JPH0578352A - １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロイル）ピペラジン塩酸塩の新規な結晶体および該結晶体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−
キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロイル）ピ
ペラジン塩酸塩の、吸湿性が小さく安定性に優れた結晶
体（結晶Ａ−２型体および結晶Ａ−３型体）を提供す
る。 【構成】テラゾシン・ベースを出発物質として、各結晶
間の相互の転移現象を利用して得ることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は１−（４−アミノ−６，
７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−テト
ラヒドロフロイル）ピペラジン塩酸塩の新規な結晶体お
よび該結晶体の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術・発明が解決しようとする課題】１−（４
−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−
４−（２−テトラヒドロフロイル）ピペラジン塩酸塩は
次式（化１）により表され、塩酸テラゾシンの一般名で
知られる血圧降下剤として有用な化合物である。

【化１】

【０００３】本化合物の無水塩基は、例えば特公平２−
３１０７８号公報に記載されており、また塩酸塩２水化
物も同公報で開示されている。本化合物の無水物や塩酸
塩２水化物を医薬品として使用する場合、製錠上の問題
として、本化合物の無水物は吸湿性を有するため、製錠
前に多量に貯蔵した場合、不安定であるがこれに対し
て、本化合物の２水化物は吸湿性が小さいことから、よ
り正確な製錠操作に適応し、かつ極めて物理的安定性が
あり、また薬剤含量分析が容易となる旨の報告がなされ
ている（特公平２−３１０７８号公報）。 しかしなが
ら、２水化物を医薬品として用いる場合、結晶粒子径が
粗く、均一に一定量を含有する製剤の製造が困難であ
り、又、昼光中、一ヵ月保存した場合に、吸湿により着
色してくる等の問題が指摘されている。従って、２水化
物以外のもので、平均粒子径がより小さくて化学的、物
理的及び長期保存下においても湿度に対する安定性に優
れた結晶体を見い出すことが要請されているが、未だ見
い出されていないのが実情である。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記課題
を解決するために鋭意検討した結果、本化合物には各種
の結晶型が存在し、その中には平均粒子径が小さく、ま
た吸湿性が小さく、安定性に優れた無水物結晶型が存在
することを見い出し、さらに研究を重ねて本発明を完成
するに至った。

【０００５】即ち、本発明の要旨は１−（４−アミノ−
６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−
テトラヒドロフロイル）ピペラジン塩酸塩の新規な結晶
体である、結晶Ａ−２型体および結晶Ａ−３型体、およ
びその製造方法に関する。本化合物の各種の結晶体に
は、本発明の結晶Ａ−２型体および結晶Ａ−３型体のほ
かに結晶Ｍ型体、結晶Ａ−１型体、結晶Ａ−４型体、結
晶Ａ−５型体、結晶Ａ−６型体が存在する。これらの結
晶体の特性を次に示す。

【０００６】（１）Ｘ線回析法 Ｘ線粉末回析パターンをＮｉ箔フィルターをしたＣｕ放
射装置、およびシンチレーションカウンター検出器を備
えたシーメンス（Siemens)回析装置によって得た。ビー
ムの強さは、角度２θの関数として１分間当たり１度の
走査速度で記録した。各種の結晶体の特徴的な回析図
(ディフラクトグラム) を図１〜図７に示した。また、
それぞれの特徴的ピーク (“２θ度”として表わした）
は、表１に示した。

【表１】

【０００７】（２）示差熱分析 各種の結晶体の試料約２ｍｇをＤＳＣ−２００示差熱分
析機で、１分間当たり１０℃の加熱速度で分析した。そ
の結果を表２に示した。

【表２】

【０００８】（３）吸湿性 水分吸収は、製錠上問題が生じるため、各種の結晶体に
ついて相対的吸湿性について検討した。試験方法は、各
結晶形の試料をふたをしないシャーレーに入れ、４０
℃、相対湿度７５％に維持した室内に３０日間貯蔵し、
定期的に一部をとり出し、カール・フィッシャー法によ
り水分含量の測定を行なった。吸湿性はこれらの条件
下、３０日間貯蔵した場合に水分含量が１％を越えない
ものを非吸湿結晶であると判断した。その結果を図８に
示したが、結晶Ａ−２型体および結晶Ａ−３型体は非吸
湿性結晶であることがわかった。

【０００９】（４）平均粒子径 各種の結晶体の平均粒子径について、島津社製のレーザ
ー回折式粒度分布測定装置（ＳＡＬＤ−１１００）を用
いて測定した。結晶Ａ−２型体および結晶Ａ−３型体
は、いずれも約１０ミクロンであるが、その他の結晶体
は２０〜１００ミクロンとやや大きめであった。

【００１０】次に、本発明の結晶体の製造方法について
は、以下に詳細に述べるが、これらの各種の結晶体につ
いての結晶生成の関係を図９に図解した。即ち、各種の
結晶体を得るには、まず１−（４−アミノ−６，７−ジ
メトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−テトラヒド
ロフロイル）ピペラジン（以下、テラゾシン・ベ−スと
略す）を出発物質として各結晶間の相互の転移現象を利
用して容易に製造することができる。

【００１１】１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−
２−キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロイ
ル）ピペラジンは公知の方法により製造することがで
き、例えば４−アミノ−２−（１−ピペラジル）−６，
７−ジメトキシキナゾリンとテトラヒドロフロイルクロ
ライドをトリエチルアミン、塩化メチレン等の溶媒の存
在下において反応させて製造することできる。

【００１２】結晶Ｍ型体を得るには、テラゾシン．ベ−
スをメタノ−ル及び塩化メチレン等の溶媒中で懸濁さ
せ、この懸濁液中にメタノ−ル塩酸を室温又は加熱還流
下で溶解させ、次いで反応混合物を濾過し、濾液を常圧
又は減圧下で塩化メチレンを留去する。室温迄冷却後、
同温度あるいは還流下で、メタノ−ル包接化合物である
Ｍ型体の結晶が形成されるまで攪拌したのち濾別し、減
圧下約６０℃で乾燥することにより、結晶Ｍ型体を得る
ことができる。また、結晶Ｍ型体は塩酸テラゾシンの水
和物、あるいは無水物（Ａ−１〜Ａ−６）をメタノ−ル
中塩酸テラゾシンの水和物の加熱還流下、あるいは無水
物（Ａ−１〜Ａ−６）の室温又は加熱還流下に懸濁させ
ることによっても容易に得ることができる。

【００１３】結晶Ａ−１型体は、前記の方法により得ら
れた結晶Ｍ型体を常圧又は減圧下、通常約１１０〜１３
０℃にて乾燥することにより得ることができる。

【００１４】本発明の結晶Ａ−２型体は、前記の方法に
より得られた結晶Ａ−１型体をエタノ−ル中又はエタノ
−ルと塩化メチレン等の溶媒中、加熱環流下攪拌した
後、室温迄冷却し、濾別することにより得ることができ
る。

【００１５】本発明の結晶Ａ−３型体は結晶Ｍ型体、種
々の結晶Ａ型体（Ａ−１，Ａ−２，Ａ−４，Ａ−５，Ａ
−６）又は塩酸テラゾシン水和物を炭素数５〜７の脂肪
族または脂環式アルコ−ル性溶媒中、加熱環流下約１２
５〜１６０℃の温度範囲で結晶Ａ−３型体の形成が実質
的に完了するまで攪拌したのち、室温迄冷却し、濾別す
る。得られる結晶を塩化メチレン３００ｍｌにて、室温
下１時間リパルプを行い濾別し、減圧下約６０℃で乾燥
することにより結晶Ａ−３型体を得ることができる。好
ましいアルコ−ル性溶媒としてはイソアミルアルコ−
ル、ｎ−ペンタノ−ル、２−メチル−１−ブタノ−ル、
シクロペンタノ−ル、１−メチルシクロペンタノ−ル、
２−メチルシクロペンタノ−ル、シクロヘキサノ−ル、
１−メチルシクロヘキサノ−ル、２−メチルシクロヘキ
サノ−ル、２−メチル−３ペンタノ−ル、４−メチル−
１−ペンタノ−ル、２−メチル−３−ヘキサノ−ル、２
−メチル−２−ヘキサノ−ル、シクロヘプタノ−ル等が
あり、これらの中でも特に好適なものはイソアミルアル
コ−ルである。

【００１６】結晶Ａ−４型体は、塩酸テラゾシン水和物
をトルエン中、共沸脱水し、次いで室温迄冷却し、濾別
し減圧下約８０℃で乾燥することにより得ることができ
る。

【００１７】結晶Ａ−５型体は、塩酸テラゾシン水和物
をアセトン中、加熱還流下攪拌したのち室温迄、冷却
し、濾別し、減圧下約８０℃で乾燥することにより得る
ことができる。

【００１８】結晶Ａ−６型体は、テラゾシン．ベ−スを
エタノ−ル及び塩化メチレン中で懸濁させ、該懸濁液に
室温又は加熱還流下でエタノ−ル塩酸を滴下して反応さ
せ、溶解後濾過し、濾液を常圧下、塩化メチレンを留去
する。冷却後、濾過し、減圧下約６０℃で乾燥すること
により得ることができる。このようにして得られた本発
明の結晶Ａ−２型体および結晶Ａ−３型体は、平均粒子
径も小さく吸湿性の低いものであるため、医薬品として
使用する場合において製錠上価値の高いものである。

【００１９】

【実施例】以下、実施例により本発明を更に詳細に説明
するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定される
ものではない。

【００２０】製造例１ １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリ
ニル）−４−（２−テトラヒドロフロイル）ピペラジン
（テラゾシン・ベ−ス）の製造：４−アミノ−２−（１
−ピペラジル）−６，７−ジメトキシキナゾリン（37.6
ｇ，０.13 M ）とトリエチルアミン（15.8ｇ， 0.156
M）を塩化メチレン４００ｍｌ中に加え、冷却した。テ
トラヒドロフロイルクロライド（21.0g ，0 .156M ）を
滴下したのち、室温下２時間攪拌した。溶媒を減圧下留
去後、残溜にメタノ−ル２００ｍｌとアセトン２００ｍ
ｌを加え、３０分間加熱環流したのち、０℃まで冷却後
濾過し、主成分48.1ｇ（収率、95.5％）を得た。

【００２１】製造例２ 結晶Ｍ型体の製造：製造例１で得られたテラゾシン・ベ
−ス４０ｇとメタノ−ル４００ｍｌと塩化メチレン４０
０ｍｌとを仕込み、この懸濁液中に、２０％メタノ−ル
−塩酸19.8ｇを滴下し、溶解後濾過し濾液を減圧下、塩
化メチレンを留去した。次いで室温迄冷却後、同温度に
て３時間攪拌したのち、濾別し、減圧下６０℃で乾燥し
て結晶Ｍ型体４３ｇを得た。 元素分析値： 計算値 C,52.7; H,6.6; N,15.4; Cl,7.8 実測値 C,52.5; H,6.5; N,15.4; Cl,7.9

【００２２】製造例３ 結晶Ａ−１型体の製造：製造例２により得た結晶Ｍ型体
を減圧下１１０〜１３０℃にて乾燥することにより結晶
Ａ−１型体４０ｇを得た。 元素分析値： 計算値 C,53.8; H,6.2; N,16.5; Cl,8.4 実測値 C,53.8; H,6.2; N,16.4; Cl,8.3

【００２３】実施例１ 結晶Ａ−２型体の製造：製造例３により得た結晶Ａ−１
型体４０ｇとエタノ−ル４００ｍｌと塩化メチレン２０
ｍｌとを仕込み還流下、４時間攪拌したのち、室温迄冷
却し、濾別することにより、結晶Ａ−２型体３８ｇを得
た。 元素分析値： 計算値 C,53.8; H,6.2; N,16.5; Cl,8.4 実測値 C,53.5; H,6.1; N,16.2; Cl,8.6

【００２４】実施例２ 結晶Ａ−３型体の製造：製造例３の方法に従って得られ
た結晶Ａ−１型体３４ｇをイソアミルアルコ−ル中、還
流下４時間攪拌したのち、室温迄冷却し、濾別した。結
晶を塩化メチレン３００ｍｌにて室温下１時間リパルプ
を行い、濾別し減圧下６０℃で乾燥することにより、結
晶Ａ−３型体を３２ｇ得た。 元素分析値： 計算値 C,53.8; H,6.2; N,16.5; Cl,8.4 実測値 C,53.8; H,6.2; N,16.4; Cl,8.4

【００２５】製造例４ 結晶Ａ−４型体の製造：塩酸テラゾシン水和物２０ｇ
（水分７.3％）をトルエン２００ｍｌ中、共沸脱水し、
理論値の水が留去したのち、室温迄冷却し濾別し減圧下
８０℃で乾燥することにより結晶Ａ−４型体を18.5g 得
た。 元素分析値： 計算値 C,53.8; H,6.2; N,16.5; Cl,8.4 実測値 C,53.9; H,6.0; N,16.4; Cl,8.5

【００２６】製造例５ 結晶Ａ−５型体の製造：塩酸テラゾシン水和物２０ｇ
（水分７.3％）をアセトン４００ｍｌ中、還流下４時間
攪拌したのち室温迄冷却し、濾別し減圧下８０℃で乾燥
することにより、結晶Ａ−５型体を18.5g 得た。 元素分析値： 計算値 C,53.8; H,6.2; N,16.5; Cl,8.4 実測値 C,53.8; H,6.0; N,16.4; Cl,8.4

【００２７】製造例６ 結晶Ａ−６型体の製造：テラゾシン・べ−ス２０ｇとエ
タノ−ル２００ｍｌと塩化メチレン２００ｍｌを仕込み
２０％エタノ−ル塩酸９.9g 滴下し、溶解後濾過し、濾
液を常圧下留去した。次いで、塩化メチレンを冷却後、
濾別し減圧下６０℃で乾燥して結晶Ａ−６型体を２０.8
g 得た。 元素分析値： 計算値 C,53.8; H,6.2; N,16.5; Cl,8.4 実測値 C,53.7; H,6.1; N,16.4; Cl,8.4

【００２８】

【発明の効果】本発明の結晶Ａ−２型体および結晶Ａ−
３型体は、吸湿性が少ないことから保存中に着色するこ
ともなく、また、平均粒子径も小さいので均一な一定量
を含有する製剤を製造する上で有利であるなど、医薬品
として用いる場合の有用性が高い。

【図面の簡単な説明】

【図１】結晶Ｍ型体のＸ線回析図を示した図である。

【図２】結晶Ａ−１型体のＸ線回析図を示した図であ
る。

【図３】結晶Ａ−２型体のＸ線回析図を示した図であ
る。

【図４】結晶Ａ−３型体のＸ線回析図を示した図であ
る。

【図５】結晶Ａ−４型体のＸ線回析図を示した図であ
る。

【図６】結晶Ａ−５型体のＸ線回析図を示した図であ
る。

【図７】結晶Ａ−６型体のＸ線回析図を示した図であ
る。

【図８】各種の結晶体の吸湿性試験の結果を示した図で
ある。

【図９】各種の結晶体の結晶生成の関係を示した図であ
る。

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】Ｘ線回折法で測定した特性バンドが、７．
   ０°、１２．０°および２０．３°に鋭い線輪、２４．
   ０°に二重線であることを特徴とする１−（４−アミノ
   −６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２
   −テトラヒドロフロイル）ピペラジン塩酸塩の結晶Ａ−
   ２型体。
2. 【請求項２】Ｘ線回折法で測定した特性バンドが、１
   ０．７°に二重線、１６．５°および２７．８°に鋭い
   線輪であることを特徴とする１−（４−アミノ−６，７
   −ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−テトラ
   ヒドロフロイル）ピペラジン塩酸塩の結晶Ａ−３型体。
3. 【請求項３】１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−
   ２−キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロイ
   ル）ピペラジンをメタノ−ル及び塩化メチレン中で懸濁
   させ、該懸濁液をメタノ−ル−塩酸と反応させることに
   より、結晶Ｍ型体を得、次いで該結晶Ｍ型体の乾燥によ
   り得られる結晶Ａ−１型体をエタノ−ル中、またはエタ
   ノ−ル及び塩化メチレン中で加熱還流することを特徴と
   する請求項１記載の結晶Ａ−２型体の製造方法。
4. 【請求項４】１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−
   ２−キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロイ
   ル）ピペラジン塩酸塩水和物をメタノ−ル中、加熱還流
   下に懸濁させることにより結晶Ｍ型体を得、次いで該結
   晶Ｍ型体の乾燥により得られる結晶Ａ−１型体をエタノ
   −ル中、またはエタノ−ル及び塩化メチレン中で加熱還
   流することを特徴とする請求項１記載の結晶Ａ−２型体
   の製造方法。
5. 【請求項５】１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−
   ２−キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロイ
   ル）ピペラジン塩酸塩無水物をメタノ−ル中、室温又は
   加熱還流下に懸濁させることにより結晶Ｍ型体を得、次
   いで該結晶Ｍ型体の乾燥により得られる結晶Ａ−１型体
   をエタノ−ル中、またはエタノ−ル及び塩化メチレン中
   で加熱還流することを特徴とする請求項１記載の結晶Ａ
   −２型体の製造方法。
6. 【請求項６】請求項３、４、または５記載の結晶Ｍ型体
   を炭素数５〜７の脂肪族または脂環式アルコ−ル性溶媒
   中、加熱還流することを特徴とする請求項２記載の結晶
   Ａ−３型体の製造方法。
7. 【請求項７】請求項３、４、または５記載の結晶Ａ−１
   型体を炭素数５〜７の脂肪族または脂環式アルコ−ル性
   溶媒中、加熱還流することを特徴とする請求項２記載の
   結晶Ａ−３型体の製造方法。
8. 【請求項８】請求項１記載の結晶Ａ−２型体を炭素数５
   〜７の脂肪族または脂環式アルコ−ル性溶媒中、加熱還
   流することを特徴とする請求項２記載の結晶Ａ−３型体
   の製造方法。
9. 【請求項９】１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−
   ２−キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロイ
   ル）ピペラジン塩酸塩水和物をトルエン中、共沸脱水す
   ることにより得られる結晶Ａ−４型体を炭素数５〜７の
   脂肪族または脂環式アルコ−ル性溶媒中、加熱還流する
   ことを特徴とする請求項２記載の結晶Ａ−３型体の製造
   方法。
10. 【請求項１０】１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ
    −２−キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロイ
    ル）ピペラジン塩酸塩水和物をアセトン中、加熱還流す
    ることにより得られる結晶Ａ−５型体を炭素数５〜７の
    脂肪族または脂環式アルコ−ル性溶媒中、加熱還流する
    ことを特徴とする請求項２記載の結晶Ａ−３型体の製造
    方法。
11. 【請求項１１】１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ
    −２−キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロイ
    ル）ピペラジンをエタノ−ル及び塩化メチレン中で懸濁
    させ、該懸濁液をエタノ−ル塩酸と反応させることによ
    り得られる結晶Ａ−６型体を炭素数５〜７の脂肪族また
    は脂環式アルコ−ル性溶媒中、加熱還流することを特徴
    とする請求項２記載の結晶Ａ−３型体の製造方法。
12. 【請求項１２】１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ
    −２−キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロイ
    ル）ピペラジン塩酸塩水和物を炭素数５〜７の脂肪族ま
    たは脂環式アルコ−ル性溶媒中、加熱還流することを特
    徴とする請求項２記載の結晶Ａ−３型体の製造方法。