JPH0581589B2

JPH0581589B2 -

Info

Publication number: JPH0581589B2
Application number: JP27658587A
Authority: JP
Inventors: Hiroaki Taguchi; Takeo Katsushima; Masakazu Ban; Akihiko Watanabe
Original assignee: Toyobo Co Ltd
Current assignee: Toyobo Co Ltd
Priority date: 1987-10-30
Filing date: 1987-10-30
Publication date: 1993-11-15
Also published as: JPH01117863A

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野）本発明は優れた抗アレルギー作用を有し、抗ア
レルギー剤として有用な新規なアミド化合物に関
する。（従来の技術）従来より各種アレルギー症状の予防、治療剤の
研究、開発が行なわれており、多くの化合物が報
告されている。抗アレルギー作用を有するアミド
化合物としては、例えばザ・ジヤーナル・オブ・
アレルギー・アンド・クリニカル・イムノロジー
（The Journal of Allergy and Clinical
Immunology）、57巻（No.５）、396頁（1976年）
にトラニラスト［Ｎ−（３，４−ジメトキシシン
ナモイル）アントラニル酸］が、またエージエン
ツ・アンド・アクシヨンズ（Agents And
Actions）、１巻、235頁（1979年）にロドキサマ
イドエチル［Ｎ，N′−（２−クロロ−５−シアノ
−ｍ−フエニレン）ジオキサミン酸ジエチルエス
テル］が記載されている。（発明が解決しようとする問題点）従来の抗アレルギー剤は各種アレルギー症状、
特に気管支喘息の治療に十分な効果を示している
とは言い難い。（問題点を解決するための手段）本発明者らはアレルギー症状に対して優れた抗
アレルギー作用を示す薬物を得るべく種々の化合
物を合成し、その薬理作用を検討した結果、特定
のアミド化合物が抗アレルギー活性に優れている
ことを知り、本発明を完成するに至つた。すなわち、本発明の化合物は式：

【化】［式中、R¹は水素原子、低級アルキル基、ア
セチル基またはアルコキシアルキル基；R²は水
素原子、塩素原子、フエニル基、低級アルコキシ
基、または

【式】（R³およびR⁴は炭素数１〜３のアルキレン基、Ｗは酸素原子またはメ
チレン基）で示される基；Ｘ，ＹおよびＺは全て
が同時にCH−であることはなく、それぞれ窒
素原子又はCH−を示す。］で示されるアミド
化合物である。本発明の式（）の化合物において、R¹にお
ける低級アルキル基としては炭素数１〜６個のア
ルキル基、好ましくはメチル基およびエチル基な
ど、アルコキシアルキル基としてはメトキシエチ
ル基などが挙げられる。R²における低級アルコ
キシ基としては炭素数１〜６個のアルコキシ基、
好ましくはメトキシ基などが挙げられる。（製造方法）本発明の化合物は（）式：

【化】［式中、R²は水素原子、塩素原子、フエニル
基、低級アルコキシ基または

【式】（R³ およびR⁴は炭素数１〜３のアルキレン基、Ｗは
酸素原子またはメチレン基）で示される基；（Ｘ，
ＹおよびＺは全てが同時に、CH−であること
はなく、それぞれ窒素原子又はCH−を示す。ジアミノ化合物を（）式：

【化】［式中、R¹は低級アルキル基、アセチル基ま
たはアルコキシアルキル基］で示される酸塩化物
と反応させることにより製造される。反応はピリジン等の非プロトン性溶媒中で実施
される。反応は外部からの熱の適用なしに起きる
が、反応完結を確実にするため、加熱してもよ
い。 R¹がアセチル基である式（）の化合物は加
水分解によりR¹が水素原子である式（）の化
合物に変換することができる。（発明の効果）本発明の化合物は即時型アレルギー反応を強力
に抑制する作用を有するので、即時型アレルギー
に分類される気管支喘息、じん麻疹、アレルギー
性鼻炎などの予防および治療に対して有用であ
る。本発明化合物の抗アレルギー作用は以下に述べ
る試験例により確認された。試験例抗卵白アルブミンラツト血清をWistar系ラツ
ト（雄、体重約200g）の背部正中線の両側に
各々0.1ml宛、２点づつ計４点に皮内注射して受
動的に感作した。48時間後、卵白アルブミンおよ
びエバンスブルー混液１mlを尾静脈より投与して
PCA（受動皮膚アナフイラキシー）反応を惹起し
た。30分後、青染部を切り取り漏出色素量を
Katayamaらの方法［Microbiol.Immunol.，22
巻、89頁（1978年）］に従い測定した。 PCA反応惹起30分前に被験化合物を６匹のラ
ツトに30mg／Kgづつ経口投与した。第１表に本発
明化合物のPCA反応抑制率を示す。

【表】

【表】本発明の化合物は、経口、非経口又は吸引によ
り投与されるが、経口投与が好ましい。また使用
に際しては通常の医薬担体を用いて常法により各
種製剤形に調製される。例えば、経口投与用には
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、シロツプ剤、粉剤な
どが挙げられる。非経口投与用には静脈内注射の
ための水溶液、筋肉内注射のための油状懸濁液な
どが挙げられる。またエアゾルスプレー、あるいは乾燥粉末の形
で本発明の化合物と肺が直接接触できるようにす
る吸引器によつて投与することもできる。本発明
の化合物の１日あたりの全投与量は２〜2000mgで
ある。次に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明
するが、本発明はこれらに限定されない。実施例１２，４−ビス（メトキシアセチルアミノ）−６
−ピペリジノ−ピリミジンの製造：２，４−ジアミノ−６−ピペリジノピリミジン
5.0gをピリジン100mlに溶かした溶液に、室温で
塩化メトキシアセチル５mlを滴下した。その後、
浴温60℃で１時間、室温で終夜攪拌した。反応混
合物よりピリジンを減圧溜去して得られた固体に
水を加え懸濁させ、白色結晶を濾取し、これを水
で洗浄することにより、次の物理的性質を有する
表記化合物6.27gを得た。融点：159〜160℃ IR（KBr）：ν＝3450，3260，2930，1725，
1685，1625，1575，1520，1440，1395，1340，
1315，1285，1260，1240，1220，1205，1135，
985，940，800cm^-1 NMR（DMSO−d₆）：δ＝9.55（1H，ｓ），9.48
（1H，ｓ），7.05（1H，ｓ），4.20（2H，ｓ），4.05
（2H，ｓ），3.53（4H，br.s），3.35（3H，ｓ），
3.32（3H，ｓ），1.60（6H，br.s）元素分析値計算値：Ｃ，53.40；Ｈ，6.87；Ｎ，20.76（％）実測値：Ｃ，53.46；Ｈ，6.72；Ｎ，20.81（％）実施例２２，４−ビス（メトキシアセチルアミノ）−６
−モルホリノ−ピリミジンの製造：２，４−ジアミノ−６−モルホリノピリミジン
5.0gを用い実施例１と同様に反応させて処理する
ことにより、次の物理的性質を有する表記化合物
7.47gを得た。融点：189〜191℃ IR（KBr）：ν＝3275，1730，1680，1630，
1575，1540，1495，1440，1285，1255，1230，
1195，1130，1020，930，895cm^-1 NMR（CDCl₃）：δ＝8.73（1H，br，ｓ），8.48
（1H，br，ｓ），7.22（1H，ｓ），4.05（2H，ｓ），
3.97（2H，ｓ），3.68（8H，ｍ），3.47（3H，ｓ），
3.45（3H，ｓ）元素分析値計算値：Ｃ，49.55；Ｈ，6.24；Ｎ，20.64（％）実測値：Ｃ，49.62；Ｈ，6.20；Ｎ，20.66（％）実施例３２，６−ビス（メトキシアセチルアミノ）ピリ
ジンの製造：２，６−ジアミノピリジン2.15gをピリジン100
mlに溶かした溶液に、室温で塩化メトキシアセチ
ル3.8mlを滴下後、室温で終夜攪拌した。反応混
合物よりピリジンを減圧溜去して得られた残渣に
水を加え、生成した固体を濾取し、水で洗浄して
粗結晶を得る。これをエタノールより再結晶し、
次の物理的性質を有する表記化合物1.67gを得た。融点：146〜147℃ IR（KBr）：ν＝3410，1710，1590，1515，
1460，1420，1310，1245，1200，1120，990，
800，685cm^-1 NMR（DMSO−d₆）：δ＝9.50（2H，br，ｓ），
7.75（3H，ｓ），4.05（4H，ｓ），3.37（6H，ｓ）元素分析値計算値：Ｃ，52.17；Ｈ，5.97；Ｎ，16.59（％）分析値：Ｃ，52.24；Ｈ，6.03；Ｎ，16.74（％）実施例４２，４−ビス（メトキシアセチルアミノ）−６
−フエニル−syn−トリアジン２，４−ジアミノ−６−フエニル−syn−トリ
アジン5.6gをピリジン80mlに溶かし、室温で塩化
メトキシアセチル6.0mlを滴下後、80℃に加熱し、
1.5時間攪拌した。反応混合物よりピリジンを減
圧溜去して得られた残渣に水及びクロロホルムを
加えて分液した。有機層を芒硝で乾燥し、溶媒を
減圧溜去して粗結晶を得る。これをエタノールよ
り再結晶して次の物理的性質を有する表記化合物
4.9gを得た。融点 171〜173℃（分解） IR（KBr）：ν＝3450，3260，1760，1700，
1595，1550，1530，1500，1475，1415，1380，
1335，1255，1200，1125，1075，1055，990，
830，785cm^-1 NMR（DMSO−d₆）：δ＝11.71（2H，br，ｓ），
8.42〜8.15（2H），7.75〜7.25（3H），4.44（4H，
ｓ），3.34（6H，ｓ）元素分析値計算値：Ｃ，54.38；Ｈ，5.17；Ｎ，21.14（％）実測値：Ｃ，54.62；Ｈ，5.26；Ｎ，21.15（％）実施例５２，４−ビス（アセトキシアセチルアミノ）−
６−ピペリジノピリミジンの製造：２，４−ジアミノ−６−ピペリジノピリミジン
9.66gをピリジン200mlに溶かした溶液に室温で塩
化アセトキシアセチル12mlを滴下した。終夜室温
で攪拌した後、反応混合物よりピリジンを減圧溜
去して得られた固体を水、次いでクロロホルムで
洗浄して粗結晶を得た。これをジオキサンより再
結晶して次の物理的性質を有する表記化合物
4.87gを得た。融点：248〜249℃（分解） IR（KBr）：ν＝3450，3230，3030，2940，
1760，1690，1640，1580，1530，1450，1410，
1220，1200，1080，810cm^-1 NMR（DMSO−d₆）：δ＝10.30（1H，ｓ），
10.00（1H，ｓ），7.00（1H，ｓ），5.00（2H，ｓ），
4.72（2H，ｓ），3.55（4H，br.s），2.10（6H，ｓ），
1.60（6H，br.s）元素分析値計算値：Ｃ，51.90；Ｈ，5.89；Ｎ，17.80（％）実測値：Ｃ，51.75；Ｈ，5.97；Ｎ，17.73（％）実施例６２，４−ビス（ヒドロキシアセチルアミノ）−
６−ピペリジノピリミジンの製造：実施例５により製造される２，４−ビス（アセ
トキシアセチルアミノ）−６−ピペリジノピリミ
ジン7.02gに15％アンモニアメタノール溶液150ml
を加え、50〜60℃で４時間加熱還流した。放冷後
固体を濾取し、メタノールで洗浄して次の物理的
性質を有する表記化合物4.93gを得た。融点：196〜198℃ IR（KBr）：ν＝3400，3300，1735，1680，
1620，1565，1540，1480，1455，1380，1310，
1240，1215，1105，785cm^-1 NMR（DMSO−d₆）：δ＝7.07（1H，ｓ），4.13
（2H，ｓ），4.00（2H，ｓ），3.52（4H，br.s），
3.48（2H，ｓ），1.57（6H，br.s）元素分析値計算値：Ｃ，50.48；Ｈ，6.19；Ｎ，22.64（％）実測値：Ｃ，50.52；Ｈ，6.24；Ｎ，22.50（％）実施例７ 4.6−ビス（メトキシアセチルアミノ）ピリミ
ジンの製造： 4.6−ジアミノピリミジン・1/2硫酸塩4.8gをピ
リジン80mlに溶かした溶液に室温で塩化メトキシ
アセチル6.0mlを滴下した。その後室温で16時間、
次いで80℃で１時間攪拌した。放冷後、析出する
結晶を濾過により除き、濾液よりピリジンを減圧
溜去した。残渣に水およびクロロホルムを加え分
液した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した
後、芒硝で乾燥した。溶媒を減圧除去して粗結晶を得た。これを酢酸
エチル−ヘキサンより再結晶して次の物理的性質
を有する表記化合物2.9gを得た。融点：110〜112℃ IR（KBr）：ν＝3380，3160，2960，2910，
2840，1720，1570，1505，1490，1430，1410，
1365，1310，1270，1255，1200，1160，1110，
1010，985，880，830，775，680，590，555cm^-1 NMR（DMSO−d₆）：δ＝10.28（2H，br.s），
8.73（1H，ｓ），8.53（1H，ｓ），4.06（4H，ｓ），
3.34（6H，ｓ）元素分析値計算値：Ｃ，47.24；Ｈ，5.55：Ｎ，22.04（％）実測値：Ｃ，47.53；Ｈ，5.55；Ｎ，22.14（％）実施例８２，４−ビス（メトキシアセチルアミノ）ピリ
ミジンの製造：２，４−ジアミノピリミジン4.4gをピリジン
100mlに溶かした溶液に室温で塩化メトキシアセ
チル8.0mlを滴下する。その後室温で２時間攪拌
した。析出した結晶を濾過により除き濾液よりピ
リジンを減圧溜去して得た残渣に水およびクロロ
ホルムを加え分液した。有機層を水、ついで飽和
食塩水で洗浄した後、芒硝で乾燥した。溶媒を減
圧溜去して粗結晶を得た。これをエタノールより
再結晶して次の物理的性質を有する表記化合物
4.7gを得た。融点：168〜170℃（分解） IR（KBr）：ν＝3480，3420，3320，3200，
3070，3030，2940，2840，1735，1690，1600，
1560，1505，1455，1420，1355，1340，1325，
1285，1215，1195，1120，1015，995，990，940，
850，825，795，755，690，620cm^-1 NMR（DMSO−d₆）：δ＝10.29（1H，br.s），
10.09（1H，br.s），8.49（1H，ｄ），7.18（1H，
ｄ），4.22（2H，ｓ），4.12（2H，ｓ），3.35（3H，
ｓ），3.32（3H，ｓ）元素分析値計算値：Ｃ，47.24；Ｈ，5.55：Ｎ，22.04（％）実測値：Ｃ，47.01；Ｈ，5.34；Ｎ，21.77（％）実施例９２，４−ビス（メトキシアセチルアミノ）−６
−メトキシピリミジンの製造：２，４−ジアミノ−６−メトキシピリミジン
3.8gをピリジン80mlに溶かした溶液に室温で塩化
メトキシアセチル6.0mlを滴下した。室温で２時
間攪拌した後、ピリジンを減圧溜去した。得られ
た残渣に水およびクロロホルムを加えて分液し
た。有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄した
後、芒硝で乾燥した。溶媒を減圧溜去して粗結晶
を得た。これをエタノールより再結晶して次の物
理的性質を有する表記化合物3.8gを得た。融点：168〜169℃ IR（KBr）ν＝3400，3270，3190，3010，
2940，2830，1735，1690，1625，1585，1550，
1535，1490，1435，1420，1390，1340，1280，
1260，1205，1185，1130，1095，1040，995，
960，935，840，795，780，750，630cm^-1 NMR（DMSO−d₆）：δ＝10.02（2H，br.s），
7.05（1H，ｓ），4.26（2H，ｓ），4.06（2H，ｓ），
3.87（3H，ｓ），3.34（6H，ｓ）元素分析値計算値：Ｃ，46.48；Ｈ，5.67：Ｎ，19.71（％）実測値：Ｃ，46.69；Ｈ，5.72；Ｎ，19.98（％）実施例 10 ２，６−ビス（メトキシアセチルアミノ）−４
−クロロピリミジンの製造：４−クロロ−２，６−ジアミノピリミジン5.8g
をピリジン100mlに溶かした溶液に室温で塩化メ
トキシアセチル8.0mlを滴下した。室温で２時間
攪拌した後、反応混合物よりピリジンを減圧溜去
した。得られた残渣に水およびクロロホルムを加
えて分液した。有機層を水、次いで飽和食塩水で
洗浄した後、芒硝で乾燥した。溶媒を減圧溜去し
て粗結晶を得た。これを酢酸エチル−ヘキサンよ
り再結晶して次の物理的性質を有する表記化合物
3.2gを得た。融点：142〜144℃（分解） IR（KBr）：ν＝3450，3270，1735，1695，
1580，1540，1500，1430，1410，1355，1330，
1270，1205，1125，1040，985，955，930，840cm
^−１ NMR（DMSO−d₆）：δ＝10.62（1H，br.s），
10.42（1H，br.s），7.69（1H，ｓ），4.21（2H，
ｓ），4.12（2H，ｓ），3.32（6H，ｓ）元素分析値計算値：Ｃ，41.61；Ｈ，4.54：Ｎ，19.41；Cl，12.28 （％）実測値：Ｃ，41.34；Ｈ，4.36；Ｎ，19.79；Cl，12.55 （％）実施例 11 ２，４−ビス（エトキシアセチルアミノ）−６
−ピペリジノピリミジンの製造：２，４−ジアミノ−６−ピペリジノピリミジン
5.61gをピリジン100mlに溶かした溶液に室温で塩
化エトキシアセチル７mlを滴下した。終夜、室温
で攪拌した後、反応混合物よりピリジンを減圧溜
去した。この残渣に水を加え生成した固体を濾取
した。この固体をクロロホルムに溶かした溶液を
水で洗浄し、芒硝で乾燥した。溶媒を溜去して得
た粗結晶をエタノール−水より再結晶して次の物
理的性質を有する表記化合物8.31を得た。融点：146〜148℃ IR（KBr）：ν＝3250，2930，1720，1680，
1625，1575，1545，1515，1440，1340，1315，
1285，1255，1240，1215，1140，800cm^-1 NMR（CDCl₃）：δ＝8.72（1H，br.s），8.48
（1H，br.s），7.22（1H，ｓ），4.10（2H，ｓ），
4.00（2H，ｓ），3.62（2H，ｑ），3.58（2H，ｑ），
3.55（4H，br.s），1.62（6H，br.s），1.30（3H，
ｔ），1.28（3H，ｔ）元素分析値計算値：Ｃ，55.87；Ｈ，7.45：Ｎ，19.17（％）分析値：Ｃ，55.99；Ｈ，7.52；Ｎ，19.22（％）実施例 12 ２，４−ビス（２−メトキシエトキシアセチル
アミノ）−６−ピペリジノピリミジンの製造：２，４−ジアミノ−６−ピペリジノピリミジン
5.6gをピリジン100mlに溶かした溶液に室温で塩
化２−メトキシエトキシアセチル8.0mlを滴下し
た。65〜70℃で１時間加熱攪拌した後、終夜室温
で放置した。反応混合物よりピリジンを減圧溜去
して得た残渣に水を加えて生成した結晶を濾取し
て、次の物理的性質を有する表記化合物3.54gを
得た。融点：118〜121℃ IR（KBr）：ν＝3460，3270，2930，1720，
1680，1625，1580，1545，1520，1440，1315，
1260，1240，1220，1150，1125，805cm^-1 NMR（DMSO−d₆）：δ＝9.50（1H，br.s），
9.40（1H，br.s），7.08（1H，ｓ），4.22（2H，ｓ），
4.10（2H，ｓ），3.80〜3.30（12H，ｍ），3.27（3H，
ｓ），3.25（3H，ｓ），1.56（6H，br.s）元素分析値計算値：Ｃ，53.63；Ｈ，7.34：Ｎ，16.46（％）実測値：Ｃ，53.49；Ｈ，7.37；Ｎ，16.76（％）

Claims

【特許請求の範囲】１式：【化】〔式中、R¹は水素原子、低級アルキル基、ア
セチル基またはアルコキシアルキル基；R²は水
素原子、塩素原子、フエニル基、低級アルコキシ
基または【式】（R³およびR⁴は炭素数１〜３のアルキレン基、Ｗは酸素原子または
メチレン基）で示される基；Ｘ，ＹおよびＺは全
てが同時にCH−であることはなく、それぞれ
窒素原子またはCH−を示す。〕で示される新
規なアミド化合物。