上有効な量の該化合物または塩を 投与することによって、そのような嘔吐の治療に用いることができる。

細胞毒性薬剤の具体例としては、シスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスフ ァミドのような癌化学療法で常習的に用いられる薬剤、特にシスプラチンが挙げ られる０式（１）の化合物または該化合物の医薬に許容可能な塩は、経口投与に よっても非経口投与によっても適用可能である。

上記疾患の治療に有効な量は、本発明化合物の相対効力、治療される疾患の性質 及び重症度、並びに哺乳動物の体重に従属する。しかし、式（Ｉ）の化合物また は該化合物の医薬に許容可能な塩の、体重７０ｋｇの成人への単位用量（ｕｎｉ ｔｄｏｓｅ）は通常０．５〜１００１１［１である。

上記単位用量での投与は毎日１回かまたはそれ以上、例えば２．３もしくは４回 、より一般的には毎日１〜３回実施し得、即ち毎日の投与量は約ｏ、ｏｏｉ〜５ ０ｍｇ／ｋｇ、より一般的にはｏ、ｏｏｚ〜２５ｍｇ／ｋｇとなり得る。この範 囲内のいがなる投与量においても、有害な毒性作用は認められない。

投ａ句一 本明細書に説明した活性な化合物及び塩の投与は、抗嘔吐剤のために許容できる 任意の投与方法で実施し得る。

投与経路には、非経口、経口（ｏｒａｌ）、頬、経口（ｐｅｒｏ−「ａｌ）、皮 膚経由、鼻腔内その他の適当経路が含まれる。一般的使用に比較的便利であると いう理由から、好ましいのは経口投与可能な組成物である。

用いるべき投与経路に応じて、先に述べたような組成物は慣用方法で処方しても よいし、あるいはまた所望の治療上の使用に必要な速度及び範囲での薬物の放出 を可能にする他の薬剤系に処方してもよい０組成物は、通常の製剤用担体または 賦形剤と、活性な式（１）の化合物または該化合物の医薬に許容可能な塩とを含 有し、更に他の医薬物質、製剤用物質、担体、アジュバント等も含有し得る。

固体組成物に関しては、例えば医薬用グレードのマンニトール、ラクトース、澱 粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンのナトリウム塩、タルカム、セルロ ース、グルコース、ショ糖、カルボン酸マグネシウム等の通常の無毒性固体担体 を用い得る。医薬として投与可能な液状組成物は、例えば先に定義したような活 性化合物、及び場合によっては製剤用アジュバントを、例えば水、食塩水、水性 デキストロース、グリセロール、エタノール等のような担体に溶解させたり分散 させたりして溶液または懸濁液を形成することによって製造し得る。

本発明を、次の薬理学的データによって説明する。

ｍ昨立二ム アポモルヒネ　び　　、２世　　　　のＭｏｒｉｎｉ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅ ｓ　（ＣＲ，Ｉｔａｌｙ）で飼育された雄及び雌のビーグル成体（体重１３〜１ ８ｋｇ）を個別に収容し、実験２時間前に水も任意に与えつつ給餌した［標準的 な常用飼料＾Ｉｔｒｏｍｉｎ（商標）３００ｇコ。

１）　ボモルヒネ・　　　　　の 犬に、総ての試験動物において確実に５〜１０分以内に嘔吐を誘発する０、１ｍ ｇ／ｋｇのアポモルヒネを皮下注射した。

アポモルヒネ誘発性嘔吐からの保護は、最後野の化学受容器引金帯における試験 化合物のドーパミン拮抗の測定値として示される。　ＦＣＥ　２３８８４を、作 動薬より３０分早く皮下（ｓ、ｃ、）投与した０作動薬の投与から２時間経過す るまでの間に各動物に関して嘔吐エピソードの数と、胃内容の体外への最初の排 出までの発現潜伏期（潜伏時間）とを測定した。

２）シスブー　ンー　　　　の 犬にＦＣＥ　２３８８４または担体または参照化合物（メトクロプラミド）を、 シスプラチン３ｍｇ／ｋｇの静脈注射の３０分前及び２時間後に静脈内（ｉ、ｖ 、）投与しな、化学療法薬であるシスプラチンは上記投与量において、１００％ の処理動物で嘔吐を誘発した。

作動薬投与後５時間にわたり、抗嘔吐効果を評価した。

甚大に関して嘔吐エピソードの数及び潜伏時間を測定した。

結果： １）　ポモルヒ、　　　　　の ＦＣＥ　２３８８４は、投与量５０μｇ／ｋｇ　ｓ、ｃ、で総ての処理動物にお いて完全にアポモルヒネ誘発性嘔吐を防止し、投与量１０μｓ／ｋｇ　ｓ、ｃ、 でもなお６体中２体の動物を完全に嘔吐から保護し、その際その他の犬は比較的 長い潜伏時間と比較的少数の嘔吐反応とを示した。最小投与量（５μｓ／ｋｇ　 ｓ、ｃ、）では２体の処理動物が嘔吐したが、その２体も、示した嘔吐エピソー ドは比較的少数であった（表■参照）。

２）シスブー　ン・　　　　の ＦＣＥ　２３８８４は、投与量２５０μｇ／ｋｇ　ｉ、ｖ、で完全にシスプラチ ン誘発性嘔吐に拮抗し、投与量１２５μ！ｌ／ｋｇ　ｉ、ｖ、でもなお４体中３ 体の犬を完全に嘔吐から保護し、その際残りの１体は１回の嘔吐反応しか示さず 、その潜伏時間は比較的長かった。最小投与量（６２，５，４（ｇ／ｋｇ　ｉ　 、ｖ、）では、４体中１体の動物がなお完全に保護された（表■参照）、参照化 合物メトクロプラミドは投与量６ｍｇ／ｋｇｉ、ｖ、で所期の拮抗作用を示し、 実際、処理動物６体中の５体を完全に嘔吐から保護した。

皮下及び静脈内投与したＦＣＥ　２３８８４は、犬においてアポモルヒネ及び化 学療法によって誘発される嘔吐それぞれに対して明瞭な活性を示した。この化合 物はアポモルヒネ誘発性嘔吐に対してきわめて高い拮抗活性を有し、投与量５０ μｇ／ｋｇ　ｓ、ｃ、で総ての処理動物を完全に嘔吐から保護し、また投与量１ ２５μｇ／ｋｇで静脈内投与したＦＣＥ　２３８８４は細胞毒性薬剤の投与後に 起こる嘔吐反応をほぼ完全に抑制した。

他の式（１）化合物を上述のように試験しても、活性であるとの試験結果が得ら れよう。

国際調査報告 １°ｌｌ・“”′峠＠−”■−＾−”””””ＰＣＴ／ＥＰ８９１０１２６３Ｌ １１−ｒＬ！客ｏ醪ム””””””ＰＣＴ、’ＥＰ　　８９１０１２６３国際調 査報告　　　ＥＰ　８９０１２６３国際調査報告 ＥＰ　８９０１２６３

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ ▲数式、化学式、表などがあります▼Ｉ〔式中、ｎは１または２であり、Ｒ１は 水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し、Ｒ２は水素原子を表し、かつＲ３ は水素原子もしくはヒドロキシ基を表すか、またはＲ２とＲ３とは一緒になって 化学結合を表し、Ｒ４は水素原子またはフェニル基またはＣ１〜Ｃ４アルキル基 を表し、Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキル基またはアリル基を表し、並びにＲ６は水素 原子またはハロゲン原子を表す〕の化合物または該化合物の医薬に許容可能な塩 の、嘔吐治療用医薬組成物の製造への使用。
2. ２．医薬組成物が癌治療によって誘発される嘔吐を治療するためのものであるこ とを特徴とする請求項１に記載の使用。
3. ３．Ｒ１がメチルであることを特徴とする請求項１に記載の使用。
4. ４．Ｒ４がメチルであることを特徴とする請求項１に記載の使用。
5. ５．Ｒ５がメチルであることを特徴とする請求項１に記載の使用。
6. ６．８位の置換基がβ配置を取っていることを特徴とする請求項１に記載の使用 。
7. ７．Ｒ６が塩素または臭素または水素であることを特徴とする請求項１に記載の 使用。
8. ８．式Ｉの化合物が６−メチル−９，１０−ジデヒドロ−８β−（３，５−ジオ キソビベラジン−１−イル−メチル）エルゴリンであることを特徴とする請求項 １に記載の使用。
9. ９．請求項１に定義したような式Ｉの化合物または該化合物の医薬に許容可能な 塩を含有する嘔吐治療薬。
10. １０．嘔吐治療を必要とする患者に請求項１に定義したような式Ｉの化合物また は該化合物の医薬に許容可能な塩を治療上有効な量で投与することを含む嘔吐治 療方法。