JPH0576350A - 抗腫瘍抗生物質産生菌 - Google Patents
抗腫瘍抗生物質産生菌Info
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- JPH0576350A JPH0576350A JP3305643A JP30564391A JPH0576350A JP H0576350 A JPH0576350 A JP H0576350A JP 3305643 A JP3305643 A JP 3305643A JP 30564391 A JP30564391 A JP 30564391A JP H0576350 A JPH0576350 A JP H0576350A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
- C12P17/182—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring heteroatoms in the condensed system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/465—Streptomyces
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- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 抗菌及び抗腫瘍活性に優れ、特異な生理活性
を有するＢＢＭ−２０４０Ａ及びＢＢＭ−２０４０Ｂを
産生する有用な微生物を提供すること。 【構成】 放線菌ストレプトマイセス属に属する菌株Ｊ
５７６−９９と称される微生物は、ＢＢＭ−２０４０Ａ
及びＢＢＭ−２０４０Ｂを醗酵により産生し、ＡＴＣＣ
３９１４３としてブダペスト条約に基づく寄託がなさ
れている。
を有するＢＢＭ−２０４０Ａ及びＢＢＭ−２０４０Ｂを
産生する有用な微生物を提供すること。 【構成】 放線菌ストレプトマイセス属に属する菌株Ｊ
５７６−９９と称される微生物は、ＢＢＭ−２０４０Ａ
及びＢＢＭ−２０４０Ｂを醗酵により産生し、ＡＴＣＣ
３９１４３としてブダペスト条約に基づく寄託がなさ
れている。
Description
【０００１】本発明は抗菌および抗腫瘍活性を有する新
規なピロロ〔２，１−ｃ〕−〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン−５−オン化合物ならびに新規な微生物の醗酵による
その製造に関し、それらの産生菌を提供するものであ
る。本発明の抗腫瘍抗生物質はアントラマイシン−ネオ
トラマイシン群の新しいメンバーである。抗腫瘍抗生物
質、ネオトラマイシンＡおよびネオトラマイシンＢは
Ｊ．アンタイバイオティクス（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉ
ｃｓ）、第２９巻（１）、第９３−９６頁、１９７６年
およびＪ．アンタイバイオティクス、第３０巻（４）、
第３４０−３４３頁、１９７７年に次の構造を有すると
記載されている。
規なピロロ〔２，１−ｃ〕−〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン−５−オン化合物ならびに新規な微生物の醗酵による
その製造に関し、それらの産生菌を提供するものであ
る。本発明の抗腫瘍抗生物質はアントラマイシン−ネオ
トラマイシン群の新しいメンバーである。抗腫瘍抗生物
質、ネオトラマイシンＡおよびネオトラマイシンＢは
Ｊ．アンタイバイオティクス（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉ
ｃｓ）、第２９巻（１）、第９３−９６頁、１９７６年
およびＪ．アンタイバイオティクス、第３０巻（４）、
第３４０−３４３頁、１９７７年に次の構造を有すると
記載されている。
【０００２】
【化１】 本発明の抗生物質ＢＢＭ−２０４０Ｂはそのヒドロキシ
基の位置についてこれらのネオトラマイシン類とは構造
上異っている。本発明のＢＢＭ−２０４０ＡおよびＢの
ジアステレオマーは「シンポジウム・ペーパーズ・オブ
・ザ・２４ス・シンポジウム・オン・ザ・ケミストリー
・オブ・ナチュラル・プロダクツ」（Ｓｙｍｐｏｓｉｕ
ｍ Ｐａｐｅｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ２４ｔｈ Ｓｙｍｐ
ｏｓｉｕｍｏｎ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆＮ
ａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）（日本、大阪、１９
８１年１０月１３〜１６日）、ペーパー＃７２、第５５
２−５５９頁に記載されている。このペーパーでの化合
物３１ｂおよび３２ｂは次の構造を有している。
基の位置についてこれらのネオトラマイシン類とは構造
上異っている。本発明のＢＢＭ−２０４０ＡおよびＢの
ジアステレオマーは「シンポジウム・ペーパーズ・オブ
・ザ・２４ス・シンポジウム・オン・ザ・ケミストリー
・オブ・ナチュラル・プロダクツ」（Ｓｙｍｐｏｓｉｕ
ｍ Ｐａｐｅｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ２４ｔｈ Ｓｙｍｐ
ｏｓｉｕｍｏｎ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆＮ
ａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）（日本、大阪、１９
８１年１０月１３〜１６日）、ペーパー＃７２、第５５
２−５５９頁に記載されている。このペーパーでの化合
物３１ｂおよび３２ｂは次の構造を有している。
【０００３】
【化２】 そして、これらの化合物は本発明のＢＢＭ−２０４０Ａ
およびＢとＣ−２ヒドロキシ基の配位において相違して
いる。すなわち、ＢＢＭ−２０４０ＡおよびＢはα−配
位にＣ−２ヒドロキシ基を有し、一方相当する３１ｂお
よび３２ｂジアステレオマーはＣ−２ヒドロキシ基でβ
−配位を有している。本発明者等は、文献記載のβ−ヒ
ドロキシ異性体がＰ３８８マウス白血病テストで本質的
に抗腫瘍活性を欠除しているが、本願のα−ヒドロキシ
異性体は同一のスクリーニング試験でＰ３８８マウス白
血病に対して顕徴な活性を有することを見い出した。
Ｊ．アンタイバイオティクス、第２５巻（８）、第４３
７−４４４頁、１９７２年およびケム・ファルム・ブル
（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）、第１９巻、１
１、第２２８９−２２９３頁、１９７１年には、抗腫瘍
抗生物質トメイマイシン（ｔｏｍａｙｍｙｃｉｎ）が、
ストレプトマイセス・アクロモゲネスｖａｒ．トメイマ
イセティクス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ａｃｈｒｏ
ｍｏｇｅｎｅｓ ｖａｒ．ｔｏｍａｙｍｙｃｅｔｉｃｕ
ｓ）の醗酵により得られる旨開示されている。構造
およびＢとＣ−２ヒドロキシ基の配位において相違して
いる。すなわち、ＢＢＭ−２０４０ＡおよびＢはα−配
位にＣ−２ヒドロキシ基を有し、一方相当する３１ｂお
よび３２ｂジアステレオマーはＣ−２ヒドロキシ基でβ
−配位を有している。本発明者等は、文献記載のβ−ヒ
ドロキシ異性体がＰ３８８マウス白血病テストで本質的
に抗腫瘍活性を欠除しているが、本願のα−ヒドロキシ
異性体は同一のスクリーニング試験でＰ３８８マウス白
血病に対して顕徴な活性を有することを見い出した。
Ｊ．アンタイバイオティクス、第２５巻（８）、第４３
７−４４４頁、１９７２年およびケム・ファルム・ブル
（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）、第１９巻、１
１、第２２８９−２２９３頁、１９７１年には、抗腫瘍
抗生物質トメイマイシン（ｔｏｍａｙｍｙｃｉｎ）が、
ストレプトマイセス・アクロモゲネスｖａｒ．トメイマ
イセティクス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ａｃｈｒｏ
ｍｏｇｅｎｅｓ ｖａｒ．ｔｏｍａｙｍｙｃｅｔｉｃｕ
ｓ）の醗酵により得られる旨開示されている。構造
【化３】 を有するトメイマイシンはＣ−２位でのエチリデン基の
存在によりＢＢＭ−２０４０Ａとは別異のものである。
存在によりＢＢＭ−２０４０Ａとは別異のものである。
【０００４】抗腫瘍抗生物質プレトメイマイシン（ｐｒ
ｅｔｏｍａｙｍｙｃｉｎ）は次の構造を有するとＪ．ア
ンタイバイオティクス、第２５巻、第４３７頁、１９７
２年に記載されている。
ｅｔｏｍａｙｍｙｃｉｎ）は次の構造を有するとＪ．ア
ンタイバイオティクス、第２５巻、第４３７頁、１９７
２年に記載されている。
【化４】 プレトメイマイシンはＣ−２位でのエチリデン基により
ＢＢＭ−２０４０Ｂとは別異のものである。
ＢＢＭ−２０４０Ｂとは別異のものである。
【０００５】式
【化５】 を有する抗腫瘍抗生物質オキソトメイマイシン（ｏｘｏ
ｔｏｍａｙｍｙｃｉｎ）がケム・ファルム・ブル、第１
９巻、第２２８９頁、１９７１年に開示されている。オ
キソトメイマイシンは２−エチリデン基およびＣ−１１
でのカルボニル基の存在でＢＢＭ−２０４０抗生物質と
異っている。
ｔｏｍａｙｍｙｃｉｎ）がケム・ファルム・ブル、第１
９巻、第２２８９頁、１９７１年に開示されている。オ
キソトメイマイシンは２−エチリデン基およびＣ−１１
でのカルボニル基の存在でＢＢＭ−２０４０抗生物質と
異っている。
【０００６】抗腫瘍抗生物質のアントラマイシン（ａｎ
ｔｈｒａｍｙｃｉｎ）群のメンバーのうちには、Ｊ．ア
ム・ケム・ソク（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、第
８７巻、第５７９１頁、１９６５年に記載の式
ｔｈｒａｍｙｃｉｎ）群のメンバーのうちには、Ｊ．ア
ム・ケム・ソク（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、第
８７巻、第５７９１頁、１９６５年に記載の式
【化６】 を有するアントラマイシン、Ｊ．アンタイバイオティク
ス、第３３巻、（６）、第６６５−６６７頁、１９８０
年に記載の式
ス、第３３巻、（６）、第６６５−６６７頁、１９８０
年に記載の式
【化７】 を有するマゼトラマイシン（ｍａｚｅｔｈｒａｍｙｃｉ
ｎ）およびＪ．アンタイバイオティクス、第２７巻、
（１１）、第８６６−８７３頁、１９７４年およびＪ．
アンタイバイオティクス、第２５巻（１１）、第６６８
−６７３頁、１９７２年に記載の式
ｎ）およびＪ．アンタイバイオティクス、第２７巻、
（１１）、第８６６−８７３頁、１９７４年およびＪ．
アンタイバイオティクス、第２５巻（１１）、第６６８
−６７３頁、１９７２年に記載の式
【化８】 を有するシビロマイシン（ｓｉｂｉｒｏｍｙｃｉｎ）が
あげられる。アントラマイシン、トメイマイシンおよび
ジビロマイシンの広汎な比較検討はＪ．アンタイバイオ
ティクス、第３０巻（５）、第３４９−３７０頁、１９
７７年に報告がある。
あげられる。アントラマイシン、トメイマイシンおよび
ジビロマイシンの広汎な比較検討はＪ．アンタイバイオ
ティクス、第３０巻（５）、第３４９−３７０頁、１９
７７年に報告がある。
【０００７】本発明によれば、以下本文でＢＢＭ−２０
４０と称する新規なピロロベンゾジアゼピン抗生物質が
提供され、この抗生物質は、深部好気条件下に同化可能
な炭素および窒素源を含む水性栄養培地でスイレプトマ
イセスｓｐ．菌株Ｊ５７６−９９（ＡＴＣＣ ３９１４
３）と称する新規なストレプトマイセスの菌株を、実質
的な量のＢＢＭ−２０４０が該培地中に該菌株によって
生産されるまで、培養し、そして次に培地からＢＢＭ−
２０４０抗生物質を採取することにより製造される。
４０と称する新規なピロロベンゾジアゼピン抗生物質が
提供され、この抗生物質は、深部好気条件下に同化可能
な炭素および窒素源を含む水性栄養培地でスイレプトマ
イセスｓｐ．菌株Ｊ５７６−９９（ＡＴＣＣ ３９１４
３）と称する新規なストレプトマイセスの菌株を、実質
的な量のＢＢＭ−２０４０が該培地中に該菌株によって
生産されるまで、培養し、そして次に培地からＢＢＭ−
２０４０抗生物質を採取することにより製造される。
【０００８】本発明の新規ＢＢＭ−２０４０抗生物質は
醗酵ブロスから構造式
醗酵ブロスから構造式
【化９】 のメタノール付加物形態で、または構造式
【化１０】 の当初に形成されるデスメタノール形態のいずれかで
（使用する単離方法に依存する）採取することができ
る。本文で使用する「ＢＢＭ−２０４０」なる用語はメ
タノール付加物形態またはデスメタノール形態いずれの
ＢＢＭ−２０４０抗生物質を称する。
（使用する単離方法に依存する）採取することができ
る。本文で使用する「ＢＢＭ−２０４０」なる用語はメ
タノール付加物形態またはデスメタノール形態いずれの
ＢＢＭ−２０４０抗生物質を称する。
【０００９】本発明のＢＢＭ−２０４０抗生物質は種々
のグラム陽性菌および抗酸菌の活性を阻害する。更に、
該抗生物質は哺乳動物の腫瘍、例えばマウスのＰ３８８
白血病の生育を阻害する。従って、この新規な抗生物質
は抗菌剤または哺乳動物の腫瘍を阻害する抗腫瘍剤とし
て使用し得る。本発明は本文でＢＢＭ−２０４０Ａおよ
びＢＢＭ−２０４０Ｂと称する新規な抗腫瘍抗生物質を
産生するトレプトマイセスｓｐ．菌株Ｊ５７６−９９
（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐ．ｓｔｒａｉｎ Ｊ
５７６−９９）と称するストレプトマイセスの新菌株に
関する。上記生産菌はペルー、プエルト・チカマ（Ｐｅ
ｒｕ，Ｐｕｅｒｔｏ Ｃｈｉｃａｍａ）で採集した土壌
見本から単離された。この菌の生物学的に純粋な培養物
はワシントンＤＣ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）
のジ・アメリカン・タイプ・カルチュア・コレクション
（ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒ
ｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）に寄託され、その微生物永
久保存品にＡＴＣＣ ３９１４３として加えられた。
のグラム陽性菌および抗酸菌の活性を阻害する。更に、
該抗生物質は哺乳動物の腫瘍、例えばマウスのＰ３８８
白血病の生育を阻害する。従って、この新規な抗生物質
は抗菌剤または哺乳動物の腫瘍を阻害する抗腫瘍剤とし
て使用し得る。本発明は本文でＢＢＭ−２０４０Ａおよ
びＢＢＭ−２０４０Ｂと称する新規な抗腫瘍抗生物質を
産生するトレプトマイセスｓｐ．菌株Ｊ５７６−９９
（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐ．ｓｔｒａｉｎ Ｊ
５７６−９９）と称するストレプトマイセスの新菌株に
関する。上記生産菌はペルー、プエルト・チカマ（Ｐｅ
ｒｕ，Ｐｕｅｒｔｏ Ｃｈｉｃａｍａ）で採集した土壌
見本から単離された。この菌の生物学的に純粋な培養物
はワシントンＤＣ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）
のジ・アメリカン・タイプ・カルチュア・コレクション
（ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒ
ｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）に寄託され、その微生物永
久保存品にＡＴＣＣ ３９１４３として加えられた。
【００１０】微生物 放線菌類菌株Ｎｏ．Ｊ５７６−９９は土壌見本から分離
され、常法により特定するために生物学的に純粋な培養
物として調製した。菌株Ｊ５７６−９９は長い分枝状の
気菌糸（巾０．５μｍ、分断していない）を生じる。胞
子連鎖は単軸でまたは気菌糸の菌糸先端に形成される。
３−１０胞子／鎖を有する短い、直もしくはかぎ状胞子
連鎖が有機寒天培地例えばベネット寒天（Ｂｅｎｎｅｔ
ｔ’ｓａｇａｒ）およびオートミール寒天で生成され
る。長い、不規則に渦巻いた、開いたらせん形もしくは
波状の１０−４０胞子／鎖を有する胞子連鎖が化学的特
定培地例えばツアペック（Ｃｚａｐｅｋ’ｓ）しょ糖、
硝酸塩寒天で形成される。胞子連鎖の先端に密な渦巻き
もしくはループが往々にして密な球状体として観察され
る。成熟後、ビーズ状の間隔のあいた胞子配列が普通観
察される。胞子は球形、長円形もしくは楕円形（０．６
−１．０×０．６−１．５μｍ）であり、滑かな表面を
有している。胞子のう、遊走性胞子および菌核は生成し
ない。菌株Ｊ５７６−９９はＩＳＰ培地およびその他の
通常に使用されている培地で良く増殖する。気菌糸はツ
アペック・しょ糖−硝酸塩寒天、無機塩−でん粉寒天お
よびベネット寒天で豊富に生成し、一方酵母エキス−麦
芽エキス寒天およびオートミール寒天では微弱に生成す
る。気菌糸の集団の色は白−黄色味を帯びた白である。
基底菌糸は黄色味を帯びた−明るい褐色である。メラノ
イドおよびその他の拡散性色素は形成されない。普通の
生育のための温度は２０℃乃至４７℃の範囲である。５
０℃では生育がみられない。塩化ナトリウムに対する耐
容性が高く、１５％以下のＮａＣｌ濃度で生育する。菌
株Ｊ５７６−９９の培養および生理的特性をそれぞれ第
１表および第２表に示す。菌株の炭水化物利用パターン
は第３表に示す。
され、常法により特定するために生物学的に純粋な培養
物として調製した。菌株Ｊ５７６−９９は長い分枝状の
気菌糸（巾０．５μｍ、分断していない）を生じる。胞
子連鎖は単軸でまたは気菌糸の菌糸先端に形成される。
３−１０胞子／鎖を有する短い、直もしくはかぎ状胞子
連鎖が有機寒天培地例えばベネット寒天（Ｂｅｎｎｅｔ
ｔ’ｓａｇａｒ）およびオートミール寒天で生成され
る。長い、不規則に渦巻いた、開いたらせん形もしくは
波状の１０−４０胞子／鎖を有する胞子連鎖が化学的特
定培地例えばツアペック（Ｃｚａｐｅｋ’ｓ）しょ糖、
硝酸塩寒天で形成される。胞子連鎖の先端に密な渦巻き
もしくはループが往々にして密な球状体として観察され
る。成熟後、ビーズ状の間隔のあいた胞子配列が普通観
察される。胞子は球形、長円形もしくは楕円形（０．６
−１．０×０．６−１．５μｍ）であり、滑かな表面を
有している。胞子のう、遊走性胞子および菌核は生成し
ない。菌株Ｊ５７６−９９はＩＳＰ培地およびその他の
通常に使用されている培地で良く増殖する。気菌糸はツ
アペック・しょ糖−硝酸塩寒天、無機塩−でん粉寒天お
よびベネット寒天で豊富に生成し、一方酵母エキス−麦
芽エキス寒天およびオートミール寒天では微弱に生成す
る。気菌糸の集団の色は白−黄色味を帯びた白である。
基底菌糸は黄色味を帯びた−明るい褐色である。メラノ
イドおよびその他の拡散性色素は形成されない。普通の
生育のための温度は２０℃乃至４７℃の範囲である。５
０℃では生育がみられない。塩化ナトリウムに対する耐
容性が高く、１５％以下のＮａＣｌ濃度で生育する。菌
株Ｊ５７６−９９の培養および生理的特性をそれぞれ第
１表および第２表に示す。菌株の炭水化物利用パターン
は第３表に示す。
【００１１】
【表１】
【００１２】
【表２】
【００１３】
【表３】
【００１４】
【表４】
【００１５】菌株Ｊ５７６−９９の精製細胞壁はＬＬ−
ジアミノピメリン酸およびグリシンを含有し、全細胞加
水分解物はリボースおよびマンノースを含有しているが
その他の鑑別糖を欠いている。菌株Ｊ５７６−９９の化
学組成はこの菌株が細胞壁タイプの放線菌に属すること
を示している。菌株Ｊ５７６−９９の胞子および胞子連
鎖形態学は非ストレプトマイセテス（ｎｏｎ−ｓｔｒｅ
ｐｔｏｍｙｃｅｔｅｓ）属例えばアクチノマドウラ（Ａ
ｃｔｉｎｏｍａｄｕｒａ）のそれと類似しているが、菌
株Ｊ５７６−９９の培養、生理学的特性ならびにそのタ
イプ−Ｉ細胞壁組成は、菌株Ｊ５７６−９９がストレプ
トマイセス属に属するものと分類し得ることを示してい
る。バージェイ・マニコアル（Ｂｅｒｇｅｙ’ｓＭａｎ
ｕａｌ）（第８版、１９７４年）の記述によれば、菌株
Ｊ５７６−９９は、種のグループ、スピラレス（ｓｐｉ
ｒａｌｅｓ）、白色シリーズ、非色素産生性および平滑
胞子表面で１７の種を包含するところに位置されるべき
ものである。ＩＳＰ〔インターナショナル・ストレプト
マイセス・プロジェクト（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ
Ｓｔｒｅｐｔｍｙｃｅｓ Ｐｒｏｊｅｃｔ）の種の記
述に基いて、菌株Ｊ５７６−９９はその短い胞子連鎖が
主として形成される点においてＳ．アルブス（Ｓ．ａｌ
ｂｕｓ）、Ｓ．アルムクイスティ（Ｓ．ａｌｍｑｕｉｓ
ｔｉ）、Ｓ．カカオイ（Ｓ．ｃａｃａｏｉ）およびＳ．
ラングーン（Ｓ．ｒａｎｇｏｏｎ）に類似しているが、
炭素源利用パターンが異っている。菌株Ｊ５７６−９９
の炭水化物パターンはＳ．ヘルベセンス（Ｓ．ｈｅｒｂ
ｅｓｃｅｎｓ）およびＳ．オクラセイスクレロティクス
（Ｓ．ｏｃｈｒａｃｅｉｓｃｌｅｒｏｔｉｃｕｓ）に似
ているが、Ｓ．ベルベセンスは緑色の基底菌糸を有し、
またＳ．オクラセイスクレロティクスは白、黄、赤もし
くは灰色の気菌糸およびチャイニア（ｃｈａｉｎｉａ）
タイプの菌核を形成する点に相違がみられる。それ故、
菌株Ｊ５７６−９９は種グループ１７．４１ｆ（バージ
ェイ・マニュアル、第８版）の新種であるとみなされ
る。
ジアミノピメリン酸およびグリシンを含有し、全細胞加
水分解物はリボースおよびマンノースを含有しているが
その他の鑑別糖を欠いている。菌株Ｊ５７６−９９の化
学組成はこの菌株が細胞壁タイプの放線菌に属すること
を示している。菌株Ｊ５７６−９９の胞子および胞子連
鎖形態学は非ストレプトマイセテス（ｎｏｎ−ｓｔｒｅ
ｐｔｏｍｙｃｅｔｅｓ）属例えばアクチノマドウラ（Ａ
ｃｔｉｎｏｍａｄｕｒａ）のそれと類似しているが、菌
株Ｊ５７６−９９の培養、生理学的特性ならびにそのタ
イプ−Ｉ細胞壁組成は、菌株Ｊ５７６−９９がストレプ
トマイセス属に属するものと分類し得ることを示してい
る。バージェイ・マニコアル（Ｂｅｒｇｅｙ’ｓＭａｎ
ｕａｌ）（第８版、１９７４年）の記述によれば、菌株
Ｊ５７６−９９は、種のグループ、スピラレス（ｓｐｉ
ｒａｌｅｓ）、白色シリーズ、非色素産生性および平滑
胞子表面で１７の種を包含するところに位置されるべき
ものである。ＩＳＰ〔インターナショナル・ストレプト
マイセス・プロジェクト（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ
Ｓｔｒｅｐｔｍｙｃｅｓ Ｐｒｏｊｅｃｔ）の種の記
述に基いて、菌株Ｊ５７６−９９はその短い胞子連鎖が
主として形成される点においてＳ．アルブス（Ｓ．ａｌ
ｂｕｓ）、Ｓ．アルムクイスティ（Ｓ．ａｌｍｑｕｉｓ
ｔｉ）、Ｓ．カカオイ（Ｓ．ｃａｃａｏｉ）およびＳ．
ラングーン（Ｓ．ｒａｎｇｏｏｎ）に類似しているが、
炭素源利用パターンが異っている。菌株Ｊ５７６−９９
の炭水化物パターンはＳ．ヘルベセンス（Ｓ．ｈｅｒｂ
ｅｓｃｅｎｓ）およびＳ．オクラセイスクレロティクス
（Ｓ．ｏｃｈｒａｃｅｉｓｃｌｅｒｏｔｉｃｕｓ）に似
ているが、Ｓ．ベルベセンスは緑色の基底菌糸を有し、
またＳ．オクラセイスクレロティクスは白、黄、赤もし
くは灰色の気菌糸およびチャイニア（ｃｈａｉｎｉａ）
タイプの菌核を形成する点に相違がみられる。それ故、
菌株Ｊ５７６−９９は種グループ１７．４１ｆ（バージ
ェイ・マニュアル、第８版）の新種であるとみなされ
る。
【００１６】特別な菌株ストレプトマイセスｓｐ．菌株
Ｊ５７６−９９（ＡＴＣＣ ３９１４３）に関して詳述
するものの、ＢＢＭ−２０４０抗生物質の生産のために
は本発明はこの菌または本文に開示した培養特性で詳記
した菌類に限定されるものでないことは言うまでもな
い。本発明は菌株Ｊ５７６−９９ならびにその全ての天
然および人為的ＢＢＭ−２０４０生産変異株（ｖａｒｉ
ａｎｔｓ ａｎｄ ｍｕｔａｎｔｓ）を包含することが
特に企図されている。
Ｊ５７６−９９（ＡＴＣＣ ３９１４３）に関して詳述
するものの、ＢＢＭ−２０４０抗生物質の生産のために
は本発明はこの菌または本文に開示した培養特性で詳記
した菌類に限定されるものでないことは言うまでもな
い。本発明は菌株Ｊ５７６−９９ならびにその全ての天
然および人為的ＢＢＭ−２０４０生産変異株（ｖａｒｉ
ａｎｔｓ ａｎｄ ｍｕｔａｎｔｓ）を包含することが
特に企図されている。
【００１７】抗生物質生産 本発明のＢＢＭ−２０４０抗生物質は、ストレプトマイ
セス属のＢＢＭ−２０４０生産菌、好ましくはＡＴＣＣ
３９１４３の同定特性を有するストレプトマイセスｓ
ｐ．の菌株またはその変異株を放線菌のための既知の栄
養源、すなわち炭素および窒素の同化可能源プラス任意
の無機塩およびその他の既知の生育因子を含有する通常
の水性栄養培地で培養することにより製造することがで
きる。大量の抗生物質を生産するのに深部好気条件を好
ましく使用し得るが、限られた量の生産には表面培養お
よび容器も使用し得る。その他の放線菌の培養に使用さ
れる一般的操作を本発明に適用し得る。
セス属のＢＢＭ−２０４０生産菌、好ましくはＡＴＣＣ
３９１４３の同定特性を有するストレプトマイセスｓ
ｐ．の菌株またはその変異株を放線菌のための既知の栄
養源、すなわち炭素および窒素の同化可能源プラス任意
の無機塩およびその他の既知の生育因子を含有する通常
の水性栄養培地で培養することにより製造することがで
きる。大量の抗生物質を生産するのに深部好気条件を好
ましく使用し得るが、限られた量の生産には表面培養お
よび容器も使用し得る。その他の放線菌の培養に使用さ
れる一般的操作を本発明に適用し得る。
【００１８】栄養培地は適当な同化可能な炭素源例えば
グリセロール、アラビノース、キシロース、リボース、
グルコース、フルクトース、しょ糖、乳糖、可溶性でん
ぷん、マンニットまたはソルビットを含有していなけれ
ばならない。窒素源として、塩化アンモニウム、硫酸ア
ンモニウム、尿素、硝酸アンモニウム、硝酸ナトリウム
等を単独でまたは有機窒素源例えばペプトン、肉エキ
ス、酵母エキス、コース・スティープ・リカー、大豆
粉、綿実粉等と組合せて使用することができる。必要に
応じて、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニ
ウム、ホスフェート、サルフェート、クロライド、ブロ
マイド、カーボネート、亜鉛、マグネシウム、マンガ
ン、コバルト、鉄等の源を提供する栄養無機塩を加えて
もよい。
グリセロール、アラビノース、キシロース、リボース、
グルコース、フルクトース、しょ糖、乳糖、可溶性でん
ぷん、マンニットまたはソルビットを含有していなけれ
ばならない。窒素源として、塩化アンモニウム、硫酸ア
ンモニウム、尿素、硝酸アンモニウム、硝酸ナトリウム
等を単独でまたは有機窒素源例えばペプトン、肉エキ
ス、酵母エキス、コース・スティープ・リカー、大豆
粉、綿実粉等と組合せて使用することができる。必要に
応じて、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニ
ウム、ホスフェート、サルフェート、クロライド、ブロ
マイド、カーボネート、亜鉛、マグネシウム、マンガ
ン、コバルト、鉄等の源を提供する栄養無機塩を加えて
もよい。
【００１９】ＢＢＭ−２０４０抗生物質の生産は、生産
菌の好都合な生育に役立つ任意の温度すなわち〜２０−
４７℃で実施することができ、約２７−３２℃の温度で
好都合に実施される。通常、約５日間の培養期間後振と
うフラスコで最適生産が得られる。タンク培養を実施す
るときは、ブロス培地に生産菌の斜面培養物もしくは土
培養物または凍結乾燥培養物を接種することにより栄養
ブロス中に栄養接種体を生成させるのが望ましい。この
ようにして活性接種体を得たのち、醗酵タンク培地に無
菌的に移す。抗生物質生産を、試験菌としてバチルス・
フブチリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ）Ｍ
４５〔Ｒｅｃ- 変異株、ミューテーション・レス（Ｍｕ
ｔａｔｉｏｎ Ｒｅｓ．）第１６巻、第１６５−１７４
頁、１９７２年〕を用いるペーパーディスク−寒天拡散
検定法によりモニターする。
菌の好都合な生育に役立つ任意の温度すなわち〜２０−
４７℃で実施することができ、約２７−３２℃の温度で
好都合に実施される。通常、約５日間の培養期間後振と
うフラスコで最適生産が得られる。タンク培養を実施す
るときは、ブロス培地に生産菌の斜面培養物もしくは土
培養物または凍結乾燥培養物を接種することにより栄養
ブロス中に栄養接種体を生成させるのが望ましい。この
ようにして活性接種体を得たのち、醗酵タンク培地に無
菌的に移す。抗生物質生産を、試験菌としてバチルス・
フブチリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ）Ｍ
４５〔Ｒｅｃ- 変異株、ミューテーション・レス（Ｍｕ
ｔａｔｉｏｎ Ｒｅｓ．）第１６巻、第１６５−１７４
頁、１９７２年〕を用いるペーパーディスク−寒天拡散
検定法によりモニターする。
【００２０】分離および精製 本発明のＢＢＭ−２０４０抗生物質は醗酵ブロスから抗
生物質の抽出、精製に使用する操作に従って２種の別異
の形態ＡおよびＢで得られる。構造研究によれば、ＢＢ
Ｍ−２０４０ＡはＢＢＭ−２０４０Ｂのメタノール付加
体の形態であることが明らかとなった。従って、抗生物
質は抽出およびクロマトグラフィー精製操作においてメ
タノールの使用を避けることによりデス−メタノール形
態（ＢＢＭ−２０４０Ｂ）で採取することができるし、
一方メタノール付加体形態（ＢＢＭ−２０４０Ａ）は抽
出溶媒および溶離剤としてメタノールを使用する以外は
同一の一般的抽出および精製操作に従って得られる。
生物質の抽出、精製に使用する操作に従って２種の別異
の形態ＡおよびＢで得られる。構造研究によれば、ＢＢ
Ｍ−２０４０ＡはＢＢＭ−２０４０Ｂのメタノール付加
体の形態であることが明らかとなった。従って、抗生物
質は抽出およびクロマトグラフィー精製操作においてメ
タノールの使用を避けることによりデス−メタノール形
態（ＢＢＭ−２０４０Ｂ）で採取することができるし、
一方メタノール付加体形態（ＢＢＭ−２０４０Ａ）は抽
出溶媒および溶離剤としてメタノールを使用する以外は
同一の一般的抽出および精製操作に従って得られる。
【００２１】ＢＢＭ−２０４０Ａの単離：例示の操作法 醗酵完了時に採取したブロスを例えば濾過または遠心分
離を用いることにより菌糸ケーキおよびブロス上澄液に
分離する。菌糸ケーキをメタノールと共にかくはんし、
次にメタノール抽出液を水溶液に濃縮する。ブロス上澄
液を例えばこれを非イオン性巨大網状高分子例えばダイ
アイオン（ＤＩＡＩＯＮ）ＨＰ−２０（三菱化成工業株
式会社の商標名）のカラムに適用し、次に適当なメタノ
ール含有溶媒系〔例えば、ｎ−ブタノール：メタノー
ル：水（２：１：１ｖ／ｖ）〕で展開して抗生物質活性
分を溶離することによりクロマトグラフィー分離にかけ
る。活性溶出物を次に水性濃縮物に濃縮し、菌糸抽出物
から得られた水性濃縮物と合する。濃縮物の混合物をＢ
ＢＭ−２０４０抗生物質が実質的に不溶の溶媒（例えば
酢酸エチル）で洗いそして適当な溶媒例えばｎ−ブタノ
ールで抽出する。溶媒抽出液を次に濃縮すると褐色を帯
びた固体として粗製ＢＢＭ−２０４０が得られる。不純
な生成物をメタノールに溶解し、そしてメタノール溶液
を溶離剤として例えば酢酸エチル：メタノール（９／１
ｖ／ｖ）の混合物を用いるシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにかけることによって精製する。精製ＢＢＭ−
２０４０Ａの溶出を２５４ｎｍの活性溶出物を水溶液に
濃縮し、そして適当な非メタノール性溶媒例えばｎ−ブ
タノールで抽出する。溶媒抽出液を濃縮してＢＢＭ−２
０４０Ｂの粗製固体とする。粗製ＢＢＭ−２０４０Ｂは
適当な非メタノール性溶媒例えば水性アセトニトリルに
溶解しそしてこのＢＢＭ−２０４０Ｂ溶液を非メタノー
ル性溶離剤例えば水性アセトニトリルを用いるシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにかけることにより精製す
る。精製ＢＢＭ−２０４０Ｂの溶出をバイオアッセイお
よび薄層クロマトグラフィー〔ＳｉＯ2 ：酢酸エチル：
メタノール（４／１ ｖ／ｖ）〕によりモニターする。
活性フラクションを合し、濃縮しそして凍結乾燥すると
実質的に純粋なＢＢＭ−２０４０Ｂが得られる。ＢＢＭ
−２０４０Ｂは溶液中で比較的不安定であるので、上記
のクロマトグラフィー操作を好ましくは室温以下の温度
例えば約５℃で実施する。ＵＶ吸収およびバイオアッセ
イによりモニターする。活性フラクションを合し、真空
濃縮しそして凍結乾燥すると実質的に純粋なＢＢＭ−２
０４０Ａが得られる。更に精製するのはクロマトグラフ
ィー精製操作をくりかえすことにより、そして（また
は）適当な溶媒例えばメタノールから結晶化させること
により達成される。
離を用いることにより菌糸ケーキおよびブロス上澄液に
分離する。菌糸ケーキをメタノールと共にかくはんし、
次にメタノール抽出液を水溶液に濃縮する。ブロス上澄
液を例えばこれを非イオン性巨大網状高分子例えばダイ
アイオン（ＤＩＡＩＯＮ）ＨＰ−２０（三菱化成工業株
式会社の商標名）のカラムに適用し、次に適当なメタノ
ール含有溶媒系〔例えば、ｎ−ブタノール：メタノー
ル：水（２：１：１ｖ／ｖ）〕で展開して抗生物質活性
分を溶離することによりクロマトグラフィー分離にかけ
る。活性溶出物を次に水性濃縮物に濃縮し、菌糸抽出物
から得られた水性濃縮物と合する。濃縮物の混合物をＢ
ＢＭ−２０４０抗生物質が実質的に不溶の溶媒（例えば
酢酸エチル）で洗いそして適当な溶媒例えばｎ−ブタノ
ールで抽出する。溶媒抽出液を次に濃縮すると褐色を帯
びた固体として粗製ＢＢＭ−２０４０が得られる。不純
な生成物をメタノールに溶解し、そしてメタノール溶液
を溶離剤として例えば酢酸エチル：メタノール（９／１
ｖ／ｖ）の混合物を用いるシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにかけることによって精製する。精製ＢＢＭ−
２０４０Ａの溶出を２５４ｎｍの活性溶出物を水溶液に
濃縮し、そして適当な非メタノール性溶媒例えばｎ−ブ
タノールで抽出する。溶媒抽出液を濃縮してＢＢＭ−２
０４０Ｂの粗製固体とする。粗製ＢＢＭ−２０４０Ｂは
適当な非メタノール性溶媒例えば水性アセトニトリルに
溶解しそしてこのＢＢＭ−２０４０Ｂ溶液を非メタノー
ル性溶離剤例えば水性アセトニトリルを用いるシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにかけることにより精製す
る。精製ＢＢＭ−２０４０Ｂの溶出をバイオアッセイお
よび薄層クロマトグラフィー〔ＳｉＯ2 ：酢酸エチル：
メタノール（４／１ ｖ／ｖ）〕によりモニターする。
活性フラクションを合し、濃縮しそして凍結乾燥すると
実質的に純粋なＢＢＭ−２０４０Ｂが得られる。ＢＢＭ
−２０４０Ｂは溶液中で比較的不安定であるので、上記
のクロマトグラフィー操作を好ましくは室温以下の温度
例えば約５℃で実施する。ＵＶ吸収およびバイオアッセ
イによりモニターする。活性フラクションを合し、真空
濃縮しそして凍結乾燥すると実質的に純粋なＢＢＭ−２
０４０Ａが得られる。更に精製するのはクロマトグラフ
ィー精製操作をくりかえすことにより、そして（また
は）適当な溶媒例えばメタノールから結晶化させること
により達成される。
【００２２】ＢＢＭ−２０４０Ｂの単離：例示の操作法 醗酵完了時、採集したブロスを例えば濾過および遠心分
離により菌糸ケーキおよびブロス上澄液に分離する。菌
糸ケーキを水性アセトンと共にかくはんし、そして不溶
物を濾去する。濾液を水溶液に濃縮し、これをブロス上
澄液と合し、例えば非イオン性巨大網状重合体樹脂例え
ばダイアイオンＨＰ−２０によるクロマトグラフィー分
離を施しそして非メタノール性溶媒例えば水性アセトン
で展開する。
離により菌糸ケーキおよびブロス上澄液に分離する。菌
糸ケーキを水性アセトンと共にかくはんし、そして不溶
物を濾去する。濾液を水溶液に濃縮し、これをブロス上
澄液と合し、例えば非イオン性巨大網状重合体樹脂例え
ばダイアイオンＨＰ−２０によるクロマトグラフィー分
離を施しそして非メタノール性溶媒例えば水性アセトン
で展開する。
【００２３】物理化学的性質 ＢＢＭ−２０４０ＡおよびＢＢＭ−２０４０Ｂはメタノ
ール、エタノール、ｎ−ブタノール、およびピリジンに
易溶であり、酢酸エチル、アセトンおよび水に微溶であ
り、そしてベンゼン、クロロホルムおよびｎ−ヘキサン
に事実上不溶である。両形態の抗生物質共に塩化第二
鉄、ライドン−スミス（Ｒｙｄｏｎ−Ｓｍｉｔｈ）およ
びニンヒドリン（弱い褐桃色）試薬に陽性の反応を示す
が、坂口、エールリッヒ（Ｅｈｒｌｉｃｈ）およびアン
スロン反応に対しては陰性である。13Ｃ−ＮＭＲおよび
質量スペクトルデータならびに微量分析に基いてＢＢＭ
−２０４０ＡおよびＢに対してそれぞれＣ14Ｈ18Ｎ2 Ｏ
5 およびＣ13Ｈ14Ｎ2 Ｏ4 の分子式が与えられる。ＢＢ
Ｍ−２０４０ＡおよびＢの物理化学的性質を第４、５お
よび６表に要約する。ＢＢＭ−２０４０ＡおよびＢのＩ
Ｒスペクトル（ＫＢｒペレット）は図１および図２に示
す。
ール、エタノール、ｎ−ブタノール、およびピリジンに
易溶であり、酢酸エチル、アセトンおよび水に微溶であ
り、そしてベンゼン、クロロホルムおよびｎ−ヘキサン
に事実上不溶である。両形態の抗生物質共に塩化第二
鉄、ライドン−スミス（Ｒｙｄｏｎ−Ｓｍｉｔｈ）およ
びニンヒドリン（弱い褐桃色）試薬に陽性の反応を示す
が、坂口、エールリッヒ（Ｅｈｒｌｉｃｈ）およびアン
スロン反応に対しては陰性である。13Ｃ−ＮＭＲおよび
質量スペクトルデータならびに微量分析に基いてＢＢＭ
−２０４０ＡおよびＢに対してそれぞれＣ14Ｈ18Ｎ2 Ｏ
5 およびＣ13Ｈ14Ｎ2 Ｏ4 の分子式が与えられる。ＢＢ
Ｍ−２０４０ＡおよびＢの物理化学的性質を第４、５お
よび６表に要約する。ＢＢＭ−２０４０ＡおよびＢのＩ
Ｒスペクトル（ＫＢｒペレット）は図１および図２に示
す。
【００２４】
【表５】
【００２５】
【表６】
【００２６】
【表７】
【００２７】
【表８】
【００２８】ＢＢＭ−２０４０ＡのＰＭＲスペクトル
（第３図、６０ＭＨｚ、ピリジン−ｄ5 ）は２個のＯＣ
Ｈ3 基（δ３．３０および３．７５ｐｐｍ）、１個の高
磁場メチレン基（δ：２．１ｐｐｍ）、約δ：３．９−
４．８ｐｐｍに５個のプロトンおよび２個の芳香族プロ
トン（δ：６．８２および８．１０ｐｐｍ）を１個のＮ
Ｈ（δ：７．８４ｐｐｍ）および２個のＯＨ（δ：６．
２および１１．５０ｐｐｍ）信号に沿って包括してい
る。ＢＢＭ−２０４０ＢのＰＭＲスペクトルはＢＢＭ−
２０４０Ａでみられる高磁場ＯＣＨ3およびＮＨプロト
ンの信号を欠除し、一方二重結合プロトン（δ：８．２
４ｐｐｍ）がＢＢＭ−２０４０Ｂのスペクトル中に存在
している。ＢＢＭ−２０４０ＡおよびＢについての上記
の物理化学的性質は１，４−ベンゾジアゼピン群抗生物
質、ネオトラマイシンおよびトメイマイシンに類似して
いる。しかしながら、これら抗生物質はそれらのＴＬＣ
挙動（第７表）およびＰＭＲスペクトルにより容易に区
別される。ＢＢＭ−２０４０ＡおよびＢは３種の検討し
たＴＬＣ系では区別することができない。
（第３図、６０ＭＨｚ、ピリジン−ｄ5 ）は２個のＯＣ
Ｈ3 基（δ３．３０および３．７５ｐｐｍ）、１個の高
磁場メチレン基（δ：２．１ｐｐｍ）、約δ：３．９−
４．８ｐｐｍに５個のプロトンおよび２個の芳香族プロ
トン（δ：６．８２および８．１０ｐｐｍ）を１個のＮ
Ｈ（δ：７．８４ｐｐｍ）および２個のＯＨ（δ：６．
２および１１．５０ｐｐｍ）信号に沿って包括してい
る。ＢＢＭ−２０４０ＢのＰＭＲスペクトルはＢＢＭ−
２０４０Ａでみられる高磁場ＯＣＨ3およびＮＨプロト
ンの信号を欠除し、一方二重結合プロトン（δ：８．２
４ｐｐｍ）がＢＢＭ−２０４０Ｂのスペクトル中に存在
している。ＢＢＭ−２０４０ＡおよびＢについての上記
の物理化学的性質は１，４−ベンゾジアゼピン群抗生物
質、ネオトラマイシンおよびトメイマイシンに類似して
いる。しかしながら、これら抗生物質はそれらのＴＬＣ
挙動（第７表）およびＰＭＲスペクトルにより容易に区
別される。ＢＢＭ−２０４０ＡおよびＢは３種の検討し
たＴＬＣ系では区別することができない。
【表９】
【００２９】ＢＢＭ−２０４０ＡおよびＢの構造 ＢＢＭ−２０４０ＡおよびＢのＵＶ吸収スペクトルはネ
オトラマイシンおよびトメイマイシンのスペクトルと類
似し、これらが発色団構造に類似していることを示唆し
ている。ＢＢＭ−２０４０Ａの質量スペクトルはｍ／ｚ
２６２（Ｍ+ −ＣＨ3 ＯＨ）にベース・ピークを示し、
これはＢＢＭ−２０４０Ｂおよびネオトラマイシンの分
子イオンと同一であった。ＢＢＭ−２０４０Ａ、ＢＢＭ
−２０４０Ｂおよびネオトラマイシンの質量スペクトル
で共通イオン・ピーク（ｍ／ｚ２４２、２１９、１７
８、１５０、１２２、８６等）が認められ、これはＢＢ
Ｍ−２０４０ＡおよびＢの構造がネオトラマイシンと密
接な関係があることを示している。ＢＢＭ−２０４０Ａ
およびＢのスペクトルデータおよび物理化学的性質はＢ
ＢＭ−２０４０ＢがＢＢＭ−２０４０Ａのデスメタノー
ル形態に相違ないことを示している。これは、ＢＢＭ−
２０４０Ａを室温でピリジンで処理するとＢＢＭ−２０
４０ＢがＢＢＭ−２０４０Ａから好収率で製造される事
実により証明された。以下の構造研究は主としてＢＢＭ
−２０４０Ａについて行った。
オトラマイシンおよびトメイマイシンのスペクトルと類
似し、これらが発色団構造に類似していることを示唆し
ている。ＢＢＭ−２０４０Ａの質量スペクトルはｍ／ｚ
２６２（Ｍ+ −ＣＨ3 ＯＨ）にベース・ピークを示し、
これはＢＢＭ−２０４０Ｂおよびネオトラマイシンの分
子イオンと同一であった。ＢＢＭ−２０４０Ａ、ＢＢＭ
−２０４０Ｂおよびネオトラマイシンの質量スペクトル
で共通イオン・ピーク（ｍ／ｚ２４２、２１９、１７
８、１５０、１２２、８６等）が認められ、これはＢＢ
Ｍ−２０４０ＡおよびＢの構造がネオトラマイシンと密
接な関係があることを示している。ＢＢＭ−２０４０Ａ
およびＢのスペクトルデータおよび物理化学的性質はＢ
ＢＭ−２０４０ＢがＢＢＭ−２０４０Ａのデスメタノー
ル形態に相違ないことを示している。これは、ＢＢＭ−
２０４０Ａを室温でピリジンで処理するとＢＢＭ−２０
４０ＢがＢＢＭ−２０４０Ａから好収率で製造される事
実により証明された。以下の構造研究は主としてＢＢＭ
−２０４０Ａについて行った。
【００３０】ピリジン中でアセチル化すると、ＢＢＭ−
２０４０Ａはジ−ｏ−アセチル−デスメタノール誘導体
（II、Ｍ+ ：ｍ／ｚ３４６）を生じ、このことはＢＢＭ
−２０４０Ａ中に２個のアシル化可能なヒドロキシ基が
存在することを示すＰＭＲデータと一致した。同一のア
セチル生成物がＢＢＭ−２０４０Ｂのアセチル化で得ら
れた。IIを−２０℃でｍ−クロロ過安息香酸で処理する
とオキソ化合物III （Ｍ+ ：ｍ／ｚ３６２）が得られ
た。III を６Ｎ ＨＣｌで２０時間１０５℃で酸加水分
解すると、４−ヒドロキシ−５−メトキシアントラニル
酸（IV）およびシス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン
（Ｖ）が得られた。
２０４０Ａはジ−ｏ−アセチル−デスメタノール誘導体
（II、Ｍ+ ：ｍ／ｚ３４６）を生じ、このことはＢＢＭ
−２０４０Ａ中に２個のアシル化可能なヒドロキシ基が
存在することを示すＰＭＲデータと一致した。同一のア
セチル生成物がＢＢＭ−２０４０Ｂのアセチル化で得ら
れた。IIを−２０℃でｍ−クロロ過安息香酸で処理する
とオキソ化合物III （Ｍ+ ：ｍ／ｚ３６２）が得られ
た。III を６Ｎ ＨＣｌで２０時間１０５℃で酸加水分
解すると、４−ヒドロキシ−５−メトキシアントラニル
酸（IV）およびシス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン
（Ｖ）が得られた。
【００３１】
【化１１】 ＢＢＭ−２０４０Ａの３６０ＭＨｚスペクトル（第５
表）の一次解析を伴う上述の情報に基いて、ＢＢＭ−２
０４０Ａの構造は以下に示すとおりに決定された。
表）の一次解析を伴う上述の情報に基いて、ＢＢＭ−２
０４０Ａの構造は以下に示すとおりに決定された。
【００３２】
【化１２】 ＢＢＭ−２０４０ＡのＰＭＲスペクトルでは、２個の芳
香族プロトン、１個のＮＨ、１個のフェノール性水酸基
および２個のＯＣＨ3 基に指定され得る信号は同一条件
下で測定されたトメイマイシンの対応する信号と非常に
似ている。カルビノールアミンカーボン上のプロトン
（Ｈ11）は二重線として共鳴し、これはδ：７．９４ｐ
ｐｍ（ＮＨ）の照射で一重線に収束した。ＢＢＭ−２０
４０Ａで認められたＨ11とＨ11a との間のカップリング
の欠除はまたＣ11で「Ｒ」配位およびＣ11a で「Ｓ」を
有するアントラマイシン−トメイマイシン群抗生物質に
ついても報告されている。すなわち、ＢＢＭ−２０４０
Ａの１，４−ベンゾジアゼピン部分はトメイマイシンの
それと同一である筈である。ＢＢＭ−２０４０Ａのアル
コール性水酸基は二重線としてδ：６．３４ｐｐｍで観
察された。脱カップリング実験により、このプロトンは
δ：４．５３ｐｐｍでのメチンプロトン（Ｈ2 ）とカッ
プリングし、次いで高磁場メチレンプロトンＨ1Aおよび
Ｈ1B（δ：２．３９および２．５７）と、そしてまた
δ：４．１４ｐｐｍでプロトン（Ｈ3A）とカップリング
した。非均等なメチレンプロトンの一方を照射すると
δ：４．０８（Ｈ11a ）の三重線プロトンを二重線に変
換し、そしてＨ2 プロトンの分割パターンに著しい変化
をもたらした。これらのＰＭＲデータはＢＢＭ−２０４
０Ａの第二水酸基がピロリジン環のＣ−２に位置してい
るとの指定と一致する。ＢＢＭ−２０４０ＡのＣＭＲス
ペクトルは１４カーボン（第６表）の存在を立証し、そ
の指定はオフ・レゾナンス脱カップリング実験に基きか
つネオトラマイシンの文献データと比較してされたもの
である。
香族プロトン、１個のＮＨ、１個のフェノール性水酸基
および２個のＯＣＨ3 基に指定され得る信号は同一条件
下で測定されたトメイマイシンの対応する信号と非常に
似ている。カルビノールアミンカーボン上のプロトン
（Ｈ11）は二重線として共鳴し、これはδ：７．９４ｐ
ｐｍ（ＮＨ）の照射で一重線に収束した。ＢＢＭ−２０
４０Ａで認められたＨ11とＨ11a との間のカップリング
の欠除はまたＣ11で「Ｒ」配位およびＣ11a で「Ｓ」を
有するアントラマイシン−トメイマイシン群抗生物質に
ついても報告されている。すなわち、ＢＢＭ−２０４０
Ａの１，４−ベンゾジアゼピン部分はトメイマイシンの
それと同一である筈である。ＢＢＭ−２０４０Ａのアル
コール性水酸基は二重線としてδ：６．３４ｐｐｍで観
察された。脱カップリング実験により、このプロトンは
δ：４．５３ｐｐｍでのメチンプロトン（Ｈ2 ）とカッ
プリングし、次いで高磁場メチレンプロトンＨ1Aおよび
Ｈ1B（δ：２．３９および２．５７）と、そしてまた
δ：４．１４ｐｐｍでプロトン（Ｈ3A）とカップリング
した。非均等なメチレンプロトンの一方を照射すると
δ：４．０８（Ｈ11a ）の三重線プロトンを二重線に変
換し、そしてＨ2 プロトンの分割パターンに著しい変化
をもたらした。これらのＰＭＲデータはＢＢＭ−２０４
０Ａの第二水酸基がピロリジン環のＣ−２に位置してい
るとの指定と一致する。ＢＢＭ−２０４０ＡのＣＭＲス
ペクトルは１４カーボン（第６表）の存在を立証し、そ
の指定はオフ・レゾナンス脱カップリング実験に基きか
つネオトラマイシンの文献データと比較してされたもの
である。
【００３３】それで、ＢＢＭ−２０４０Ａの構造は（２
Ｓ，１１ａＳ）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒド
ロ−２，８−ジヒドロキシ−７，１１−ジメトキシ−５
−オキソ−１Ｈ−ピロロ（２，１−Ｃ）（１，４）ベン
ゾジアゼピンであると決定され、またＢＢＭ−２０４０
Ｂの構造は以下に示すとおりのそのデスメタノール形態
であると決定された。
Ｓ，１１ａＳ）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒド
ロ−２，８−ジヒドロキシ−７，１１−ジメトキシ−５
−オキソ−１Ｈ−ピロロ（２，１−Ｃ）（１，４）ベン
ゾジアゼピンであると決定され、またＢＢＭ−２０４０
Ｂの構造は以下に示すとおりのそのデスメタノール形態
であると決定された。
【化１３】
【００３４】ＢＢＭ−２０４０ＡおよびＢの生物学的性
質 ＢＢＭ−２０４０の最小阻止濃度（ＭＩＣ）を連続二倍
寒天希釈法により種々のグラム陽性、グラム陰性および
抗酸菌について測定した。栄養寒天培地をグラム陽性お
よびグラム陰性菌について使用し、またＮｏ．１００１
培地（３％グリセロール、０．３％Ｌ−グルタミン酸ナ
トリウム、０．２％ペプトン、０．３１％Ｎａ2 ＨＰＯ
4 、０．１％ＫＨ2 ＰＯ4 、０．００５％クエン酸アン
モニウム、０．００１％ＭｇＳＯ4 および１．５％寒
天）を抗酸菌について使用した。第８表に示したよう
に、ＢＢＭ−２０４０ＡおよびＢはストレプトコッカス
・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇ
ｅｎｅｓ）、ミクロコッカス・ルテウス（Ｍｉｃｒｏｃ
ｏｃｃｕｓ ｌｕｔｅｕｓ）、ミクロコッカス・フラバ
ス（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆｌａｖｕｓ）およびマ
イコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）菌株
に対して弱い抗菌活性を示した。ＢＢＭ−２０４０の抗
菌スペクトルはネオトラマイシンのそれと類似してい
る。ＢＢＭ−２０４０は１００ｍｃｇ／ｍｌの濃度まで
溶原菌でプロファージを誘起しない。
質 ＢＢＭ−２０４０の最小阻止濃度（ＭＩＣ）を連続二倍
寒天希釈法により種々のグラム陽性、グラム陰性および
抗酸菌について測定した。栄養寒天培地をグラム陽性お
よびグラム陰性菌について使用し、またＮｏ．１００１
培地（３％グリセロール、０．３％Ｌ−グルタミン酸ナ
トリウム、０．２％ペプトン、０．３１％Ｎａ2 ＨＰＯ
4 、０．１％ＫＨ2 ＰＯ4 、０．００５％クエン酸アン
モニウム、０．００１％ＭｇＳＯ4 および１．５％寒
天）を抗酸菌について使用した。第８表に示したよう
に、ＢＢＭ−２０４０ＡおよびＢはストレプトコッカス
・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇ
ｅｎｅｓ）、ミクロコッカス・ルテウス（Ｍｉｃｒｏｃ
ｏｃｃｕｓ ｌｕｔｅｕｓ）、ミクロコッカス・フラバ
ス（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆｌａｖｕｓ）およびマ
イコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）菌株
に対して弱い抗菌活性を示した。ＢＢＭ−２０４０の抗
菌スペクトルはネオトラマイシンのそれと類似してい
る。ＢＢＭ−２０４０は１００ｍｃｇ／ｍｌの濃度まで
溶原菌でプロファージを誘起しない。
【００３５】
【表１０】 ＢＢＭ−２０４０ＡおよびＢの抗腫瘍活性をマウス（Ｂ
ＤＦ系）でリンパ性白血病Ｐ３８８に対して測定した。
各マウスに腫瘍細胞１０6 を腹腔内に接種した。供試化
合物の段階付け投与量を腫瘍移植後２４時間にマウスに
腹腔内投与した。１日１回９日間処置をした（ｑｄ１→
９スケジュール）。ネオトラマイシンを対照化合物とし
て比較試験した。結果を第９表に示す。この実験ではＢ
ＢＭ−２０４０Ａおよびネオトラマイシンは同様に活性
であったが、ＢＢＭ−２０４０ＢはＢＢＭ−２０４０Ａ
よりも若干活性が低かった。ＢＢＭ−２０４０Ａおよび
Ｂの急性毒性をマウス（ｄｄｙ系）で単独腹腔内投与に
より測定した。ＬＤ50はそれぞれ３４ｍｇ／ｋｇおよび
５７ｍｇ／ｋｇであった。ネオトラマイシンの腹腔内Ｌ
Ｄ50は２０−３０ｍｇ／ｋｇであると報告されている。
ＤＦ系）でリンパ性白血病Ｐ３８８に対して測定した。
各マウスに腫瘍細胞１０6 を腹腔内に接種した。供試化
合物の段階付け投与量を腫瘍移植後２４時間にマウスに
腹腔内投与した。１日１回９日間処置をした（ｑｄ１→
９スケジュール）。ネオトラマイシンを対照化合物とし
て比較試験した。結果を第９表に示す。この実験ではＢ
ＢＭ−２０４０Ａおよびネオトラマイシンは同様に活性
であったが、ＢＢＭ−２０４０ＢはＢＢＭ−２０４０Ａ
よりも若干活性が低かった。ＢＢＭ−２０４０Ａおよび
Ｂの急性毒性をマウス（ｄｄｙ系）で単独腹腔内投与に
より測定した。ＬＤ50はそれぞれ３４ｍｇ／ｋｇおよび
５７ｍｇ／ｋｇであった。ネオトラマイシンの腹腔内Ｌ
Ｄ50は２０−３０ｍｇ／ｋｇであると報告されている。
【００３６】
【表１１】 ＢＢＭ−２０４０Ａの抗腫瘍活性はまたＢＢＭ−２０４
０ＡをネオトラマイシンおよびＢＢＭ−２０４０Ａの２
β−ヒドロキシエピマーとの比較においてＰ３８８白血
病に対して試験した第二の実験によっても証明された。
この実験では、リンパ性白血病Ｐ３８８を接種量１０6
細胞／マウスで雄ＢＤＦ1 マウスに腹腔内に移植した。
供試化合物をジメチルスルホキサイド１０％を含む０．
９％食塩水に溶解した。段階付け投与量の供試化合物を
腫瘍移植後２４時間にマウスに腹腔内投与した。この処
置を１日１回９日間続けた。実験結果を以下の第１０表
に示す。ＢＢＭ−２０４０Ａおよびネオトラマイシンは
同様に活性であったが、ＢＢＭ−２０４０Ａの２β−ヒ
ドロキシエピマーは供試最大投与量１ｍｇ／ｋｇ／日で
無効であった。
０ＡをネオトラマイシンおよびＢＢＭ−２０４０Ａの２
β−ヒドロキシエピマーとの比較においてＰ３８８白血
病に対して試験した第二の実験によっても証明された。
この実験では、リンパ性白血病Ｐ３８８を接種量１０6
細胞／マウスで雄ＢＤＦ1 マウスに腹腔内に移植した。
供試化合物をジメチルスルホキサイド１０％を含む０．
９％食塩水に溶解した。段階付け投与量の供試化合物を
腫瘍移植後２４時間にマウスに腹腔内投与した。この処
置を１日１回９日間続けた。実験結果を以下の第１０表
に示す。ＢＢＭ−２０４０Ａおよびネオトラマイシンは
同様に活性であったが、ＢＢＭ−２０４０Ａの２β−ヒ
ドロキシエピマーは供試最大投与量１ｍｇ／ｋｇ／日で
無効であった。
【００３７】
【表１２】 前述の如く、ＢＢＭ−２０４０ＡおよびＢは種々のグラ
ム陽性および抗酸菌に対して抗菌活性を有し、それでこ
れらの細菌によって起る感染症について哺乳動物および
その他の動物の治療的処置に有用である。更に、これら
の抗生物質は抗菌剤のその他の通常の適用例例えば医療
および歯科用機器の消毒にも利用し得る。マウスのＰ３
８８白血病に対して示す著しい抗腫瘍活性により、ＢＢ
Ｍ−２０４０ＡおよびＢは哺乳動物の腫瘍の生長を阻止
するのに治療上有用でもあることがわかる。従って、本
発明は、細菌感染症または亜性腫瘍に罹っている動物宿
主にＢＢＭ−２０４０ＡまたはＢあるいはその製薬組成
物の有効な抗菌または腫瘍阻害投与量を投与することを
特徴とする該宿主を治療的に処置する方法を提供するも
のである。他の特徴では、本発明により不活性製薬上許
容し得る担体または希釈剤と組合さったＢＢＭ−２０４
０ＡまたはＢあるいはその混合物の有効な抗菌または腫
瘍阻害量を包含する製薬組成物が提供される。これらの
組成物は非経口投与に適した任意の製薬形態に調製する
ことができる。
ム陽性および抗酸菌に対して抗菌活性を有し、それでこ
れらの細菌によって起る感染症について哺乳動物および
その他の動物の治療的処置に有用である。更に、これら
の抗生物質は抗菌剤のその他の通常の適用例例えば医療
および歯科用機器の消毒にも利用し得る。マウスのＰ３
８８白血病に対して示す著しい抗腫瘍活性により、ＢＢ
Ｍ−２０４０ＡおよびＢは哺乳動物の腫瘍の生長を阻止
するのに治療上有用でもあることがわかる。従って、本
発明は、細菌感染症または亜性腫瘍に罹っている動物宿
主にＢＢＭ−２０４０ＡまたはＢあるいはその製薬組成
物の有効な抗菌または腫瘍阻害投与量を投与することを
特徴とする該宿主を治療的に処置する方法を提供するも
のである。他の特徴では、本発明により不活性製薬上許
容し得る担体または希釈剤と組合さったＢＢＭ−２０４
０ＡまたはＢあるいはその混合物の有効な抗菌または腫
瘍阻害量を包含する製薬組成物が提供される。これらの
組成物は非経口投与に適した任意の製薬形態に調製する
ことができる。
【００３８】本発明による非経口投与のための製剤には
無菌の水性または非水性溶液、懸濁剤または乳剤が包含
される。これらの製剤はまた使用直前に滅菌水、生理食
塩水またはいくつかのその他の無菌の注射可能な媒質に
溶解し得る無菌の固形組成物の形態で製造することもで
きる。ＢＢＭ−２０４０抗生物質の実際に好ましい使用
量は、処方される特別な組成物、適用の様式ならびに処
置される特別な部位、宿主および疾病に従って変ること
が明らかであろう。薬物の作用を変化させる多くの要
素、例えば年令、体重、性別、食事、投与時、投与経
路、排泄率、宿主の状態、薬物の組合せ、反応感度およ
び疾病の程度は当業者により考慮されよう。投与は最大
耐容投与量の範囲内で連続または定期的に行うことがで
きる。所定の条件の組合せのための最適の適用率は上記
のガイドラインに鑑み通常の適用量投与試験を使用して
当業者が確かめることができる。以下の実施例は例示の
目的のためにのみ掲げるものであって、本発明の範囲を
限定することを企図していない。
無菌の水性または非水性溶液、懸濁剤または乳剤が包含
される。これらの製剤はまた使用直前に滅菌水、生理食
塩水またはいくつかのその他の無菌の注射可能な媒質に
溶解し得る無菌の固形組成物の形態で製造することもで
きる。ＢＢＭ−２０４０抗生物質の実際に好ましい使用
量は、処方される特別な組成物、適用の様式ならびに処
置される特別な部位、宿主および疾病に従って変ること
が明らかであろう。薬物の作用を変化させる多くの要
素、例えば年令、体重、性別、食事、投与時、投与経
路、排泄率、宿主の状態、薬物の組合せ、反応感度およ
び疾病の程度は当業者により考慮されよう。投与は最大
耐容投与量の範囲内で連続または定期的に行うことがで
きる。所定の条件の組合せのための最適の適用率は上記
のガイドラインに鑑み通常の適用量投与試験を使用して
当業者が確かめることができる。以下の実施例は例示の
目的のためにのみ掲げるものであって、本発明の範囲を
限定することを企図していない。
【００３９】実施例１ ＢＢＭ−２０４０の醗酵 ストレプトマイセス（Ｓｔｒｅｐｔｍｙｃｅｓ）ｓｐ．
菌株Ｎｏ．Ｊ５７６−９９の良く生育した寒天斜面培地
を用いて大豆粉３．０％、とうもろこしでん粉２．０
％、ＣａＣＯ3 １．０％およびＭｇＳＯ4 ・７Ｈ2 Ｏの
０．３３％を含み、滅菌前７．０にｐＨを調節した種培
地に接種した。種培地を２８０℃で３日間を回転振とう
機（２５０ｒｐｍ）で培養し、そして生育物４ｍｌを種
培地と同一組成を有する醗酵培地１００ｍｌの入った５
００ｍｌのエルレンマイエルフラスコに移した。醗酵を
２８℃で回転振とう機で行い、そして醗酵ブロス中の抗
生物質活性を、バチルス・スブチリス（Ｂａｃｉｌｌｕ
ｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ）Ｍ４５（Ｒｅｃ- 変異株）を供
試菌として使用するペーパー・ディスク寒天拡散検定法
により測定した。醗酵の進行につれてブロスのｐＨが徐
々に上昇し、そして１２０時間後５０ｍｃｇ／ｍｌのピ
ーク抗生物質力価が得られたとき８．０−８．２となっ
た。
菌株Ｎｏ．Ｊ５７６−９９の良く生育した寒天斜面培地
を用いて大豆粉３．０％、とうもろこしでん粉２．０
％、ＣａＣＯ3 １．０％およびＭｇＳＯ4 ・７Ｈ2 Ｏの
０．３３％を含み、滅菌前７．０にｐＨを調節した種培
地に接種した。種培地を２８０℃で３日間を回転振とう
機（２５０ｒｐｍ）で培養し、そして生育物４ｍｌを種
培地と同一組成を有する醗酵培地１００ｍｌの入った５
００ｍｌのエルレンマイエルフラスコに移した。醗酵を
２８℃で回転振とう機で行い、そして醗酵ブロス中の抗
生物質活性を、バチルス・スブチリス（Ｂａｃｉｌｌｕ
ｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ）Ｍ４５（Ｒｅｃ- 変異株）を供
試菌として使用するペーパー・ディスク寒天拡散検定法
により測定した。醗酵の進行につれてブロスのｐＨが徐
々に上昇し、そして１２０時間後５０ｍｃｇ／ｍｌのピ
ーク抗生物質力価が得られたとき８．０−８．２となっ
た。
【００４０】実施例２ ＢＢＭ−２０４０Ａの単離 実施例１に従って得られた採集ブロス（２０リットル）
を連続遠心分離機〔コクサン（Ｋｏｋｕｓａｎ）Ｈ−６
００〕を用いて菌糸ケーキおよびブロス上澄液に分離し
た。菌糸ケーキをメタノール３リットルと共に３０分間
かくはんし、そしてメタノール抽出液を水溶液（４００
ｍｌ）に濃縮した。ブロス上澄液をダイアイオン（ＤＩ
ＡＩＯＮ）ＨＰ−２０（２リットル）のカラムに入れ、
そして水（３リットル）で洗った後カラムをｎ−ブタノ
ール−メタノール−水（２：１：１ｖ／ｖ）の混合物で
展開して抗生物質活性分を溶出した。活性溶出液を真空
濃縮して水性濃縮液（４００ｍｌ）とし、そして菌糸抽
出液から得られた水性濃縮液と合した。混合物を酢酸エ
チル８００ｍｌ ２部分量で洗い、ｎ−ブタノール８０
０ｍｌ ２部分量で抽出した。ブタノール抽出液を合
し、真空で濃縮すると褐色を帯びた固体として粗製ＢＢ
Ｍ−２０４０が得られた（６．６ｇ）。この固体を小量
のメタノールに溶解し、シリカゲル〔ワコーゲル（Ｗａ
ｋｏｇｅｌ）Ｃ−２００、１００ｇ〕のカラムに充てん
し、そしてこのカラムを酢酸エチル−メタノール（９：
１ｖ／ｖ）の混合物で展開した。溶出をバイオアッセイ
（Ｂ．スブチリスＭ４５）および２５４ｎｍでのＵＶ吸
収によりモニターした。クロマトグラフィー処理を５℃
で冷い室内で行った。活性溶出液を合し、真空濃縮し、
そして凍結乾燥した。このようにして得られた無定形白
色固体をメタノールから結晶化させると無色針状晶とし
て純粋なＢＢＭ−２０４０Ａ生産物（１．１０ｇ）が得
られた。
を連続遠心分離機〔コクサン（Ｋｏｋｕｓａｎ）Ｈ−６
００〕を用いて菌糸ケーキおよびブロス上澄液に分離し
た。菌糸ケーキをメタノール３リットルと共に３０分間
かくはんし、そしてメタノール抽出液を水溶液（４００
ｍｌ）に濃縮した。ブロス上澄液をダイアイオン（ＤＩ
ＡＩＯＮ）ＨＰ−２０（２リットル）のカラムに入れ、
そして水（３リットル）で洗った後カラムをｎ−ブタノ
ール−メタノール−水（２：１：１ｖ／ｖ）の混合物で
展開して抗生物質活性分を溶出した。活性溶出液を真空
濃縮して水性濃縮液（４００ｍｌ）とし、そして菌糸抽
出液から得られた水性濃縮液と合した。混合物を酢酸エ
チル８００ｍｌ ２部分量で洗い、ｎ−ブタノール８０
０ｍｌ ２部分量で抽出した。ブタノール抽出液を合
し、真空で濃縮すると褐色を帯びた固体として粗製ＢＢ
Ｍ−２０４０が得られた（６．６ｇ）。この固体を小量
のメタノールに溶解し、シリカゲル〔ワコーゲル（Ｗａ
ｋｏｇｅｌ）Ｃ−２００、１００ｇ〕のカラムに充てん
し、そしてこのカラムを酢酸エチル−メタノール（９：
１ｖ／ｖ）の混合物で展開した。溶出をバイオアッセイ
（Ｂ．スブチリスＭ４５）および２５４ｎｍでのＵＶ吸
収によりモニターした。クロマトグラフィー処理を５℃
で冷い室内で行った。活性溶出液を合し、真空濃縮し、
そして凍結乾燥した。このようにして得られた無定形白
色固体をメタノールから結晶化させると無色針状晶とし
て純粋なＢＢＭ−２０４０Ａ生産物（１．１０ｇ）が得
られた。
【００４１】実施例３ ＢＢＭ−２０４０Ｂの単離 実施例１で得られた醗酵ブロス（５０リットル）を連続
遠心分離装置で遠心分離した。集めた菌糸ケーキを３０
分間８０％水性アセトン（１４リットル）と共に均質化
し、そして不溶物を濾去した。濾液を水溶液に真空濃縮
し、このものをブロス上澄液と合し、そしてダイアイオ
ンＨＰ−２０（２．５リットル）のカラムを通した。カ
ラムを水（８リットル）で洗い、そして活性分を８０％
水性アセトンで溶離した。合した活性溶出液（８リット
ル）を真空濃縮して水溶液（２リットル）とし、これを
酢酸エチル２リットル２部分量で洗い、次にｎ−ブタノ
ール２リットル２部分量で抽出した。ｎ−ブタノール抽
出液を合し、真空蒸発するとＢＢＭ−２０４０Ｂの粗製
固体（２３．９ｇ）が得られた。ＢＢＭ−２０４０Ｂは
溶液中で比較的不安定であるので、下記のクロマトグラ
フィー処理を冷い室（５℃）で行った。ＢＢＭ−２０４
０Ｂの粗製固体（２３ｇ）を小量のアセトニトリルに溶
解し、そしてシリカゲル（２００ｇ）カラムに入れた。
このカラムを９５％水性アセトニトリルで展開し、そし
て溶出をバイオアッセイ（Ｂ．スブチリスＭ４５）およ
びＴＬＣ（ＳｉＯ2 ：ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ＝４：１ｖ
／ｖ）でモニターした。適切なフラクショクを集め、３
５℃以下で真空濃縮し、そして凍結乾燥すると無定形白
色粉末としてＢＢＭ−２０４０Ｂの純粋な試料（３．３
０ｇ）が得られた。
遠心分離装置で遠心分離した。集めた菌糸ケーキを３０
分間８０％水性アセトン（１４リットル）と共に均質化
し、そして不溶物を濾去した。濾液を水溶液に真空濃縮
し、このものをブロス上澄液と合し、そしてダイアイオ
ンＨＰ−２０（２．５リットル）のカラムを通した。カ
ラムを水（８リットル）で洗い、そして活性分を８０％
水性アセトンで溶離した。合した活性溶出液（８リット
ル）を真空濃縮して水溶液（２リットル）とし、これを
酢酸エチル２リットル２部分量で洗い、次にｎ−ブタノ
ール２リットル２部分量で抽出した。ｎ−ブタノール抽
出液を合し、真空蒸発するとＢＢＭ−２０４０Ｂの粗製
固体（２３．９ｇ）が得られた。ＢＢＭ−２０４０Ｂは
溶液中で比較的不安定であるので、下記のクロマトグラ
フィー処理を冷い室（５℃）で行った。ＢＢＭ−２０４
０Ｂの粗製固体（２３ｇ）を小量のアセトニトリルに溶
解し、そしてシリカゲル（２００ｇ）カラムに入れた。
このカラムを９５％水性アセトニトリルで展開し、そし
て溶出をバイオアッセイ（Ｂ．スブチリスＭ４５）およ
びＴＬＣ（ＳｉＯ2 ：ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ＝４：１ｖ
／ｖ）でモニターした。適切なフラクショクを集め、３
５℃以下で真空濃縮し、そして凍結乾燥すると無定形白
色粉末としてＢＢＭ−２０４０Ｂの純粋な試料（３．３
０ｇ）が得られた。
【図１】ＢＢＭ−２０４０Ａの赤外吸収スペクトル（Ｋ
Ｂｒペレット）を示す。
Ｂｒペレット）を示す。
【図２】ＢＢＭ−２０４０Ｂの赤外吸収スペクトル（Ｋ
Ｂｒペレット）を示す。
Ｂｒペレット）を示す。
【図３】ピリジン−ｄ5 （６０ＭＨｚ）でのＢＢＭ−２
０４０ＡのＰＭＲスペクトルを示す。
０４０ＡのＰＭＲスペクトルを示す。
【図４】ピリジン−ｄ5 （６０ＭＨｚ）でのＢＢＭ−２
０４０ＢのＰＭＲスペクトルを示す。
０４０ＢのＰＭＲスペクトルを示す。
【図５】アセトニトリル、０．１ＮＨＣｌ−アセトニト
リル（１：９ｖ／ｖ）および０．１Ｎ ＮａＯＨ−アセ
トニトリル（１：９ｖ／ｖ）中のＢＢＭ−２０４０Ａの
紫外吸収スペクトルを示す。
リル（１：９ｖ／ｖ）および０．１Ｎ ＮａＯＨ−アセ
トニトリル（１：９ｖ／ｖ）中のＢＢＭ−２０４０Ａの
紫外吸収スペクトルを示す。
【図６】アセトニトリル、０．１ＮＨＣｌ−アセトニト
リル（１：９ｖ／ｖ）および０．１Ｎ ＮａＯＨ−アセ
トニトリル（１：９ｖ／ｖ）中のＢＢＭ−２０４０Ｂの
紫外吸収スペクトルを示す。
リル（１：９ｖ／ｖ）および０．１Ｎ ＮａＯＨ−アセ
トニトリル（１：９ｖ／ｖ）中のＢＢＭ−２０４０Ｂの
紫外吸収スペクトルを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ１２Ｎ 1/20 Ａ Ｃ１２Ｒ 1:465） (Ｃ１２Ｐ 17/18 Ｃ１２Ｒ 1:465）
Claims (3)
- 【請求項１】 微生物ストレプトマイセスｓｐ．ＡＴＣ
Ｃ ３９１４３。 - 【請求項２】 微生物ストレプトマイセスｓｐ．ＡＴＣ
Ｃ ３９１４３の生物学的に純粋な培養物であり、而し
て窒素および炭素の同化可能な源を含有する水性栄養培
地中の培養で採取可能な量で抗生物質ＢＢＭ−２０４０
を生産し得る該培養物である特許請求の範囲第１項記載
の微生物。 - 【請求項３】 長い分枝状の気菌糸を生じ、胞子連鎖は
単軸または気菌糸の菌糸先端に形成され、３−１０胞子
／鎖を有する短い、直線状もしくはかぎ状胞子連鎖がベ
ネット寒天（Ｂｅｎｎｅｔｔ’ｓ ａｇａｒ）およびオ
ートミール寒天で生成され、長い、不規則に渦巻いた、
開いたらせん形もしくは波状の胞子連鎖がツアペック
（Ｃｚａｐｅｋ’ｓ）ショ糖、硝酸塩寒天培地で形成さ
れ、胞子連鎖の先端に密な渦巻きもしくはループが往々
にして密な球状体として観察され、成熟後、ビーズ状の
間隔のあいた胞子配列が普通観察され、胞子は球形、長
円形もしくは楕円形（０．６−１．０×０．６−１．５
μｍ）であり、滑かな表面を有し、胞子のう、遊走性胞
子および菌核は生成せずＩＳＰ培地で良く増殖し、気菌
糸はツアペック・しょ糖−硝酸塩寒天、無機塩−でん粉
寒天およびベネット寒天で豊富に生成し、一方酵母エキ
ス−麦芽エキス寒天およびオートミール寒天では微弱に
生成し、気菌糸の集団の色は白−黄色味を帯びた白で、
基底菌糸は黄色味を帯びた−明るい褐色であり、メラノ
イドおよびその他の拡散性色素は形成されず、普通の生
育のための温度は２０℃乃至４７℃の範囲で、５０℃で
は生育がみられず、塩化ナトリウムに対する耐容性が高
く、１５％以下のＮａＣｌ濃度で生育し、次なる培養特
性および生理的特性を有し、 培養特性 トリプトン−酵母エキスブロス Ｇ 普通生育、およびむら毛形成、淡黄色 （ＩＳＰＮｏ．１） ペレット しょ糖−硝酸塩寒天 Ｇ 豊富 （ツアペック寒天） Ｒ 黄色味を帯びた白（９２）〜中程度の 黄色味を帯びた褐色（７７） Ａ 豊富、白（２６３）〜黄色を帯びた白 （９２） Ｄ なし グルコース−アスパラギン寒天 Ｇ 微弱 Ｒ 黄色味を帯びた白（９２） Ａ なし Ｄ なし グリセロール−アスパラギン寒天 Ｇ 普通 （ＩＳＰ Ｎｏ．５） Ｒ 黄色味を帯びた白（９２）〜 灰黄（９０） Ａ 普通、白（２６３）〜黄色味を帯びた 白（９２） Ｄ なし 無機塩−でん粉寒天 Ｇ 豊富 Ｒ 淡黄（８９）〜中程度オリーブ褐 （９５） Ａ 豊富、白（２６３）〜黄色味を帯びた 白（９２） Ｄ なし チロシン寒天 Ｇ 豊富 （ＩＳＰ Ｎｏ．７） Ｒ 黄白（９２）〜中程度黄褐（７７） Ａ 普通、白（２６３）〜黄色味を帯びた 白（９２） Ｄ なし 栄養培地 Ｇ 微弱〜普通 Ｒ 黄色味を帯びた白（９２）〜淡黄 （８９） Ａ 微弱、白（２６３）〜黄色味を帯びた 白（９２） Ｄ なし 酵母エキス−麦芽エキス寒天 Ｇ 豊富 （ＩＳＰ Ｎｏ．２） Ｒ 淡黄（８９）〜暗橙黄（７２） Ａ 微弱〜普通、白（２６３） Ｄ 中程度黄褐（７７） オートミール寒天 Ｇ 微弱〜普通 （ＩＳＰ Ｎｏ．３） Ｒ 黄色味を帯びた白（９２） Ａ 微弱、白（２６３） Ｄ なし ベネット寒天 Ｇ 豊富 Ｒ 暗橙黄（７２）〜中程度黄褐（７７） Ａ 豊富、白（２６３）〜黄色味を帯びた 白（９２） Ｄ なし ペプトン−酵母エキス−鉄寒天 Ｇ 微弱〜普通 （ＩＳＰ Ｎｏ．６） Ｒ 灰黄（９０） Ａ 微弱、白（２６３）〜黄色味を帯びた 白（９２） Ｄ 明るいオリーブ褐（９４） ＊ ２８℃で３週間培養後観察 ＊＊ 略語：Ｇ＝生育 Ｒ＝裏面の色 Ａ＝気菌糸 Ｄ＝拡散性色素 ＊＊＊ 括弧内の色および番号は「ケリイ、Ｋ．Ｌアン
ドＤ．Ｂ．ジュド：ＩＳＣＣ−ＮＢＳ カラー・ネーム
・チャート・イラストレーテッド・ウイズ・セントロイ
ド・カラーズ、ＵＳデプト・オブ・コム、サーキュラー
５５３、ワシントンＤＣ、１９７５年１１月」（Ｋｅｌ
ｌｙ，Ｋ．Ｌ．＆Ｄ．Ｂ．Ｊｕｄｄ：ＩＳＣＣ−ＮＢＲ
ｃｏｌｏｒ−ｍａｍｅ ｃｈａｒｔｓ ｉｌｌｕｓｔ
ｒａｔｅｄｗｉｔｈ Ｃｅｎｔｒｏｉｄ Ｃｏｌｏｒ
ｓ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐｔ．ｏｆ Ｃｏｍｍ．，Ｃｉｒ．５
５３，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，Ｎｏｖ．，１
９７５）に従う。 試 験 反 応 方法および培地 生育温度範囲 ２８℃〜４３℃で最大生育。 ベネット寒天 ２０℃〜４７℃で普通生育。 １０℃および５０℃で生育せず。 ゼラチン液化 液化 グルコース−ペプト ン−ゼラチン培地 でん粉加水分 加水分解 でん粉寒天平板 解脱脂乳での 凝固しないし、ペプトン化もしない ディフコ（Difco) 反応 脱脂乳 メラノイド色 形成しない チロシン寒天、ペプ 素形成 トン−酵母−鉄寒天 およびトリプトン− 酵母エキスブロス 硝酸塩還元 陰性 ツアペックグルコー ス−硝酸塩ブロスお よびグルコース−酵 母エキスブロス ｐＨ耐容性 ｐＨ５．０〜１０で生育、４．５で 酵母エキス−麦芽エ 生育せず キス寒天 ＮａＣｌ耐容性 極めて耐性 １％酵母エキス、 １５％以下で生育 ２％可溶性でん粉、 １．５％寒天 リゾチーム 極めて耐性 トリプシダーゼ大豆 耐容性 ０．１、０．０１、０．００１および ブロス＋ ０．０００１％で生育 １．５％寒天 炭水化物利用パターンは次の通りであり、炭素源の利用 グリセロール ＋ Ｄ（−）−アラビノース ＋ Ｌ（＋）−アラビノース ＋ Ｄ−キシロース ＋ Ｄ−リボース ＋ Ｌ−ラムノース ＋ Ｄ−グルコース ＋ Ｄ−ガラクトース ＋ Ｄ−フルクトース ＋ Ｄ−マンノース ＋ Ｌ（−）−ソルボース − しょ糖 ＋ 乳糖 ＋ セルビオース ＋ メリビオース − トレハロース ＋ ラフイノース ＋ Ｄ（＋）−メレジトース − 可溶性でん粉 ＋ セルロース − ズルシット − イフシット ＋ Ｄ−マンニット ＋ Ｄ−ソルビット ＋ サリシン ＋ 基礎培地：プリダム−ゴットリーブ（Ｐｒｉｄｈａｍ−
Ｇｏｔｔｌｉｅｂ’ｓ）無機培地 ２８℃で３週間培養液に観察 その精製細胞壁はＬＬ−ジアミノピメリン酸およびグリ
シンを含有し、全細胞加水分解物はリボースおよびマン
ノースを含有しているがその他の鑑別糖を欠いており、
その化学組成は細胞壁タイプＩの放線菌に属する微生物
であることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の微
生物。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
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| US06/401,469 US4464467A (en) | 1982-07-26 | 1982-07-26 | Antitumor antibiotics produced by new streptomyces |
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|---|---|---|---|
| JP58135283A Division JPS5936678A (ja) | 1982-07-26 | 1983-07-26 | 抗腫瘍抗生物質 |
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|---|---|
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| JP58135283A Granted JPS5936678A (ja) | 1982-07-26 | 1983-07-26 | 抗腫瘍抗生物質 |
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