JPH0579646B2

JPH0579646B2 -

Info

Publication number: JPH0579646B2
Application number: JP2027861A
Authority: JP
Inventors: Yoshiaki Kikuchi; Takashi Osada
Original assignee: Showa Yakuhin Kako Co Ltd
Current assignee: Showa Yakuhin Kako Co Ltd
Priority date: 1990-02-07
Filing date: 1990-02-07
Publication date: 1993-11-04
Also published as: US5118508A; DE69101931D1; DE69101931T2; EP0441333A1; JPH03232817A; EP0441333B1

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野）本発明は向精神作用を有するブチロフエノン系
薬物を含有する貼付剤に関する。（従来の技術）ブチロフエノン系薬剤は抗ドーパミン作用によ
る向精神作用を有し、主として精神分裂症の治療
に用いられる他、ケモレセプター・トリガーゾー
ンに作用して制吐作用を示す薬剤である。近年、癌化学療法に伴う副作用として悪心、嘔
吐が臨床上問題となつており、制吐剤が頻繁に使
用されている。しかし制吐剤は通常経口投与され
るので以下の様な問題点がある。 (a) １日３回の分服の必要がある。 (b) 薬剤の血中濃度のコントロールが困難であ
り、一定レベル以上に上昇した場合にはアカシ
ジア等の錐体外路症状や不安、焦燥等の精神神
経症状が発現する可能性がある。 (c) 患者によつては嘔吐の合間の投与が困難な場
合がある。この様な問題点を解決する目的で経皮的に薬剤
を投与することが試みられたが、ヒドロキシプロ
ピルセルロースやポリビニルアルコール等の水溶
性高分子に水を含有させたゲル基剤を用いると、
チユーブから出す形態とした場合には、投与面積
及び１回量の規定が難しく、テープに組み入れる
形態とした場合には、その複雑な形状から生産コ
ストが高くなつた。薬物を分散ないし溶解せしめ
る基剤であるゴム系粘着剤、アクリル系粘着剤、
又は、シリコーン系粘着剤を貼付剤の基剤として
使用したが貼付剤から皮膚への薬物移行が少なく
有効な血中濃度を得ることができないという問題
があつた。また、水溶性高分子を基剤として使用
すると貼付時の発汗により薬物保持層の形態が保
たれず不都合であつた。（発明が解決しようとする課題）従つて、本発明は上記の問題点のないブチロフ
エノン系薬剤含有貼付剤を提供することを目的と
する。（課題を解決するための手段）本発明者らは上記の問題点を解決すべく検討し
たところ、造膜性を有するポリビニルアセタール
ジエチルアミノアセテートと水溶性高分子である
ポリビニルピロリドンを組み合わせた基剤フイル
ム中にブチロフエノン系薬剤を含有させたフイル
ム状貼付剤が優れた経皮吸収性を示すことを見出
し本発明を完成するに至つた。すなわち本発明は、基剤として(a)ポリビニルア
セタールジエチルアミノアセテート及び(b)ポリビ
ニルピロリドンを含みかつブチロフエノン系薬剤
を含有する貼付剤であつて、該基剤に対して該薬
剤が１〜80重量％の割合で配合されており、かつ
成分(a)と成分(b)の重量比率が１：９〜９：１であ
ることを特徴とするフイルム状貼付剤を提供する
ものである。本発明の貼付剤に含有されるブチロフエノン系
薬剤は下記の一般式（）

【化】で示される薬剤であり、例えば下表に示すもので
あるが、本発明はこれらに限定されない。

【化】本発明で使用されるポリビニルアセタールジエ
チルアミノアセテートは造膜性を有する難水溶性
高分子である。本発明の貼付剤には分子量50000
〜70000、好ましくは約60000のポリビニルアセタ
ールジエチルアミノアセテートが使用でき、三共
社から入手可能である。本発明で使用されるポリビニルピロリドンとし
ては平均分子量が25000〜1200000であるポリビニ
ルピロリドンK25、K30、K90（日本薬局方）等を
使用することができる。上記のポリビニルアセタールジエチルアミノア
セテートとポリビニルピロリドンの配合比率は重
量比で１：９〜９：１、好ましくは１：３〜３：
１とすればよい。上記の配合比率を逸脱した場合
はポリビニルアセタールジエチルアミノアセテー
トが少なすぎると発汗によるフイルムの崩れとい
う問題があり、ポリビニルピロリドンが少なすぎ
ると基剤の可塑性の低下という問題が生じる。上
記の配合範囲内で両者の配合比率を変化させるこ
とにより含有されるブチロフエノン系薬剤の放出
速度をコントロールできる。たとえばハロペリド
ールでは両者の比率がほぼ１：１の時に良好な速
度が得られる。本発明の貼付剤に含有されるブチロフエノン系
薬剤の含有量は、上記のポリビニルアセタールジ
エチルアミノアセテートとポリビニルピロリドン
の混合物である基剤の重量に対して１〜80重量
％、好ましくは５〜60重量％である。これ以上薬
剤の含有量が増すと、フイルム形成力が落ちる。本発明の貼付剤は通常以下の様にして製造され
る。３〜30重量％、好ましくは８〜20重量％でポ
リビニルアセタールジエチルアミノアセテート及
びポリビニルピロリドンを含むエタノール溶液を
調製し、ブチロフエノン系薬剤を添加した後に好
適な支持体上に塗布し、溶媒を蒸発させてフイル
ム状の貼付剤を製造することができる。また、金
属またはガラス板上に塗布し溶媒を蒸発させ基剤
を分離してフイルム状の貼付剤を製造することも
できる。このような目的で使用できる溶媒として
はエタノールの他、メタノールを挙げることがで
きる。上記の様にしてフイルムを形成すると比較
的低温度で溶媒を揮発させることができ、かつ溶
媒を揮発、乾燥の所要時間が少ないので熱に対し
て不安定なブチロフエノン系薬剤を好適に製剤化
できる。該支持体としては、各種の不織布、織布、スパ
ンテツクス、ネル、ポリエチレンフイルム、ポリ
塩化ビニルフイルム、エチレン−ビニルアセテー
トフイルム、ポリウレタンフイルム等及びこれら
をラミネート加工したものを挙げることができ
る。このようにして得られるフイルム状の貼付剤は
約0.001mm〜４mm、好ましくは0.01mm〜１mmの厚
さを有し、例えばブチロフエノン系薬剤のハロペ
リドールを１グラム使用し、ポリビニルアセター
ルジエチルアミノアセテート及びポリビニルピロ
リドンをそれぞれ10グラムずつ使用した場合に
は、支持体上に厚さ0.01mmで面積が200cm²の貼付
剤が製造できる。尚、本発明のフイルム状貼付剤
は、膜厚が全面に渡つて均一であつても、不均一
であつてもよい。フイルム状貼付剤をさらに粘着シート上に付着
させてもよい。このような粘着シートとしては、
ゴム系粘着剤、アクリル系粘着剤、シリコーン系
粘着剤をポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエ
ステル等のプラスチツクフイルムにコーテイング
したものを挙げることができる。フイルム状の貼付剤を製造するにあたり、必要
によりさらに各種の添加剤を加えて製造してもよ
い。このような添加剤としては、パラオキシ安息
香酸誘導体、ベンジルアルコール、フエノール、
クレゾール等の保存剤、ピロ亜硫酸ナトリウム、
亜硫酸ナトリウム、ロンガリツト、アスコルビン
酸等の安定剤、アルコール類及びその誘導体、有
機酸及びその塩類、有機窒素化合物、非イオン界
面活性剤等の可溶化剤、グリコール類、トリオー
ル類等の多価アルコール、脂肪族カルボン酸、糖
類等の可塑剤等を挙げることができる。一般にこ
れらの添加剤は基剤に対して0.1重量％〜80重量
％で添加される。このようにして製造される本発明の貼付剤は嘔
吐、精神分裂病、躁病等の治療の目的で患者の胸
部、背部、頚部等に貼付することにより貼付剤に
含有されるブチロフエノン系薬剤が経皮的に吸収
され、長時間にわたり一定の血中濃度を与える。
一般的にブチロフエノン系薬剤の１日投与量は３
〜400mgであるので、必要に大じて必要な投与量
を含有する貼付剤を切断して患者の皮膚に貼付す
ればよい。（発明の効果）本発明の貼付剤は１日１回の貼付で有効レベル
の血中濃度を維持することができ、嘔吐の激しい
患者にも投与し易い。また、従来の軟膏やゲル基
剤と比して投与量を明確に規定できる他、使用方
法が簡便であり刺激性がないので長時間の貼付が
可能である。さらに貼付時の発汗によるフイルム
の崩れもないので臨床上有用である。（実施例）以下、本発明を実施例により具体的に説明する
が、本発明はこれらの実施例に限定されることは
ない。実施例１ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテー
トAEA（三共社製）2g：日本薬局方ポリビニルピ
ロリドンK90 2g（重量比１：１）をエタノール
16gに混合し、ブチロフエノン系向精神薬のハロ
ペリドール1gを添加し、溶媒を蒸発させ約10cm
×20cm×0.01mmのフイルムを形成し、粘着シート
（ラミネート加工したポリエチレンフイルムにア
クリル粘着剤を塗布したもの）に付着することで
貼付剤を製造した。比較例１ポリビニルアルコールの10％水溶液20gにハロ
ペルドール1gを添加し、実施例１と同様の方法
で貼付剤を製造した。比較例２天然ゴム10部、エステルガムAAG（荒川化工
製）５部、アルコンＰ−100（荒川化工製）7.5部
からなるゴム系粘着剤2gにハロペリドール1gを
添加し、支持体（ラミネート加工したポリエチレ
ンフイルム）上に展伸し実施例１の貼付剤と同じ
大きさの貼付剤を製造した。比較例３アクリル酸イソアミル95％、メタクリル酸５％
を共重合させたアクリル系粘着剤（平均重合度約
1000）2gにハロペリドール1gを添加し、支持体
（ラミネート加工したポリエチレンフイルム）上
に展伸し実施例１の貼付剤と同じ大きさの貼付剤
を製造した。比較例４シリコン系粘着剤であるDOW CORNING
355（ダウコーニング社製）2gにハロペリドール
1gを添加し、支持体（ラミネート加工したポリ
エチレンフイルム）上に展伸し実施例１の貼付剤
と同じ大きさの貼付剤を製造した。実施例２ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテー
トとポリビニルピロリドンの割合を変化させ、エ
タノール溶液に混合し、ブチロフエノン系薬物の
ハロペリドール、チミペロン及びスピロペリドー
ルを添加し、実施例１と同様の方法で貼付剤を製
造した。また、ポリビニルピロリドンを含まない
比較例５、ポリビニルアセタールを含まない比較
例６についても同様に貼付剤を製造した。比較例７ポリビニルアルコールの10％水溶液20gにハロ
ペリドール、チミペロン又はスピロペリドールそ
れぞれ1gを添加し、実施例１と同様の方法で貼
付剤を製造した。試験例１実施例１及び２、比較例１，２，３，４，５，
６及び７で製造した貼付剤１cm×１cm（ブチロフ
エノン系薬物0.6mg含有）を切り取つて、成人男
子の前腕部に貼付し、８時間後の薬物残存量を求
め、皮膚移行率（％）を算出した。また、８時間
貼付後の部位を観察し、皮膚への刺激性を評価し
た。結果を表１及び表２に示す。

【表】実施例１が比較例１，２，３、及び４に比べ高
い皮膚移行率を示し、しかも、本基剤は皮膚への
刺激性がないことが判明した。

【表】

【表】表２より、ポリビニルアセタールジエチルアミ
ノアセテートとポリビニルピロリドンの割合は
１：９〜９：１で比較例５，６及び７に対して各
薬物とも皮膚移行率が高かつた。したがつて、本
発明におけるポリビニルアセタールジエチルアミ
ノアセテートとポリビニルピロリドンの適当な割
合は１：９〜９：１で更に好ましくは１：３〜
３：１である。また、比較例５及び６のポリビニルアセタール
ジエチルアミノアセテート又はポリビニルピロリ
ドン単独群に比べ実施例２の混合基剤は相乗的に
高い皮膚移行性を示すことが明らかである。実施例３ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテー
ト2g：ポリビニルピロリドン2g（重量比１：１）
をエタノール16gに溶解し、チミペロン1gを添加
し、実施例１と同様の方法で貼付剤を製造した。比較例８ポリビニルアルコールの10％水溶液20gにチミ
ペロン1gを添加し、実施例１と同様の方法で貼
付剤を製造した。試験例２実施例３及び比較例８で製造した貼付剤４cm×
５cm（チミペロン12mg含有）を切り取つて成人男
子の胸部に貼付し、８、及び24時間後に採血し、
HPLC法にて血漿中チミペロン濃度を測定し、試
験例１と同様にして皮膚チミペロン移行率を求め
た結果を表３に示す。また、８週令、オス、ウイスター系ラツトの除
毛した腹部に２cm×２cmの貼付剤（チミペロン
2.4mg含有）を貼付し、４，６，８及び24時間後
に採血し、成人男子と同様の方法にて、血漿中チ
ミペロン濃度及び皮膚チミペロン移行率を求めた
結果を表４に示す。

【表】

【表】表３、及び４より、実施例３は比較例８に対し
て、成人男子及びラツトで共に高い血漿中チミペ
ロン濃度及び皮膚チミペロン移行率を示した。試験例３水平膜型セルを用い、メンブランフイルターと
ドナー側に実施例２、比較例５及び６のチミペロ
ンを含有する貼付剤１cm×１cm（チミペロン0.6
mg含有）をはさみ、リセプター相をPH６リン酸緩
衝液40mlとし、放出試験を行つた。1.5，2.0，
4.0，8.0及び24時間後の放出率（％）を表５に示
す。結果は、ポリビニルアセタールジエチルアミ
ノアセテート：ポリビニルピロリドン＝３：１、
１：１、及び１：３にて良好な放出がみられた。

【表】表５、表２より、ポリビニルアセタールジエチ
ルアミノアセテート・ポリビニルピロリドンの混
合比を変えた場合、TIM放出率と皮膚TIM移行
率は同一の傾向を示したことから、移行は基剤よ
りの放出に由来すると考えられる。このことから
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテー
ト、ポリビニルピロリドンの混合比を変えること
により、放出のコントロールが可能であることが
裏付けられた。また、放出試験の開始時及び終了時の本基剤フ
イルムの垂直スライス面を100倍にて鏡検した。
放出試験終了時のフイルムは水分により膨潤し、
水溶性高分子のポリビニルピロリドンと共に薬物
が放出された小穴が多数観察された。このことか
ら、基剤中の難水溶性マトリツクスは最後まで残
存し、これが水分によるフイルムのくずれを防止
していることが判明した。本発明の経皮貼付剤は、ブチロフエノン系薬物
に好適な経皮吸収製剤で、該薬物の放出コントロ
ールが可能であり、難水溶性高分子を基剤に用い
ることによりフイルムの形態のくずれを防止で
き、また使用方法が簡便かつ刺激性がない為に長
時間の貼付が可能であり、有効な血中濃度の持続
が期待できる。

Claims

【特許請求の範囲】

１基剤として(a)ポリビニルアセタールジエチル
アミノアセテート及び(b)ポリビニルピロリドンを
含みかつブチロフエノン系薬剤を含有する貼付剤
であつて、該基剤に対して該薬剤が１〜80重量％
の割合で配合されており、かつ成分(a)と成分(b)の
重量比率が１：９〜９：１であることを特徴とす
るフイルム状貼付剤。