JPH0583523B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 (a) 産業上の利用分野 本発明は、外皮に貼付してニコチンを経皮吸収
させるニコチン含有テープ製剤に関するものであ
り、詳しくは体内のニコチンレベル低下に伴う喫
煙の欲望に対して喫煙者に不快感を与えることな
く一定量のニコチンを経皮投与し、心理的・生理
的苦痛なしに禁煙、又は節煙するためのニコチン
含有テープ製剤に関するものである。

(b) 従来の技術 煙草中に含まれるニコチンが習慣的喫煙に大き
く影響することはよく知られている。従つて喫煙
を減少させる一つの方法として喫煙以外の形でニ
コチンを生体内に投与することが提案されてい
る。ニコチンを生体内に投与することによつて習
慣的喫煙を抑制することにより煙草の燃焼時に生
成する発がん性物質や、青酸、一酸化炭素、アル
デヒド類のような危険因子の生体内への取り込み
を避けることができる。

このため、ニコチンを生体内に投与する方法と
して、従来、次に述べるような方法が提案されて
いる。

第一の方法は、ニコチンの静脈内注射、皮下注
射によつてニコチンを生体内に投与する方法であ
る（L.M.Johnston、Lancet、２（1942）742.、B.
R.Lucc hesi、C.R.Schuster and A.B.Emely、
Clin.Pharmacol.Ther.、８（1967）789）。

第二の方法は、経口カプセルでニコチンを生体
内に投与する方法である。

第三の方法は、ニコチン含有チユーインガムに
よつてニコチンを直接口中から生体内に投与する
方法である。

第四の方法は、水性ニコチン含有溶液をプラス
チツク製の一単位用容器又は多数回用容器に入
れ、これを鼻孔内に挿入して容器内のニコチン溶
液を鼻粘膜から直接投与する方法である（特開昭
59−135878号公報）。

第五の方法は、ニコチンが30％水溶液の状態で
前腕内側における健全な皮膚に塗布され、ニコチ
ンを経皮投与することが提案されている（Chem.
Abstr.vol.101、105621k（1984））。

(c) 発明が解決しようとする問題点 しかしながら、上記第一の方法では注射時の苦
痛に加えて、血中のニコチン濃度の不均一性の問
題が生起し、又、注射は一般家庭等において、な
じみが薄くて取り扱われないことからその都度医
師等の専門家によつて投与してもらうことが必要
であるため、禁煙法として受入れられる可能性が
ほとんどないのである。

次に上記第二の方法は、ニコチンの肝臓通過に
際して当該ニコチンのほとんどが代謝されて血中
から除去されるために有効な効力は望めない。

又、上記第三の方法は、ニコチンを口中から直
接生体内に徐々に投与することを目的としたもの
であるが、実際には睡液に伴つて多量のニコチン
が嚥下される結果、上記第二の方法と同様の問題
が生じる。

しかも、この方法は一時的な投与法であるため
頻繁な適用が必要となる上、ニコチンが口中や食
道の内壁に直接触れるから不味感、胸やけ、吐き
気、しやつくりといつた不快な副作用を引き起こ
す欠点がある。

更に、第四の方法は、容器が鼻粘膜と直接接触
するから衛生上好ましくなく、しかも取り扱いや
管理に困難である他、上記第三の方法と同様に一
時的な効果しかなく、この結果頻繁に投与する必
要があり、特に、この方法は、容器を鼻孔内に挿
入するものであるから、人前で取り扱うことがで
きない等の問題があつた。

更に、又、第五の方法は水を必須成分とするも
のであるが、このように水を用いた製剤の場合、
以下に述べる問題が生じる。

即ち、まず、水を用いた製剤では当該製剤中
の水分含有量のバラツキによつて、ニコチンの経
皮吸収性にバラツキが生じるので、製剤中の水分
を乾燥等によつて厳格に管理する必要があるが、
このように製剤中の水分を乾燥等によつて管理す
ることは極めて困難である。

又、水を用いた製剤は皮膚に塗布すると、直
ちに乾燥してニコチンの経皮吸収性が急激に低下
するので当該製剤を皮膚に塗布した後、速やかに
無孔の合成樹脂フイルムで塗布箇所を覆う必要が
あり、取扱性が至極悪くなるなどの問題が有つ
た。

更に、水を用いた製剤を皮膚に塗布し、この
塗布箇所を速やかに無孔の合成樹脂製フイルムで
覆つても経時的に製剤中の水分濃度が減少して経
皮投与されるニコチン量が減少する結果、長時間
に亘つて、所要のニコチン濃度の確保が困難であ
り、この結果、製剤を頻繁に投与する必要があ
り、至極煩わしいなどの問題が生じるのである。

(d) 問題点を解決するための手段 本発明者らは上記問題点を解決する目的で鋭意
検討を重ねた結果、従来、ニコチンの経皮投与に
は水分の存在が必須であるとの認識が常識的であ
り、水分を実質的に含有しないニコチン製剤は全
く見当たらなかつたが、実質的に水分を含有しな
い高分子物質層にニコチンを含有させ、これを皮
膚に適用すると、驚くべきことに、このような高
分子物質層からもニコチンが経皮吸収されること
が明確になつた点、しかもこのような高分子物質
層中のニコチンは経皮吸収性に優れる点、及びニ
コチンは持続的に経皮吸収されて長時間にわたり
喫煙の浴求を抑制する点、を見い出し本発明を完
成するに至つたものである。

即ち、本発明は、常温で粘着性を示し、且つ実
質的に水分を含有しない高分子物質層を担持体上
に設けてなるテープ製剤において、該高分子物質
層にニコチンを含有させたことを特徴とするもの
である。

本明で使用しうるニコチンとしては、特に限定
されるものではなく、天然或いは合成のニコチン
又はこれらの薬理学的に受容し得る塩（以下、ニ
コチン類という）が挙げられるが、特に煙草中に
存在するような天然ニコチンが好ましい。

又、薬理学的に受容し得る塩とは、例えばニコ
チン水素タートレート、ニコチンタートレート、
ニコチン一塩酸塩、ニコチン二塩酸塩、ニコチン
硫酸塩等が挙げられる。

本発明に用いられる常温で粘着性を示し、且つ
実質的に水分を含有しない高分子物質は、皮膚面
へ直接的に貼付適用した際に充分な皮膚接着性を
有し、且つ薬物の放出を望ましい速度で可能とす
る基剤を提供するためのものである。

この高分子物質としては、例えばシリコーンゴ
ム、ポリイソプレンゴム、ポリイソブチレンゴ
ム、スチレン−ブタジエンゴム、スチレン−イソ
プレン−スチレンブロツク共重合体ゴム、スチレ
ン−ブタジエン−スチレンブロツク共重合体ゴ
ム、アクリルゴム、天然ゴムの如きゴム系高分子
物質、ポリビニルアルキルエーテル、ポリビニル
アルコール、ポリ酢酸ビニルの如きビニル系高分
子物質、カルボキシメチルセルロースの如きセル
ロース系高分子物質、（メタ）アクリル酸アルキ
ルエステルを主成分とした（メタ）アクリレート
系高分子物質などが挙げられる。

上記高分子物質のうち、ニコチンの分解に対す
る安定性、放出性及び皮膚接着性を考慮すると、
特に（メタ）アクリレート系高分子物質が好まし
く、具体的には、例えば（メタ）アクリル酸ブチ
ルエステル、（メタ）アクリル酸ペンチルエステ
ル、（メタ）アクリル酸ヘキシルエステル、（メ
タ）アクリル酸オクチルエステル、（メタ）アク
リル酸ドデシルエステル、（メタ）アクリル酸テ
トラデシルエステルの如きアルキル基の炭素数が
４〜14個である（メタ）アクリル酸アルキルエス
テルの単独重合物、又はこれらの（メタ）アクリ
ル酸アルキルエステル50〜99重量％と、該エステ
ルと共重合可能な単量体、例えば（メタ）アクリ
ル酸、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリ
ル酸エチル、イタコン酸、無水イタコン酸、マレ
イン酸、無水マレイン酸、フマール酸、クロトン
酸、（メタ）アクリル酸メチルアミノエチル、（メ
タ）アクリル酸２−ヒドロキシエチルエステル、
（メタ）アクリル酸２−ヒドロキシプロピルエス
テル、（メタ）アクリル酸メトキシエチル、（メ
タ）アクリル酸アミド、ジメチル（メタ）アクリ
ルアミド、（メタ）アクリロニトリルの如き官能
性モノマー、酢酸ビニル、バーサチツク酸ビニ
ル、ビニルピロリドン、塩化ビニル、プロピオン
酸ビニルの如きビニル単量体、スチレンなどの単
量体が１〜50重量％とからなる共重合物を使用す
ることができる。

上記ニコチン類と上記高分子物質との配合割合
は、用いる高分子物質、ニコチンの種類によつて
も異なるが、通常は両者の配合物中に占めるニコ
チン類の割合が２〜10重量％となるようにするこ
とが好ましい。

ニコチン類の割合がこの範囲より少ないときは
所望の効果が得られず、一方この範囲より多いと
きはニコチン類の経皮吸収が過多となつたり、或
いは経済的にも不利であるから好ましくない。

又上記ニコチン類と上記高分子物質の配合法と
しては、特に限定されるものではなく、例えば以
下に述べる方法が挙げられる。

上記高分子物質の溶液に、上記ニコチン類を
直接添加して混合する。

上記ニコチン類をアルコールやクロロホルム
の如き溶剤に溶解し、この溶液を上記高分子物
質の溶液に添加して混合する。

上記ニコチン類に各種界面活性剤を添加し、
これを上記高分子物質の溶液と混合する。上記
界面活性剤は、上記ニコチン類の上記高分子物
質への親和性又は溶解性を向上させるためにも
添加するものであり、この目的を達成しうるも
のであればアニオン系、カチオン系、ノニオン
系のうちいずれの界面活性剤でもよく、例えば
ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウ
ム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリル硫酸
ナトリウム、ポリオキシエチレンラウリルエー
テル等が挙げられる。

又、本発明に用いる担持体としては皮膚に適
用したときに著しい違和感を感じさせない程度
に柔軟性を有するものであれば各種のものを採
用しうるが、具体的には、例えばポリオレフイ
ン、ポリエステル、ポリウレタン、ポリビニル
アルコール、ポリ塩化ビニリデン、ポリアミド
などの各種プラスチツクのフイルム又はシー
ト、ゴム及び／又は合成樹脂製発泡性のシート
又はフイルム、不織布、織布、紙類、金属箔或
はこれらの積層フイルム又はシートなどが挙げ
られるが、特に貼付使用時の適用皮膚面の角質
層の保水量を高めて経皮吸収性を向上させるた
めには、実質的に透湿性を有しないものや所謂
ODT効果が充分に得られる担持体が好ましい。

本発明のニコチン含有テープ製剤を製造するに
は、例えば以下に述べる方法がある。

(イ) 上記〜で調整したニコチン含有高分子物
質の溶液を上記担持体の表面に直接或いは下塗
り部材を介して間接的に塗布した後、乾燥す
る。

(ロ) 上記〜で調整したニコチン含有高分子物
質をテープ状に形成し、これを上記担持体の表
面に直接或いは下塗り部材を介して間接的に貼
り付ける。

(ハ) 上記担持体の表面に上記高分子物質の層を形
成し、該層の表面に上述のニコチン含有高分子
物質の溶液を塗布する。

なお、このようにして得たニコチン含有テープ
製剤において、ニコチン含有高分子物質の表面
を、剥離処理を施したポリエチレンテレフタレー
トの如き剥離フイルムで被覆して該層の表面を保
護するのが好ましい。

本発明のニコチン含有テープ製剤には、上記ニ
コチン含有高分子物質層中でのニコチンの溶解性
や拡散移動性を向上させたり、或いはニコチンを
適用皮膚面上に効率よく放出させたり、又は角質
軟化機能（所謂ルーズ化）等を有する経皮吸収補
助物質を添加するのが好ましい。

上記経皮吸収補助物質の具体例としては、エタ
ノール等の低級アルコール、プロピレングリコー
ル、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコ
ール等の如きグリコール類、グリセリン、ソルビ
トール等の多価アルコール、サルチル酸、尿素、
アラントイン、ジメチルスルホキサイド、ジメチ
ルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジイソ
プロピルアジペート、エチルラウレート、ラノリ
ン、オリーブ油、鉱油等が挙げられるが、これら
のうち所望により二種以上添加してもよいのであ
る。

この添加割合は、皮膚接着力及び凝集力とのバ
ランスを考慮して適宜決定されるが、上記高分子
物質100重量部に対して30重量部以下が望ましい。

又、本発明においては、ニコチン類の経日保存
時における分解を抑制するために、アスコルビン
酸、重亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニ
ソール、ブチルヒドロキシトルエンなどの抗酸化
剤、ポリリン酸、エチレンジアミン四酢酸又はそ
の塩などのキレート化剤を、上記高分子物質100
重量部に対して５重量部以下の割合で添加するの
が好ましい。

本発明のニコチン含有テープ製剤の好ましい組
み合わせの態様としては、１回投与単位のニコチ
ン含有テープ製剤中のニコチン含有量を種々変え
て成る複数種のニコチン含有テープ製剤で一つの
剤型を構成したものである。

即ち、体内へのニコチンの投与量を一定期間毎
に減少させてニコチンへの依存を解消するため
に、１回の投与単位に含まれるニコチン量を段階
的に減少させて形成したニコチン含有テープ製剤
を組み合わせるのが好ましい。

そして、１回の投与単位のニコチン含有テープ
製剤中のニコチン量を変える具体的方法として
は、例えばニコチン含有高分子物質層中のニコチ
ンの濃度を変えるとか、或いは該層の厚みを変え
たり又はニコチン含有テープ製剤の有効貼付面積
を変える等の種々の手段を採用しうる。

このようにして得たニコチン含有テープ製剤に
おいて、ニコチン含有濃度の高いものから順次濃
度の低いものを生体に適用して一定期間毎に生体
内のニコチンレベルを徐々に下げ、これによつて
心理的苦痛を感じることなく禁煙を実現すること
が可能である。

(e) 作 用 本発明のニコチン含有テープ製剤は、常温で粘
着性を示し、且つ実質的に水分を含有しない高分
子物質層にニコチンを含有させ、これを担持体上
に設けてなる製剤を外皮に貼着して習慣的喫煙に
大きく影響するニコチンを喫煙者に経皮吸収させ
るようにしたものであるから医師等の専門家に投
与してもらう必要が全くなく取扱いが極めて簡便
で何人（喫煙者）も使用できるのであり、しかも
該ニコチン含有テープ製剤を外皮に直接適用して
当該テープ製剤中のニコチンを徐々に皮膚より生
体内に投与するようにしたから血中のニコチン濃
度が長時間に亘つてほぼ一定となり、この結果上
記ニコチン含有テープ製剤を頻繁に投与する必要
がないのである。

(f) 実施例 以下に本発明を実施例により更に具体的に説明
するが、本発明はこれらに何等限定されるもので
はなく、技術的思想を逸脱しない範囲において種
の応用が可能である。

なお、実施例中で部とあるのは重量部を意味す
る。

実施例 １ ２−エチルヘキシルアクリレート55部、２−メ
トキシエチルアクリレート30部、酢酸ビニル15部
よりなるモノマー混合物をアゾビスイソブチロニ
トリル0.2部の存在下で、酢酸エチル中にて65℃
に昇温して８時間重合を行つた後、更に温度80℃
の条件下で２時間熟成して、アクリル系重合物を
得た。

次に該共重合物溶液100部に対してニコチン10
重量部エチルアルコール溶液25部を添加混合し、
ポリエチレンフイルムの片面に乾燥後の厚みが
40μmとなるように塗布した後、80℃で８分間乾
燥してニコチン含有テープ製剤を得た。本実施例
で使用したニコチンの量は400μｇ／cm²となるよ
うに設定した。

このようにして得られたニコチン含有テープ製
剤を長方形（７×10cm²）に切断し、これを10名の
非喫煙者の左腕内側に貼着したところ、貼着後30
分で紙巻煙草の喫煙に際して得られるとほぼ等し
い血中ニコチン濃度に達し、約12時間にわたつて
これを持続した。

実施例 ２ 上記実施例１の共重合物溶液を、ポリエチレン
フイルムの片面に乾燥後の厚みが40μmとなるよ
うに塗布し、80℃で８分間乾燥して得られた高分
子物質層の表面上に、ニコチンの0.5％エチルア
ルコール溶液を適当量塗布して充分に含浸させた
のち乾燥を行ない、ニコチンの含有量が各々
100μｇ／cm²200μｇ／cm²、300μｇ／cm²、400μｇ／
cm²の４種のニコチン含有テープ製剤を得た。

10人の習慣的喫煙者に対して、第１週は400μ
ｇ／cm²、第２週は300μｇ／cm²、第３週は200μ
ｇ／cm²、第４週は100μｇ／cm²のニコチンを含む
テープ製剤（各々大きさは７×10cm²）を12時間毎
に連続貼着したところ、４人は完全に喫煙を中断
することが可能であり、他の６人も通常の１／５
以下の喫煙回数に抑えることができた。又貼着試
験終了後も禁煙又は節煙の効果が持続することを
確認した。

(g) 発明の効果 本発明のニコチン含有テープ製剤は上記構成を
有し、従来のニコチンの投与方法と異なり、常温
で粘着性を示し、且つ実質的に水分を含有しない
高分物質層にニコチンを含有させ、これを担持体
上に設けてなる製剤を外皮に貼着してニコチンを
経皮的に投与するようにしたものであるから取扱
いが極めて簡便であり、しかも長時間に亘つてニ
コチン濃度が一定となるから頻繁に使用すること
なく長時間喫煙の欲求が抑制され、この結果、心
理的・生理的苦痛のない禁煙或いは節煙が可能に
なるのである。

なお、ニコチン含有テープ製剤においてその担
持体を実質的に透湿性を有しないもので形成する
と、所謂CDT効果によりニコチンを一層効率よ
く生体内に経皮吸収させることができるのであ
る。

又、ニコチン含有テープ製剤を外皮に適用する
にあたり、一定の期間を定めてニコチン含有量の
低いものを順次適用するようにすれば、常に一定
量のニコチンを投与するのに比較してより確実な
治療効果を実現しうるのである。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 常温で粘着性を示し、且つ実質的に水分を含
   有しない高分子物質層を担持体上に設けてなるテ
   ープ製剤において、該高分子物質層にニコチンを
   含有させたことを特徴とするニコチン含有テープ
   製剤。