JPH0576943B2 - - Google Patents
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- JPH0576943B2 JPH0576943B2 JP63083632A JP8363288A JPH0576943B2 JP H0576943 B2 JPH0576943 B2 JP H0576943B2 JP 63083632 A JP63083632 A JP 63083632A JP 8363288 A JP8363288 A JP 8363288A JP H0576943 B2 JPH0576943 B2 JP H0576943B2
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- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
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- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
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- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
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- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/44—Two oxygen atoms
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
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- C07K1/02—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length in solution
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
（産業上の利用分野）
本発明は、N2−（１−シアノ−３−フエニルプ
ロピル）−Ｌ−リジン誘導体（）、及びこれを用
いたN2−（１−(S)−カルボキシ−３−フエニルプ
ロピル）−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン（リジノプ
リル）（）の効率的な製造法と、その中間体に
関するもので、（）は、その優れたアンジオテ
ンシン変換酵素阻害活性のため、抗高血圧剤とし
ての利用が期待されている化合物である。 （従来の技術） リジノプリル（）の製造法として、既にβ−
フエニルプロピオンアルデヒドとN6−tert−ブト
キシカルボニル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン
（）を青酸カリウムと反応させ（ストレツカー
反応）、（）とし、しかる後に塩化水素／メタノ
ール、引き続き酸性イオン交換樹脂で処理してジ
エステル誘導体（XI）とし、更にアルカリ加水分
解する方法（下式、特開昭58−113158）、
ロピル）−Ｌ−リジン誘導体（）、及びこれを用
いたN2−（１−(S)−カルボキシ−３−フエニルプ
ロピル）−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン（リジノプ
リル）（）の効率的な製造法と、その中間体に
関するもので、（）は、その優れたアンジオテ
ンシン変換酵素阻害活性のため、抗高血圧剤とし
ての利用が期待されている化合物である。 （従来の技術） リジノプリル（）の製造法として、既にβ−
フエニルプロピオンアルデヒドとN6−tert−ブト
キシカルボニル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン
（）を青酸カリウムと反応させ（ストレツカー
反応）、（）とし、しかる後に塩化水素／メタノ
ール、引き続き酸性イオン交換樹脂で処理してジ
エステル誘導体（XI）とし、更にアルカリ加水分
解する方法（下式、特開昭58−113158）、
【化】
【化】
【化】
またN6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン
のＮ−カルボキシ無水物とＬ−プロリンを反応さ
せる事によつて得られるN6−トリフルオロアセ
チル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン（XII）をα−オ
キソ−γ−フエニル酪酸エチル（）で還元的
にアルキル化して、N2−（１−エトキシカルボニ
ル−３−フエニルプロピル）−Ｌ−リジル−Ｌ−
プロリン（）とした後、アルカリ加水分解す
る方法（下式、特開昭61−36297）、
のＮ−カルボキシ無水物とＬ−プロリンを反応さ
せる事によつて得られるN6−トリフルオロアセ
チル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン（XII）をα−オ
キソ−γ−フエニル酪酸エチル（）で還元的
にアルキル化して、N2−（１−エトキシカルボニ
ル−３−フエニルプロピル）−Ｌ−リジル−Ｌ−
プロリン（）とした後、アルカリ加水分解す
る方法（下式、特開昭61−36297）、
【化】
【化】
【化】
が知られている。
（発明が解決しようとする問題点）
しかしながら、上記方法に於てはβ−フエニル
プロピオンアルデヒドとＬ−プロリン、青酸カリ
ウム及びN6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジ
ン（）以外は、原料自体複雑な構造であり、
必ずしも容易に入手可能とはいい難く、高価でそ
の合成にも相当多くの工程を必要としたり、リジ
ノプリルがアンジオテンシン変換酵素阻害剤
（ACEI）として活性を示すために不可欠な（Ｓ、
Ｓ、Ｓ）の絶対配置を有する異性体を得るため
に、加工度の高い中間体で分離する必要がある
等、リジノプリルの実用的な製造法としては経済
性及び操作性に於て難点を有している。 （課題を解決するための手段及び作用） 本発明者らは、先に多くのACEIに共通の製造
中間体として極めて有用なα−（１−カルボキシ
エチル）アミノ−γ−フエニル酪酸エチルエステ
ル類を安価な原料から出発してストレツカー反応
を利用する事により効率的に製造する方法を特願
昭62−204860号として出願している。 本発明者らは、この技術を背景にリジノプリル
（）及びその製造中間体を効率的に製造する方
法を開発すべく検討を重ねた結果、安価な市販の
原料であるβ−フエニルプロピオンアルデヒド
と、Ｌ−リジン誘導体（）をシアノ化剤の存在
下で、いわゆるストレツカー反応させる事により
容易に調製できるα−（１−シアノ−３−フエニ
ルプロピル）−Ｌ−リジン誘導体（）を中間に
用いる効率的な新規製造法を見い出した。この誘
導体（）から、次の反応式に従つて得られる化
合物（）、（XII）、および（）は、一
般式（）
プロピオンアルデヒドとＬ−プロリン、青酸カリ
ウム及びN6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジ
ン（）以外は、原料自体複雑な構造であり、
必ずしも容易に入手可能とはいい難く、高価でそ
の合成にも相当多くの工程を必要としたり、リジ
ノプリルがアンジオテンシン変換酵素阻害剤
（ACEI）として活性を示すために不可欠な（Ｓ、
Ｓ、Ｓ）の絶対配置を有する異性体を得るため
に、加工度の高い中間体で分離する必要がある
等、リジノプリルの実用的な製造法としては経済
性及び操作性に於て難点を有している。 （課題を解決するための手段及び作用） 本発明者らは、先に多くのACEIに共通の製造
中間体として極めて有用なα−（１−カルボキシ
エチル）アミノ−γ−フエニル酪酸エチルエステ
ル類を安価な原料から出発してストレツカー反応
を利用する事により効率的に製造する方法を特願
昭62−204860号として出願している。 本発明者らは、この技術を背景にリジノプリル
（）及びその製造中間体を効率的に製造する方
法を開発すべく検討を重ねた結果、安価な市販の
原料であるβ−フエニルプロピオンアルデヒド
と、Ｌ−リジン誘導体（）をシアノ化剤の存在
下で、いわゆるストレツカー反応させる事により
容易に調製できるα−（１−シアノ−３−フエニ
ルプロピル）−Ｌ−リジン誘導体（）を中間に
用いる効率的な新規製造法を見い出した。この誘
導体（）から、次の反応式に従つて得られる化
合物（）、（XII）、および（）は、一
般式（）
【化】
〔式中、R1はアシル型またはウレタン型保護基
を、Ｙはシアノ基（CN）、アミノカルボニル基
（CONH2）またはアルコキシカルボニル基
（COOW、ＷはC1〜C4のアルキル基を示す。＊印
は不斉炭素に対し(S)配位を示す〕であるN2−（１
−置換−３−フエニルプロピル）−Ｌ−リジン−
Ｎ−カルボキシ無水物で表わされる。 本発明は、式（）のＮ−カルボキシ無水物、
およびこの式（）のＮ−カルボキシ無水物を、
式（）
を、Ｙはシアノ基（CN）、アミノカルボニル基
（CONH2）またはアルコキシカルボニル基
（COOW、ＷはC1〜C4のアルキル基を示す。＊印
は不斉炭素に対し(S)配位を示す〕であるN2−（１
−置換−３−フエニルプロピル）−Ｌ−リジン−
Ｎ−カルボキシ無水物で表わされる。 本発明は、式（）のＮ−カルボキシ無水物、
およびこの式（）のＮ−カルボキシ無水物を、
式（）
で表わされるＬ−プロリン或いはその誘導体と反
応させ、式（）′
応させ、式（）′
で表わされるN2−（１−(S)−置換−３−フエニル
プロピル）−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン誘導体を
生成せしめ、次いで式（）′の誘導体を加水分
解することを特徴とする、式（）
プロピル）−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン誘導体を
生成せしめ、次いで式（）′の誘導体を加水分
解することを特徴とする、式（）
の製造法に関する。
【表】
すなわちフエニルプロピオンアルデヒドとＬ−
リジン誘導体（）と青酸化合物から容易に調製
可能な新規化合物であるN2−（１−シアノ−３−
フエニルプロピル）−Ｌ−リジン誘導体（）を
中間体として用い、この化合物をそのままか、も
しくは酸加水分解によりアミド誘導体（）
に変換した後、ホスゲン等で処理する事によりＮ
−カルボキシ無水物（XII）もしくは（）
に変換し、Ｌ−プロリンを塩基の存在下で反応さ
せる事によりN2−（１−置換−３−フエニルプロ
ピル）−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン類（）
もしくは（）が製造でき、これらの化合物
が容易にリジノプリル（）に変換可能なこと、
及び（）をHCl／エタノールで処理した後、生
成したイミデートを水解する事によりN2−（１−
エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル）−
Ｌ−リジン誘導体（）が製造でき、このもの
はホスゲン等で処理してＮ−カルボキシ無水物
（）とした後、塩基性条件下でプロリンと反
応させる事により、容易にN2−（１−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピル）−Ｌ−リジル
−Ｌ−プロリン誘導体（XI）に変換可能な事が
明らかとなつた。またその際、（）の合成条件
をコントロールする事により、不斉誘起的に、目
的とする１−Ｓ体が１−Ｒ体に比較して優勢に合
成できる事、及び１−Ｓ体と１−Ｒ体の（）が
容易に分離できる事を見い出し、リジノプリル
（）が有利に製造できること等を明らかにして
本発明を完成した。以下に、本発明を詳細に説明
する。 N2−（１−シアノ−３−フエニルプロピル）−
Ｌ−リジン誘導体（）の製造に於けるリジン成
分（）としては、ε−アミノ基を通常ペプチド
合成に利用される保護基により保護したＬ−リジ
ン誘導体、又はそのエステルや塩等を用いる事が
でき、この目的に利用される保護基としては、第
３ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル基といつた置換ベンジルオキシカルボニル基、
イソボルニルオキシカルボニル基等のウレタン型
保護基、およびトリフルオロアセチル基、ホルミ
ル基、フタロイル基といつたアシル型保護基など
がある。また保護されたＳ−リジン誘導体の塩基
との塩としては、リチウム、ナトリウム、或いは
カリウム等のアルカリ金属塩や４級アンモニウム
塩が、またエステルとしては、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、
tert−ブチル、シクロヘキシル、トリクロロエチ
ルなどのアルキルエステル或いはフエニルなどの
アリールエステルといつた通常ペプチド合成に利
用されるエステル基があげられる。 一方、シアノ化合物としては、青酸、青酸ナト
リウム、青酸カリウム、アセトンシアンヒドリ
ン、トリメチルシリルシアニド等、通常アミノニ
トリル合成に使用されるシアノ化合物があげられ
る。 これらリジン誘導体とシアノ化合物の使用に際
しては自ずから有利な組み合せがあり、保護され
たＳ−リジン或いはそのエステルの酸との塩を使
用する場合には、青酸アルカリ金属塩が、また保
護されたＬ−リジンの塩基との塩、或いは保護さ
れたＬ−リジンのエステルを使用する場合は青
酸、アセトンシアンヒドリン又はトリメチルシリ
ルシアニドといつた組み合せが有効であるが、反
応系への酸或いは塩基の添加によつて酸−塩基の
バランスを調整する場合は多様な組み合せが可能
であるので、この限りではない。 N2−（１−シアノ−３−フエニルプロピル）−
Ｌ−リジン誘導体（）の製造法としては、 (i) フエニルプロピオンアルデヒドとＬ−リジン
成分とシアン化合物の三者を同時に反応させる
方法、 (ii) フエニルプロピオンアルデヒドとシアン化合
物から、常法により、まずシアンヒドリンを合
成し、これにリジン成分を反応させる方法、 (iii) フエニルプロピオンアルデヒドとリジン成分
から、いわゆるシツフ塩基（Shiff base）を得
て、これにシアン化合物を付加する方法など各
種方法が採用できる。 またそれらの反応条件も通常のアミノニトリル
合成に於る一般的な条件が適用でき。即ち、(i)の
場合は反応温度を０〜50℃に冷却して行なう。(ii)
の場合はフエニルプロピオンアルデヒドと青酸を
触媒量の塩基の存在下、０〜60℃で反応させる
か、或いはフエニルプロピオンアルデヒド−重亜
硫酸ナトリウム付加物に青酸アルカリ金属塩を室
温付近で反応させる等してシアンヒドリンを得、
更に０〜50℃の温度でリジン成分と反応させる。
(iii)の場合、フエニルプロピオンアルデヒドとリジ
ン成分の混合物を無水溶媒中でモレキユラーシー
ブスあるいは無水硫酸マグネシウムなど通常用い
られる脱水剤の存在下で０〜100℃、好ましくは
10〜30℃に保つて反応を行ない、シツフ塩基を形
成し、これに青酸もしくは青酸塩、トリメチルシ
リルシアニド等を冷却下反応させてアミノニトリ
ル体を合成する。 本反応は、(iii)のシツフ塩基形成時以外、通常、
水溶液あるいは有機溶媒またはそれらの混合物を
用いて行なう事ができる。有機溶媒としては、メ
タノール、エタノール、イソプロパノールなどの
アルコール類；アセトニトリル、プロピオニトリ
ル等のニトリル類；ジエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ジメチ
ルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミドと
いつたアミド類；メチレンクロリド、クロロホル
ムなどのハロゲン化炭化水素類などが使用でき
る。 本反応に於て、（Ｓ、Ｓ）体を（Ｒ、Ｓ）体に
比較して優勢に合成するための条件は、(i)、(ii)、
(iii)のいずれの方法を用いるかによつて異なるが、
例えば(i)の方法を用いた場合、水、メタノール、
エタノール、イソプロパノール等のプロトン性溶
媒を単独、又は他の溶媒との混合物として用い
て、フエニルプロピオンアルデヒドと青酸ソーダ
とＬ−リジン成分を順次混合し、−40℃から80℃、
好ましくは０℃から50℃で５分乃至50時間攪拌す
る事により、N2−〔１(S)−シアノ−３−フエニル
プロピル〕−Ｌ−リジン誘導体を１−Ｒ体に比較
して優勢に得る事ができる。得られたN2−〔１−
シアノ−３−フエニルプロピル）−Ｌ−リジンの
異性体混合物から、１−Ｓ体のみを得るには、通
常のジアステレオマーの分割に用いられる種々の
方法が適用できるが、例えば水−メタノールから
再結晶する事によつても容易に１−Ｓ体の結晶を
得る事ができる。 N2−（１(S)−シアノ−３−フエニルプロピル）
−Ｌ−リジン誘導体（）のアミド誘導体（
）への変換は、常法通り、塩酸や硫酸等の鉱酸
を用いる事により容易に行う事ができ、−10℃か
ら80℃、好ましくは０℃から50℃で５分乃至40時
間反応させる事により達成される。この際、ペプ
チド結合切断等の副反応を抑えるために、鉱酸と
して硫酸を用い、硫酸の0.1％から100％、好まし
くは１％から50％の水の存在下、０℃から30℃の
低温で反応を行う事が好ましい。 N2−（１(S)−シアノ−３−フエニルプロピル）
−Ｌ−リジン誘導体（）のエチルエステル誘導
体（）への変換は、通常、シアノ基をエステ
ルに変換する方法が使用でき、例えば乾燥HClガ
スのエタノール飽和溶液中、−30℃から30℃、好
ましくは０℃から10℃で１〜40時間反応させた
後、生成したイミデートを水で加水分解する事に
よりN2−（１(S)−エトキシカルボニル−３−フエ
ニルプロピル）−Ｌ−リジン誘導体（）を得
る事ができる。他の１−(S)−アルコキシカルボニ
ル化合物についても対応するアルコールとHClガ
スで処理して得ることができる。 N2−（１(S)−置換−３−フエニルプロピル）−
Ｌ−リジン誘導体（）、（）及び（）
のＮ−カルボキシ無水物への変換は、Ｌ−リジン
成分がエステル基を有する場合は、酸、塩基もし
くは水素化分解等を用いた常法によりエステルを
分解した後、又そうでない場合は、そのままで既
に特開昭57−175152や特開昭62−48696に記載さ
れている如く、一般のα−アミノ酸のＮ−カルボ
キシ無水物の合成と同様の操作で行う事ができ
る。すなわち、ホスゲンを含むメチレンクロライ
ド中、（）、（）もしくは（）を加熱
還流するか、あるいは少量の活性炭の存在下にト
リクロロメチルクロルフオルメートと共に不活性
溶媒中で加熱する事によつても容易に可能であ
る。 この様にして得られたＮ−カルボキシ無水物と
Ｌ−プロリンのペプチド結合形成反応は、既に特
開昭62−48696に記載されているのと同様にして
塩基の存在下でＬ−プロリンとＮ−カルボキシ無
水物を混合する事によつて容易に達成できる。 塩基としては、リチウム、ナトリウム、および
カリウムの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩；カルシ
ウム、マグネシウムの水酸化物などの無機塩基の
他、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノ
ールアミン、ジシクロヘキシルアミンの如き２級
アミン；トリメチルアミン、トリエチルアミン、
トリプロピルアミン、トリブチルアミン、トリア
ミルアミン、トリエタノールアミン、ピリジン、
Ｎ−アルキルモルホリンの如き３級アミン；およ
びテトラメチル、テトラエチル、テトラプロピ
ル、テトラブチル、テトラアミル、テトラヘキシ
ル、ベンジルトリメチル、ベンジルトリエチル等
それぞれの４級アンモニウムヒドロキサイドとい
つた31級アミンを除くアミン類が使用できる。 本ペプチド結合形成反応は水性媒体中で行なう
事ができ、特に水−有機溶媒の混合系が好まし
い。アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリルおよび低級アルコール類など
のような水に高い相溶性を有する溶媒と水との混
合系が有利に利用できる。酢酸エチル、メチレン
クロリド、クロロホルム、ヘキサン、エーテルな
ど水との相溶性が低い溶媒は、一般に反応速度が
遅く、収率も劣るが、混合系を強く攪拌したり、
PHを一定にコントロールする事によつて、反応速
度を上げ、収率を向上する事も可能である。反応
は、Ｌ−プロリンとそれに等モルないしは若干過
剰量の塩基を加え、予めプロリンの塩を形成させ
た溶液に、有機溶媒に溶解したＮ−カルボキシ無
水物を加え、冷却攪拌下で行なうことができる
が、必ずしもこれにこだわる必要はなく、種々の
形式で行なう事ができる。 反応液組成としては、Ｎ−カルボキシ無水物に
対して等モル量以上（通常１〜1.5倍モル量）の
Ｌ−プロリンを使用するのが収率向上及び目的物
単離操作の簡略化の為には好都合である。反応温
度については特に制限はなく、室温から−20℃位
の範囲で良好に進行するが、比較的低温での反応
が好ましい。反応時間は温度等によつて異るが、
０℃前後の反応では10〜20分間の反応で充分であ
る。 反応の停止は、反応系に鉱酸を加えるなどして
反応系を酸性化し、中間に生成しているカルバミ
ン酸を分解（脱炭酸）することにより行なうこと
ができる。生成したN2−〔１−置換−３−フエニ
ルプロピル〕−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン誘導体
（）は、上記反応停止液を減圧下濃縮するなど
して有機溶媒を留去し、PHを4.5付近に調整後、
メチレンクロライド等の有機溶媒で抽出した後、
抽出液を減圧濃縮するなど通常の抽出分離操作に
よつて容易に単離することができる。 以上の様にして得られたN2−〔１−置換−３−
フエニルプロピル）−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン
誘導体（XI）、（）及び（）は、酸
もしくはアルカリ水解によつて容易にリジノプリ
ルゥ（）に変換できる。 （実施例） 以下に実施例をあげて本発明を説明するが、も
とより本発明はこれに限定されるものではない。 定量分析は高速液体クロマトグラフイー
（HPLC）によつて実施した。 なお、分析には下記条件を使用した。 カラム：Finepak SIL C18-5（日本分光(株)製） 4.6mmID×250mm 移動相：60ｍＭリン酸緩衝液（PH2.5）／アセト
ニトリル＝55／45（ｖ／ｖ）〜80／20（ｖ／ｖ） 流速：1.5ml／min、１ml／min 検出：210nｍ 参考例 １ N2−（１(S)−シアノ−３−フエニルプロピル）
−N6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジンの
合成 青酸ソーダ6.2ｇをメタノール420mlに溶解し、
ついでN6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン
29.4ｇ、更にβ−フエニルプロピオンアルデヒド
16.1ｇを滴下し、室温で16時間攪拌した。反応
後、反応液に濃塩酸10mlをゆつくり加えた後、水
420mlを加えて10分間室温で攪拌した。析出した
結晶を過し、100mlの水で洗浄した後、30℃で
真空乾燥する事によつて22.6ｇのN2−（１−シア
ノ−３−フエニルプロピル）−N6−トリフルオロ
アセチル−Ｌ−リジンが得られ、この結晶の
HPLCを用いた内標分析（内標：ベンジルヒダン
トイン）は純度92.4％で、１−(S)体と１−(R)体の
異性体比が91：９であることを示した。得られた
結晶のうち20ｇをメタノール（250ml）−水（250
ml）から再結晶する事によつて13.1ｇのN2−（１
(S)−シアノ−３−フエニルプロピル）−N6−トリ
フルオロアセチル−Ｌ−リジン（純度99％、SS
比99.7％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 1.33−2.3（ｍ、8H）、
2.67−3.06（ｍ、2H）、3.17−3.83（ｍ、4H）、
5.42−6.4（ｍ、1H）、7.08−7.49（ｍ、5H）、8.0
−8.37（ｍ、1H） IR（cm-1、KBr disk）：3300、2940、1700、1560、
1180、1160、700 実施例 １ N2−（１(S)−シアノ−３−フエニルプロピル）
−N6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン−
Ｎ−カルボキシ無水物の合成 還流冷却器をセツトした100ml丸底フラスコに
N2−（１(S)−シアノ−３−フエニルプロピル）−
N6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン3.7ｇの
ホスゲンのメチレンクロライド溶液（0.6M）100
mlを加え、15時間加熱還流した。反応後、メチレ
ンクロライド（ホスゲンを含む）の大部分を蒸留
除去した後、更に減圧下メチレンクロライドを完
全に除去することによつて3.9ｇのN2−（１(S)−
シアノ−３−フエニルプロピル）−N6−トリフル
オロアセチル−Ｌ−リジン−Ｎ−カルボキシ無水
物が得られた。1 H−NMR（CDCl3）：δ 1.1−2.17（ｍ、6H）、
2.17−2.6（ｍ、2H）、2.6−3.03（ｍ、2H）、3.12
−3.53（ｍ、2H）、4.14−5.0（ｍ、2H）、6.71−
7.6（ｍ、6H） IR（cm-1、neat） 3350、2930、2250、1860、
1780、1720、1560、760 実施例 ２ N2−〔１(S)−シアノ−３−フエニルプロピル〕
−N6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジル−
Ｌ−プロリンの合成 Ｌ−プロリン1.15ｇ、NaOH317mgと炭酸ナト
リウム840mgを水30mlに溶した溶液に、０℃で、
N2−〔１(S)−シアノ−３−フエニルプロピル〕−
Ｌ−リジン−Ｎ−カルボキシ無水物４ｇをアセト
ン30mlに溶した溶液を加え、０℃で１時間攪拌し
た。6N塩酸を加えてPHを１付近に調整した後、
1N−NaOHを加えてPHを4.2に調節し、アセトン
を溜去して残つた水層をエーテルで抽出した。抽
出エーテル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、
溶媒を減圧溜去して、4.3ｇのN2−〔１(S)−シア
ノ−３−フエニルプロピル〕−N6−トリフルオロ
アセチル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリンを得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 1.27−2.4（ｍ、12H）、
2.53−3.0（ｍ、2H）、3.08−3.93（ｍ、6H）、
4.33−4.67（ｍ、1H）、5.83−6.34（ｍ、2H）、
6.98−7.52（ｍ、6H） IR（cm-1、neat） 3300、2950、1720、1640、
1455、1190、710 参考例 ２ N2−（１(S)−カルバミル−３−フエニルプロピ
ル）−N6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン
の合成 N2−（１(S)−シアノ−３−フエニルプロピル）
−N6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン12ｇ
と濃塩酸40mlの混合物を室温にて５時間攪拌後、
氷水200mlを加え、冷却しながらNaOH水溶液で
PHを4.5付近に調整し、０℃で30分攪拌した。析
出してきた結晶を水で洗浄、過し、45℃で真空
乾燥する事によつて8.3ｇのN2−（１(S)−カルバ
ミル−３−フエニルプロピル）−N6−トリフルオ
ロアセチル−Ｌ−リジンが得られた。1 H−NMR（CDCl3、DMSOd6）：δ 1.3−2.13
（ｍ、8H）、2.53−2.87（ｍ、3H）、3.10−3.45
（ｍ、5H）、4.15（br ｓ、2H）、7.0−7.42（ｍ、
6H） IR（cm-1、KBr disk） 3400、3200、1700、
1680、1620、1550、1190 実施例 ３ N2−（１(S)−カルバミル−３−フエニルプロピ
ル）−N6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン
−Ｎ−カルボキシ無水物の合成 還流冷却器をセツトした100ml丸底フラスコに
N2−（１(S)−カルバミル−３−フエニルプロピ
ル）−N6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン４
ｇとホスゲンのメチレンクロライド溶液（0.6M）
100mlを加え、15時間加熱還流した。反応後、メ
チレンクロライド（ホスゲンを含む）の大部分を
蒸留除去した後、更に減圧下メチレンクロライド
を完全に除去する事によつて3.7ｇのN2−（１(S)
−カルバミル−３−フエニルプロピル）−N6−ト
リフルオロアセチル−Ｌ−リジン−Ｎ−カルボキ
シ無水物が得られた。1 H−NMR（CDCl3）：δ 1.0−3.62（ｍ、16H）、
3.8−4.73（ｍ、2H）、6.67−7.53（ｍ、6H） IR（cm-1、KBr disk）：3300、2930、1845、1780、
1610、760、700 実施例 ４ N2−（１(S)−カルバミル−３−フエニルプロピ
ル）−N6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジル
−Ｌ−プロリンの合成 Ｌ−プロリン1.18ｇ、NaOH412mgと炭酸ナト
リウム862mgを水30mlに溶した溶液に０℃でN2−
（１(S)−カルバミル−３−フエニルプロピル）−
N6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン−Ｎ−
カルボキシ無水物3.7ｇをアセトン30mlに溶した
溶液を加え、０℃で１時間攪拌した。6N−HCl
を加えてPHを１付近に調整した後、1N−NaOH
を加えてPHを4.5付近に調整し、アセトンを留去
して残つた水層をエーテルで洗浄した。硫酸ナト
リウムを加えて水層を飽和後、メチレンクロライ
ドで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減
圧溜去して、3.9ｇのN2−（１(S)−カルバミル−
３−フエニルプロピル）−N6−トリフルオロアセ
チル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリンを得た。1 H−NMR（CDCl3、CD3OD）：δ 1.27−2.33
（ｍ、12H）、2.5−2.93（ｍ、4H）、3.07−3.67
（ｍ、6H）、4.33−4.52（ｍ、1H）、7.1−7.33
（ｍ、6H） IR（cm-1、KBr disk）：3300、2960、1650、1465、
1230、1200、1175、720 参考例 ３ N2−（１(S)−カルバミル−３−フエニルプロピ
ル）−N6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジル
−Ｌ−プロリンの合成 N2−（１(S)−シアノ−３−フエニルプロピル）
−N6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジル−Ｌ
−プロリン１ｇに０℃で25N硫酸35mlとエタノー
ル５mlを加え、０℃で10時間攪拌後、よく冷却し
ながら水100mlを加え、6N−NaOHでPHを4.5付
近に調節した。エーテルで洗浄後（100ml）、メチ
レンクロライドで抽出し（100ml×３）、硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を溜去する事によつて、
720mgのN2−（１(S)−カルバミル−３−フエニル
プロピル）−N6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リ
ジル−Ｌ−プロリンを得た。 参考例 ４ N2−〔１(S)−エトキシカルボニル−３−フエニ
ルプロピル〕−N6−トリフルオロアセチル−Ｌ
−リジンの合成 N2−〔１(S)−シアノ−３−フエニルプロピル〕
−N6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン２ｇ
に、０℃で6N乾燥HCl／エタノール40mlを加え、
０℃で20時間攪拌後、氷水100mlに加えて30分攪
拌した。NaOH水溶液でPH4.5付近に調整した後、
メチレンクロライドで抽出し、硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を減圧溜去する事によつて得られた
オイルをシリカゲルカラム（ブタノール：醋酸：
水＝30：３：１）で分離する事により、162mgの
N2−〔１(S)−エトキシカルボニル−３−フエニル
プロピル〕−N6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リ
ジンの結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 1.3（ｔ、3H、Ｊ＝７
Hz）、1.42−2.25（ｍ、8H）、2.5−2.85（ｍ、
2H）、3.0−3.55（ｍ、4H）、4.17（ｑ、2H、Ｊ＝
７Hz）、5.4−5.83（br ｓ、2H）、6.9−7.4（ｍ、
6H） IR（cm-1、KBr disk）：3320、1740、1700、1615、
1205、1170、750、700 mp 137.0〜138.0℃ 〔α〕25 D＝7.0°（ｃ＝２、エタノール） 実施例 ５ N2−〔１(S)−エトキシカルボニル−３−フエニ
ルプロピル〕−Ｌ−リジン−Ｎ−カルボキシ無
水物の合成 還流冷却器をセツトした100ml丸底フラスコに
N2−〔１(S)−エトキシカルボニル−３−フエニル
プロピル〕−Ｌ−リジン１ｇとホスゲンのメチレ
ンクロライド溶液（0.6M soln.）20mlを加え、15
時間加熱還流した。反応後、メチレンクロライド
（ホスゲンを含む）の大部分を蒸留除去した後、
更に減圧下メチレンクロライドを完全に除去する
事によつて、0.92ｇのN2−〔１(S)−エトキカルボ
ニル−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−リジン−Ｎ
−カルボキシ無水物を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 1.3（ｔ、3H、Ｊ＝７
Hz）、1.16−2.13（ｍ、8H）、2.24−2.6（ｍ、
2H）、2.62−2.98（ｍ、2H）、3.14−3.57（ｍ、
2H）、4.0−4.43（ｍ、4H）、6.6−7.0（ｍ、1H）、
7.12−7.54（ｍ、5H） IR（cm-1、KBr disk）：3350、2870、1855、1780、
1740、1710、1560、1190、950 実施例 ６ N2−〔１(S)−エトキシカルボニル−３−フエニ
ルプロピル〕−N6−トリフルオロアセチル−Ｌ
−リジル−Ｌ−プロリンの合成 Ｌ−プロリン393mg、NaOH137mgと炭酸ナト
リウム287mgを水10mlに溶した溶液に、０℃でN2
−（１(S)−エトキシカルボニル−３−フエニルプ
ロピル）−N6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジ
ン−Ｎ−カルボキシ無水物782mgをアセトン10ml
に溶した溶液を加え、０℃で１時間攪拌した。
6N−HClを加えPHを１付近に調整した後、1N−
NaOHを加えてPHを4.5付近に調整し、アセトン
を溜去して残つた水層をメチレンクロライドで抽
出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧溜
去して、832mgのN2−（１(S)−エトキシカルボニ
ル−３−フエニルプロピル）−N6−トリフルオロ
アセチル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリンをオイル状
物質として得た。得られたオイルに、ｔ−ブチル
メチルエーテル5.5mlを加え、40℃に加熱して溶
解し、５℃で20時間冷却した後、析出した結晶を
シクロヘキサン２mlで希釈して１時間攪拌した。
結晶を過し、少量のシクロヘキサンで洗浄後、
室温で真空乾燥する事により、N2−（１(S)−エト
キシカルボニル−３−フエニルプロピル）−N6−
トリフルオロアセチル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリ
ンの結晶647mgを得た。 mp：74.5−76.5℃ 〔α〕25 D＝−25.4°（ｃ＝1.0、メタノール／0.1N−
HCl（１／１）1 H−NMR（CDCl3）：δ 1.28（ｔ、3H、Ｊ＝７
Hz）、1.4−2.33（ｍ、12H）、2.57−2.67（ｍ、
2H）、3.1−3.73（ｍ、6H）、4.13（ｑ、2H、Ｊ＝
７Hz）、4.35−4.63（ｍ、1H）、6.37（br ｓ、
1H）、7.0−7.68（ｍ、6H） 実施例 ７ N2−〔１(S)−カルボキシ−３−フエニルプロピ
ル〕−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリンの合成 N2−〔１(S)−カルバミル−３−フエニルプロピ
ル）−N6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジル−
Ｌ−プロリン１ｇを6N硫酸10mlに加え、80℃で
15時間加熱攪拌後、０℃に冷却して50mlの水を加
え、2N−NaOH水溶液でPHを5.5に調整し、次に
1N−NH4OHでPHを7.5とした後、揮発物を溜去
した。残渣にエタノール10mlを加え不溶の無機塩
を過した後、液を減圧下濃縮し、残つた固体
をLH−20クロマトグラフイー（メタノール）に
て精製する事により、632mgのN2−〔１(S)−カル
ボキシ−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−リジル−
Ｌ−プロリンが固体として得られ、この生成物の
物性値は文献ジヤーナル・オブ・フアマシユテイ
カル・サイエンス（Journal of Pharmaceutical
Sciences74、352（1985））と一致した。 実施例 ８ N2−〔１(S)−カルボキシ−３−フエニルプロピ
ル〕−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリンの合成 N2−〔１(S)−シアノ−３−フエニルプロピル〕
−N6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジル−Ｌ
−プロリン１ｇを０℃でエタノール５ml、水10ml
及び濃硫酸25mlの混合物に加え、室温で45分攪拌
した後、反応液に水115mlを加え、80℃で24時間
加熱攪拌した。反応終了後、5N−NH4OHでPH
を7.5とした後、揮発物を溜去し、残渣を実施例
７と同様にして精製し、320mgのN2−〔１(S)−カ
ルボキシ−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−リジル
−Ｌ−プロリンを得た。
リジン誘導体（）と青酸化合物から容易に調製
可能な新規化合物であるN2−（１−シアノ−３−
フエニルプロピル）−Ｌ−リジン誘導体（）を
中間体として用い、この化合物をそのままか、も
しくは酸加水分解によりアミド誘導体（）
に変換した後、ホスゲン等で処理する事によりＮ
−カルボキシ無水物（XII）もしくは（）
に変換し、Ｌ−プロリンを塩基の存在下で反応さ
せる事によりN2−（１−置換−３−フエニルプロ
ピル）−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン類（）
もしくは（）が製造でき、これらの化合物
が容易にリジノプリル（）に変換可能なこと、
及び（）をHCl／エタノールで処理した後、生
成したイミデートを水解する事によりN2−（１−
エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル）−
Ｌ−リジン誘導体（）が製造でき、このもの
はホスゲン等で処理してＮ−カルボキシ無水物
（）とした後、塩基性条件下でプロリンと反
応させる事により、容易にN2−（１−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピル）−Ｌ−リジル
−Ｌ−プロリン誘導体（XI）に変換可能な事が
明らかとなつた。またその際、（）の合成条件
をコントロールする事により、不斉誘起的に、目
的とする１−Ｓ体が１−Ｒ体に比較して優勢に合
成できる事、及び１−Ｓ体と１−Ｒ体の（）が
容易に分離できる事を見い出し、リジノプリル
（）が有利に製造できること等を明らかにして
本発明を完成した。以下に、本発明を詳細に説明
する。 N2−（１−シアノ−３−フエニルプロピル）−
Ｌ−リジン誘導体（）の製造に於けるリジン成
分（）としては、ε−アミノ基を通常ペプチド
合成に利用される保護基により保護したＬ−リジ
ン誘導体、又はそのエステルや塩等を用いる事が
でき、この目的に利用される保護基としては、第
３ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル基といつた置換ベンジルオキシカルボニル基、
イソボルニルオキシカルボニル基等のウレタン型
保護基、およびトリフルオロアセチル基、ホルミ
ル基、フタロイル基といつたアシル型保護基など
がある。また保護されたＳ−リジン誘導体の塩基
との塩としては、リチウム、ナトリウム、或いは
カリウム等のアルカリ金属塩や４級アンモニウム
塩が、またエステルとしては、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、
tert−ブチル、シクロヘキシル、トリクロロエチ
ルなどのアルキルエステル或いはフエニルなどの
アリールエステルといつた通常ペプチド合成に利
用されるエステル基があげられる。 一方、シアノ化合物としては、青酸、青酸ナト
リウム、青酸カリウム、アセトンシアンヒドリ
ン、トリメチルシリルシアニド等、通常アミノニ
トリル合成に使用されるシアノ化合物があげられ
る。 これらリジン誘導体とシアノ化合物の使用に際
しては自ずから有利な組み合せがあり、保護され
たＳ−リジン或いはそのエステルの酸との塩を使
用する場合には、青酸アルカリ金属塩が、また保
護されたＬ−リジンの塩基との塩、或いは保護さ
れたＬ−リジンのエステルを使用する場合は青
酸、アセトンシアンヒドリン又はトリメチルシリ
ルシアニドといつた組み合せが有効であるが、反
応系への酸或いは塩基の添加によつて酸−塩基の
バランスを調整する場合は多様な組み合せが可能
であるので、この限りではない。 N2−（１−シアノ−３−フエニルプロピル）−
Ｌ−リジン誘導体（）の製造法としては、 (i) フエニルプロピオンアルデヒドとＬ−リジン
成分とシアン化合物の三者を同時に反応させる
方法、 (ii) フエニルプロピオンアルデヒドとシアン化合
物から、常法により、まずシアンヒドリンを合
成し、これにリジン成分を反応させる方法、 (iii) フエニルプロピオンアルデヒドとリジン成分
から、いわゆるシツフ塩基（Shiff base）を得
て、これにシアン化合物を付加する方法など各
種方法が採用できる。 またそれらの反応条件も通常のアミノニトリル
合成に於る一般的な条件が適用でき。即ち、(i)の
場合は反応温度を０〜50℃に冷却して行なう。(ii)
の場合はフエニルプロピオンアルデヒドと青酸を
触媒量の塩基の存在下、０〜60℃で反応させる
か、或いはフエニルプロピオンアルデヒド−重亜
硫酸ナトリウム付加物に青酸アルカリ金属塩を室
温付近で反応させる等してシアンヒドリンを得、
更に０〜50℃の温度でリジン成分と反応させる。
(iii)の場合、フエニルプロピオンアルデヒドとリジ
ン成分の混合物を無水溶媒中でモレキユラーシー
ブスあるいは無水硫酸マグネシウムなど通常用い
られる脱水剤の存在下で０〜100℃、好ましくは
10〜30℃に保つて反応を行ない、シツフ塩基を形
成し、これに青酸もしくは青酸塩、トリメチルシ
リルシアニド等を冷却下反応させてアミノニトリ
ル体を合成する。 本反応は、(iii)のシツフ塩基形成時以外、通常、
水溶液あるいは有機溶媒またはそれらの混合物を
用いて行なう事ができる。有機溶媒としては、メ
タノール、エタノール、イソプロパノールなどの
アルコール類；アセトニトリル、プロピオニトリ
ル等のニトリル類；ジエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ジメチ
ルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミドと
いつたアミド類；メチレンクロリド、クロロホル
ムなどのハロゲン化炭化水素類などが使用でき
る。 本反応に於て、（Ｓ、Ｓ）体を（Ｒ、Ｓ）体に
比較して優勢に合成するための条件は、(i)、(ii)、
(iii)のいずれの方法を用いるかによつて異なるが、
例えば(i)の方法を用いた場合、水、メタノール、
エタノール、イソプロパノール等のプロトン性溶
媒を単独、又は他の溶媒との混合物として用い
て、フエニルプロピオンアルデヒドと青酸ソーダ
とＬ−リジン成分を順次混合し、−40℃から80℃、
好ましくは０℃から50℃で５分乃至50時間攪拌す
る事により、N2−〔１(S)−シアノ−３−フエニル
プロピル〕−Ｌ−リジン誘導体を１−Ｒ体に比較
して優勢に得る事ができる。得られたN2−〔１−
シアノ−３−フエニルプロピル）−Ｌ−リジンの
異性体混合物から、１−Ｓ体のみを得るには、通
常のジアステレオマーの分割に用いられる種々の
方法が適用できるが、例えば水−メタノールから
再結晶する事によつても容易に１−Ｓ体の結晶を
得る事ができる。 N2−（１(S)−シアノ−３−フエニルプロピル）
−Ｌ−リジン誘導体（）のアミド誘導体（
）への変換は、常法通り、塩酸や硫酸等の鉱酸
を用いる事により容易に行う事ができ、−10℃か
ら80℃、好ましくは０℃から50℃で５分乃至40時
間反応させる事により達成される。この際、ペプ
チド結合切断等の副反応を抑えるために、鉱酸と
して硫酸を用い、硫酸の0.1％から100％、好まし
くは１％から50％の水の存在下、０℃から30℃の
低温で反応を行う事が好ましい。 N2−（１(S)−シアノ−３−フエニルプロピル）
−Ｌ−リジン誘導体（）のエチルエステル誘導
体（）への変換は、通常、シアノ基をエステ
ルに変換する方法が使用でき、例えば乾燥HClガ
スのエタノール飽和溶液中、−30℃から30℃、好
ましくは０℃から10℃で１〜40時間反応させた
後、生成したイミデートを水で加水分解する事に
よりN2−（１(S)−エトキシカルボニル−３−フエ
ニルプロピル）−Ｌ−リジン誘導体（）を得
る事ができる。他の１−(S)−アルコキシカルボニ
ル化合物についても対応するアルコールとHClガ
スで処理して得ることができる。 N2−（１(S)−置換−３−フエニルプロピル）−
Ｌ−リジン誘導体（）、（）及び（）
のＮ−カルボキシ無水物への変換は、Ｌ−リジン
成分がエステル基を有する場合は、酸、塩基もし
くは水素化分解等を用いた常法によりエステルを
分解した後、又そうでない場合は、そのままで既
に特開昭57−175152や特開昭62−48696に記載さ
れている如く、一般のα−アミノ酸のＮ−カルボ
キシ無水物の合成と同様の操作で行う事ができ
る。すなわち、ホスゲンを含むメチレンクロライ
ド中、（）、（）もしくは（）を加熱
還流するか、あるいは少量の活性炭の存在下にト
リクロロメチルクロルフオルメートと共に不活性
溶媒中で加熱する事によつても容易に可能であ
る。 この様にして得られたＮ−カルボキシ無水物と
Ｌ−プロリンのペプチド結合形成反応は、既に特
開昭62−48696に記載されているのと同様にして
塩基の存在下でＬ−プロリンとＮ−カルボキシ無
水物を混合する事によつて容易に達成できる。 塩基としては、リチウム、ナトリウム、および
カリウムの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩；カルシ
ウム、マグネシウムの水酸化物などの無機塩基の
他、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノ
ールアミン、ジシクロヘキシルアミンの如き２級
アミン；トリメチルアミン、トリエチルアミン、
トリプロピルアミン、トリブチルアミン、トリア
ミルアミン、トリエタノールアミン、ピリジン、
Ｎ−アルキルモルホリンの如き３級アミン；およ
びテトラメチル、テトラエチル、テトラプロピ
ル、テトラブチル、テトラアミル、テトラヘキシ
ル、ベンジルトリメチル、ベンジルトリエチル等
それぞれの４級アンモニウムヒドロキサイドとい
つた31級アミンを除くアミン類が使用できる。 本ペプチド結合形成反応は水性媒体中で行なう
事ができ、特に水−有機溶媒の混合系が好まし
い。アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリルおよび低級アルコール類など
のような水に高い相溶性を有する溶媒と水との混
合系が有利に利用できる。酢酸エチル、メチレン
クロリド、クロロホルム、ヘキサン、エーテルな
ど水との相溶性が低い溶媒は、一般に反応速度が
遅く、収率も劣るが、混合系を強く攪拌したり、
PHを一定にコントロールする事によつて、反応速
度を上げ、収率を向上する事も可能である。反応
は、Ｌ−プロリンとそれに等モルないしは若干過
剰量の塩基を加え、予めプロリンの塩を形成させ
た溶液に、有機溶媒に溶解したＮ−カルボキシ無
水物を加え、冷却攪拌下で行なうことができる
が、必ずしもこれにこだわる必要はなく、種々の
形式で行なう事ができる。 反応液組成としては、Ｎ−カルボキシ無水物に
対して等モル量以上（通常１〜1.5倍モル量）の
Ｌ−プロリンを使用するのが収率向上及び目的物
単離操作の簡略化の為には好都合である。反応温
度については特に制限はなく、室温から−20℃位
の範囲で良好に進行するが、比較的低温での反応
が好ましい。反応時間は温度等によつて異るが、
０℃前後の反応では10〜20分間の反応で充分であ
る。 反応の停止は、反応系に鉱酸を加えるなどして
反応系を酸性化し、中間に生成しているカルバミ
ン酸を分解（脱炭酸）することにより行なうこと
ができる。生成したN2−〔１−置換−３−フエニ
ルプロピル〕−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン誘導体
（）は、上記反応停止液を減圧下濃縮するなど
して有機溶媒を留去し、PHを4.5付近に調整後、
メチレンクロライド等の有機溶媒で抽出した後、
抽出液を減圧濃縮するなど通常の抽出分離操作に
よつて容易に単離することができる。 以上の様にして得られたN2−〔１−置換−３−
フエニルプロピル）−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン
誘導体（XI）、（）及び（）は、酸
もしくはアルカリ水解によつて容易にリジノプリ
ルゥ（）に変換できる。 （実施例） 以下に実施例をあげて本発明を説明するが、も
とより本発明はこれに限定されるものではない。 定量分析は高速液体クロマトグラフイー
（HPLC）によつて実施した。 なお、分析には下記条件を使用した。 カラム：Finepak SIL C18-5（日本分光(株)製） 4.6mmID×250mm 移動相：60ｍＭリン酸緩衝液（PH2.5）／アセト
ニトリル＝55／45（ｖ／ｖ）〜80／20（ｖ／ｖ） 流速：1.5ml／min、１ml／min 検出：210nｍ 参考例 １ N2−（１(S)−シアノ−３−フエニルプロピル）
−N6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジンの
合成 青酸ソーダ6.2ｇをメタノール420mlに溶解し、
ついでN6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン
29.4ｇ、更にβ−フエニルプロピオンアルデヒド
16.1ｇを滴下し、室温で16時間攪拌した。反応
後、反応液に濃塩酸10mlをゆつくり加えた後、水
420mlを加えて10分間室温で攪拌した。析出した
結晶を過し、100mlの水で洗浄した後、30℃で
真空乾燥する事によつて22.6ｇのN2−（１−シア
ノ−３−フエニルプロピル）−N6−トリフルオロ
アセチル−Ｌ−リジンが得られ、この結晶の
HPLCを用いた内標分析（内標：ベンジルヒダン
トイン）は純度92.4％で、１−(S)体と１−(R)体の
異性体比が91：９であることを示した。得られた
結晶のうち20ｇをメタノール（250ml）−水（250
ml）から再結晶する事によつて13.1ｇのN2−（１
(S)−シアノ−３−フエニルプロピル）−N6−トリ
フルオロアセチル−Ｌ−リジン（純度99％、SS
比99.7％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 1.33−2.3（ｍ、8H）、
2.67−3.06（ｍ、2H）、3.17−3.83（ｍ、4H）、
5.42−6.4（ｍ、1H）、7.08−7.49（ｍ、5H）、8.0
−8.37（ｍ、1H） IR（cm-1、KBr disk）：3300、2940、1700、1560、
1180、1160、700 実施例 １ N2−（１(S)−シアノ−３−フエニルプロピル）
−N6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン−
Ｎ−カルボキシ無水物の合成 還流冷却器をセツトした100ml丸底フラスコに
N2−（１(S)−シアノ−３−フエニルプロピル）−
N6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン3.7ｇの
ホスゲンのメチレンクロライド溶液（0.6M）100
mlを加え、15時間加熱還流した。反応後、メチレ
ンクロライド（ホスゲンを含む）の大部分を蒸留
除去した後、更に減圧下メチレンクロライドを完
全に除去することによつて3.9ｇのN2−（１(S)−
シアノ−３−フエニルプロピル）−N6−トリフル
オロアセチル−Ｌ−リジン−Ｎ−カルボキシ無水
物が得られた。1 H−NMR（CDCl3）：δ 1.1−2.17（ｍ、6H）、
2.17−2.6（ｍ、2H）、2.6−3.03（ｍ、2H）、3.12
−3.53（ｍ、2H）、4.14−5.0（ｍ、2H）、6.71−
7.6（ｍ、6H） IR（cm-1、neat） 3350、2930、2250、1860、
1780、1720、1560、760 実施例 ２ N2−〔１(S)−シアノ−３−フエニルプロピル〕
−N6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジル−
Ｌ−プロリンの合成 Ｌ−プロリン1.15ｇ、NaOH317mgと炭酸ナト
リウム840mgを水30mlに溶した溶液に、０℃で、
N2−〔１(S)−シアノ−３−フエニルプロピル〕−
Ｌ−リジン−Ｎ−カルボキシ無水物４ｇをアセト
ン30mlに溶した溶液を加え、０℃で１時間攪拌し
た。6N塩酸を加えてPHを１付近に調整した後、
1N−NaOHを加えてPHを4.2に調節し、アセトン
を溜去して残つた水層をエーテルで抽出した。抽
出エーテル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、
溶媒を減圧溜去して、4.3ｇのN2−〔１(S)−シア
ノ−３−フエニルプロピル〕−N6−トリフルオロ
アセチル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリンを得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 1.27−2.4（ｍ、12H）、
2.53−3.0（ｍ、2H）、3.08−3.93（ｍ、6H）、
4.33−4.67（ｍ、1H）、5.83−6.34（ｍ、2H）、
6.98−7.52（ｍ、6H） IR（cm-1、neat） 3300、2950、1720、1640、
1455、1190、710 参考例 ２ N2−（１(S)−カルバミル−３−フエニルプロピ
ル）−N6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン
の合成 N2−（１(S)−シアノ−３−フエニルプロピル）
−N6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン12ｇ
と濃塩酸40mlの混合物を室温にて５時間攪拌後、
氷水200mlを加え、冷却しながらNaOH水溶液で
PHを4.5付近に調整し、０℃で30分攪拌した。析
出してきた結晶を水で洗浄、過し、45℃で真空
乾燥する事によつて8.3ｇのN2−（１(S)−カルバ
ミル−３−フエニルプロピル）−N6−トリフルオ
ロアセチル−Ｌ−リジンが得られた。1 H−NMR（CDCl3、DMSOd6）：δ 1.3−2.13
（ｍ、8H）、2.53−2.87（ｍ、3H）、3.10−3.45
（ｍ、5H）、4.15（br ｓ、2H）、7.0−7.42（ｍ、
6H） IR（cm-1、KBr disk） 3400、3200、1700、
1680、1620、1550、1190 実施例 ３ N2−（１(S)−カルバミル−３−フエニルプロピ
ル）−N6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン
−Ｎ−カルボキシ無水物の合成 還流冷却器をセツトした100ml丸底フラスコに
N2−（１(S)−カルバミル−３−フエニルプロピ
ル）−N6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン４
ｇとホスゲンのメチレンクロライド溶液（0.6M）
100mlを加え、15時間加熱還流した。反応後、メ
チレンクロライド（ホスゲンを含む）の大部分を
蒸留除去した後、更に減圧下メチレンクロライド
を完全に除去する事によつて3.7ｇのN2−（１(S)
−カルバミル−３−フエニルプロピル）−N6−ト
リフルオロアセチル−Ｌ−リジン−Ｎ−カルボキ
シ無水物が得られた。1 H−NMR（CDCl3）：δ 1.0−3.62（ｍ、16H）、
3.8−4.73（ｍ、2H）、6.67−7.53（ｍ、6H） IR（cm-1、KBr disk）：3300、2930、1845、1780、
1610、760、700 実施例 ４ N2−（１(S)−カルバミル−３−フエニルプロピ
ル）−N6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジル
−Ｌ−プロリンの合成 Ｌ−プロリン1.18ｇ、NaOH412mgと炭酸ナト
リウム862mgを水30mlに溶した溶液に０℃でN2−
（１(S)−カルバミル−３−フエニルプロピル）−
N6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン−Ｎ−
カルボキシ無水物3.7ｇをアセトン30mlに溶した
溶液を加え、０℃で１時間攪拌した。6N−HCl
を加えてPHを１付近に調整した後、1N−NaOH
を加えてPHを4.5付近に調整し、アセトンを留去
して残つた水層をエーテルで洗浄した。硫酸ナト
リウムを加えて水層を飽和後、メチレンクロライ
ドで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減
圧溜去して、3.9ｇのN2−（１(S)−カルバミル−
３−フエニルプロピル）−N6−トリフルオロアセ
チル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリンを得た。1 H−NMR（CDCl3、CD3OD）：δ 1.27−2.33
（ｍ、12H）、2.5−2.93（ｍ、4H）、3.07−3.67
（ｍ、6H）、4.33−4.52（ｍ、1H）、7.1−7.33
（ｍ、6H） IR（cm-1、KBr disk）：3300、2960、1650、1465、
1230、1200、1175、720 参考例 ３ N2−（１(S)−カルバミル−３−フエニルプロピ
ル）−N6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジル
−Ｌ−プロリンの合成 N2−（１(S)−シアノ−３−フエニルプロピル）
−N6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジル−Ｌ
−プロリン１ｇに０℃で25N硫酸35mlとエタノー
ル５mlを加え、０℃で10時間攪拌後、よく冷却し
ながら水100mlを加え、6N−NaOHでPHを4.5付
近に調節した。エーテルで洗浄後（100ml）、メチ
レンクロライドで抽出し（100ml×３）、硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を溜去する事によつて、
720mgのN2−（１(S)−カルバミル−３−フエニル
プロピル）−N6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リ
ジル−Ｌ−プロリンを得た。 参考例 ４ N2−〔１(S)−エトキシカルボニル−３−フエニ
ルプロピル〕−N6−トリフルオロアセチル−Ｌ
−リジンの合成 N2−〔１(S)−シアノ−３−フエニルプロピル〕
−N6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン２ｇ
に、０℃で6N乾燥HCl／エタノール40mlを加え、
０℃で20時間攪拌後、氷水100mlに加えて30分攪
拌した。NaOH水溶液でPH4.5付近に調整した後、
メチレンクロライドで抽出し、硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を減圧溜去する事によつて得られた
オイルをシリカゲルカラム（ブタノール：醋酸：
水＝30：３：１）で分離する事により、162mgの
N2−〔１(S)−エトキシカルボニル−３−フエニル
プロピル〕−N6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リ
ジンの結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 1.3（ｔ、3H、Ｊ＝７
Hz）、1.42−2.25（ｍ、8H）、2.5−2.85（ｍ、
2H）、3.0−3.55（ｍ、4H）、4.17（ｑ、2H、Ｊ＝
７Hz）、5.4−5.83（br ｓ、2H）、6.9−7.4（ｍ、
6H） IR（cm-1、KBr disk）：3320、1740、1700、1615、
1205、1170、750、700 mp 137.0〜138.0℃ 〔α〕25 D＝7.0°（ｃ＝２、エタノール） 実施例 ５ N2−〔１(S)−エトキシカルボニル−３−フエニ
ルプロピル〕−Ｌ−リジン−Ｎ−カルボキシ無
水物の合成 還流冷却器をセツトした100ml丸底フラスコに
N2−〔１(S)−エトキシカルボニル−３−フエニル
プロピル〕−Ｌ−リジン１ｇとホスゲンのメチレ
ンクロライド溶液（0.6M soln.）20mlを加え、15
時間加熱還流した。反応後、メチレンクロライド
（ホスゲンを含む）の大部分を蒸留除去した後、
更に減圧下メチレンクロライドを完全に除去する
事によつて、0.92ｇのN2−〔１(S)−エトキカルボ
ニル−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−リジン−Ｎ
−カルボキシ無水物を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 1.3（ｔ、3H、Ｊ＝７
Hz）、1.16−2.13（ｍ、8H）、2.24−2.6（ｍ、
2H）、2.62−2.98（ｍ、2H）、3.14−3.57（ｍ、
2H）、4.0−4.43（ｍ、4H）、6.6−7.0（ｍ、1H）、
7.12−7.54（ｍ、5H） IR（cm-1、KBr disk）：3350、2870、1855、1780、
1740、1710、1560、1190、950 実施例 ６ N2−〔１(S)−エトキシカルボニル−３−フエニ
ルプロピル〕−N6−トリフルオロアセチル−Ｌ
−リジル−Ｌ−プロリンの合成 Ｌ−プロリン393mg、NaOH137mgと炭酸ナト
リウム287mgを水10mlに溶した溶液に、０℃でN2
−（１(S)−エトキシカルボニル−３−フエニルプ
ロピル）−N6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジ
ン−Ｎ−カルボキシ無水物782mgをアセトン10ml
に溶した溶液を加え、０℃で１時間攪拌した。
6N−HClを加えPHを１付近に調整した後、1N−
NaOHを加えてPHを4.5付近に調整し、アセトン
を溜去して残つた水層をメチレンクロライドで抽
出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧溜
去して、832mgのN2−（１(S)−エトキシカルボニ
ル−３−フエニルプロピル）−N6−トリフルオロ
アセチル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリンをオイル状
物質として得た。得られたオイルに、ｔ−ブチル
メチルエーテル5.5mlを加え、40℃に加熱して溶
解し、５℃で20時間冷却した後、析出した結晶を
シクロヘキサン２mlで希釈して１時間攪拌した。
結晶を過し、少量のシクロヘキサンで洗浄後、
室温で真空乾燥する事により、N2−（１(S)−エト
キシカルボニル−３−フエニルプロピル）−N6−
トリフルオロアセチル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリ
ンの結晶647mgを得た。 mp：74.5−76.5℃ 〔α〕25 D＝−25.4°（ｃ＝1.0、メタノール／0.1N−
HCl（１／１）1 H−NMR（CDCl3）：δ 1.28（ｔ、3H、Ｊ＝７
Hz）、1.4−2.33（ｍ、12H）、2.57−2.67（ｍ、
2H）、3.1−3.73（ｍ、6H）、4.13（ｑ、2H、Ｊ＝
７Hz）、4.35−4.63（ｍ、1H）、6.37（br ｓ、
1H）、7.0−7.68（ｍ、6H） 実施例 ７ N2−〔１(S)−カルボキシ−３−フエニルプロピ
ル〕−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリンの合成 N2−〔１(S)−カルバミル−３−フエニルプロピ
ル）−N6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジル−
Ｌ−プロリン１ｇを6N硫酸10mlに加え、80℃で
15時間加熱攪拌後、０℃に冷却して50mlの水を加
え、2N−NaOH水溶液でPHを5.5に調整し、次に
1N−NH4OHでPHを7.5とした後、揮発物を溜去
した。残渣にエタノール10mlを加え不溶の無機塩
を過した後、液を減圧下濃縮し、残つた固体
をLH−20クロマトグラフイー（メタノール）に
て精製する事により、632mgのN2−〔１(S)−カル
ボキシ−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−リジル−
Ｌ−プロリンが固体として得られ、この生成物の
物性値は文献ジヤーナル・オブ・フアマシユテイ
カル・サイエンス（Journal of Pharmaceutical
Sciences74、352（1985））と一致した。 実施例 ８ N2−〔１(S)−カルボキシ−３−フエニルプロピ
ル〕−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリンの合成 N2−〔１(S)−シアノ−３−フエニルプロピル〕
−N6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジル−Ｌ
−プロリン１ｇを０℃でエタノール５ml、水10ml
及び濃硫酸25mlの混合物に加え、室温で45分攪拌
した後、反応液に水115mlを加え、80℃で24時間
加熱攪拌した。反応終了後、5N−NH4OHでPH
を7.5とした後、揮発物を溜去し、残渣を実施例
７と同様にして精製し、320mgのN2−〔１(S)−カ
ルボキシ−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−リジル
−Ｌ−プロリンを得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） 【化】 〔式中、R1はアシル型またはウレタン型保護基
を、Ｙはシアノ基（CN）、アミノカルボニル基
（CONH2）またはアルコキシカルボニル基
（COOW、ＷはC1〜C4のアルキル基）を示す。＊
印は不斉炭素に対し(S)配位を示す。〕 で表されるN2−（１−置換−３−フエニルプロピ
ル）−Ｌ−リジン−Ｎ−カルボキシ無水物。 ２ 一般式（） 【化】 〔式中、R1はアシル型またはウレタン型保護基
を、Ｙはシアノ基（CN）、アミノカルボニル基
（CONH2）またはアルコキシカルボニル基
（COOW、ＷはC1〜C4のアルキル基）を示す。＊
印は不斉炭素に対し(S)配位を示す。〕 で表わされるN2−（１−置換−３−フエニルプロ
ピル）−Ｌ−リジン−Ｎ−カルボキシ無水物を、
式（） 【化】 〔式中、R3は水素、アルキル基またはアラルキ
ル基を示す。＊印は前記に同じ〕 で表わされるＬ−プロリン或いはその誘導体と反
応させ、式（）′ 【化】 〔式中、R1、R3、Ｙ、＊印は前記に同じ〕 で表わされるN2−（１−(S)−置換−３−フエニル
プロピル）−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン誘導体を
生成せしめ、次いで式（）′の誘導体を加水分
解することを特徴とする、式（） 【化】 〔式中、＊印は前記に同じ〕 の製造法。
Priority Applications (9)
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| JP63083632A JPH01254651A (ja) | 1988-04-04 | 1988-04-04 | Ｎ↑２−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）−ｌ−リジン誘導体及び該化合物を用いるリジノプリルの製造法 |
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| DE68920896T DE68920896T2 (de) | 1988-04-04 | 1989-04-04 | N2-(1-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-lysinderivate und Verfahren für die Herstellung von Lysinopril mit Hilfe dieser Verbindung. |
| CA000595676A CA1329681C (en) | 1988-04-04 | 1989-04-04 | N_-(1-carboxy-3-phenylpropyl)-l-lysine derivative and process of producing lysinopril using the compound |
| ES89105882T ES2068214T3 (es) | 1988-04-04 | 1989-04-04 | Derivado de n2-(1-carboxi-3-fenilpropil)-l-lisina y procedimiento para producir lisinopril utilizando el compuesto. |
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| IE106289A IE66388B1 (en) | 1988-04-04 | 1989-04-04 | N2-(1-carboxy-3-phenylpropyl)-L-Lysine derivative and process of producing lysinopril using the compound |
| US07/630,801 US5136044A (en) | 1988-04-04 | 1990-12-24 | N2 -carboxy-3-phenylpropyl)-l-lysine derivative and process of producing lysinolpril using the compound |
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| JPH0576943B2 true JPH0576943B2 (ja) | 1993-10-25 |
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