JPH0576467B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

米国特許第3965143号は式

【化】 〔式中R₁，R₂，R₃，R₄，R₆およびR₇は水素ま
たは低級アルキル基であることができ、R₅は水
素または低級アルカノイル、テトラヒドロフラニ
ル、テトラヒドロピラン−２−イル、トリ（低級
アルキル）シリルまたは低級アルキル基であるこ
とができ、Ｘはカルボニル、ヒドロキシメチレン
または（低級アルカノイル）オキシメチレン基で
あり、Ｖはメチレン、ヒドロキシメチレン、（低
級アルカノイル）オキシメチレン、テトラヒドロ
フラニルオキシメチレン、テトラヒドロピラン−
２−イルオキシメチレンまたはトリ（低級アルキ
ル）シリルオキシメチレン基であり、Ｙはエチレ
ン、シス−ビニレンまたはトランス−ビニレン基
であり、Ｚはエチレン、シス−ビニレン、トラン
ス−ビニレンまたはエチニレン基であり、波線は
二者択一のαおよびβ立体化学配置を表わし、点
線は任意の二重結合の存在を示し、ｍは２より大
であつて、５より小の整数であり、そしてR₈は
３〜５個の炭素原子を有するアルキル基または５
〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表
わす〕 で示される化合物を一般的に記載しており、具体
的には式

【化】 の化合物であるメチル７−〔３（Ｒ）−ヒドロキシ
−2β−（４〔RS〕−４−シクロヘキシルメチル−４
−ヒドロキシ−４−メチル−トランス−１−ブテ
ニル）−５−オキソシクロペンタン〕−1α−ヘプ
タノエートを記載している。 英国特許第1492426号は構造式

【化】 〔式中R₁，R₂およびR₃は水素または１〜７個
の炭素原子を有するアルキル基であり；R₄は１
〜７個の炭素原子を有するアルキル基であり；
R₅は水素、１〜７個の炭素原子を有するアルキ
ル基または１〜７個の炭素原子を有するアルカノ
イル基であり；R₆は２〜４個の炭素原子を有す
るアルキル基または５〜７個の炭素原子を有する
シクロアルキル基であり；Ｘはカルボニルまたは
ヒドロキシメチレンであり；Ｖはメチレン、ヒド
ロキシメチレンまたはアルカノイルオキシメチレ
ンであり、ここでアルカノイル基は１〜７個の炭
素原子を含有し；またはＸがカルボニルである場
合に、Ｖはまた式

【化】 の基であることができ、この場合に一般式に点線
で示されている結合が存在し；Ｙはエチレンまた
はビニレンであり；Y′はビニレン、エチレンま
たは基

【化】 であり、ここでｎはゼロ〜１であり、そしてR₇
およびR₈は水素または１〜７個の炭素原子を有
するアルキル基であり；Ｚはエチレン、ビニレン
またはエチニレンであり；そして波線は二者択一
のαまたはβ立体化学配置またはエピマー混合物
を表わす〕 を有する化合物を記載している。 前記構造式に示されているアルキル基としては
メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、
ヘキシル、ヘプチルおよびその分枝鎖状異性体が
例示されている。 前記式で意図されているアルカノイル基として
はホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、バレリル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、お
よび相当する分枝鎖状異性体が例示されている。 前記式で意図されているシクロアルキル基とし
てはシクロペンチルおよびシクロヘキシルが例示
されている。 本発明の化合物は４−５位置にシスビニレン基
を有する点で構造上の差違を有する。 本発明は下記の式で示されるプロスタグラン
ジン化合物を包含する：

【式】 〔式中Ｘはシスまたはトランス−CH＝CH−，
−Ｃ≡Ｃ−、メチレンまたはエチレンを表わし； R₁は式

【式】 のシクロアルキル基を表わし、ここでｍは１〜３
（１と３を含む）であり、そしてR₂は水素または
ＸおよびR₁中の炭素原子の合計が７またはそれ
以下であるという条件付で低級アルキルであり； R′は１〜６個の炭素原子を有する低級アルキ
ル、ビニルまたはエチニルであり； Ｒはヒドロキシメチル、ヒドロキシアセチル
または−CO₂Ｒ′′′′であり、ここでＲ′′′′は水
素ま
たは１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルで
あり；そして 波線は任意のＲまたはＳ立体化学形態を表わ
す〕。 これらの化合物は強力な抗分泌性化合物であ
り、また減少した下痢副作用を有する細胞保護剤
（cytoprotective agents）である。 本発明の好適態様の化合物は下記式で示され
る：

【化】 （式中Ｒはヒドロキシメチル、ヒドロキシア
セチルまたは−CO₂Ｒ′′′′を表わし、ここでＲ
′′′′は水素または１〜６個の炭素原子を有する低
級アルキルを表わし；R′は１〜６個の炭素原子
を有する低級アルキル、ビニルまたはエチニルを
表わし；R″は３〜５個の炭素原子を有するシク
ロアルキルを表わし；そして波線は任意のＲ，Ｓ
立体化学形態を表わす〕。 本発明はＲが−CH₂−OH，−CO−CH₂CH
または−CO₂Ｒ′′′′（ここでＲ′′′′は水素また
はメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ペンチルまたはヘキシルのような低級アルキ
ルである）を表わし；R′が前記のような低級ア
ルキルまたはビニルあるいはエチニルを表わし；
そしてR″はシクロプロピル、１−メチルシクロ
プロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルの
ようなシクロアルキルを表わす式の化合物を包
含する。 本発明のもう１つの好適態様の化合物は下記式
で示される化合物である：

【式】 （式中Ｒ′′′′は水素または１〜６個の炭素原子
を有する低級アルキルを表わし；Ｘは−CH₂−，
−CH₂−CH₂−，−CH＝CH−または−Ｃ≡Ｃ−
を表わし；R₁はシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、１−メチルシクロプロピルまた
はシクロプロピルメチルを表わし；そして波線は
任意のＲ，Ｓ立体化学形態を表わす〕。 本発明の化合物は次の反応式により製造され
る：

【化】 この一般的反応は米国特許第4322543号および
同第4271314号に記載されている。これらの特許
はまた水素、メチル、エチル、イソプロピル、ブ
チル等からＲを変更する方法並びにメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ビニル、エチニル
等からR′を変更する方法を記載している。R′基
の変更は、たとえば本発明の例１により６−ヘプ
テン−３−オンを用いてR′がエチルである式
の化合物を生成させるか、または例２におけるメ
チルマグネシウムブロミドの代りにビニルマグネ
シウムブロミドを用いてR′がビニルである式
の化合物を生成させることにより達成される。 メチル７−〔3α−ヒドロキシ−2β−４−ヒドロ
キシ−４−メチル−６−（シクロペンチル−１−
トランス−ヘキセニル）−５−オキソシクロペン
タン〕−1α−ヘプト−４−シス−エノエート、例
２で生成される化合物および例３のシクロブチル
化合物は、これらの化合物が強力な抗分泌活性お
よび低い下痢誘発性を有することから本発明の好
適化合物である。これらの化合物の細胞保護性は
これらの化合物を潰瘍、膵臓炎および肝硬変のよ
うな肝臓病の処置に有効にする。 さらにまた、シクロペンチル誘導体（例２の化
合物）は下部食道括約筋を収縮させる特異な性質
を示す。この性質を有する化合物は逆流性食道炎
の処置に有用であることができる。 選ばれた投与経路に関係なく、本発明の新規化
合物は調剤技術で既知の慣用の方法により医薬と
して受容されうる投与形に製剤化することができ
る。 本発明の化合物は錠剤、カプセル剤、丸剤、粉
末または顆粒のような経口単位投与形で投与でき
る。これらの化合物はまた調剤技術で既知の形態
を用いて、腹腔内、皮下または筋肉内に投与でき
る。一般に、経口投与形が好ましい。有効で非毒
性量の化合物を処置に使用する。本発明の化合物
による細胞保護用の投与計画は患者の種、年令、
体重、性別および病気の状態、保護しようとする
器管、投与経路および使用する特定の化合物を含
む種々の因子により選択される。通常の技術を有
する医師は症状の進行を防止または軽減するに要
する細胞保護剤の有効量を容易に決定し、指示す
ることができる。このような処置では、医師は先
ず比較的低い投与量を使用し、次いで最高応答が
得られるまで投与量を増加することができる。本
発明の化合物の投与量は通常、0.01〜10.000μg／
Kgの範囲である。 本発明の化合物の細胞保護有用性はそれらのエ
タール誘発胃病巣を減じる能力を示す標準試験に
より証明される。 24時間断食させた成人した体重180〜220ｇの雄
のチヤールスリバー種ラツトに0.5mg／Kgを経口
投与する。30分後に、無水エタノール1.0mlを胃
内投与する。ラツトをアルコール投与後60分で犠
牲にし、その胃粘膜を病巣の存在について目で検
査する。病巣の数および重篤度を記録する。対照
群に比較して病巣の数および（または）重篤度に
統計学的に有意の減少を生じさせた場合に、その
化合物を活性であるとする。 胃分泌防止活性の検出に使用した標準試験方法
を下記に示す： 体重６〜11Kgの成人した雌のビーグル犬に全胃
単純トーマス型胃カニユーレをつける。 胃カニユーレ移植の外科手術から充分に回復し
た後に、犬をパブロフ型犬拘束吊り包帯で充分に
意識はあるが静かに立つているように訓練し、ヒ
スタミン静脈注入に慣らす。 実験は18時間、犬を水以外の食物を絶つて開始
する。0.15M塩化ナトリウムを6.5ml／時間の一
定速度で初期注入しながら、カニユーレに固定さ
れているプラスチツクビン中に採取された胃分泌
液を15分間隔で採取し、0.1ml近くまでの精度で
量を測定する。30〜45分の基礎的分泌期間の後
に、採取ビンを取り出し、投与用プラグを挿入
し、化合物を投与する。次いで直ちに塩類溶液
3.0mlで洗浄する。 30分の薬物吸収期間の終了後に、胃を空にし、
再び採取ビンを付け、30分間隔で採取を再び続け
る。同時的に、塩類溶液注入の代りに塩類溶液中
のヒスタミン２塩酸塩の15μｇ／Kg／時間の連続
静脈内注入を変えて４時間続ける。胃試料をPHお
よび滴定可能な酸度測定値について分析する。 測定または誘導された変化する数値についての
データの評価は処置後に記録された測定値をヒス
タミン刺戟だけを受けた同一群の動物について得
られた変化する数値と比較することにより行な
う。胃液量（ml／30分）、酸濃度（mEq／Ｌ）お
よび総酸産出量（mEq／30分）の３種のパラメ
ーターを個別に評価する。このようにして得られ
たデータを変化する数値のインターバル×インタ
ーバル対スチユーデントｔ−試験（interval by
interval paired Student′s ｔ−test）または二
元分析法を用いて分析し、作用の強度および持続
に係る指示値を得る。抑止％は４時間の処置時間
について集計した平均値を用いて計算する。活性
の持続は有意の抑止の時間の長さとする。 下痢は抗分泌性および細胞保護性プロスタグラ
ンジンが通常付随する望ましくない副作用であ
る。 下痢発症活性は下記の標準試験法により証明さ
れる。 １群６匹の体重範囲180〜200ｇの成人した雄の
チヤールスリバー種ラツトを試験物質の投与前の
24時間断食させる。被験プロスタグランジン化合
物は100〜3000マイクログラム／Kgの範囲の投与
量で等浸透のリン酸塩緩衝剤中の10ml／Kgの容量
で胃内投与する。対照動物にはベヒクルだけを与
える。ラツトを１匹づつワイヤーメツシユのカゴ
に入れ、受け皿には褐色紙を敷く。下痢はプロス
タグランジンの投与後の８時間まで有り無しを基
準にして１時間間隔で評価する。下痢はいづれか
のゆるいまたは水状の便であると規定する。
ED₅₀値は１時間毎の下痢発症応答について評価
する。 例２の化合物および式

【化】 の化合物は二重結合の位置だけが異なつている、
すなわち式の化合物ではＣ−５，６にそして例
２の化合物ではＣ−４，５位置に二重結合が存在
する。式の化合物は英国特許第1492468号の一
般的記載の範囲内に入る。 これらの化合物は下記のデータにより例示され
ているように、抗分泌活性の点で予想されなかつ
た差違を有する。 犬における抗分泌活性ED₅₀（μｇ／Kg）−胃内
投与 例１の化合物 0.2 例２の化合物 0.3 例３の化合物 0.08 例６の化合物 0.3 例７の化合物 0.3 これに対して、化合物（従来技術）は0.3お
よび1.0で不活性である。 本発明を次例でさらに詳細に説明する。これら
の例は本発明を精神または範囲において制限しよ
うとするものではない。 例 １ ５−ヘキセン−２−オン4.9部をベンゼン357容
量部にアルゴン雰囲気下に溶解し、ジエチルアエ
ンの25％溶液75容量部を15分間にわたり滴下して
加える。ベンゼン500容量部中のジヨードメタン
40部を15分間にわたり加える。12時間攪拌した後
に、反応混合物をヘキサンと1N塩酸との混合物
中に注ぎ入れる。反応混合物をヘキサンで数回抽
出し、集めた有機抽出液を水で３回、次いで飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発させる。残留す
る油状物を減圧下に蒸留し、４−シクロプロピル
−２−ブタノンを得る；沸点：57〜60℃。 テトラヒドロフラン25容量部中のマグネシウム
１容量部に少量のプロパルギルブロミドおよび塩
化水銀をアルゴン雰囲気に加えて反応を開始させ
る。反応が開始したならば、テトラヒドロフラン
50容量部中の４−シクロプロピル−２−ブタノン
36部およびプロパルギルブロミド6.3部を還流が
維持されるようにして滴下して加える。反応が完
了した時点で、反応混合物を室温に冷却させ、エ
ーテルと1N HClとの混合物中に注ぎ入れる。水
性相をエーテルで２回抽出する。エーテル抽出液
を集め、水で３回、次いで飽和塩化ナトリウム溶
液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濾過し、次いで蒸発させて残留油状物を得
る。残留油状物を減圧下に蒸留して、４−メチル
−４−ヒドロキシ−６−シクロプロピル−ヘキシ
−１−インを得る。 この生成物1.1部をイミダゾール１部を含有す
るジメチルホルムアミド10容量部中に入れた溶液
にトリメチルシリルクロリド0.865部を加える。
30分攪拌した後に、反応混合物をエーテル／水混
合物中に注ぎ入れ、さらにエーテルで抽出する。
有機層を集め、水および飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄する。溶剤を除去し、残留する油状物をシ
リカゲル上で５％酢酸エチル／ヘキサンを用いて
クロマトグラフイ処理し、４−メチル−４−トリ
メチルシリルオキシ−６−シクロプロピル−ヘキ
シ−１−インを得る。この生成物0.577部をトリ
−ｎ−ブチルスズ水素化物0.748部と20℃で紫外
光を触媒として、米国特許第4271314号に記載の
方法に従い反応させ、式

【化】 の化合物を得る。 このトランスビニルスズ生成物0.483部を−60
℃に冷却したテトラヒドロフラン３容量部に溶解
し、1.66モル濃度のブチルリチウム0.55容量部
を、反応混合物をアルゴン雰囲気下に保持しなが
ら加える。−60℃で１時間後に、エーテル3.5容量
部中の銅ペンチン0.125部およびヘキサメチルリ
ントリアミド0.307部の溶液を加える。10分後に、
エーテル3.5容量部中の７−（３−トリエチルシリ
ルオキシ−５−オキソシクロペント−１−エン）
−ヘプト−４−シス−エノエート（米国特許第
4271314号）0.176部の溶液をゆつくり加える。溶
液を１時間攪拌し、次いでエーテルと1N塩酸と
の混合物中に注ぎ入れる。エーテル層を分離採取
し、水で２回洗浄し、濾過し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、次いでエーテルを減圧で蒸発により
除去する。残留する油状物をシリカゲル上でクロ
マトグラフイ処理し（溶出液として５％酢酸エチ
ル／ヘキサンを使用する）、保護されているプロ
スタグランジンを得る。この生成物を酢酸：テト
ラヒドロフラン：水の３：１：１混合物５容量部
に溶解し、室温で30〜60分間放置する。溶液をエ
ーテルで稀釈し、水で５回洗浄し、次いで無水硫
酸ナトリウム上で乾燥させる。エーテルを減圧で
蒸発により除去し、残留する油状物をシリカゲル
上でクロマトグラフイ処理し（溶出液として60％
酢酸エチル／ヘキサンを使用する）、式

【化】 を有するメチル７−〔3α−ヒドロキシ−2β−（４
−ヒドロキシ−４−メチル−６−シクロプロピル
−１−トランス−ヘキセニル）−５−オキソシク
ロペンタン〕−1α−ヘプト−４−シス−エノエー
トを得る。 H′NMRデータ（CDCl₃中）： δ0.90m，シクロプロパン；δ1.17s，16−CH₃； δ3.66，ｓ，メチルエステル； Ｃ−11のδ4.03；δ5.34，mC−４，５ 例 ２ ３−シクロペンチルプロピオン酸10部をエチル
エーテル150容量部に溶解し、アルゴン雰囲気下
に−20℃に冷却させる。2.8モル濃度のメチルマ
グネシウムブロミド50容量部を滴下して加える。
メチルマグネシウムブロミドの添加が完了した後
に、混合物を室温に温める。濁つた反応混合物を
1N塩酸で処理し、清明になつた反応混合物をエ
ーテルで、次いで酢酸エチルで抽出する。集めた
有機抽出液を水で、次いで飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
濾過し、次いで溶剤を減圧下に蒸発させる。残留
する油状物をシリカゲル上で溶出液として10％酢
酸エチル／ヘキサンを用いてクロマトグラフイ処
理し、４−シクロペンチル−２−ブタノンを得
る。 例１に記載の方法に従い、反応剤を等量で使用
して、４−シクロペンチル−２−ブタノンを式

【化】 を有するメチル７−〔3α−ヒドロキシ−2β−（４
−ヒドロキシ−４−メチル−６−シクロペンチル
−１−トランス−ヘキセニル）−５−オキソシク
ロペンタン〕−1α−ヘプト−４−シス−エノエー
トに変換する。 H′NMRデータ（CDCl₃中）： δ1.17s，16−CH₃；δ3.66，ｓメチルエステル； δ4.03q，Ｃ−11； δ5.34，mC−４，５ 例 ３ テトラヒドロフラン中のシクロブチルカルボン
酸クロリド10部を炭素上10％パラジウム触媒上で
水素添加してシクロブチルカルボキシアルデヒド
を得る。 ベンゼン60容量部中の前記シクロブチルカルボ
キシアルデヒド6.3部およびトリフエニルホスホ
ラニリデン−２−プロパノン25部を窒素雰囲気下
に８時間還流させる。溶剤を減圧下に蒸発により
除去し、４−シクロブチル−３−ブテン−２−オ
ンを得る。 エタノール中のこの生成物7.5部を炭素上５％
パラジウム上で水素添加して、４−シクロブチル
−２−ブタノンを得る。 反応剤を等量で使用して例１の方法に従い、次
式

【化】 を有するメチル７−〔3α−ヒドロキシ−2β−（４
−ヒドロキシ−４−メチル−６−シクロブチル−
１−トランス−ヘキセニル）−５−オキソシクロ
ペンタン〕−1α−ヘプト−４−シス−エノエート
を得る。 H′NMRデータ（CDCl₃中）： δ1.16，ｓ，16−CH₃；δ3.65，ｓ，メチルエス
テル； δ4.03，ｑ，Ｃ−11；δ5.32，ｍ，Ｃ−４，５ 例 ４ 例１のトランスビニルスズ生成物1.0部を乾燥
テトラヒドロフラン3.0容量部に溶解し、−60℃に
冷却し、次いで2.3モル濃度のｎ−ブチルリチウ
ム0.87容量部で処理する。反応混合物を−60℃で
１時間攪拌し、次いで銅１−ペンチンイリド0.26
部およびヘキサメチルリントリアミド0.64部を含
有するエーテル溶液で処理する。この溶液を次い
で−60℃でさらに10分間攪拌し、（±）メチル７
−（３−トリエチルシリルオキシ−５−オキソシ
クロペント−１−エン）−ヘプト−４−シス−エ
ノエート0.35部を含有するエーテル溶液を加え
る。溶液を１時間攪拌し、次いでエーテル２容量
部中のｔ−ブチルジメチルシリルクロリド0.3部
で処理し、次いでヘキサメチルリントリアミド３
容量部を加える。混合物を−20℃で30分間攪拌
し、次いで０℃までゆつくり上昇させる。混合物
を次いでエーテルおよび1N塩酸中に注ぎ入れる。
層を分離させ、エーテル層を水で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、次いで溶剤をストリツピ
ング除去する。残留物をシリカゲル上でクロマト
グラフイ処理し（５％酢酸エチル／95％ヘキサン
を用いる）、ラセミ体メチル７−〔３−トリエチル
シリルオキシ−2β−（４−トリメチルシリルオキ
シ−４−メチル−６−シクロプロピル−１−トラ
ンス−ヘキセニル）−５−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−シクロペント−１（５）−エン〕−1α
−ヘプト−４−シス−エノエートを得る。テトラ
ヒドロフラン10部中の前記化合物0.7部を0°に冷
却させ、次いでリチウムアルミニウム水素化物
0.038部で処理する。0°で１時間後に、反応混合
物を水で冷却させる。溶液をエーテルで稀釈し、
水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次い
で減圧下に蒸発乾燥させる。残留物を酢酸：水：
テトラヒドロフランの３：１：１混合物25容量部
に取り、次いで室温で16時間放置する。溶液をエ
ーテルで稀釈し、水で４〜５回洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、次いで蒸発乾燥させる。残
留物をシリカゲル上でクロマトグラフイ処理し
（溶出液として10％酢酸エチルを使用する）、次式
を有する生成物７−〔3α−ヒドロキシ−2β−（４
−ヒドロキシ−４−メチル−６−シクロプロピル
−１−トランス−ヘキセニル）−５−オキソシク
ロペンタン〕−1α−ヘプト−４−シス−エン−１
−オールを無色粘性油状物として得る：

【化】 例 ５ 反応剤を等量で使用し、例１に記載の方法に従
い、８−（３−トリエチルシリルオキシ−５−オ
キソシクロペント−１−エン）−１−トリエチル
シリルオキシ−２−オキソ−オクト−５−シス−
エン（米国特許第4322543号）および４−シクロ
ペンチル−２−ブタノンを式

【化】 を有する８−〔3α−ヒドロキシ−2β−（４−ヒド
ロキシ−４−メチル−６−シクロペンチル−１−
トランス−ヘキセニル）−５−オキソシクロペン
テン〕−1α−１−ヒドロキシ−２−オキソ−オク
ト−５−シス−エンに変換する。 例 ６ 塩化メチレン100ml中の１−メチルシクロプロ
ピルメタノール25ｇの溶液を塩化メチレン500ml
中のピリジニウムクロルクロメート92ｇの攪拌懸
濁液に急速に加える。添加が完了した後の約１時
間で、エーテル100mlを加え、反応混合物を数分
間攪拌する。有機溶液をガム状残留物からデカン
テーシヨン採取し、濾過し、溶剤を蒸留により注
意して除去する。残留物を小さいフラスコに移
し、大気圧で蒸留して、105〜106°で沸とうする
清明な溶液13ｇを得る。この生成物は１−メチル
シクロプロピル−カルボキシアルデヒドである。 トルエン500ml中の前記アルデヒド13ｇおよび
トリフエニルホスホラニリデン−２−プロパノン
63ｇを約16時間還流させる。溶剤を大気圧で蒸留
により除去する。残留物をヘキサンで数回抽出す
る。ヘキサン抽出液を集め、濾過し、次いで少量
に蒸発させる。残留物をシリカゲル上で溶出液と
して５％ヘキサン中酢酸エチルを用いてクロマト
グラフイ処理し、４−（１−メチルシクロプロピ
ル）−３−トランス−ブテン−２−オン13ｇを淡
黄色油状物として得る。 反応例を等量で使用し、例１の方法に従つて、
式

【化】 を有するラセミ体メチル７−〔3α−ヒドロキシ−
2β−（〔4S〕−４−ヒドロキシ−４−メチル−６−
〔１−メチルシクロプロピル〕−１，５−トランス
−ヘキサジエニル−５−オキソシクロペンタン〕
−1α−ヘプト−４−シス−エノエート： H′NMRデータ（CDCl₃中）： δ0.55，ｓ，シクロプロパン；1.14，ｓ，cltz；
1.33， ｓ，CH₃；3.15，ｓ，メチルエステル，4.00，
ｑ，Ｃ−11. および式

【化】 を有するラセミ体メチル７−〔3α−ヒドロキシ−
2β−（〔4R〕−４−ヒドロキシ−４−メチル−６−
〔１−メチルシクロプロピル〕−１，５−トランス
−ヘキサジエニル−５−オキソシクロペンタナ
ル〕−1α−ヘプト−４−シス−エノエートを得
る。 例 ７ 前記例からの４−（１−メチルシクロプロピル）
−３−ブテン−２−オン4.4ｇを室温で触媒とし
てラネーニツケルを用いて水素添加し、４−（１
−メチルシクロプロピル）−２−ブタン−２−オ
ンを得る。 反応例を等量で使用し、例１の方法に従い、次
式を有するラセミ体メチル７−〔3α−ヒドロキシ
−2β−（４−ヒドロキシ−４−メチル−６−〔１
−メチルシクロプロピル〕−１−トランス−ヘキ
セニル）−５−オキソシクロペンタン〕−1α−ヘ
プト−４−シス−エノエートを得る：

【化】 H¹NMRデータ（CDCl₃中）：δ0.25，ｓ，シクロ
プロパン；1.02，ｓ，CH₃；1.16，ｓ，CH₃；
4.04，ｑ，Ｃ−11. 例 ８ 乾燥テトラヒドロフラン（THF）200ml中のイ
ソプロピルシクロヘキシルアミン27ｇの溶液をア
ルゴン雰囲気下に−20℃に冷却させ、ヘキサン中
の1.6Mn−ブチルリチウム115mlで処理する。−20
℃で約30分間攪拌し、次いで−70℃に冷却させ
る。THF100ml中のメチルシクロブタンカルボキ
シレート14ｇの溶液を１時間の間に滴下して加え
る。添加完了後に、溶液を０℃近くに温め、ヨウ
化メチル33ｇを急速に加える。反応混合物を室温
まで温め、次いでエーテルと1N HClとの混合物
中に注ぎ入れる。有機層を分離し、次いで後続の
水性層の酢酸エチル抽出液と合せる。集めた有機
抽出液を稀亜硫酸ナトリウム溶液で、次いで水で
２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶
剤を大気圧で蒸留により除去する。残留物を減圧
下に蒸留して、メチル１−メチルシクロブタンカ
ルボキシレート11.4ｇを得る。 エーテル25ml中のメチル−１−メチル−シクロ
ブタンカルボキシレート5.5ｇの溶液をエーテル
50ml中のリチウムアルミニウム水素化物1.63ｇの
溶液に室温で滴下して加える。溶液を30分間攪拌
し、次いで1N HClを滴下して加えることにより
注意して冷却させる。混合物をエーテルで稀釈
し、次いで1N HClで洗浄する。有機層を分離採
取し、水性層をさらに２回抽出したエーテル抽出
液と合せる。集めた抽出液を飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次
いで溶剤を減圧下に除去する。残留物はさらに精
製または同定することなく次の工程で使用する。 塩化メチレン中の前記アルコール生成物の溶液
を塩化メチレン100ml中のピリジニウムクロルク
ロメートの懸濁液中に室温で滴下して加える。添
加完了後の約１時間で、反応混合物をエーテルで
稀釈し、濾過し、溶剤を減圧で除去して黄色液体
を得る。 反応剤を等量で使用して例１に記載の方法に従
い、１−メチルシクロブタン−カルボキシアルデ
ヒドを次式を有するラセミ体メチル７−〔3α−ヒ
ドロキシ−2β−（〔4S〕−４−ヒドロキシ−４−メ
チル−６−〔１−メチルシクロブチル〕−１，５−
トランス−ヘキサジエニル）−５−オキソシクロ
ペンタン〕−1α−ヘプト−４−シス−エノエー
ト：

【化】 H¹NMRデータ（CDCl₃中）：1.21，ｓ，CH₃；
1.29，ｓ，CH₃；4.00，ｑ，Ｃ−11. および次式を有するラセミ体メチル７−〔3α−ヒ
ドロキシ−2β−（〔4R〕−４−ヒドロキシ−４−メ
チル−６−〔１−メチルシクロブチル〕−１，５−
トランス−ヘキサジエニル）−５−オキソシクロ
ペンタン〕−1α−ヘプト−４−シス−エノエー
ト：

【化】 H¹NMRデータ（CDCl₃中）：1.21，ｓ，CH₃；
1.29，ｓ，CH₃；3.98，ｑ，Ｃ−11. に変換する。 例 ９ 前記例からの４−（１−メチルシクロブチル）−
３−ブテン−２−オン0.62ｇを触媒として木炭上
５％パラジウムを用いて室温で水素添加し、４−
（１−メチルシクロブチル）−３−ブタン−２−オ
ンを得る。 反応剤を等量で使用し例１の方法に従い次式を
有するラセミ体メチル７−〔3α−ヒドロキシ−2β
−（４−ヒドロキシ−４−メチル−６−〔１−メチ
ルシクロブチル〕−１−トランス−ヘキセニル−
５−オキソシクロペンタン〕−1α−ヘプト−４−
シス−エノエートを得る：

【化】 H¹NMRデータ（CDCl₃中）：δ1.07，ｓ，CH₃；
δ1.18，ｓ，CH₃；δ4.02 ｑ Ｃ−11. 例 10 反応剤を等量で使用し、例１に記載の方法に従
い、４−シクロペンチル−３−ブチン−２−オン
を次式で示されるラセミ体メチル７−〔3α−ヒド
ロキシ−2β−（〔4S〕−４−ヒドロキシ−４−メチ
ル−６−〔シクロペンチル〕−１−トランス−ヘキ
セン−５−インイル）−５−オキソシクロペンタ
ン〕−1α−ヘプト−４−シス−エノエート：

【化】 H¹NMRデータ（CDCl₃中）：δ1.46，ｓ，CH₃；
4.03，ｑ，Ｃ−11；3.66，ｓ，メチルエステル，
5.33，ｍ，Ｃ−４，5. および次式で示されるラセミ体メチル７−〔3α
−ヒドロキシ−2β−（〔4R〕−４−ヒドロキシ−４
−メチル−６−〔シクロペンチル〕−１−トランス
−ヘキセン−５−インイル）−５−オキソシクロ
ペンタン〕−1α−ヘプト−４−シス−エノエー
ト：

【化】 H¹NMRデータ（CDCl₃中）：1.46，ｓ，CH₃，
4.03，ｑ，Ｃ−11；2.72，dd，Ｃ−10；5.33，ｍ，
Ｃ−４，5. に変換する。 例 12 反応剤を等量で使用し、例１に記載の方法に従
い、シクロペンチルアセトンを次式で示されるメ
チル７−〔3α−ヒドロキシ−2β−（４−ヒドロキ
シ−４−メチル−５−〔シクロペンチル〕−１−ト
ランス−ペンテニル）−５−オキソシクロペンタ
ン〕−1α−ヘプト−４−シス−エノエートに変換
する：

【化】 H¹NMRデータ（CDCl₃中）： δ1.20 ｓ 16−CH₃，3.55s，メチルエステル，
4.02q，Ｃ−11，5.32m，Ｃ−４，5. 例 13 前記例に記載の方法に従い、メチル７−〔3α−
ヒドロキシ−2β−（４−ヒドロキシ−４−メチル
−６−シクロプロピル−１−トランス−ヘプテニ
ル）−５−オキソシクロペンタン〕−1α−ヘプト
−４−シス−エノエートを製造する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 【化】 〔式中Ｘはシスまたはトランス−CH＝CH−，
   −Ｃ≡Ｃ−、メチレンまたはエチレンを表わし； R₁は式 【式】 のシクロアルキル基を表わし、ここでｍは１〜３
   （１と３を含む）であり、そしてR₂は水素または
   ＸとR₁との炭素原子の合計が７またはそれ以下
   である条件で低級アルキルを表わし； R′は１〜６個の炭素原子を有する低級アルキ
   ル、ビニルまたはエチニルを表わし； Ｒはヒドロキシメチル、ヒドロキシアセチル
   または−CO₂Ｒ′′′′を表わし、ここでＲ′′′′は
   水素
   または１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル
   を表わし；そして 波線は任意のＲまたはＳ立体化学形態を表わ
   す〕 で示される化合物。 ２ 式 【化】 〔式中Ｒはヒドロキシメチル、ヒドロキシア
   セチルまたは−CO₂Ｒ′′′′を表わし、ここでＲ
   ′′′′は水素または１〜６個の炭素原子を有する低
   級アルキルを表わし； R′は１〜６個の炭素原子を有する低級アルキ
   ル、ビニルまたはエチニルを表わし； R″は３〜５個の炭素原子を有するシクロアル
   キルを表わし；そして 波線は任意のＲ，Ｓ立体化学形態を表わす〕 で示される化合物である特許請求の範囲第１項の
   化合物。 ３ 式 【化】 〔式中Ｒ′′′′は水素または１〜６個の炭素原子
   を有する低級アルキルを表わし； Ｘは−CH₂−，−CH₂CH₂−，−CH＝CH−また
   は−Ｃ≡Ｃ−を表わし； R₁はシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
   ペンチル、１−メチルシクロプロピルまたはシク
   ロプロピルメチルを表わし；そして 波線は任意のＲ，Ｓ立体化学形態を表わす〕 で示される化合物である特許請求の範囲第１項の
   化合物。 ４ メチル７−〔3α−ヒドロキシ−2β−（４−ヒ
   ドロキシ−４−メチル−６−シクロプロピル−１
   −トランス−ヘキセニル）−５−オキソシクロペ
   ンタン〕−1α−ヘプト−４−シス−エノエートで
   ある特許請求の範囲第１項の化合物。 ５ メチル７−〔3α−ヒドロキシ−2β−（４−ヒ
   ドロキシ−４−メチル−６−シクロブチル−１−
   トランス−ヘキセニル）−５−オキソシクロペン
   タン〕−1α−ヘプト−４−シス−エノエートであ
   る特許請求の範囲第１項の化合物。 ６ メチル７−〔3α−ヒドロキシ−2β−（４−ヒ
   ドロキシ−４−メチル−６−シクロペンチル−１
   −トランス−ヘキセニル）−５−オキソシクロペ
   ンタン〕−1α−ヘプト−４−シス−エノエートで
   ある特許請求の範囲第１項の化合物。 ７ ８−〔3α−ヒドロキシ−2β−（４−ヒドロキ
   シ−４−メチル−６−シクロペンチル−１−トラ
   ンス−ヘキセニル）−５−オキソシクロペンタン〕
   −1α−１−ヒドロキシ−２−オキソ−オクト−
   ５−シス−エンである特許請求の範囲第１項の化
   合物。 ８ ７−〔3α−ヒドロキシ−2β−（４−ヒドロキ
   シ−４−メチル−６−シクロプロピルヘキセニ
   ル）−５−オキソシクロペンタン〕−1α−ヘプト
   −４−シス−エン−１−オールである特許請求の
   範囲第１項の化合物。 ９ メチル７−〔3α−ヒドロキシ−2β−（〔4S〕−
   ４−ヒドロキシ−４−メチル−６−（１−メチル
   シクロプロピル）−１，５−トランス−ヘキサジ
   エニル）−５−オキソシクロペンタン〕−1α−ヘ
   プト−４−シス−エノエートである特許請求の範
   囲第１項の化合物。 １０ メチル７−〔3α−ヒドロキシ−2β−（〔4R〕
   −４−ヒドロキシ−４−メチル−６−〔１−メチ
   ルシクロプロピル〕−１，５−トランス−ヘキサ
   ジエニル）−５−オキソシクロペンタン〕−1α−
   ヘプト−４−シス−エノエートである特許請求の
   範囲第１項の化合物。 １１ メチル７−〔3α−ヒドロキシ−2β−（４−
   ヒドロキシ−４−メチル−６−〔１−メチルシク
   ロプロピル〕−１−トランス−ヘキセニル−５−
   オキソシクロペンタン〕−1α−ヘプト−４−シス
   −エノエートである特許請求の範囲第１項の化合
   物。 １２ メチル７−〔3α−ヒドロキシ−2β−（〔4S〕
   −４−ヒドロキシ−４−メチル−６−〔シクロペ
   ンチル〕−１−トランス−ヘキセン−５−インイ
   ル）−５−オキソシクロペンタン〕−1α−ヘプト
   −４−シス−エノエートである特許請求の範囲第
   １項の化合物。 １３ メチル７−〔3α−ヒドロキシ−2β−（〔4R〕
   −４−ヒドロキシ−４−メチル−６−〔シクロペ
   ンチル〕−１−トランス−ヘキセン−５−インイ
   ル）−５−オキソシクロペンタン〕−1α−ヘプト
   −４−シス−エノエートである特許請求の範囲第
   １項の化合物。 １４ メチル７−〔3α−ヒドロキシ−2β−（４−
   ヒドロキシ−４−メチル−５−シクロペンチル−
   １−トランス−ペンテニル）−５−オキソシクロ
   ペンタン〕−1α−ヘプト−４−シス−エノエート
   である特許請求の範囲第１項の化合物。