JPH0417944B2 - - Google Patents
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Description
この発明は新規ヘキサジエンアミド類およびそ
の塩に関するものであり、さらに詳細には、狭心
症治療剤等として有用な一般式 ［式中、R1は低級アルキル基または低級アルコ
キシフエニル基、R2は水素または低級アルキル
基、R4は低級アルキル基、R8およびR9はそれぞ
れ水素；カルボキシ、エステル化されたカルボキ
シ、ヒドロキシおよびフエニルから選ばれた１個
以上の置換基を有していてもよい低級アルキル
基；を意味するか、またはR8およびR9は相互に
結合して、ピペリジン環を形成する、をそれぞれ
意味する］ で示される２−ヒドロキシイミノ−４−低級アル
キル−５−ニトロ−３−ヘキセンアミド類もしく
はその塩を製造する為の中間体として有用な、新
規ヘキサジエンアミド類およびその塩に関するも
のである。 この発明の新規ヘキサジエンアミド類は次式
（）で示される。 ［式中、R1は低級アルキル基または低級アルコ
キシフエニル基、R2は水素または低級アルキル
基、R4は低級アルキル基、R8およびR9はそれぞ
れ水素もしくはカルボキシ、エステル化されたカ
ルボキシ、ヒドロキシおよびフエニルから選ばれ
た１個以上の置換基を有していてもよい低級アル
キル基を意味するか、またはR8およびR9は相互
に結合してピペリジン環を形成する、をそれぞれ
意味する］ 上記の種々の定義の好ましい例を以下詳細に述
べる。 また、この明細書において「低級」とは、特に
ことわりのない限り炭素原子１〜６個を有する基
を意味するものとする。 (1) R1、R2、R4、R8およびR9の低級アルキル
基： 低級アルキル基の好ましい例としては、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、イ
ソプロピル、イソブチル、第三級ブチル等が挙
げられる。 (2) R1の低級アルコキシフエニル基における低
級アルコキシ部分： 低級アルコキシ基の好ましい例としては、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、第
三級ブトキシ等が挙げられる。 (3) R8およびR9のエステル化されたカルボキシ
部分： エステル化されたカルボキシ基の好ましい例
としては、アルキルエステル、すなわち、例え
ばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボ
ニル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカ
ルボニル等の低級アルコキシカルボニル基のよ
うなアルコキシカルボニル基が挙げられる。 化合物（）の塩としては、例えば、ナトリウ
ム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカ
ルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウ
ム塩；エタノールアミン塩、トリエチルアミン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩のような有機アミ
ン塩等のような無機塩基との塩または有機塩基と
の塩が挙げられる。 この発明の化合物（）およびその塩は、以下
に説明する方法で製造することができる。 （上記式中、R1、R2、R4、R8およびR9はそれぞ
れ前と同じ意味） 化合物（）またはその塩は、化合物（）ま
たはその塩を、式：
の塩に関するものであり、さらに詳細には、狭心
症治療剤等として有用な一般式 ［式中、R1は低級アルキル基または低級アルコ
キシフエニル基、R2は水素または低級アルキル
基、R4は低級アルキル基、R8およびR9はそれぞ
れ水素；カルボキシ、エステル化されたカルボキ
シ、ヒドロキシおよびフエニルから選ばれた１個
以上の置換基を有していてもよい低級アルキル
基；を意味するか、またはR8およびR9は相互に
結合して、ピペリジン環を形成する、をそれぞれ
意味する］ で示される２−ヒドロキシイミノ−４−低級アル
キル−５−ニトロ−３−ヘキセンアミド類もしく
はその塩を製造する為の中間体として有用な、新
規ヘキサジエンアミド類およびその塩に関するも
のである。 この発明の新規ヘキサジエンアミド類は次式
（）で示される。 ［式中、R1は低級アルキル基または低級アルコ
キシフエニル基、R2は水素または低級アルキル
基、R4は低級アルキル基、R8およびR9はそれぞ
れ水素もしくはカルボキシ、エステル化されたカ
ルボキシ、ヒドロキシおよびフエニルから選ばれ
た１個以上の置換基を有していてもよい低級アル
キル基を意味するか、またはR8およびR9は相互
に結合してピペリジン環を形成する、をそれぞれ
意味する］ 上記の種々の定義の好ましい例を以下詳細に述
べる。 また、この明細書において「低級」とは、特に
ことわりのない限り炭素原子１〜６個を有する基
を意味するものとする。 (1) R1、R2、R4、R8およびR9の低級アルキル
基： 低級アルキル基の好ましい例としては、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、イ
ソプロピル、イソブチル、第三級ブチル等が挙
げられる。 (2) R1の低級アルコキシフエニル基における低
級アルコキシ部分： 低級アルコキシ基の好ましい例としては、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、第
三級ブトキシ等が挙げられる。 (3) R8およびR9のエステル化されたカルボキシ
部分： エステル化されたカルボキシ基の好ましい例
としては、アルキルエステル、すなわち、例え
ばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボ
ニル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカ
ルボニル等の低級アルコキシカルボニル基のよ
うなアルコキシカルボニル基が挙げられる。 化合物（）の塩としては、例えば、ナトリウ
ム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカ
ルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウ
ム塩；エタノールアミン塩、トリエチルアミン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩のような有機アミ
ン塩等のような無機塩基との塩または有機塩基と
の塩が挙げられる。 この発明の化合物（）およびその塩は、以下
に説明する方法で製造することができる。 （上記式中、R1、R2、R4、R8およびR9はそれぞ
れ前と同じ意味） 化合物（）またはその塩は、化合物（）ま
たはその塩を、式：
【式】（式中、R8および
R9は前と同じ意味）で示されるアミン化合物ま
たはその塩と反応させることにより製造すること
ができる。 アミン化合物の塩類の好ましい例としては、メ
タンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、
塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩等のような有
機酸または無機酸との塩が挙げられる。 反応は通常、先づ化合物（）のカルボキシ基
を慣用の方法により、例えば活性エステル、酸ハ
ロゲン化物、酸無水物、混合酸無水物等に活性化
し、次いで生成物をアミン化合物
たはその塩と反応させることにより製造すること
ができる。 アミン化合物の塩類の好ましい例としては、メ
タンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、
塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩等のような有
機酸または無機酸との塩が挙げられる。 反応は通常、先づ化合物（）のカルボキシ基
を慣用の方法により、例えば活性エステル、酸ハ
ロゲン化物、酸無水物、混合酸無水物等に活性化
し、次いで生成物をアミン化合物
【式】
またはその塩と反応させることにより行なうのが
好ましい。 アミン化合物を塩の形で使用する場合、この反
応を常用の塩基の存在下に行なうのが好ましい。 この反応は通常、テトラヒドロフラン、ジクロ
ロメタン、ジオキサン、水のような溶媒またはそ
れらの混合溶媒中で行なわれる。 この反応は好ましくは、冷却下または室温のよ
うな若干温和な条件下に行なわれる。 この発明の目的化合物（）については、１個
以上の立体異性体が存在し、そのような異性体は
すべてこの発明の範囲内に包含される。 この発明の目的化合物、新規ヘキサジエアミド
類（）およびその塩は、前記のように、狭心症
治療剤等として有用な２−ヒドロキシイミノ−４
−低級アルキル−５−ニトロ−３−ヘキセンアミ
ド類（）もしくはその塩を製造する為の合成中
間体として有用であるが、とくに目的化合物
（）のうち、（Ｅ，Ｅ）−４−エチル−２，４−
ヘキサジエンアミドは狭心症治療剤等として優れ
た(E)−４−エチル−２−ヒドロキシイミノ−５−
ニトロ−３−ヘキセンアミドの合成中間体として
有用である。 以下この発明を実施例により説明する。 製造例 １ ホスホノ酢酸トリエチル（448ｇ）を無水ベン
ゼン（２）中の水素化ナトリウム（60％、88
ｇ）に、０℃で撹拌下乾燥窒素雰囲気中で滴下す
る。混合物を室温で30分間撹拌後、これに(E)−２
−エチル−２−ブテナール（196ｇ）を０℃で
徐々に加える。この混合物を室温で30分間放置
し、水（２）で希釈し、次いで酢酸エチル（１
）で２回抽出する。抽出液を合わせて水および
食塩水で順次洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を留去して、得られる油状物を減
圧蒸留により精製して、（Ｅ，Ｅ）−４−エチル−
２，４−ヘキサジエン酸エチル（290ｇ）を得る。 NMR：δ（CDCl3）7.2（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz）、
6.07−5.67（2H，ｍ）、4.2（2H，ｑ，Ｊ＝７
Hz）、2.26（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、1.78（3H，ｄ，
Ｊ＝７Hz）、1.273H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、0.97
（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz） IR：νCHCl3 Max2960、2930、2870、1690、1620、1470、
1450、1390、1370、1310、1275、1265、1250、
1180、1100、1080、1060、1040、980、940、
870、820cm-1 製造例 ２ （Ｅ，Ｅ）−４−エチル−２，４−ヘキサジエ
ン酸エチル（134ｇ）をメタノール（200ml）に溶
解し、1N水酸化ナトリウム水溶液（880ml）をこ
の溶液に加える。この混合物を窒素雰囲気中室温
で20時間撹拌する。メタノールを留去後、残る水
溶液をエーテルで洗浄する。水層を濃塩酸で酸性
にし、次いで酢酸エチル（500ml）で３回抽出す
る。抽出液を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、蒸発乾固して得られる白
色粉末をエーテルから結晶化させて、（Ｅ，Ｅ）−
４−エチル−２，４−ヘキサジエン酸（108ｇ）
を得る。 融点79〜81℃ NMR：δ（CDCl3）：11.2（1H，ブロードｓ）、
7.33（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz）、6.00（1H，ｑ，Ｊ＝
７Hz）、5.80（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz）、2.29（2H，
ｑ，Ｊ＝７Hz）、1.83（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、1.0
（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz） IR：νCHCl3 Max2970、2930、2880、2700、2600、1680、
1620、1470、1460、1420、1380、1310、1290、
1270、1200、1130、1080、1060、990、960、
940、870、820cm-1 実施例 １ （Ｅ，Ｅ）−４−エチル−２，４−ヘキサジエ
ン酸（108ｇ）をテトラヒドロフラン（２）に
溶解し、この溶液にトリエチルアミン（108ml）
を加える。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで
これにクロロギ酸エチル（74ml）を−20℃で撹拌
下に滴下する。混合物を同温で60分間撹拌し、反
応混合物に乾燥アンモニアガスを−20℃で、混合
物がアンモニアで飽和されるまで吹込む。混合物
を同温で60分間撹拌後、濃縮する。濃縮液を水で
希釈して酢酸エチル（500ml）で２回抽出する。
抽出液を合わせて炭酸ナトリウム水溶液および食
塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
蒸発乾固して淡黄色油状物（79ｇ）を得る。油状
物をエーテルから結晶化させて、（Ｅ，Ｅ）−４−
エチル−２，４−ヘキサジエンアミド（34ｇ）を
無色の結晶として得る。 融点57〜58℃ NMR：δ（CDCl3）：7.13（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz）、
6.2−5.7（4H，ｍ）、2.27（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、
1.78（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、1.0（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz） IR：νCHCl3 Max3550、3500、3430、3350、3200、3020、
3000、2950、2900、1670、1620、1590、1460、
1400、1380、1310、1280、1240−1220、1100、
1080、1060、990、970、860、820cm-1 実施例 ２ （Ｅ，Ｅ）−４−エチル−２，４−ヘキサジエ
ン酸（５ｇ）をテトラヒドロフラン（300ml）に
溶解し、この溶液にトリエチルアミン（５ml）を
加える。混合物を室温で30分間撹拌し、次いでこ
れにクロロギ酸エチル（3.4ml）を撹拌下−20℃
で滴下する。混合物を同温で60分間撹拌する。ｎ
−ブチルアミン（3.6ml）を反応混合物に−20℃
で加える。反応混合物を同温で60分間撹拌する。
反応混合物を濃縮して濃縮液を水で希釈し、次い
で酢酸エチル（100ml）で２回抽出する。抽出液
を合わせて炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で
順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、蒸発乾
固して得られる油状物（6.5ｇ）をシリカゲルを
使用するカラムクロマトグラフイーに付し、メタ
ノール２％を含むクロロホルムで溶出して、（Ｅ，
Ｅ）−Ｎ−ｎ−ブチル−４−エチル−２，４−ヘ
キサジエンアミド（5.8ｇ）を得る。 NMR：δ（CDCl3）7.05（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz）、
6.33（1H，ブロードｓ）、5.75（1H，ｑ，Ｊ＝７
Hz）、5.7（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz）、3.4−3.1（2H，
ｍ）、2.22（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、1.77（3H，ｄ，
Ｊ＝７Hz）、1.7−1.2（4H，ｍ）、1.1−0.8（6H，
ｍ） IR：νCHCl3 Max3450、3300、2960、2930、2870、1660、
1610、1510、1470、1450、1440、1320、1300、
1260、1200、980、820cm-1 実施例 ３ 実施例２の方法と実質的に同じ方法で、（Ｅ，
Ｅ）−４−エチル−２，４−ヘキサジエン酸（５
ｇ）およびメチルアミン（水中40％、11ml）か
ら、（Ｅ，Ｅ）−Ｎ−メチル−４−エチル−２，４
−ヘキサジエンアミド（２）を得る。 NMR：δ（CDCl3）7.13（1H，ｄ，Ｊ＝16）、
7.0（1H，ｍ）、5.9（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz）、5.87
（1H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、2.85（3H，ｄ，Ｊ＝５
Hz）、2.22（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、1.75（3H，ｄ，
Ｊ＝７Hz）、0.95（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz） IR：νCHCl3 Max3440、3270、2950、2900、2850、1640、
1600、1520、1410、1320、1260、1050、980、
820cm-1 実施例 ４ 実施例２の方法と実質的に同じ方法で、（Ｅ，
Ｅ）−４−エチル−２，４−ヘキサジエン酸（５
ｇ）および１−ピペラジンカルボアルデヒド
（7.4ml）から、１−ホルミル−４−［（Ｅ，Ｅ）−
４−エチル−２，４−ヘキサジエノイル］ピペラ
ジン（6.8ｇ）を得る。 NMR：δ（CDCl3）8.08（1H，ｓ）、7.23（1H，
ｄ，Ｊ＝16Hz）、6.17（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz）、
5.92（1H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、3.7−3.3（8H，ｍ）、
2.28（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、1.78（3H，ｄ，Ｊ＝
７Hz）、1.0（（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz） IR：νCHCl3 Max2970、2950、2900、2850、1660、1630、
1610、1590、1450、1420、1390、1290、1270、
1260、1230、1000cm-1 実施例 ５ （Ｅ，Ｅ）−４−エチル−２，４−ヘキサジエ
ン酸（2.8ｇ）およびＮ−ヒドロキシサクシンイ
ミド（2.3ｇ）のジオキサン（20ml）溶液に、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（4.32ｇ）を加え
る。混合物を常温で一夜撹拌し、次いで濾過す
る。瀘液を減圧下に蒸発乾固して得られる残渣を
テトラヒドロフラン（100ml）に溶解する。この
溶液にグリシン（4.5ｇ）およびトリエチルアミ
ン（8.34ml）の水（60ml）溶液を加える。混合物
を常温で５時間撹拌し、1N塩酸で酸性にし、次
いで酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下に濃縮乾
固して結晶性残渣を得る。この残渣をクロロホル
ムとヘキサンとの混合物中で粉砕して、Ｎ−
［（Ｅ，Ｅ）−４−エチル−２，４−ヘキサジエノ
イル］グリシン（1.72ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3300、1720、1640、1580cm-1 実施例 ６ 実施例５の方法と実質的に同じ方法で、（Ｅ，
Ｅ）−４−エチル−２，４−ヘキサジエン酸（1.4
ｇ）およびピペリジン（10ml）から、Ｎ−［（Ｅ，
Ｅ）−４−エチル−２，４−ヘキサジエノイル］
ピペリジン（1.8ｇ）を得る。 IR：νCHCl3 Max3250、1685、1640、1600cm-1 製造例 ３ （Ｅ，Ｅ）−４−エチル−２，４−ヘキサジエ
ン酸（７ｇ）およびＮ−ヒドロキシサクシンイミ
ド（5.75ｇ）のジオキサン（100ml）溶液に、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（10.8ｇ）を加え
る。混合物を常温で一夜撹拌し、次いで濾過す
る。瀘液を減圧濃縮して得る残渣をエーテルと石
油エーテルとの混合物から再結晶して、Ｎ−
［（Ｅ，Ｅ）−４−エチル−２，４−ヘキサジエノ
イルオキシ］サクシンイミド（10.73ｇ）を得る。 NMR：δ（CDCl3）7.45（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz）、
6.1（1H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、5.9（1H，ｄ，Ｊ＝16
Hz）、2.8（4H，ｓ）、2.3（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、
1.83（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、1.0（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz） 実施例 ７ Ｎ−［（Ｅ，Ｅ）−４−エチル−２，４−ヘキサ
ジエノイルオキシ］サクシンイミド（1.19ｇ）
の、テトラヒドロフラン（50ml）およびジメチル
ホルムアミド（30ml）の混合物溶媒にＬ−スレオ
ニン（2.38ｇ）およびトリエチルアミン（2.78
ml）の水（50ml）溶液を加える。混合物を常温で
６時間撹拌し、次いで1N塩酸で酸性にする。こ
の混合物を酢酸エチルで抽出、水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去して、
Ｎ−［（Ｅ，Ｅ）−４−エチル−２，４−ヘキサジ
エノイル］−Ｌ−スレオニン（640mg）を得る。 IR：νCHCl3 Max3400、3300、2950、2900、1715、1650、
1600、1500cm-1 実施例 ８ 実施例７の方法と実質的に同じ方法で、Ｎ−
［（Ｅ，Ｅ）−４−エチル−２，４−ヘキサジエノ
イルオキシ］サクシンイミド（1.19ｇ）およびベ
ンジルアミン（１ml）から、（Ｅ，Ｅ）−Ｎ−ベン
ジル−−４−エチル−２，４−ヘキサジエンアミ
ド（１ｇ）を得る。 IR：νCHCl3 Max3400、1650、1605、1500cm-1 実施例 ９ 実施例２の方法と実質的に同じ方法で、（Ｅ，
Ｅ）−４−エチル−２，４−ヘキサジエン酸（10
ｇ）およびグリシンメチルエステル（12.8ｇ）か
ら、２−［（Ｅ，Ｅ）−４−エチル−２，４−ヘキ
サジエノイルアミノ］酢酸メチル（11.5ｇ）を得
る。 NMR：δ（CDCl3）7.2（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz）、
6.33（1H，ブロードｓ）、5.9（1H，ｑ，Ｊ＝７
Hz）、5.87（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz）、4.15（2H，ｄ，
Ｊ＝６Hz）、3.77（3H，ｓ）、2.27（2H，ｑ，Ｊ
＝７Hz）、1.8（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、1.0（3H，
ｔ，Ｊ＝７Hz） IR：νCHCl3 Max3430、3000、1740、1660、1610、1510、
1440、1380cm-1 実施例 10 実施例７の方法と実質的に同じ方法で、Ｎ−
［（Ｅ，Ｅ）−４−エチル−２，４−ヘキサジエノ
イルオキシ］サクシンイミド（1.19ｇ）および４
−アミノ酪酸（２ｇ）から、Ｎ−［（Ｅ，Ｅ）−４
−エチル−２，４−ヘキサジエノイル］−４−ア
ミノ酪酸（１ｇ）を得る。 NMR：δ（CDCl3）7.2（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）、6.3
−5.7（4H，ｍ）、3.5（2H，ｍ）、2.7−2.0（6H，
ｍ）、1.8（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、1.0（3H，ｔ，
Ｊ＝７Hz） IR：νCHCl3 Max3400、2800−2400、1700、1650、1600、
1520cm-1 実施例 11 実施例２の方法と実質的に同じ方法で、(E)−４
−エチル−５−メチルヘキサ−２，４−ジエン酸
（2.34ｇ）から、(E)−４−エチル−５−メチルヘ
キサ−２，４−ジエンアミド（1.2ｇ）を得る。 NMR：δ（CDCl3）7.7（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz）、5.8
（（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz）、5.7（2H，ブロード
ｓ）、2.3（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、1.9（3H，ｓ）、
1.85（3H，ｓ）、1.0（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz） IR：νCHCl3 Max3550、3450、3000、1720、1670、1615、
1590cm-1 製造例 ４ 製造例２の方法と実質的に同じ方法で、（Ｅ，
Ｅ）−４−エチル−３−メチル−２，４−ヘキサ
ジエン酸エチル（1.82ｇ）から、（Ｅ，Ｅ）−４−
エチル−３−メチル−２，４−ヘキサジエン酸
（1.28ｇ）を得る。 NMR：δ（CDCl3）9.70−8.70（1H，ブロード
ｓ）、5.95（1H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、5.90（1H，
ｓ）、2.35（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、2.30（3H，
ｓ）、1.78（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、1.06（3H，ｔ，
Ｊ＝７Hz） IR：νヌジヨール Max3100、2830、2700、2600、
2400、1695、1610cm-1 実施例 12 実施例２の方法と実質的に同じ方法で、（Ｅ，
Ｅ）−４−エチル−３−メチル−２，４−ヘキサ
ジエン酸（1.23ｇ）および28％アンモニア水（10
ml）から、（Ｅ，Ｅ）−４−エチル−３−メチル−
２，４−ヘキサジエンアミド（730mg）を得る。 NMR：δ（CDCl3）5.83（1H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、
5.80（1H，ｓ）、5.30−4.40（2H，ブロードｓ）、
2.32（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、2.24（3H，ｓ）、
1.74（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、0.96（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz） IR：νCHCl3 Max3560、3450、3200、3005、2950、2900、
1670、1610、1590cm-1 実施例 13 実施例２の方法と実質的に同じ方法で、（Ｅ，
Ｅ）−４−メチル−２，４−ヘキサジエン酸（2.5
ｇ）および28％アンモニア水（10ml）から、（Ｅ，
Ｅ）−４−メチル−２，４−ヘキサジエンアミド
（1.2ｇ）を得る。 NMR：δ（CDCl3）7.23（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz）、
5.93（3H，ｍ）、5.80（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz）、
1.78（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz）、1.73（3H，ｓ） IR：νCHCl3 Max3550、3430、3000、1670、1620、1590、
1380、1340、1070cm-1 実施例 14 実施例２の方法と実質的に同じ方法で(E)−４−
［(E)−４−メトキシベンジリデン］−２−ヘキセン
酸（1.25ｇ）および28％アンモニア水（２ml）か
ら、(E)−４−［(E)−４−メトキシベンジリデン］−
２−ヘキセンアミド（0.7ｇ）を得る。 IR：νCHCl3 Max3530、3500、3400、3000、2950、1665、
1600、1585、1255、1180、1030、845cm-1 実施例 15 実施例２の方法と実質的に同じ方法で、（Ｅ，
Ｅ）−４−エチル−２，４−ヘキサジエン酸（２
ｇ）およびジメチルアミン・塩酸塩（2.4ｇ）か
ら、（Ｅ，Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−エチル−
２，４−ヘキサジエンアミド（1.7ｇ）を得る。 NMR：δ（CDCl3）7.2（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz）、6.2
（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz）、5.87（1H，ｑ，Ｊ＝７
Hz）、3.03（6H，ｓ）、2.3（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、
1.77（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、1.0（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz） IR：νCHCl3 Max3000、1680、1640、1600、1400cm-1
好ましい。 アミン化合物を塩の形で使用する場合、この反
応を常用の塩基の存在下に行なうのが好ましい。 この反応は通常、テトラヒドロフラン、ジクロ
ロメタン、ジオキサン、水のような溶媒またはそ
れらの混合溶媒中で行なわれる。 この反応は好ましくは、冷却下または室温のよ
うな若干温和な条件下に行なわれる。 この発明の目的化合物（）については、１個
以上の立体異性体が存在し、そのような異性体は
すべてこの発明の範囲内に包含される。 この発明の目的化合物、新規ヘキサジエアミド
類（）およびその塩は、前記のように、狭心症
治療剤等として有用な２−ヒドロキシイミノ−４
−低級アルキル−５−ニトロ−３−ヘキセンアミ
ド類（）もしくはその塩を製造する為の合成中
間体として有用であるが、とくに目的化合物
（）のうち、（Ｅ，Ｅ）−４−エチル−２，４−
ヘキサジエンアミドは狭心症治療剤等として優れ
た(E)−４−エチル−２−ヒドロキシイミノ−５−
ニトロ−３−ヘキセンアミドの合成中間体として
有用である。 以下この発明を実施例により説明する。 製造例 １ ホスホノ酢酸トリエチル（448ｇ）を無水ベン
ゼン（２）中の水素化ナトリウム（60％、88
ｇ）に、０℃で撹拌下乾燥窒素雰囲気中で滴下す
る。混合物を室温で30分間撹拌後、これに(E)−２
−エチル−２−ブテナール（196ｇ）を０℃で
徐々に加える。この混合物を室温で30分間放置
し、水（２）で希釈し、次いで酢酸エチル（１
）で２回抽出する。抽出液を合わせて水および
食塩水で順次洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を留去して、得られる油状物を減
圧蒸留により精製して、（Ｅ，Ｅ）−４−エチル−
２，４−ヘキサジエン酸エチル（290ｇ）を得る。 NMR：δ（CDCl3）7.2（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz）、
6.07−5.67（2H，ｍ）、4.2（2H，ｑ，Ｊ＝７
Hz）、2.26（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、1.78（3H，ｄ，
Ｊ＝７Hz）、1.273H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、0.97
（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz） IR：νCHCl3 Max2960、2930、2870、1690、1620、1470、
1450、1390、1370、1310、1275、1265、1250、
1180、1100、1080、1060、1040、980、940、
870、820cm-1 製造例 ２ （Ｅ，Ｅ）−４−エチル−２，４−ヘキサジエ
ン酸エチル（134ｇ）をメタノール（200ml）に溶
解し、1N水酸化ナトリウム水溶液（880ml）をこ
の溶液に加える。この混合物を窒素雰囲気中室温
で20時間撹拌する。メタノールを留去後、残る水
溶液をエーテルで洗浄する。水層を濃塩酸で酸性
にし、次いで酢酸エチル（500ml）で３回抽出す
る。抽出液を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、蒸発乾固して得られる白
色粉末をエーテルから結晶化させて、（Ｅ，Ｅ）−
４−エチル−２，４−ヘキサジエン酸（108ｇ）
を得る。 融点79〜81℃ NMR：δ（CDCl3）：11.2（1H，ブロードｓ）、
7.33（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz）、6.00（1H，ｑ，Ｊ＝
７Hz）、5.80（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz）、2.29（2H，
ｑ，Ｊ＝７Hz）、1.83（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、1.0
（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz） IR：νCHCl3 Max2970、2930、2880、2700、2600、1680、
1620、1470、1460、1420、1380、1310、1290、
1270、1200、1130、1080、1060、990、960、
940、870、820cm-1 実施例 １ （Ｅ，Ｅ）−４−エチル−２，４−ヘキサジエ
ン酸（108ｇ）をテトラヒドロフラン（２）に
溶解し、この溶液にトリエチルアミン（108ml）
を加える。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで
これにクロロギ酸エチル（74ml）を−20℃で撹拌
下に滴下する。混合物を同温で60分間撹拌し、反
応混合物に乾燥アンモニアガスを−20℃で、混合
物がアンモニアで飽和されるまで吹込む。混合物
を同温で60分間撹拌後、濃縮する。濃縮液を水で
希釈して酢酸エチル（500ml）で２回抽出する。
抽出液を合わせて炭酸ナトリウム水溶液および食
塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
蒸発乾固して淡黄色油状物（79ｇ）を得る。油状
物をエーテルから結晶化させて、（Ｅ，Ｅ）−４−
エチル−２，４−ヘキサジエンアミド（34ｇ）を
無色の結晶として得る。 融点57〜58℃ NMR：δ（CDCl3）：7.13（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz）、
6.2−5.7（4H，ｍ）、2.27（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、
1.78（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、1.0（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz） IR：νCHCl3 Max3550、3500、3430、3350、3200、3020、
3000、2950、2900、1670、1620、1590、1460、
1400、1380、1310、1280、1240−1220、1100、
1080、1060、990、970、860、820cm-1 実施例 ２ （Ｅ，Ｅ）−４−エチル−２，４−ヘキサジエ
ン酸（５ｇ）をテトラヒドロフラン（300ml）に
溶解し、この溶液にトリエチルアミン（５ml）を
加える。混合物を室温で30分間撹拌し、次いでこ
れにクロロギ酸エチル（3.4ml）を撹拌下−20℃
で滴下する。混合物を同温で60分間撹拌する。ｎ
−ブチルアミン（3.6ml）を反応混合物に−20℃
で加える。反応混合物を同温で60分間撹拌する。
反応混合物を濃縮して濃縮液を水で希釈し、次い
で酢酸エチル（100ml）で２回抽出する。抽出液
を合わせて炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で
順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、蒸発乾
固して得られる油状物（6.5ｇ）をシリカゲルを
使用するカラムクロマトグラフイーに付し、メタ
ノール２％を含むクロロホルムで溶出して、（Ｅ，
Ｅ）−Ｎ−ｎ−ブチル−４−エチル−２，４−ヘ
キサジエンアミド（5.8ｇ）を得る。 NMR：δ（CDCl3）7.05（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz）、
6.33（1H，ブロードｓ）、5.75（1H，ｑ，Ｊ＝７
Hz）、5.7（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz）、3.4−3.1（2H，
ｍ）、2.22（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、1.77（3H，ｄ，
Ｊ＝７Hz）、1.7−1.2（4H，ｍ）、1.1−0.8（6H，
ｍ） IR：νCHCl3 Max3450、3300、2960、2930、2870、1660、
1610、1510、1470、1450、1440、1320、1300、
1260、1200、980、820cm-1 実施例 ３ 実施例２の方法と実質的に同じ方法で、（Ｅ，
Ｅ）−４−エチル−２，４−ヘキサジエン酸（５
ｇ）およびメチルアミン（水中40％、11ml）か
ら、（Ｅ，Ｅ）−Ｎ−メチル−４−エチル−２，４
−ヘキサジエンアミド（２）を得る。 NMR：δ（CDCl3）7.13（1H，ｄ，Ｊ＝16）、
7.0（1H，ｍ）、5.9（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz）、5.87
（1H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、2.85（3H，ｄ，Ｊ＝５
Hz）、2.22（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、1.75（3H，ｄ，
Ｊ＝７Hz）、0.95（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz） IR：νCHCl3 Max3440、3270、2950、2900、2850、1640、
1600、1520、1410、1320、1260、1050、980、
820cm-1 実施例 ４ 実施例２の方法と実質的に同じ方法で、（Ｅ，
Ｅ）−４−エチル−２，４−ヘキサジエン酸（５
ｇ）および１−ピペラジンカルボアルデヒド
（7.4ml）から、１−ホルミル−４−［（Ｅ，Ｅ）−
４−エチル−２，４−ヘキサジエノイル］ピペラ
ジン（6.8ｇ）を得る。 NMR：δ（CDCl3）8.08（1H，ｓ）、7.23（1H，
ｄ，Ｊ＝16Hz）、6.17（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz）、
5.92（1H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、3.7−3.3（8H，ｍ）、
2.28（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、1.78（3H，ｄ，Ｊ＝
７Hz）、1.0（（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz） IR：νCHCl3 Max2970、2950、2900、2850、1660、1630、
1610、1590、1450、1420、1390、1290、1270、
1260、1230、1000cm-1 実施例 ５ （Ｅ，Ｅ）−４−エチル−２，４−ヘキサジエ
ン酸（2.8ｇ）およびＮ−ヒドロキシサクシンイ
ミド（2.3ｇ）のジオキサン（20ml）溶液に、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（4.32ｇ）を加え
る。混合物を常温で一夜撹拌し、次いで濾過す
る。瀘液を減圧下に蒸発乾固して得られる残渣を
テトラヒドロフラン（100ml）に溶解する。この
溶液にグリシン（4.5ｇ）およびトリエチルアミ
ン（8.34ml）の水（60ml）溶液を加える。混合物
を常温で５時間撹拌し、1N塩酸で酸性にし、次
いで酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下に濃縮乾
固して結晶性残渣を得る。この残渣をクロロホル
ムとヘキサンとの混合物中で粉砕して、Ｎ−
［（Ｅ，Ｅ）−４−エチル−２，４−ヘキサジエノ
イル］グリシン（1.72ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3300、1720、1640、1580cm-1 実施例 ６ 実施例５の方法と実質的に同じ方法で、（Ｅ，
Ｅ）−４−エチル−２，４−ヘキサジエン酸（1.4
ｇ）およびピペリジン（10ml）から、Ｎ−［（Ｅ，
Ｅ）−４−エチル−２，４−ヘキサジエノイル］
ピペリジン（1.8ｇ）を得る。 IR：νCHCl3 Max3250、1685、1640、1600cm-1 製造例 ３ （Ｅ，Ｅ）−４−エチル−２，４−ヘキサジエ
ン酸（７ｇ）およびＮ−ヒドロキシサクシンイミ
ド（5.75ｇ）のジオキサン（100ml）溶液に、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（10.8ｇ）を加え
る。混合物を常温で一夜撹拌し、次いで濾過す
る。瀘液を減圧濃縮して得る残渣をエーテルと石
油エーテルとの混合物から再結晶して、Ｎ−
［（Ｅ，Ｅ）−４−エチル−２，４−ヘキサジエノ
イルオキシ］サクシンイミド（10.73ｇ）を得る。 NMR：δ（CDCl3）7.45（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz）、
6.1（1H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、5.9（1H，ｄ，Ｊ＝16
Hz）、2.8（4H，ｓ）、2.3（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、
1.83（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、1.0（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz） 実施例 ７ Ｎ−［（Ｅ，Ｅ）−４−エチル−２，４−ヘキサ
ジエノイルオキシ］サクシンイミド（1.19ｇ）
の、テトラヒドロフラン（50ml）およびジメチル
ホルムアミド（30ml）の混合物溶媒にＬ−スレオ
ニン（2.38ｇ）およびトリエチルアミン（2.78
ml）の水（50ml）溶液を加える。混合物を常温で
６時間撹拌し、次いで1N塩酸で酸性にする。こ
の混合物を酢酸エチルで抽出、水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去して、
Ｎ−［（Ｅ，Ｅ）−４−エチル−２，４−ヘキサジ
エノイル］−Ｌ−スレオニン（640mg）を得る。 IR：νCHCl3 Max3400、3300、2950、2900、1715、1650、
1600、1500cm-1 実施例 ８ 実施例７の方法と実質的に同じ方法で、Ｎ−
［（Ｅ，Ｅ）−４−エチル−２，４−ヘキサジエノ
イルオキシ］サクシンイミド（1.19ｇ）およびベ
ンジルアミン（１ml）から、（Ｅ，Ｅ）−Ｎ−ベン
ジル−−４−エチル−２，４−ヘキサジエンアミ
ド（１ｇ）を得る。 IR：νCHCl3 Max3400、1650、1605、1500cm-1 実施例 ９ 実施例２の方法と実質的に同じ方法で、（Ｅ，
Ｅ）−４−エチル−２，４−ヘキサジエン酸（10
ｇ）およびグリシンメチルエステル（12.8ｇ）か
ら、２−［（Ｅ，Ｅ）−４−エチル−２，４−ヘキ
サジエノイルアミノ］酢酸メチル（11.5ｇ）を得
る。 NMR：δ（CDCl3）7.2（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz）、
6.33（1H，ブロードｓ）、5.9（1H，ｑ，Ｊ＝７
Hz）、5.87（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz）、4.15（2H，ｄ，
Ｊ＝６Hz）、3.77（3H，ｓ）、2.27（2H，ｑ，Ｊ
＝７Hz）、1.8（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、1.0（3H，
ｔ，Ｊ＝７Hz） IR：νCHCl3 Max3430、3000、1740、1660、1610、1510、
1440、1380cm-1 実施例 10 実施例７の方法と実質的に同じ方法で、Ｎ−
［（Ｅ，Ｅ）−４−エチル−２，４−ヘキサジエノ
イルオキシ］サクシンイミド（1.19ｇ）および４
−アミノ酪酸（２ｇ）から、Ｎ−［（Ｅ，Ｅ）−４
−エチル−２，４−ヘキサジエノイル］−４−ア
ミノ酪酸（１ｇ）を得る。 NMR：δ（CDCl3）7.2（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）、6.3
−5.7（4H，ｍ）、3.5（2H，ｍ）、2.7−2.0（6H，
ｍ）、1.8（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、1.0（3H，ｔ，
Ｊ＝７Hz） IR：νCHCl3 Max3400、2800−2400、1700、1650、1600、
1520cm-1 実施例 11 実施例２の方法と実質的に同じ方法で、(E)−４
−エチル−５−メチルヘキサ−２，４−ジエン酸
（2.34ｇ）から、(E)−４−エチル−５−メチルヘ
キサ−２，４−ジエンアミド（1.2ｇ）を得る。 NMR：δ（CDCl3）7.7（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz）、5.8
（（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz）、5.7（2H，ブロード
ｓ）、2.3（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、1.9（3H，ｓ）、
1.85（3H，ｓ）、1.0（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz） IR：νCHCl3 Max3550、3450、3000、1720、1670、1615、
1590cm-1 製造例 ４ 製造例２の方法と実質的に同じ方法で、（Ｅ，
Ｅ）−４−エチル−３−メチル−２，４−ヘキサ
ジエン酸エチル（1.82ｇ）から、（Ｅ，Ｅ）−４−
エチル−３−メチル−２，４−ヘキサジエン酸
（1.28ｇ）を得る。 NMR：δ（CDCl3）9.70−8.70（1H，ブロード
ｓ）、5.95（1H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、5.90（1H，
ｓ）、2.35（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、2.30（3H，
ｓ）、1.78（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、1.06（3H，ｔ，
Ｊ＝７Hz） IR：νヌジヨール Max3100、2830、2700、2600、
2400、1695、1610cm-1 実施例 12 実施例２の方法と実質的に同じ方法で、（Ｅ，
Ｅ）−４−エチル−３−メチル−２，４−ヘキサ
ジエン酸（1.23ｇ）および28％アンモニア水（10
ml）から、（Ｅ，Ｅ）−４−エチル−３−メチル−
２，４−ヘキサジエンアミド（730mg）を得る。 NMR：δ（CDCl3）5.83（1H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、
5.80（1H，ｓ）、5.30−4.40（2H，ブロードｓ）、
2.32（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、2.24（3H，ｓ）、
1.74（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、0.96（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz） IR：νCHCl3 Max3560、3450、3200、3005、2950、2900、
1670、1610、1590cm-1 実施例 13 実施例２の方法と実質的に同じ方法で、（Ｅ，
Ｅ）−４−メチル−２，４−ヘキサジエン酸（2.5
ｇ）および28％アンモニア水（10ml）から、（Ｅ，
Ｅ）−４−メチル−２，４−ヘキサジエンアミド
（1.2ｇ）を得る。 NMR：δ（CDCl3）7.23（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz）、
5.93（3H，ｍ）、5.80（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz）、
1.78（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz）、1.73（3H，ｓ） IR：νCHCl3 Max3550、3430、3000、1670、1620、1590、
1380、1340、1070cm-1 実施例 14 実施例２の方法と実質的に同じ方法で(E)−４−
［(E)−４−メトキシベンジリデン］−２−ヘキセン
酸（1.25ｇ）および28％アンモニア水（２ml）か
ら、(E)−４−［(E)−４−メトキシベンジリデン］−
２−ヘキセンアミド（0.7ｇ）を得る。 IR：νCHCl3 Max3530、3500、3400、3000、2950、1665、
1600、1585、1255、1180、1030、845cm-1 実施例 15 実施例２の方法と実質的に同じ方法で、（Ｅ，
Ｅ）−４−エチル−２，４−ヘキサジエン酸（２
ｇ）およびジメチルアミン・塩酸塩（2.4ｇ）か
ら、（Ｅ，Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−エチル−
２，４−ヘキサジエンアミド（1.7ｇ）を得る。 NMR：δ（CDCl3）7.2（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz）、6.2
（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz）、5.87（1H，ｑ，Ｊ＝７
Hz）、3.03（6H，ｓ）、2.3（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、
1.77（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、1.0（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz） IR：νCHCl3 Max3000、1680、1640、1600、1400cm-1
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R1は低級アルキル基または低級アルコ
キシフエニル基、R2は水素または低級アルキル
基、R4は低級アルキル基、R8およびR9はそれぞ
れ水素もしくはカルボキシ、エステル化されたカ
ルボキシ、ヒドロキシおよびフエニルから選ばれ
た１個以上の置換基を有していてもよい低級アル
キル基を意味するか、またはR8およびR9は相互
に結合してピペリジン環を形成する、をそれぞれ
意味する］ で示される化合物およびその塩。 ２ R1がメチル基、R2が水素、R4がエチル基、
R8およびR9がそれぞれ水素である特許請求の範
囲第１項記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
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