JPH0578551B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0578551B2 JPH0578551B2 JP10885585A JP10885585A JPH0578551B2 JP H0578551 B2 JPH0578551 B2 JP H0578551B2 JP 10885585 A JP10885585 A JP 10885585A JP 10885585 A JP10885585 A JP 10885585A JP H0578551 B2 JPH0578551 B2 JP H0578551B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dihydro
- benzopyran
- formula
- methyl
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Landscapes
- Pyrane Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
〔産業上の利用分野〕
本発明はクロマン骨格を有する新規な化合物及
びこれを有効成分とする利胆剤に関する。 〔従来の技術〕 従来、クロマン骨格を有する化合物の中にはい
くつかの薬理作用を有する化合物があることが見
出されている。例えば、２，２，５，７，８−ペ
ンタメチル−６−（２−グアニジノエトキシ）ク
ロマンは血圧降下作用を有しており〔Cesk.
Farm.、29巻５号125頁（1980年）参照〕、また２
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル２−（２，
２，５，７，８−ペンタメチル−６−クロマニル
オキシ）イソブチレート、２−（２，２，５，７，
８−ペンタメチル−６−クロマニルオキシ）イソ
ブチルニコチネートなどはコレステロール低下作
用を有している（特開昭55−94382号公報参照）。
さらにクロマン骨格を有するビタミンＥは生体内
における種々の生理作用に関与していることが知
られている。 利胆剤としてデヒドロコール酸、ウルソデオキ
シコール酸、シクロブチロールなど数多くのもの
が臨床に供せられているが、これら利胆剤として
使用されている化合物のなかにはクロマン骨格を
有するものはない。 〔発明が解決しようとする問題点〕 上記のとおり利胆剤として数多くのものが臨床
に供せられているが、臨床に供せられている利胆
剤よりも効力の強い、持続性のある、しかも安全
性の高い利胆剤の開発が望まれているのが現状で
ある。 しかして、本発明の目的の１つは、優れた利胆
作用を有し、かつ安全性の高い、しかも従来肝臓
からの胆汁分泌を促す作用又は十二指腸内への胆
汁排出を促進する作用があると報告されている化
合物とは構造が著しく異なるクロマン骨格を有す
る新規な化合物を提供するにある。また本発明の
他の目的は該新規な化合物の利胆剤としての用途
を提供するにある。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明によれば、上記の目的は、一般式
びこれを有効成分とする利胆剤に関する。 〔従来の技術〕 従来、クロマン骨格を有する化合物の中にはい
くつかの薬理作用を有する化合物があることが見
出されている。例えば、２，２，５，７，８−ペ
ンタメチル−６−（２−グアニジノエトキシ）ク
ロマンは血圧降下作用を有しており〔Cesk.
Farm.、29巻５号125頁（1980年）参照〕、また２
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル２−（２，
２，５，７，８−ペンタメチル−６−クロマニル
オキシ）イソブチレート、２−（２，２，５，７，
８−ペンタメチル−６−クロマニルオキシ）イソ
ブチルニコチネートなどはコレステロール低下作
用を有している（特開昭55−94382号公報参照）。
さらにクロマン骨格を有するビタミンＥは生体内
における種々の生理作用に関与していることが知
られている。 利胆剤としてデヒドロコール酸、ウルソデオキ
シコール酸、シクロブチロールなど数多くのもの
が臨床に供せられているが、これら利胆剤として
使用されている化合物のなかにはクロマン骨格を
有するものはない。 〔発明が解決しようとする問題点〕 上記のとおり利胆剤として数多くのものが臨床
に供せられているが、臨床に供せられている利胆
剤よりも効力の強い、持続性のある、しかも安全
性の高い利胆剤の開発が望まれているのが現状で
ある。 しかして、本発明の目的の１つは、優れた利胆
作用を有し、かつ安全性の高い、しかも従来肝臓
からの胆汁分泌を促す作用又は十二指腸内への胆
汁排出を促進する作用があると報告されている化
合物とは構造が著しく異なるクロマン骨格を有す
る新規な化合物を提供するにある。また本発明の
他の目的は該新規な化合物の利胆剤としての用途
を提供するにある。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明によれば、上記の目的は、一般式
【化】
（式中R1は水素原子、ハロゲン原子又は低級ア
ルキル基を表わし、R2、R3及びR4はそれぞれ水
素原子又はヒドロキシル基を表わし、ｎは０、１
又は２の整数を表わす） で示される３，４−ジヒドロ−2H−ベンゾピラ
ン誘導体（以下、これを３，４−ジヒドロ−2H
−ベンゾピラン誘導体（）と称することがあ
る）を提供することによつて達成され、また該
３，４−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン誘導体
（）を有効成分とする利胆剤を提供することに
よつて達成される。 上記一般式（）中、R1が表わすハロゲン原
子としては塩素原子、臭素原子、フツ素原子、ヨ
ウ素原子などが挙げられ、また低級アルキル基と
してはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基などが挙げられる。 一般式（）で示される３，４−ジヒドロ−
2H−ベンゾピラン誘導体の代表例として次の化
合物を挙げることができる。 ３，４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２−メチル−2H−ベンゾピラン−５−オー
ル〔化合物(1)〕
ルキル基を表わし、R2、R3及びR4はそれぞれ水
素原子又はヒドロキシル基を表わし、ｎは０、１
又は２の整数を表わす） で示される３，４−ジヒドロ−2H−ベンゾピラ
ン誘導体（以下、これを３，４−ジヒドロ−2H
−ベンゾピラン誘導体（）と称することがあ
る）を提供することによつて達成され、また該
３，４−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン誘導体
（）を有効成分とする利胆剤を提供することに
よつて達成される。 上記一般式（）中、R1が表わすハロゲン原
子としては塩素原子、臭素原子、フツ素原子、ヨ
ウ素原子などが挙げられ、また低級アルキル基と
してはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基などが挙げられる。 一般式（）で示される３，４−ジヒドロ−
2H−ベンゾピラン誘導体の代表例として次の化
合物を挙げることができる。 ３，４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２−メチル−2H−ベンゾピラン−５−オー
ル〔化合物(1)〕
【式】
３，４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２−メチル−2H−ベンゾピラン−７−オー
ル〔化合物(2)〕
ル）−２−メチル−2H−ベンゾピラン−７−オー
ル〔化合物(2)〕
【式】
３，４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２−メチル−2H−ベンゾピラン−８−オー
ル〔化合物(3)〕
ル）−２−メチル−2H−ベンゾピラン−８−オー
ル〔化合物(3)〕
【式】
６−クロル−３，４−ジヒドロ−２−（２−ヒ
ドロキシエチル）−２−メチル−2H−ベンゾピラ
ン〔化合物(4)〕
ドロキシエチル）−２−メチル−2H−ベンゾピラ
ン〔化合物(4)〕
【式】
３，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−２−
（２−ヒドロキシエチル）−2H−ベンゾピラン
〔化合物(5)〕
（２−ヒドロキシエチル）−2H−ベンゾピラン
〔化合物(5)〕
【式】
３，４−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチル−２
−メチル−2H−ベンゾピラン−７−オール〔化
合物(6)〕
−メチル−2H−ベンゾピラン−７−オール〔化
合物(6)〕
【式】
３，４−ジヒドロ−２−（３−ヒドロキシプロ
ピル）−２−メチル−2H−ベンゾピラン−７−オ
ール〔化合物(7)〕
ピル）−２−メチル−2H−ベンゾピラン−７−オ
ール〔化合物(7)〕
【式】
６−クロル−３，４−ジヒドロ−２−（２−ヒ
ドロキシエチル）−２−メチル−2H−ベンゾピラ
ン−７−オール〔化合物(8)〕
ドロキシエチル）−２−メチル−2H−ベンゾピラ
ン−７−オール〔化合物(8)〕
【式】
３，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−２−
（２−ヒドロキシエチル）−2H−ベンゾピラン−
７−オール〔化合物(9)〕
（２−ヒドロキシエチル）−2H−ベンゾピラン−
７−オール〔化合物(9)〕
【式】
３，４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２−メチル−2H−ベンゾピラン〔化合物
(10)〕
ル）−２−メチル−2H−ベンゾピラン〔化合物
(10)〕
【式】
一般式（）で示される３，４−ジヒドロ−
2H−ベンゾピラン誘導体のうち、該一般式（）
においてR2がヒドロキシル基である３，４−ジ
ヒドロ−2H−ベンゾピラン誘導体は例えば次の
方法により製造することができる。
2H−ベンゾピラン誘導体のうち、該一般式（）
においてR2がヒドロキシル基である３，４−ジ
ヒドロ−2H−ベンゾピラン誘導体は例えば次の
方法により製造することができる。
【化】
【化】
【式】
（上記式中、Buはｎ−ブチル基を表わし、Ｘは
ハロゲン原子を表わし、R1、R3、R4及びｎは前
記定義のとおりである） すなわち、レゾルシンジメチルエーテル又はそ
の誘導体に0.9〜1.1モル当量のｎ−ブチルリチウ
ムをヘキサン、ジエチルエーテルなどの不活性溶
媒中、0.9〜1.2モル当量のＮ，Ｎ，N′，N′−テト
ラメチルエチレンジアミンの存在下に−40℃〜室
温で作用させたのち、一般式（）で示されるア
リルハライドを反応させることにより一般式
（）で示される置換レゾルシンジメチルエーテ
ルを得ることができる。次いで、該置換レゾルシ
ンジメチルエーテルに2.0〜2.4モル当量の三臭化
ホウ素を塩化メチレン、１，２−ジクロルエタン
などの不活性溶媒中、−70℃〜室温で作用させ、
必要に応じ得られた粗生成物をＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド中、１〜５モル当量の酢酸カリウム
又は酢酸ナトリウムの存在下に加熱したのち、エ
タノール中水酸化ナトリウムで加水分解し、次い
で中和することにより一般式（ａ）で示される
５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−2H−ベン
ゾピラン誘導体を製造することができる。 また一般式（）においてR2が水素原子であ
る３，４−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン誘導体
は、該式中のｎの値によりそれぞれ次に示す方法
により製造することができる。 ｎが０の場合
ハロゲン原子を表わし、R1、R3、R4及びｎは前
記定義のとおりである） すなわち、レゾルシンジメチルエーテル又はそ
の誘導体に0.9〜1.1モル当量のｎ−ブチルリチウ
ムをヘキサン、ジエチルエーテルなどの不活性溶
媒中、0.9〜1.2モル当量のＮ，Ｎ，N′，N′−テト
ラメチルエチレンジアミンの存在下に−40℃〜室
温で作用させたのち、一般式（）で示されるア
リルハライドを反応させることにより一般式
（）で示される置換レゾルシンジメチルエーテ
ルを得ることができる。次いで、該置換レゾルシ
ンジメチルエーテルに2.0〜2.4モル当量の三臭化
ホウ素を塩化メチレン、１，２−ジクロルエタン
などの不活性溶媒中、−70℃〜室温で作用させ、
必要に応じ得られた粗生成物をＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド中、１〜５モル当量の酢酸カリウム
又は酢酸ナトリウムの存在下に加熱したのち、エ
タノール中水酸化ナトリウムで加水分解し、次い
で中和することにより一般式（ａ）で示される
５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−2H−ベン
ゾピラン誘導体を製造することができる。 また一般式（）においてR2が水素原子であ
る３，４−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン誘導体
は、該式中のｎの値によりそれぞれ次に示す方法
により製造することができる。 ｎが０の場合
【化】
【化】
（上記式中、R1、R3及びR4は前記定義のとおり
である） 一般式（）で示されるフエノール又はその誘
導体から公知の方法に従つて一般式（）で示さ
れるカルボン酸を得る（特開昭49−88877号公報
参照）。次に、一般式（）で示されるカルボン
酸を該カルボン酸に対して1.0〜2.0モル当量の水
素化リチウムアルミニウムのテトラヒドロフラン
懸濁液に、テトラヒドロフラン加熱還流下に滴下
し、次いで冷却しつつ水及び希塩酸を加えたの
ち、塩化メチレンで抽出することにより対応する
一般式（ｂ）で示される３，４−ジヒドロ−
2H−ベンゾピラン誘導体を製造することができ
る。 ｎが１の場合
である） 一般式（）で示されるフエノール又はその誘
導体から公知の方法に従つて一般式（）で示さ
れるカルボン酸を得る（特開昭49−88877号公報
参照）。次に、一般式（）で示されるカルボン
酸を該カルボン酸に対して1.0〜2.0モル当量の水
素化リチウムアルミニウムのテトラヒドロフラン
懸濁液に、テトラヒドロフラン加熱還流下に滴下
し、次いで冷却しつつ水及び希塩酸を加えたの
ち、塩化メチレンで抽出することにより対応する
一般式（ｂ）で示される３，４−ジヒドロ−
2H−ベンゾピラン誘導体を製造することができ
る。 ｎが１の場合
【化】
（上記式中、R1、R3及びR4は前記定義のとおり
である） 一般式（）で示されるフエノール又はその誘
導体と該フエノール又はその誘導体に対して0.01
〜1.2モル当量の塩化アルミニウム、三フツ化ホ
ウ素などのルイス酸とをジクロルメタン、１，２
−ジクロルエタン、ジオキサンなどの不活性溶媒
に懸濁させ、この懸濁液に該フエノール又はその
誘導体に対し1.0〜1.2モル当量の３−メチル−２
−ペンテル−１，５−ジオール、５，６−ジヒド
ロ−４−メチル−2H−ピラン又は酢酸５−クロ
ル−３−メチル−３−ペンテニルを室温〜100℃
の温度で、好ましくは40〜80℃に加熱下に反応さ
せることにより対応する一般式（ｃ）で示され
る３，４−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン誘導体
を製造することができる（特開昭56−145282号公
報、特開昭58−201775号公報及び特開昭58−
219178号公報参照）。 ｎが２の場合
である） 一般式（）で示されるフエノール又はその誘
導体と該フエノール又はその誘導体に対して0.01
〜1.2モル当量の塩化アルミニウム、三フツ化ホ
ウ素などのルイス酸とをジクロルメタン、１，２
−ジクロルエタン、ジオキサンなどの不活性溶媒
に懸濁させ、この懸濁液に該フエノール又はその
誘導体に対し1.0〜1.2モル当量の３−メチル−２
−ペンテル−１，５−ジオール、５，６−ジヒド
ロ−４−メチル−2H−ピラン又は酢酸５−クロ
ル−３−メチル−３−ペンテニルを室温〜100℃
の温度で、好ましくは40〜80℃に加熱下に反応さ
せることにより対応する一般式（ｃ）で示され
る３，４−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン誘導体
を製造することができる（特開昭56−145282号公
報、特開昭58−201775号公報及び特開昭58−
219178号公報参照）。 ｎが２の場合
【化】
【式】
（上記式中、R1、R3及びR4は前記定義のとおり
である） 一般式（）で示されるフエノール又はその誘
導体と該フエノール又はその誘導体に対して0.7
〜1.2モル当量のγ−メチル−γ−ビニル−γ−
ブチロラクトンとを１，２−ジクロルエタン、ジ
オキサンなどの不活性溶媒中、塩化亜鉛、三フツ
化ホウ素、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化亜鉛を
担持させた強酸性イオン交換樹脂などのルイス酸
の存在下に室温〜加熱還流下の温度で反応させる
ことにより一般式（）で示されるカルボン酸を
得る。次いで、一般式（）で示されるカルボン
酸を該カルボン酸に対して1.0〜2.0モル当量の水
素化リチウムアルミニウムを用いてテトラヒドロ
フラン還流下に還元することにより対応する一般
式（ｄ）で示された３，４−ジヒドロ−2H−
ベンゾピラン誘導体を製造することができる（特
公昭47−14568号公報参照）。 以下、３，４−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン
誘導体（）及びデヒドロコール酸ナトリウム、
シクロブチロールカルシウムなどについての利胆
作用の試験及びその結果を示す。 利胆作用試験（i.d.） 体重約300ｇのWistar系雄性ラツトを一群８〜
10匹とし、手術前６時間絶食後、軽くエーテル麻
酔下、ウレタン麻酔（700mg／Kg、i.p.）を行い、
正中線に沿つて開腹後、総胆官にポリエチレン製
カニユーレ（Hibiki ３号）を肝臓側に向けて挿
入し、カニユールを胆管とともに縫合糸で結紮し
て固定し、胆汁を体外へ流出させた。１時間の安
定期間をおき、安定後30分目に被検化合物を５％
アラビアゴム末と懸濁させて、十二指腸内に投与
し、投与後、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0及び5.0時間
目までの流出胆汁を採取し、メスピペツトで胆汁
量を測定し、被検化合物投与前30分間の胆汁量を
100％として、各時間ごとの百分率を求め、胆汁
量の変化とした。また、コントロール群には、ア
ラビアゴム末を蒸留水で懸濁して、十二指腸内に
投与した。なお、被検化合物の投与量は100mg／
Kgとした。 試験結果 被検化合物を投与したラツトの肝臓からの胆汁
流出量の変化をコントロール群のラツトの肝臓か
らの胆汁流出量の変化と比較して第１〜４表に示
す。
である） 一般式（）で示されるフエノール又はその誘
導体と該フエノール又はその誘導体に対して0.7
〜1.2モル当量のγ−メチル−γ−ビニル−γ−
ブチロラクトンとを１，２−ジクロルエタン、ジ
オキサンなどの不活性溶媒中、塩化亜鉛、三フツ
化ホウ素、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化亜鉛を
担持させた強酸性イオン交換樹脂などのルイス酸
の存在下に室温〜加熱還流下の温度で反応させる
ことにより一般式（）で示されるカルボン酸を
得る。次いで、一般式（）で示されるカルボン
酸を該カルボン酸に対して1.0〜2.0モル当量の水
素化リチウムアルミニウムを用いてテトラヒドロ
フラン還流下に還元することにより対応する一般
式（ｄ）で示された３，４−ジヒドロ−2H−
ベンゾピラン誘導体を製造することができる（特
公昭47−14568号公報参照）。 以下、３，４−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン
誘導体（）及びデヒドロコール酸ナトリウム、
シクロブチロールカルシウムなどについての利胆
作用の試験及びその結果を示す。 利胆作用試験（i.d.） 体重約300ｇのWistar系雄性ラツトを一群８〜
10匹とし、手術前６時間絶食後、軽くエーテル麻
酔下、ウレタン麻酔（700mg／Kg、i.p.）を行い、
正中線に沿つて開腹後、総胆官にポリエチレン製
カニユーレ（Hibiki ３号）を肝臓側に向けて挿
入し、カニユールを胆管とともに縫合糸で結紮し
て固定し、胆汁を体外へ流出させた。１時間の安
定期間をおき、安定後30分目に被検化合物を５％
アラビアゴム末と懸濁させて、十二指腸内に投与
し、投与後、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0及び5.0時間
目までの流出胆汁を採取し、メスピペツトで胆汁
量を測定し、被検化合物投与前30分間の胆汁量を
100％として、各時間ごとの百分率を求め、胆汁
量の変化とした。また、コントロール群には、ア
ラビアゴム末を蒸留水で懸濁して、十二指腸内に
投与した。なお、被検化合物の投与量は100mg／
Kgとした。 試験結果 被検化合物を投与したラツトの肝臓からの胆汁
流出量の変化をコントロール群のラツトの肝臓か
らの胆汁流出量の変化と比較して第１〜４表に示
す。
【表】
【表】
【表】
以下に、本発明を実施例により具体的に説明す
る。なお、本発明はこれらの実施例により限定さ
れるものではない。 実施例 １
る。なお、本発明はこれらの実施例により限定さ
れるものではない。 実施例 １
【化】
【化】
窒素雰囲気下、レゾルシンジメチルエーテル
22.08ｇ、Ｎ，Ｎ，N′，N′−テトラメチルエチレ
ンジアミン18.56ｇ及びヘキサン50mlから成る溶
液に５〜10℃の温度でｎ−ブチルリチウム
（1.6Mヘキサン溶液）100mlを滴下し、滴下後、
室温で0.5時間撹拌して２，６−ジメトキシフエ
ニルリチウムの白色懸濁液を得た。酢酸５−クロ
ル−３−メチル−３−ペンテニル28.24ｇ、ヨウ
化第一銅0.1ｇ及びテトラヒドロフラン70mlから
成る懸濁液に上記の２，６−ジメトキシフエニル
リチウムの白色懸濁液を氷冷下に滴下し、滴下
後、室温で一夜撹拌した。得られた反応後を塩化
アンモニウム水溶液にあけ、ジエチルエーテルで
抽出した。抽出液を食塩水で洗滌し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。これにより低沸点物を留
去し、その残渣を減圧下に蒸留することにより酢
酸５−（２，６−ジメトキシフエニル）−３−メチ
ル−３−ペンテニルを9.2ｇ得た。 酢酸５−（２，６−ジメトキシフエニル）−３−
メチル−３−ペンテニル4.85ｇにエタノール20ml
及び水酸化ナトリウムの20％水溶液５mlを加えて
撹拌し、減圧下に濃縮した。濃縮物を水にあけ、
ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を食塩水で
洗滌し、乾燥したのち、低沸点物を留去すること
により５−（２，６−ジメトキシフエニル）−３−
メチル−３−ペンテノールを4.0ｇ得た。５−
（２，６−ジメトキシフエニル）−３−メチル−３
−ペンテノール3.88ｇ、ピリジン1.30ｇ及び１，
２−ジクロルエタン10mlの混合液に−40℃で三臭
化リンの塩化メチレン溶液（1M）49.3mlを滴下
したのち、室温で２日間撹拌した。得られた反応
液を水にあけ、ジエチルエーテルで抽出した。抽
出液を水、重曹水で順次洗滌したのち乾燥し、低
沸点物を留去した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド20mlに溶解し、この溶液に酢酸
ナトリウム５ｇを加え、１時間加熱還流した。反
応液を希塩酸にあけ、ジエチルエーテルで抽出し
た。この抽出液より低沸点物を留去し、得られた
残渣をエタノールに溶解し、次いでこの溶液に20
％水酸化ナトリウム水溶液５mlを加えて撹拌した
のち、減圧下に濃縮した。濃縮物に希塩酸を加
え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を乾燥
後、低沸点物を留去し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーで精製することによ
り、下記の物性を有する３，４−ジヒドロ−２−
（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−2H−ベ
ンゾピラン−５−オール〔化合物(1)〕を0.25ｇ得
た。 NMRスペクトル（90MHz）δHMS CDCl3：1.27（ｓ、
3H）；1.5〜2.17（ｍ、4H）；2.5（br.s、1H）；
2.63（ｔ、Ｊ＝７Hz、2H）；3.65〜4.1（ｍ、
2H）；6.03（br.s、1H）；6.3（ｄ、Ｊ＝８Hz、
1H）；6.33（ｄ、Ｊ＝８Hz、1H）；6.9（dd、Ｊ＝
８Hz、８Hz、1H） FD質量スペクトル：〔Ｍ〕+208 実施例 ２
22.08ｇ、Ｎ，Ｎ，N′，N′−テトラメチルエチレ
ンジアミン18.56ｇ及びヘキサン50mlから成る溶
液に５〜10℃の温度でｎ−ブチルリチウム
（1.6Mヘキサン溶液）100mlを滴下し、滴下後、
室温で0.5時間撹拌して２，６−ジメトキシフエ
ニルリチウムの白色懸濁液を得た。酢酸５−クロ
ル−３−メチル−３−ペンテニル28.24ｇ、ヨウ
化第一銅0.1ｇ及びテトラヒドロフラン70mlから
成る懸濁液に上記の２，６−ジメトキシフエニル
リチウムの白色懸濁液を氷冷下に滴下し、滴下
後、室温で一夜撹拌した。得られた反応後を塩化
アンモニウム水溶液にあけ、ジエチルエーテルで
抽出した。抽出液を食塩水で洗滌し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。これにより低沸点物を留
去し、その残渣を減圧下に蒸留することにより酢
酸５−（２，６−ジメトキシフエニル）−３−メチ
ル−３−ペンテニルを9.2ｇ得た。 酢酸５−（２，６−ジメトキシフエニル）−３−
メチル−３−ペンテニル4.85ｇにエタノール20ml
及び水酸化ナトリウムの20％水溶液５mlを加えて
撹拌し、減圧下に濃縮した。濃縮物を水にあけ、
ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を食塩水で
洗滌し、乾燥したのち、低沸点物を留去すること
により５−（２，６−ジメトキシフエニル）−３−
メチル−３−ペンテノールを4.0ｇ得た。５−
（２，６−ジメトキシフエニル）−３−メチル−３
−ペンテノール3.88ｇ、ピリジン1.30ｇ及び１，
２−ジクロルエタン10mlの混合液に−40℃で三臭
化リンの塩化メチレン溶液（1M）49.3mlを滴下
したのち、室温で２日間撹拌した。得られた反応
液を水にあけ、ジエチルエーテルで抽出した。抽
出液を水、重曹水で順次洗滌したのち乾燥し、低
沸点物を留去した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド20mlに溶解し、この溶液に酢酸
ナトリウム５ｇを加え、１時間加熱還流した。反
応液を希塩酸にあけ、ジエチルエーテルで抽出し
た。この抽出液より低沸点物を留去し、得られた
残渣をエタノールに溶解し、次いでこの溶液に20
％水酸化ナトリウム水溶液５mlを加えて撹拌した
のち、減圧下に濃縮した。濃縮物に希塩酸を加
え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を乾燥
後、低沸点物を留去し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーで精製することによ
り、下記の物性を有する３，４−ジヒドロ−２−
（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−2H−ベ
ンゾピラン−５−オール〔化合物(1)〕を0.25ｇ得
た。 NMRスペクトル（90MHz）δHMS CDCl3：1.27（ｓ、
3H）；1.5〜2.17（ｍ、4H）；2.5（br.s、1H）；
2.63（ｔ、Ｊ＝７Hz、2H）；3.65〜4.1（ｍ、
2H）；6.03（br.s、1H）；6.3（ｄ、Ｊ＝８Hz、
1H）；6.33（ｄ、Ｊ＝８Hz、1H）；6.9（dd、Ｊ＝
８Hz、８Hz、1H） FD質量スペクトル：〔Ｍ〕+208 実施例 ２
【化】
窒素雰囲気下、レゾルシン187ｇ、塩化アルミ
ニウム227ｇ及び１，２−ジクロルエタン1500ml
から成る懸濁液に５，６−ジヒドロ−４−メチル
−2H−ピラン200ｇを50℃以下の温度で滴下し
た。滴下後、30分間撹拌したのち、反応液を２
の氷水にあけ、分液して有機層を重曹水、食塩水
で順次洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。これより低沸点物を減圧下に留去したのち、
その残渣を減圧下蒸留した。得られた沸点が180
〜190℃／0.5mmHgの留分104.6ｇをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーで精製したのち、ベンゼ
ンで再結晶することにより、下記の物性を有する
３，４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシエチル）
−２−メチル−2H−ベンゾピラン−７−オール
〔化合物(2)〕を35.2ｇ得た。 NMRスペクトル（90MHz）δHMS CDCl3：1.28（ｓ、
3H）；1.50〜2.1（ｍ、4H）；2.65（ｔ、Ｊ＝７
Hz、2H）；2.93（br.s、1H）；3.90（br.s、2H）；
6.17（ｄ、Ｊ＝３Hz、1H）；6.35（dd、Ｊ＝３
Hz、８Hz、1H）；6.81（ｄ、Ｊ＝８Hz、1H） FD質量スペクトル：〔Ｍ〕+208 実施例 ３
ニウム227ｇ及び１，２−ジクロルエタン1500ml
から成る懸濁液に５，６−ジヒドロ−４−メチル
−2H−ピラン200ｇを50℃以下の温度で滴下し
た。滴下後、30分間撹拌したのち、反応液を２
の氷水にあけ、分液して有機層を重曹水、食塩水
で順次洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。これより低沸点物を減圧下に留去したのち、
その残渣を減圧下蒸留した。得られた沸点が180
〜190℃／0.5mmHgの留分104.6ｇをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーで精製したのち、ベンゼ
ンで再結晶することにより、下記の物性を有する
３，４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシエチル）
−２−メチル−2H−ベンゾピラン−７−オール
〔化合物(2)〕を35.2ｇ得た。 NMRスペクトル（90MHz）δHMS CDCl3：1.28（ｓ、
3H）；1.50〜2.1（ｍ、4H）；2.65（ｔ、Ｊ＝７
Hz、2H）；2.93（br.s、1H）；3.90（br.s、2H）；
6.17（ｄ、Ｊ＝３Hz、1H）；6.35（dd、Ｊ＝３
Hz、８Hz、1H）；6.81（ｄ、Ｊ＝８Hz、1H） FD質量スペクトル：〔Ｍ〕+208 実施例 ３
【化】
窒素雰囲気下、カテコール14.85ｇ、酢酸５−
クロル−３−メチル−３−ペンテニル23.83ｇ及
びベンゼン150mlから成る溶液に塩化亜鉛8.72ｇ
を担持させた強酸性イオン交換樹脂アンバーリス
ト15を30ｇ加え、３時間加熱還流した。反応液を
水にあけ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液
を重曹水、食塩水で順次洗滌し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥したのち、これより低沸点物を留去
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーで精製したのち、減圧下に蒸留し、次
いでアルコール性水酸化ナトリウムで加水分解す
ることにより、下記の物性を有する３，４−ジヒ
ドロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル
−2H−ベンゾピラン−８−オール〔化合物(3)〕
を1.36ｇ得た。 NMRスペクトル（90MHz）δHMS CDCl3：1.28（ｓ、
3H）；1.5〜2.1（ｍ、4H）；2.65（ｔ、Ｊ＝７Hz、
2H）；2.93（br.s、1H）；3.9（br.s、2H）；6.17
（ｄ、Ｊ＝３Hz、1H）；6.35（dd、Ｊ＝３Hz、８
Hz、1H）；6.57（br.s、1H）；6.81（ｄ、Ｊ＝８
Hz、1H） FD質量スペクトル：〔Ｍ〕+208 実施例 ４
クロル−３−メチル−３−ペンテニル23.83ｇ及
びベンゼン150mlから成る溶液に塩化亜鉛8.72ｇ
を担持させた強酸性イオン交換樹脂アンバーリス
ト15を30ｇ加え、３時間加熱還流した。反応液を
水にあけ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液
を重曹水、食塩水で順次洗滌し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥したのち、これより低沸点物を留去
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーで精製したのち、減圧下に蒸留し、次
いでアルコール性水酸化ナトリウムで加水分解す
ることにより、下記の物性を有する３，４−ジヒ
ドロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル
−2H−ベンゾピラン−８−オール〔化合物(3)〕
を1.36ｇ得た。 NMRスペクトル（90MHz）δHMS CDCl3：1.28（ｓ、
3H）；1.5〜2.1（ｍ、4H）；2.65（ｔ、Ｊ＝７Hz、
2H）；2.93（br.s、1H）；3.9（br.s、2H）；6.17
（ｄ、Ｊ＝３Hz、1H）；6.35（dd、Ｊ＝３Hz、８
Hz、1H）；6.57（br.s、1H）；6.81（ｄ、Ｊ＝８
Hz、1H） FD質量スペクトル：〔Ｍ〕+208 実施例 ４
【化】
窒素雰囲気下、レゾルシン9.0ｇ、ジオキサン
205ml、三フツ化ホウ素・エーテル錯体12.9ml及
びγ−ビニル−γ−バレロラクトン13.09ｇから
成る混合物を２時間加熱還流したのち、得られた
反応液にｐ−トルエンスルホン酸0.4ｇを加え、
さらに４時間加熱還流した。得られた反応液を水
にあけ、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル
抽出液を水洗後、重曹水で抽出し、次いで重曹水
抽出液をジエチルエーテルで洗滌したのち、6N
−塩酸で中和し、塩化メチレンで抽出した。塩化
メチンレン抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
したのち、これより低沸点物を留去し、その残渣
をジエチルエーテルで再結晶することにより３−
（３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２−メチ
ル−2N−ベンゾピラン−２−イル）プロピオン
酸6.8ｇを得た。 ３−（３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２
−メチル−2H−ベンゾピラン−２−イル）プロ
ピオン酸6.79ｇのテトラヒドロフラン100mlの溶
液を水素化リチウムアルミニウム2.0ｇとテトラ
ヒドロフラン75mlの混合液に加熱還流下に滴下し
たのち、1.5時間加熱還流した。得られた反応液
を氷水にあけ、希塩酸で酸性にしたのちジクロル
メタンで抽出し、次いで抽出液より低沸点物を留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーで精製することにより、下記のFD質量スペ
クトルを有する３，４−ジヒドロ−２−（３−ヒ
ドロキシプロピル）−２−メチル−2H−ベンゾピ
ラン−７−オール〔化合物(7)〕を3.1ｇ得た。 FD質量スペクトル：〔Ｍ〕+222 実施例 ５及び６
205ml、三フツ化ホウ素・エーテル錯体12.9ml及
びγ−ビニル−γ−バレロラクトン13.09ｇから
成る混合物を２時間加熱還流したのち、得られた
反応液にｐ−トルエンスルホン酸0.4ｇを加え、
さらに４時間加熱還流した。得られた反応液を水
にあけ、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル
抽出液を水洗後、重曹水で抽出し、次いで重曹水
抽出液をジエチルエーテルで洗滌したのち、6N
−塩酸で中和し、塩化メチレンで抽出した。塩化
メチンレン抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
したのち、これより低沸点物を留去し、その残渣
をジエチルエーテルで再結晶することにより３−
（３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２−メチ
ル−2N−ベンゾピラン−２−イル）プロピオン
酸6.8ｇを得た。 ３−（３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２
−メチル−2H−ベンゾピラン−２−イル）プロ
ピオン酸6.79ｇのテトラヒドロフラン100mlの溶
液を水素化リチウムアルミニウム2.0ｇとテトラ
ヒドロフラン75mlの混合液に加熱還流下に滴下し
たのち、1.5時間加熱還流した。得られた反応液
を氷水にあけ、希塩酸で酸性にしたのちジクロル
メタンで抽出し、次いで抽出液より低沸点物を留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーで精製することにより、下記のFD質量スペ
クトルを有する３，４−ジヒドロ−２−（３−ヒ
ドロキシプロピル）−２−メチル−2H−ベンゾピ
ラン−７−オール〔化合物(7)〕を3.1ｇ得た。 FD質量スペクトル：〔Ｍ〕+222 実施例 ５及び６
【化】
ｐ−置換フエノール（0.85mol）、塩化アルミ
ニウム113.5ｇ（0.85mol）及び1.2−ジクロメタ
ン１から成る懸濁液に５，６−ジヒドロ−４−
メチル−2H−ピラン100.0ｇ（1.02mol）を１時
間かけて滴下したのち、30分間加熱還流した。得
られた反応液を１の氷水中に注ぎ込み分液し
た。有機層を重曹水、食塩水で順次洗滌し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥したのち、これより低沸
点物を減圧下に留去した。残渣を減圧下に蒸留す
ることにより対応する３，４−ジヒドロ−2H−
ベンゾピラン誘導体を得た。生成物の収率及び物
性値を第５表に示す。
ニウム113.5ｇ（0.85mol）及び1.2−ジクロメタ
ン１から成る懸濁液に５，６−ジヒドロ−４−
メチル−2H−ピラン100.0ｇ（1.02mol）を１時
間かけて滴下したのち、30分間加熱還流した。得
られた反応液を１の氷水中に注ぎ込み分液し
た。有機層を重曹水、食塩水で順次洗滌し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥したのち、これより低沸
点物を減圧下に留去した。残渣を減圧下に蒸留す
ることにより対応する３，４−ジヒドロ−2H−
ベンゾピラン誘導体を得た。生成物の収率及び物
性値を第５表に示す。
【表】
実施例 ７及び８
【化】
実施例５又は６においてｐ−置換フエノール
0.85molの代りに４−置換レゾルシン0.85mol用
いた以外は同様にして反応及び分離精製を行なう
ことにより反応する３，４−ジヒドロ−2H−ベ
ンゾピラン誘導体を得た。生成物の収率及び物性
値を第６表に示す。
0.85molの代りに４−置換レゾルシン0.85mol用
いた以外は同様にして反応及び分離精製を行なう
ことにより反応する３，４−ジヒドロ−2H−ベ
ンゾピラン誘導体を得た。生成物の収率及び物性
値を第６表に示す。
【表】
実施例 ９
本発明により提供される３，４−ジヒドロ−
2H−ベンゾピラン誘導体（）は、上記の薬理
試験の結果から明らかなとおり、優れた利胆作用
を有し、しかも安全性が高い。また３，４−ジヒ
ドロ−2H−ベンゾピラン誘導体（）を有効成
分とする利胆剤は該３，４−ジヒドロ−2H−ベ
ンゾピラン誘導体（）の有する優れた利胆作用
を効果的に発現させる。
2H−ベンゾピラン誘導体（）は、上記の薬理
試験の結果から明らかなとおり、優れた利胆作用
を有し、しかも安全性が高い。また３，４−ジヒ
ドロ−2H−ベンゾピラン誘導体（）を有効成
分とする利胆剤は該３，４−ジヒドロ−2H−ベ
ンゾピラン誘導体（）の有する優れた利胆作用
を効果的に発現させる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 【式】 （式中R1は水素原子、ハロゲン原子又は低級ア
ルキル基を表わし、R2、R3及びR4はそれぞれ水
素原子又はヒドロキシル基を表わし、ｎは０、１
又は２の整数を表わす） で示される３，４−ジヒドロ−2H−ベンゾピラ
ン誘導体。 ２ 一般式 【式】 （式中R1は水素原子、ハロゲン原子又は低級ア
ルキル基を表わし、R2、R3及びR4はそれぞれ水
素原子又はヒドロキシル基を表わし、ｎは０、１
又は２の整数を表わす） で示される３，４−ジヒドロ−2H−ベンゾピラ
ン誘導体を有効成分とする利胆剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10885585A JPS61267570A (ja) | 1985-05-20 | 1985-05-20 | ３，４―ジヒドロ―２ｈ―ベンゾピラン誘導体及びこれを有効成分とする利胆剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10885585A JPS61267570A (ja) | 1985-05-20 | 1985-05-20 | ３，４―ジヒドロ―２ｈ―ベンゾピラン誘導体及びこれを有効成分とする利胆剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61267570A JPS61267570A (ja) | 1986-11-27 |
| JPH0578551B2 true JPH0578551B2 (ja) | 1993-10-29 |
Family
ID=14495304
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10885585A Granted JPS61267570A (ja) | 1985-05-20 | 1985-05-20 | ３，４―ジヒドロ―２ｈ―ベンゾピラン誘導体及びこれを有効成分とする利胆剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61267570A (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5132310A (en) * | 1988-08-09 | 1992-07-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pharmacologically active chromanes |
| US5260294A (en) * | 1988-08-09 | 1993-11-09 | Hoffman-La Roche Inc. | Chromanes and their pharmaceutical compositions and methods |
| US5015661A (en) * | 1988-08-09 | 1991-05-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Chromanes and their pharmaceutical compositions and methods |
-
1985
- 1985-05-20 JP JP10885585A patent/JPS61267570A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61267570A (ja) | 1986-11-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2452881C (en) | Novel bicyclic and tricyclic cannabinoids | |
| EA003299B1 (ru) | Нестероидные ингибиторы воспалений | |
| WO2006000398A1 (en) | 2,3-benzoxazin derivatives as non-steroidal glucocorticoid receptor modulators | |
| JPH0631206B2 (ja) | 新規７‐置換クロマン誘導体 | |
| CZ20031611A3 (cs) | 2-Butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofuran hydrochlorid a způsob jeho přípravy | |
| JPS58131936A (ja) | フエニルカルボン酸誘導体、その製造法及び該化合物を含有する、緩慢にアナフイラキシ−作用する物質に対する「あ」抗剤 | |
| MX2007005736A (es) | Derivados de quinolina e isoquinolina 5-sustituidos, un procedimiento para su preparacion y su uso como inhibidores de la inflamacion. | |
| JP5476587B2 (ja) | エストロゲン受容体に対して活性を有する縮合化合物 | |
| EP0540400A1 (fr) | Dérivés de quinoléine, utile comme angiotensine II antagonistes | |
| IL95277A (en) | History of the novel, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| JP2001510477A (ja) | ５−ヒドロキシアルキル置換フェニル類、ならびに動脈硬化症および高リポタンパク質血症の治療のための医薬におけるそれらの使用 | |
| DK146856B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17alfa-(3-hydroxypropyl)-17beta-hydroxy-4-gonen-3-oner | |
| JPS60248672A (ja) | ロイコトリエンおよびリポキシゲナーゼ抑制剤としての５，６，７，８‐テトラヒドロキノリン類および５，６‐ジヒドロピリンジン類の使用法およびそれらの新規３位置換化合物 | |
| JPH06329665A (ja) | 新規な置換ベンゾジオキシン類、その製造法及びそのベンゾジオキシン類を含有する製剤組成物 | |
| JPS5850240B2 (ja) | アンドロスタン系の新規なジエン誘導体の製造法 | |
| US4145346A (en) | Preparation of 3β-hydroxy-27-norcholest-5-ene-25-one and intermediates thereof | |
| JPS61267570A (ja) | ３，４―ジヒドロ―２ｈ―ベンゾピラン誘導体及びこれを有効成分とする利胆剤 | |
| US3969418A (en) | (4-Biphenylyl)-butenols | |
| JPH0588229B2 (ja) | ||
| DE69415745T2 (de) | 5-Aminoflavon Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als antibakterielle und/oder anti-östrogene Mittel und/oder Antitumormittel | |
| JPH035439A (ja) | 光学活性なアシルビフェニル誘導体の製造法 | |
| JP4463900B2 (ja) | フェニルアゾール化合物、製造法及び抗高脂血症薬 | |
| AU644432B2 (en) | New heterocyclic compounds : 2-styryl-4h-1-benzopyran-4- ones process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0578552B2 (ja) | ||
| TWI224099B (en) | Benzopyran derivatives and antiallergic agent |