JPH0585541B2 - - Google Patents

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JPH0585541B2
JPH0585541B2 JP1317233A JP31723389A JPH0585541B2 JP H0585541 B2 JPH0585541 B2 JP H0585541B2 JP 1317233 A JP1317233 A JP 1317233A JP 31723389 A JP31723389 A JP 31723389A JP H0585541 B2 JPH0585541 B2 JP H0585541B2
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JP
Japan
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formula
compound
optically active
derivative
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JP1317233A
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JPH03176461A (ja
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Takashi Takahashi
Kiwa Takehira
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Osaka Soda Co Ltd
Original Assignee
Daiso Co Ltd
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Publication date
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Publication of JPH0585541B2 publication Critical patent/JPH0585541B2/ja
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    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野） 本発明は、プロスタグランジンを製造するため
の原料となる光学活性１−シアノ−２−メチレン
ペンタン誘導体に関する。 （従来の技術及び解決すべき課題） 従来プロスタグランジンの製造に関しては、コ
ーリーラクトンや４−ヒドロキシシクロペンテノ
ンより出発する方法が主流になつているが、この
原料の光学活性体を得るためには光学分割や微生
物による不斉水解等の工程を経る必要がありその
ため収率が低下するなどの問題があつた。 （課題を解決するための手段） 本発明者らは４−ヒドロキシシクロペンテノン
に代るプロスタグランジン中間体の製造方法につ
いて鋭意検討を行つた結果、後記するように１位
炭素にハロゲンやアルキルスルホニルオキシ基又
はアリールスルホニルオキシ基の置換した光学活
性２，３−エポキシプロパン（）を原料とする
方法によりプロスタグランジンの中間体として知
られる後記一般式()で示される光学活性シク
ロペンテノン誘導体を合成する方法を見出したも
のであり、本発明は、これら一連の合成反応によ
つて得られる中間体としての光学活性化合物を提
供するものである。 本発明は、下記一般式（）で表わされる光学
活性１−シアノ−２−メチレンペンタン誘導体で
ある。
【式】 上記一般式（）において、R1は水素原子又
はアルケニル基、アラルキル基、アルキルオキシ
メチル基、１−アルキルオキシエチル基、ヘテロ
原子を有する環状アルキル基及びシリル基から選
ばれた容易に脱離可能な保護基、R2は水素原子
又は１−アルキルオキシエチル基、ヘテロ原子を
有する環状アルキル基及びシリル基から選ばれた
容易に脱離可能な保護基、Ｘはハロゲン原子又は
R4SO3基、R4はアルキル基又はアリール基、＊
の符号は不斉炭素原子をそれぞれ表わす。 本発明において式（）における水素原子以外
のR1の具体例は、アルケニル基としてはアリル、
アラルキル基としてはベンジル、ｐ−メトキシベ
ンジル、ジフエニルメチル、トリチル、アルキル
オキシメチル基としてはメトキシメチル、ベンジ
ルオキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、２，２，
２−トリクロロエトキシメチル、２−メトキシエ
トキシメチル、１−アルキルオキシエチル基とし
ては１−エトキシエチル、１−メチル−１−メト
キシエチル、１−イソプロポキシエチル、ヘテロ
原子を有する環状アルキル基としてはテトラヒド
ロピラニル、テトラヒドロフラニル、シリル基と
してはトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ
−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフエニル
シリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリフエ
ニルシリル、フエニルジメチルシリル、トリフエ
ニルメチルジメチルシリルなどが挙げられる。式
（）における水素原子以外のR2は、上記R1のう
ち、１−アルキルオキシエチル基、ヘテロ原子を
有する環状アルキル基及びシリル基の各具体例と
同様な基を挙げることができる。またＸの具体例
としては、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原
子、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタ
ンスルホニルオキシなどのアルキルスルホニルオ
キシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ、ｍ−トリフルオロメチルベ
ンゼンスルホニルオキシ、ｍ−クロロベンゼンス
ルホニルオキシ基などのアリールスルホニルオキ
シ基が挙げられる。 本発明の一般式（）で表わされる化合物のう
ち、R1が水素原子以外の化合物は下記反応経路
１で示されるような方法によつて合成することが
できる。得られた式（）化合物は、これより光
学活性２−メチレンシクロペンタノン誘導体
（）を合成し、引き続き、後記反応経路２に従
つてプロスタグランジンの中間体である光学活性
シクロペンテノン誘導体(X)に導かれる。 下記式において、R3はハロゲン置換基を有し
ていてもよいアルキル基及びアラルキル基から選
ばれた容易に脱離可能な保護基であり、２個の
R3は互に異なつていてもよく、またこの２個の
R3が結合して環状アセタールを形成していても
よい。X1はハロゲン原子、＊の符号は不斉炭素
原子をそれぞれ表わす。 反応経路１
【化】
【化】 上記反応を説明すると、それ自体公知の２−ハ
ロゲノアクリルアルデヒドのアセタール誘導体
（）をテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、
エチレングリコールジエチルエーテル等のエーテ
ル類、またはヘキサン等の炭化水素類を溶媒と
し、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、sec
−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等の強塩
基の当量以上を作用させて生成するビニールアニ
オンを式（）で表わされる光学活性エポキシ化
合物とルイス酸、例えばトリフルオロボロン・エ
ーテラートの存在下で反応させると式（Ｖ−２）
で示される４−ヒドロキシ−２−メチレンペンタ
ン誘導体が得られる。この反応は−30〜−100℃
の低温で行うことが望ましい。この反応は触媒な
しでも進行するが、上記の如きルイス酸を添加す
ると反応が加速される。次に、上記反応で得られ
た式（Ｖ−２）化合物の水酸基に保護基を導入し
て式（Ｖ−１）化合物に変換する。保護基R1の
導入は各々公知の方法により行う。例えばアルケ
ニル基、アラルキル基、アルキルオキシメチル基
及びシリル基の場合は、各々相当するR1Ｙ（Ｙは
塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子を表わ
す。）当モル以上と塩基、例えばトリエチルアミ
ン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、４
−ジメチルアミノピリジン、イミダゾールなどの
有機塩基や水素化ナトリウム、ナトリウムアミド
などの無機塩基等モル以上の存在下で反応させる
ことにより行うことができる。R1が１−アルキ
ルオキシエチル基やヘテロ原子を有する環状アル
キル基の場合の導入は、各々相当するビニールエ
ーテル等量以上と酸触媒、例えば塩化水素、ｐ−
トルエンスルホン酸、ピリジン−ｐ−トルエンス
ルホン酸塩、酸性イオン交換樹脂（アンバーリス
ト−H15等）を用いて反応すれば良い。 上記得られた式（Ｖ−１）化合物はアセタール
部分を弱いルイス酸の存在下で加水分解すると２
−メチレンペンタナール誘導体（）が得られ
る。この反応は含水溶媒、例えば水−エタノール
混合溶媒などの中で硫酸銅、臭化亜鉛、シリカゲ
ルなどの弱いルイス酸触媒と反応させることによ
り達成できる。 次に、式（）化合物のカルボニル基をシアノ
ヒドリン化して本発明化合物の式（−２）化合
物に変換する。シアノヒドリン化は常法通りシア
ン化水素を用いて達成することができる。またシ
アノヒドリン化の簡便な方法としては、18−クラ
ウンエーテル−６触媒の存在下でトリメチルシリ
ルシアナイドと反応させてトリメチルシリル化さ
れたシアノヒドリン式（−３）を得、これを加
水分解して式（−２）化合物に導くこともでき
る。またこのトリメチルシリル化された式（−
３）化合物は、これをそのまま式（）に導くこ
ともできる。 上記得られた光学活性１−シアノ−１−ペンタ
ノール（−２）はこのものの水酸基に保護基
R2を導入して本発明化合物の式（−１）化合
物に変換できる。保護基としては前記した１−ア
ルキルオキシエチル基、ヘテロ原子を有する環状
アルキル基及びシリル基の中から適宜選択するこ
とができる。この際R2はR1と同一でも、また異
なつていても良い。保護基R2の導入は式（Ｖ−
２）化合物を式（Ｖ−１）化合物に変換する際と
同様な条件を用いて行うことができる。 本発明の式（−１）化合物はこれを強塩基と
反応させて環化した式（）化合物に変換するこ
とができる。強塩基としては、水素化リチウム、
水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムア
ミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチ
ウムジイソプロピルアミド、ナトリウムヘキサメ
チルジシラザン、リチウムヘキサメチルジシラザ
ン、カリウムヘキサメチルジシラザンなどが用い
られ、強塩基の種類により反応温度、溶媒が適宜
選ばれる。例えばリチウムジイソプロピルアミド
の場合、＋60〜−100℃でジエチルエーテル又はテ
トラヒドロフラン中で行うことが好ましく、ナト
リウムヘキサメチルジシラザンを用いる場合はテ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼンやトル
エン中室温〜110℃の温度範囲で反応させること
ができる。強塩基の量は式（−１）化合物に対
して１〜10倍当量、好ましくは１〜５倍当量の範
囲で用いられる。 上記式（）化合物はこれの−OR2基を加水分
解し、次いで塩基で脱シアノ水素化して式（）
化合物を得ることができる。−OR2の加水分解は
公知の方法を用いることができる。例えば塩酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸などの酸、酸性イ
オン交換樹脂、あるいはトリフルオロボロン・エ
ーテラート、臭化亜鉛、塩化アルミニユームなど
のルイス酸又はピリジン・ｐ−トルエンスルホン
酸塩などの弱酸性物質を用いて含水溶媒中で０〜
100℃の温度範囲で行うことができる。R2がシリ
ル基の場合、テトラｎ−ブチルアンモニウムフル
オライドなどの四級フツ化アンモニウム塩で脱保
護することも可能である。アラルキル基のときは
パラジウムを用いる水素化分解も有効な手段であ
る。 脱シアノ水素化は水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、重炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムな
どの無機塩基、アンモニア、トリエチルアミン、
ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの有
機塩基当量以上と反応させて達成することができ
る。 上記反応式においてR3，X1の具体例は以下の
通りである。 R3：メチル、エチル、２，２，２−トリクロロ
エチルなどのアルキル基、ベンジルなどの
アラルキル基、２個のR3が結合した例と
してR3−Ｏ−Ｃ−OR3が
【式】
【式】
【式】で示される環状 アセタール X1：塩素、臭素、ヨウ素 本発明の一般式（）で表わされる化合物のう
ち、R1が水素原子の化合物は、次の様にして得
ることができる。 まず、前記反応経路１で得られた式（Ｖ−２）
化合物をピリジンと塩化アセチルを用いてR1が
アセチル基の式（Ｖ−１）化合物とし、このアセ
タール部分を弱いルイス酸存在下で加水分解して
R1がアセチル基の式（）化合物とする。次い
で、これをトリメチルシリルシアナイドと反応さ
せ、R1がアセチル基の式（−３）化合物とし
た後、酸性条件下又は四級フツ化アンモニウム処
理により加水分解してR1がアセチル基の式（
−２）化合物とする。さらに、これをアルキルビ
ニルエーテルやジヒドロピラン、ジヒドロフラン
等と酸触媒存在下で反応させてR2に必要な保護
基を導入し、最後にメタノール中で炭酸カリウム
処理するなどの方法でR1のアセチル基を脱離さ
せることにより得られる。 また、R1、R2が共に水素原子である式（）
化合物は、R1が水素原子、R2が１−アルキルオ
キシエチル基やヘテロ原子を有する環状アルキル
基である式（）化合物を酸性条件下で加水分解
することにより得られる。 なお、上記加水分解に際して用いられるルイス
酸としては硫酸銅、臭化亜鉛、シリカゲル、三フ
ツ化ホウ素等が挙げられる。 上記得られた一般式（）で表わされる光学活
性２−メチレンシクロペンタノン誘導体は、下記
反応経路２で示される方法によつてプロスタグラ
ンジンの中間体として公知の一般式(X)で表わ
される光学活性シクロペンテノン誘導体に導くこ
とができる。下記式においてR5は酸素、イオウ
又はケイ素を含んでいても良い直鎖状もしくは分
岐状アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、
アルキル置換フエニル基を表わし、この中にはア
ルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、環状もし
くは非環状アセタール基、シリル基、アルキルチ
オ基が含まれていても良い、炭素数５〜22の基を
意味する。Ｍは有機亜鉛化合物、例えば （CH3）2ZnLiなど又は有機銅化合物、例えばCu
（CN）Li，Cu（CN）MgBr，Cu（CN）MgCl，
Cu（CN）Mg，（CuLi）1/2，（２−チエニル）Cu
（CN）Li2，Cu（PBu3）o（ｎ＝２〜３，Buはブチ
ル基）などを意味する。R6ZY1のR6はメチル、
フエニル、ｐ−トリル、ｐ−クロロフエニル、２
−ピリジル基を表わし、Ｚはセレン又は硫黄を表
わし、Y1は塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン
原子又はZR6を表わす。 反応経路２
【化】 式（）で表わされる２−メチレンシクロペン
タノン誘導体を別途調製した式（）で表わされ
る有機金属化合物と反応させてα鎖を導入し、生
じたエノレートを一般式（）で表わされる有機
セレン化合物又は有機イオウ化合物で置換し、式
（Ｘ）化合物とし、これを過酸化水素、有機過酸
などの酸化剤を用いて酸化し、次いで０〜150℃
の温度で脱離反応を行つてシクロペンテノン誘導
体(X)を得ることができる。 上記用いられる式（）で表わされる有機金属
化合物R5Ｍは次の様にして調製する。有機銅化
合物はR5X1（X1は塩素、臭素、ヨウ素などのハ
ロゲン原子）をメチルリチウム、sec−ブチルリ
チウム、ｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウム
化合物、金属リチウムなどでリチオ化するか、金
属マグネシウムでグリニヤール試剤とした後、シ
アン化第一銅、ヨウ化第一銅あるいは別途調製し
た（２−チエニル）Cu（CN）Liで処理して作る
ことができる。また有機亜鉛化合物は別途塩化亜
鉛のテトラメチルエチレンジアミン錯体を２当量
のメチルリチウムと反応させてジメチル亜鉛と
し、これに上記R5X1をリチオ化した反応液を加
えて得ることができる。R5Ｍの調製は不活性溶
媒、例えばｎ−ヘキサン、トルエンなどの炭化水
素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンなどのエーテル又はこれらの混合溶媒中
で０〜−100℃の温度で行うことができる。 上記R5の具体例としては −CH＝CH（CH2）3CH（OC2H5）2，
【式】
【式】
【式】
【化】 −CH＝CH（CH2）4OSi（C6H5）2ｔ−C4H9， −（CH2）6OSi（CH3）3， −（CH2）3CH＝CHCH（OCH3）2，
【式】
【式】 などが挙げられる。 上記得られた一般式(X)で表わされる光学活
性シクロペンテノン誘導体はR5のアセタール、
シリル、アルキルオキシアルキル基を前述の公知
の方向で脱保護するとアルデヒドやアルコールに
変換することができる。式(X)の化合物からの
プロスタグランジン誘導体の合成は公知の手段に
よつて行うことができる。 （実施例） 実施例 １ ＜式（Ｖ−２）化合物の合成＞
【化】
【化】 −78℃に冷却した２−ブロモ−３，３−ジエト
キシプロペン9.35ｇ（44.9m mol）の無水テトラ
ヒドロフラン80ml溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌
しながら、ｎ−ブチルリチウムを20分間かけて滴
下し、更に−78℃で40分間攪拌してビニルリチウ
ム溶液を調製した。 一方、−78℃に冷却した光学活性（Ｓ）−エピク
ロロヒドリン（化学純度98.5％以上、光学純度99
％以上）3.46ｇ（37.4m mol）の無水テトラヒド
ロフラン70ml溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しな
がらトリフルオロボロンエーテラート5.31ｇ
（37.4m mol）を滴下し、更に10分間攪拌した。 前に得たビニルリチウム溶液を上記エピクロロ
ヒドリン溶液中に−78℃で35分間かけて滴下し、
更に20分間攪拌した。この反応混合物を予め冷却
した塩化アンモニウム飽和水溶液中に激しく攪拌
しながら注ぎ込み、水層をエーテルで６回抽出
し、エーテル抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶
液で２回、飽和食塩水で２回洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して下
記化学式で示される光学活性４−ヒドロキシ−２
−メチレンペンタン誘導体（Ｖ−２−ａ）6.97ｇ
（収率84％）を得た。
【式】 Ｘ＝Cl（Ｖ−２−ａ） Ｘ＝Br（Ｖ−２−ｂ） NMR（CDCl3） δ：1.23 （6H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz，
CH3） 2.34〜2.52（2H，ｍ，CH2） 3.25〜4.17（9H，ｍ，CH2Ｏ，CH2Cl，
CH，OH） 4.70 （1H，ｓ，OCH−Ｏ） 5.14〜5.50（2H，ｍ，＝CH2） 上記合成において、光学活性（Ｓ）−エピクロ
ロヒドリンの代りに光学活性（Ｓ）−エピブロモ
ヒドリンを用いた以外は上記同様にして上記化学
式で示される光学活性４−ヒドロキシ−２−メチ
レンペンタン誘導体（Ｖ−２−ｂ）を得た。 NMR（CDCl3） δ：1.23（6H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz，CH3） 2.34〜2.55（2H，ｍ，CH2） 3.29〜3.80（8H，ｍ，CH2Ｏ，CH2Br，
CH） 3.80〜4.14（1H，ｍ，OH） 4.71 （1H，ｓ，OCH−Ｏ） 5.14〜5.32（2H，ｍ，＝CH2） ＜式（Ｖ−１）化合物の合成＞ 上記得られた光学活性４−ヒドロキシ−２−メ
チレンペンタン誘導体（Ｖ−２−ａ）6.96ｇの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10ml溶液に、攪拌
下０℃でイミダゾール6.43ｇ（94.5m mol）を滴
下し、次いでｔ−ブチルジフエニルシリルクロリ
ド14.07ｇ（51.3m mol）を滴下して水浴上で一
昼夜攪拌した後、3N塩酸で中和し、水層をエー
テルで３回抽出し、抽出液を飽和重曹水で２回、
次いで飽和食塩水で３回洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して
下記化学式で示されるヒドロキシル基が保護され
た光学活性２−メチレンペンタン誘導体（Ｖ−１
−ａ）19.96ｇを得た。
【式】 Ｘ＝Cl（Ｖ−１−ａ） Ｘ＝Br（Ｖ−１−ｂ） IR（neat） 3400，1640，1050cm-1 上記合成において、光学活性４−ヒドロキシ−
２−メチレンペンタン誘導体（Ｖ−２−ａ）の代
りにＸ＝Brである光学活性（Ｖ−２−ｂ）化合
物を用いた以外は同様にして上記化学式で示され
る光学活性（Ｖ−１−ｂ）化合物を得た。 ＜式（）化合物の合成＞ 上記光学活性２−メチレンペンタン誘導体（Ｖ
−１−ａ）19.87ｇを80％メタノール水溶液120ml
に溶かし、硫酸銅10.09ｇを加えて１時間加熱攪
拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、
濾液にベンゼン300mlを加えて共沸下にメタノー
ルと水を留去し、残液をエーテルで抽出し、エー
テル抽出液を飽和重曹水で洗浄した。水層はエー
テルで６回抽出した後、抽出液を食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒
を留去して下記化学式で示される光学活性２−メ
チレンペンタナール誘導体（−ａ）18.66ｇを
得た。
【式】 Ｘ＝Cl（−ａ） Ｘ＝Br（−ｂ） NMR（CDCl3） δ：1.07（9H，ｓ，CH3） 2.49〜2.71（2H，ｍ，CH2） 3.34 （2H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz，CH2） 3.94〜4.26（1H，ｍ，CH） 5.99 （1H，ｓ，＝CH） 6.24 （1H，ｓ，＝CH） 7.29〜7.91（10H，ｍ，C6 H5） 9.94 （1H，ｓ，CHO） IR（neat） 1685，1480，1100，700cm-1 上記合成において、光学活性２−メチレンペン
タン誘導体（Ｖ−１−ａ）の代りにＸ＝Brであ
る光学活性（Ｖ−１−ｂ）化合物を用いた以外は
同様にして上記化学式で示される光学活性（−
ｂ）化合物を得た。 NMR（CDCl3） δ：1.07（9H，ｓ，CH3） 2.43〜2.83（2H，ｍ，CH2） 3.21 （2H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz，CH2） 3.86〜4.23（1H，ｍ，CH） 5.99 （1H，br ｓ，＝CH） 6.26 （1H，br ｓ，＝CH） 7.29〜7.91（10H，ｍ，C6 H5） 9.94 （1H，ｓ，CHO） IR（neat） 1685，1580，1100，700cm-1 ＜式（−２）化合物の合成＞ 上記光学活性２−メチレンペンタナール誘導体
（−ａ）18.66ｇにアルゴン雰囲気下18−クラウ
ンエーテルのシアン化カリ錯体を触媒量加えて攪
拌下にトリメチルシリルシアナイド3.65ｇ
（36.8m mol）を滴下した。反応混合物を更に１
時間水浴上で攪拌した後、テトラヒドロフラン
100mlで稀釈し、1N塩酸30mlを加えて20分間攪拌
した。水層をエーテルで６回抽出し、食塩水で抽
出液を洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に溶媒を留去して下記化学式で示され
る光学活性１−シアノ−２−メチレンペンタン誘
導体（−２−ａ）の粗生成物を得た。これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーを用いてｎ−
ヘキサン：エーテル＝８：１で処理し精製物6.14
ｇを得た。式（Ｖ−２−ａ）からの収率は47.4％
であつた。なお、この際原料の（−ａ）化合物
2.80ｇを回収した。
【式】 Ｘ＝Cl（−２−ａ） Ｘ＝Br（−２−ｂ） NMR（CDCl3） δ：1.0 〜1.17（9H，ｄ，CH3） 2.51〜2.86（2H，ｍ，CH2） 3.00〜3.57（3H，ｍ，CH2，CH） 3.91〜4.23（1H，ｍ，CH） 4.71〜4.96（1H，ｍ OH） 5.21〜5.63（2H，ｍ，＝CH2） 7.25〜7.91（1H，ｍ，CH） 上記合成において、光学活性２−メチレンペン
タナール誘導体（−ａ）の代りにＸ＝Brであ
る光学活性（−ｂ）化合物を用いた以外は同様
にして上記化学式で示される光学活性（−２−
ｂ）化合物を得た。 NMR（CDCl3） δ：1.0 〜1.32（9H，ｍ，CH3） 2.55〜3.67（5H，ｍ，CH2，CH） 3.90〜4.21（1H，ｍ，CH） 4.84 （1H，ｓ，OH） 5.18〜5.67（2H，ｍ ＝CH2） 7.28〜7.85（10H，ｍ，C6 H5） ＜式（−１）化合物の合成＞ 上記光学活性１−シアノ−２−メチレンペンタ
ン誘導体（−２−ａ）6.14ｇ（14.8m mol）の
無水ベンゼン90ml溶液に、アルゴン雰囲気下触媒
量のｐ−トルエンスルホン酸を加え、水浴上で攪
拌下エチルビニルエーテル1.18ｇ（16.3m mol）
を滴下した。更に40分間攪拌した後、予め冷却し
た飽和重曹水で中和し、水層をエーテルで４回抽
出し、抽出液を食塩水で洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して下
記化学式で示される光学活性１−シアノ−２−メ
チレンペンタン誘導体（−１−ａ）6.68ｇを得
た。
【式】 Ｘ＝XCl（−１−ａ） Ｘ＝Br（−１−ｂ） NMR（CDCl3） δ：0.93〜1.43（15H，ｍ，CH3） 2.35〜2.74（2H，ｍ，CH2） 3.23〜3.77（4H，ｍ，CH2） 3.89〜4.11（1H，ｍ，CH） 4.34〜5.03（2H，ｍ CH） 5.19 （1H，br ｓ，＝CH） 5.43〜5.63（1H，ｍ，＝CH） 7.29〜7.91（10H，ｍ，C6 H5） 上記合成において、光学活性１−シアノ−２−
メチレンペンタン誘導体（−２−ａ）の代りに
Ｘ＝Brである光学活性（−２−ｂ）を用いた
以外は同様にして上記化学式で示される光学活性
（−１−ｂ）化合物を得た。 NMR（CDCl3） δ：0.93〜1.43（15H，ｍ，CH3） 2.37〜2.74（2H，ｍ，CH2） 3.09〜3.77（4H，ｍ，CH2，CH） 3.89〜4.23（1H，ｍ，CH） 4.60〜5.14（2H，ｍ，CH） 5.14〜5.71（2H，ｍ，＝CH2） 7.31〜7.91（10H，ｍ，C6 H5） IR（neat） 1700（Ｃ＝Ｃ），1110，1050，940，830， 740，700cm-1 上記得られた本発明の化合物（−１）を用い
て、以下に示されるような各種中間化合物を経由
してプロスタグランジンの中間体として公知の光
学活性シクロペンテノン誘導体（式(X)）を合
成した。 ＜式（）化合物の合成＞ ナトリウムヘキサメチルジシラザンのベンゼン
溶液（濃度0.66N）10.3mlを無水テトラヒドロフ
ラン50mlにアルゴン雰囲気下で加え、攪拌しなが
ら上記光学活性１−シアノ−２−メチレンペンタ
ン誘導体（−１−ａ）1.23ｇの無水テトラヒド
ロフラン20ml溶液を50℃で70分間かけて滴下し
た。予め冷却した飽和塩化アンモニウム水溶液中
に上記反応液を激しく攪拌しながら注ぎ、次いで
エーテルで５回抽出し、抽出液を1N塩酸、食塩
水の順で洗浄した。これをシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（ｎ−ヘキサン：エーテル＝20：
１）で精製して下記化学式で示される光学活性２
−メチレンシクロペンタンシアノヒドリン誘導体
（）756mｇ（式（−２−ａ）化合物からの収
率61.6％）を得た。
【式】 NMR（CDCl3） δ：0.93〜1.57（15H，ｍ，CH3） 2.06〜2.71（4H，ｍ，CH2） 3.23〜3.86（1H，ｍ，CH） 4.14〜4.60（1H，ｍ，CH） 4.69〜5.11（1H，ｍ，CH） 5.11〜5.37（1H，ｍ，CH） 5.37〜5.66（1H，ｍ，CH） 7.31〜7.90（10H，ｍ，C6 H5） 上記合成において、光学活性１−シアノ−２−
メチレン誘導体（−１−ａ）の代りにＸ＝Br
である光学活性（−１−ｂ）化合物を用いた場
合も上記と同様な収率で光学活性（）化合物が
得られた。 ＜式（）化合物の合成＞ 上記得られた光学活性２−メチレンシクロペン
タンシアノヒドリン誘導体（）756mｇ
（1.68m mol）の無水メタノール30ml溶液に、ア
ルゴン雰囲気下ピリジンｐ−トルエンスルホン酸
塩を触媒量加えて、1.2時間還流した。溶媒を減
圧留去後、残渣に無水テトラヒドロフラン25ml及
び飽和重曹水10mlを室温で加えて1.5時間攪拌し
た。反応混合物にエーテルを加えて抽出し、抽出
液を食塩水で洗浄した。水層を更にエーテルで５
回抽出し、これら抽出液を合せて1N塩酸及び食
塩水で順次洗浄した後乾燥し、溶媒を減圧留去
し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（ｎ−ヘキサン：エーテル＝40：１）で精製して
下記化学式で示される光学活性２−メチレンシク
ロペンタノン誘導体（）307.5mｇ（収率52.2
％）を得た。
【式】 IR（neat） 1730，1645，1100，730cm-1 1 HNMR（CDCl3） δ：1.04（9H，ｓ，CH3） 2.42 （2H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz，CH2） 2.72 （2H，quint，2.4Hz，CH2） 4.47 （1H，quint，5.0Hz，CH） 5.29 （1H，dt，Ｊ＝2.4Hz，1.5Hz，
＝CH） 6.03 （1H，dt，Ｊ＝2.4Hz，1.5Hz，
＝CH） 7.31〜7.91（10H，ｍ，C6 H5）13 CNMR（CDCl3） δ：19.06，26.79，40.02，48.26，68.51 118.03，127.70，127.76，129.82，129.86， 133.50，133.73，135.64，143.22，204.40 ＜式（Ｘ）化合物の合成＞ アルゴン気流下で下記式(X)で表わされるヨ
ウ化ビニル誘導体
【化】 247.8mｇ（0.831m mol）のｎ−ヘキサン７ml溶
液を−78℃に冷却し、これに攪拌しながらｔ−ブ
チルリチウムをシリンジを用いて５分間で滴下
し、引き続き90分間同温度で攪拌して下記化学式
で示されるビニルリチウム化合物を得た。
【式】 一方、三つ口フラスコにアルゴン気流下塩化亜
鉛のテトラメチルエチレンジアミン錯体230.8m
ｇ（0.914m mol）を入れ、無水テトラヒドロフ
ラン７mlを加え、−20℃に冷却攪拌し、これにメ
チルリチウムの1.7N ｎ−ヘキサン溶液1.07ml
（1.828m mol）をシリンジを用いて３分間で滴下
し、さらに10分間攪拌した後−80℃に冷却した。
この溶液に上記ビニルリチウム化合物の溶液をブ
リツジを用いて−78℃で５分間かけ攪拌下に滴下
し、更に−78℃〜−60℃で１時間攪拌した。これ
に上記得られた光学活性２−メチレンシクロペン
タノン誘導体（）223.5mｇ（0.6376m mol）
の無水テトラヒドロフラン溶液７mlを−78℃でよ
く攪拌しながら40分間かけて滴下した。更にこの
容器を２mlの無水テトラヒドロフランで洗い、反
応液に攪拌下10分間かけて加え、更に−78℃で30
分間攪拌した。 この反応液にジフエニルジセレニド996.0mｇ
（3.197m mol）の無水テトラヒドロフラン溶液７
mlをシリンジを用いて−78℃で激しく攪拌しなが
ら加えた。引き続き−50℃で30分間攪拌した後、
激しく攪拌しながら冷却した飽和塩化アンモニウ
ム水溶液中に上記反応液を注ぎ、分解した後エー
テルで６回水層を抽出し、エーテル溶液を合せて
飽和食塩水で２回洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。これを濾過して濾液の溶媒を留
去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（ｎ−ヘキサン：エーテル＝５：１）で精
製して下記化学式で示される光学活性２−フエニ
ルセレノシクロペンタノン誘導体（Ｘ）220.1m
ｇ（収率50.9％）を得た。
【化】 NMR（CDCl3） δ：1.04（9H，ｓ，CH3） 1.04〜1.74（12H，ｍ，CH3，CH2） 1.82〜2.86（6H，ｍ，CH2CO，CH2Ｃ＝
Ｃ） 3.30〜3.82（4H，ｍ，CH2Ｏ） 4.34〜4.78（2H，ｍ，OCH） 5.15〜5.50（2H，ｍ，＝CH） 7.10〜7.70（15H，ｍ，C6 H5） IR（neat） 1730，1105，740，700cm-1 ＜式(X)化合物の合成＞ 上記得られた光学活性２−フエニルセレノシク
ロペンタノン誘導体（Ｘ）115.7mｇ（0.170m
mol）をテトラヒドロフラン15mlに溶かし、０℃
に冷却して攪拌下30％過酸化水素、0.14ml
（156.1mｇ，1.80m mol）を一度に加えた。反応
液を徐々に室温まで戻し、更に室温で３時間攪拌
した。反応液をエーテルで稀釈し、エーテル層を
分離して飽和食塩水で洗浄した。水層は更にエー
テルで５回抽出し、エーテル層を合せて再度飽和
食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣の油状物を
シリカゲルクロマトグラフイー（ｎ−ヘキサン：
エーテル＝５：１）で精製し、更に高速液体クロ
マトグラフイー（シリカゲル「Si−160」、7.6φ×
30cm、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）で精
製して下記化学式で示される光学活性シクロペン
テノン誘導体（X−１）40.6mｇ（収率45.9％）
と構造未定の副生成物25.8mｇを得た。
【化】 NMR（CDCl3） δ：1.07（9H，ｓ，CH3） 1.07〜1.79（12H，ｍ，CH2，CH3） 1.87〜2.26（2H，ｍ，CH2） 2.34〜2.54（2H，ｍ，CH2） 2.70〜2.94（2H，ｍ，CH2） 3.18〜3.82（4H，ｍ，CH2） 4.66 （1H，ｑ，Ｊ＝5.5Hz，CH） 4.75〜4.98（1H，ｍ，CH） 5.44 （1H，ｍ，＝CH） 6.88〜7.02（1H，ｍ，＝CH） 7.26〜7.78（10H，ｍ，C6 H5） IR（neat） 1715，1105，700cm-1 上記得られた光学活性シクロペンテノン誘導体
（X−１）31.0mｇ（0.06m mol）の無水メタノ
ール２ml溶液に触媒量のｐ−トルエンスルホン酸
を氷冷下アルゴン気流中で加え、１時間20分氷冷
下攪拌した後、更に室温で１時間攪拌した。この
反応液を予め冷却した飽和重曹水で中和し、水層
をジクロロメタンで５回抽出し、抽出液を合せて
飽和食塩水で２回洗浄した後無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後残渣の
油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（ｎ−ヘキサン：エーテル＝１：１）で精製して
下記化学式で示される光学活性シクロペンテノン
誘導体（X−２）24.8mｇ（収率90.2％）を得
た。
【化】 ［α］25 D＝＋31.85°（Ｃ＝0.496，メタノール）1 HNMR（CDCl3） δ：1.07（9H，ｓ，CH3） 1.15〜1.79（5H，ｍ，CH2，OH） 1.87〜2.27（2H，ｍ，CH2） 2.06 （2H，br ｑ，Ｊ＝6.4Hz，
CH2） 2.87 （2H，br ｄ，Ｊ＝6.0Hz，
CH2） 3.62 （2H，ｔ，Ｊ＝6.4Hz，CH2） 4.75〜4.96（1H，ｍ，CH） 5.30〜5.55（2H，ｍ，＝CH） 6.93〜6.98（1H，ｍ，＝CH） 7.27〜7.75（10H，ｍ，C6 H5）13 CNMR（CDCl3） δ：19.72，23.24，26.22，27.47，32.89， 43.94，46.00，63.34，70.54，125.38， 128.41，130.58，132.64，134.26，136.26， 146.51，157.23，177.87 IR（neat） 3400，1710，1110，1070，780，700cm-1 （発明の効果） 本発明の化合物は、プロスタグランジンを製造
するための原料として有用であり、従来の合成中
間体であるコーリーラクトンや４−ヒドロキシシ
クロペンテノンを用いる方法に較べて繁雑な工程
を大幅に省略でき、極めて短工程で得られる利点
がある。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式（）で表わされる光学活性１−
    シアノ−２−メチレンペンタン誘導体。 【式】 上記一般式（）において、R1は水素原子又
    はアルケニル基、アラルキル基、アルキルオキシ
    メチル基、１−アルキルオキシエチル基、ヘテロ
    原子を有する環状アルキル基及びシリル基から選
    ばれた容易に脱離可能な保護基、R2は水素原子
    又は１−アルキルオキシエチル基、ヘテロ原子を
    有する環状アルキル基及びシリル基から選ばれた
    容易に脱離可能な保護基、Ｘはハロゲン原子又は
    R4SO3基、R4はアルキル基又はアリール基、＊
    の符号は不斉炭素原子をそれぞれ表わす。
JP1317233A 1989-12-05 1989-12-05 光学活性１―シアノ―２―メチレンペンタン誘導体 Granted JPH03176461A (ja)

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