JPH03176461A - 光学活性１―シアノ―２―メチレンペンタン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、プロスタグランジンを製造するための原料と
なる光学活性１−シアノ−２−メチレンペンタン誘導体
に関する。

（従来の技術及び解決すべき課題） 従来プロスタグランジンの製造に関しては、コーリーラ
クトンや４−ヒドロキシシクロベンテノンより出発する
方法が主流になっているが、この原料の光学活性体を得
るためには光学分割や微生物による不斉氷解等の工程を
経る必要がありそのため収率が低下するなどの問題があ
った。

（課題を解決するための手段） 本発明者らは４−ヒドロキシシクロベンテノンに代るプ
ロスタグランジン中間体の製造方法について鋭意検討を
行った結果、後記するように１位炭素にハロゲンやアル
キルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ
基の置換した光学活性２，３−エポキシプロパン（ＶＩ
）を原料とする方法によりプロスタグランジンの中間体
として知られる後記一般式（Ｘｌ）で示される光学活性
シクロベンテノン誘導体を合成する方法を見出したもの
であり、本発明は、これら一連の合成反応によって得ら
れる中間体としての光学活性化合物を提供するものであ
る。

本発明は、下記一般式（Ｉ［Ｉ）で表わされる光学活性
１−シアノ−２−メチレンペンタン誘導体である。

上記一般式（ＩＩＩ）において、Ｒ１は水素原子又はア
ルケニル基、アラルキル基、アルキルオキシメチル基、
１−アルキルオキシエチル基、ヘテロ原子を有する環状
アルキル基及びシリル基から選ばれた容易に脱離可能な
保護基、Ｒ２は水素原子又は１−アルキルオキシエチル
基、ヘテロ原子を有する環状アルキル基及びシリル基か
ら選ばれた容易に脱離可能な保護基、Ｘはハロゲン原子
又はＲ’ＳＯ３基、Ｒ４はアルキル基又はアリール基、
＊の符号は不斉炭素原子をそれぞれ表わす。

本発明において式（Ｉ［ｌ）における水素原子以外のＲ
１の具体例は、アルケニル基としてはアリル、アラルキ
ル基としてはベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ジフェ
ニルメチル、トリチル、アルキルオキシメチル基として
はメトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｔ−メトキ
シメチル、　　２，２．２−トリクロロエトキシメチル
、２−メトキシエトキシメチル、１−アルキルオキシエ
チル基としては１−エトキシエチル、１−メチル−１−
メトキシエチル、１−イソプロポキシエチル、ヘテロ原
子を有する環状アルキル基としてはテトラヒドロピラニ
ル、テトラヒドロフラニル、シリル基としてはトリメチ
ルシリル、トリエチルシリル、　ｔ−ブチルジメチルシ
リル、　ｔ−ブチルジフェニルシリル、メチルジ−ｔ−
ブチルシリル、トリフェニルシリル、フエニルジメチル
シリル、トリフェニルメチルジメチルシリルなどが挙げ
られる。式（ＩＩＩ＞における水素原子以外のＲ２は、
上記Ｒ１のうち、１−アルキルオキシエチル基、ヘテロ
原子を有する環状アルキル基及びシリル基の各具体例と
同様な基を挙げることかできる。またＸの具体例として
は、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、メタンス
ルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ
などのアルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニ
ルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｍ−トリフ
ルオロメチルベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−クロロベ
ンゼンスルホニルオキシ基などのアリールスルホニルオ
キシ基が挙げられる。

本発明の一般式（Ｉ［Ｉ）で表わされる化合物のうち、
Ｒ１が水素原子以外の化合物は下記反応経路１で示され
るような方法によって合成することができる。得られた
式（ＩＩＩ）化合物は、これより光学活性２−メチレン
シクロペンタノン誘導体（Ｉ＞を合成し、引き続き、後
記反応経路２に従ってプロスタグランジンの中間体であ
る光学活性シクロベンテノン誘導体（Ｘｌ）に導かれる
。

下記式において、Ｒ３はハロゲン置換基を有していでも
よいアルキル基及びアラルキル基から選ばれた容易に脱
離可能な保護基であり、２個のＲ３は互に異なっていて
もよく、またこの２個のＲ３が結合して環状アセタール
を形成していてもよいａＸｌはハロゲン原子、＊の符号
は不斉炭素原子をそれぞれ表わす。

反応経路１ （Ｖ−１＞ （ＩＶ） （ＩＩＩ−３） （Ｉｆｆ−２） （Ｉ［ｌ−１） （ｎ） 上記反応を説明すると、それ自体公知の２−ハロゲノア
クリルアルデヒドのアセタール誘導体（Ｖｌ）をテトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル。

エチレングリコールジエチルエーテル等のエーテル類、
またはヘキサン等の炭化水素類を溶媒とし、メチルリチ
ウム、ｎ−ブチルリチウム、　　５ｅｃ−ブチルリチウ
ム、　ｔ−ブチルリチウム等の強塩基の当量以上を作用
させて生成するビニールアニオンを式（ＶＩ）で表わさ
れる光学活性エポキシ化合物とルイス酸、例えばトリフ
ルオロボロン・エーテラートの存在下で反応させると式
（Ｖ−２＞で示される４−ヒドロキシ−２−メチレンペ
ンタン誘導体が得られる。この反応は−３０〜−１００
℃の低温で行うことが望ましい。この反応は触媒なしで
も進行するが、上記の如きルイス酸を添加すると反応が
加速される。次に、上記反応で得られた式（Ｖ−２）化
合物の水酸基に保護基を導入して式（Ｖ−１＞化合物に
変換する。保護基Ｒ１の導入は各々公知の方法により行
う。例えばアルケニル基、アラルキル基、アルキルオキ
シメチル基及びシリル基の場合は、各々相当するＲＩＹ
（Ｙｌ、を塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子を表
わす。〉当モル以上と塩基、例えばトリエチルアミン、
エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、４−ジメチル
アミノピリジン、イミダゾールなどの有機塩基や水素化
ナトリウム、ナトリウムアミドなどの無機塩基等モル以
上の存在下で反応させることにより行うことができる。

Ｒ１が１−アルキルオキシエチル基ヤヘテロ原子を有す
る環状アルキル基の場合の導入は、各々相当するビニー
ルエーテル等量以上と酸触媒、例えば塩化水素、ｐ−ト
ルエンスルボン酸、ピリジン−ｐ−１−ルエンスルホン
酸塩、酸性イオン交換樹脂（アンバーリストーロ１５等
）を用いて反応すれば良い。

上記得られた式（Ｖ−１＞化合物はアセタール部分を弱
いルイス酸の存在下で加水分解すると２＝メチレンペン
タナ一ル誘導体（ＩＶ）が得られる。

この反応は含水溶媒、例えば水−エタノール混合溶媒な
どの中で硫酸銅、臭化亜鉛、シリカゲルなどの弱いルイ
ス酸触媒と反応させることにより達成できる。

次に、式（ＩＶ）化合物のカルボニル基をシアノヒドリ
ン化して本発明化合物の式（Ｉ［ｌ−２＞化合物に変換
する。シアノヒドリン化は常法通りシアン化水素を用い
て達成することができる。またシアノヒドリン化の簡便
な方法としては、１８−クラウンエーテル−６触媒の存
在下でトリメチルシリルシアナイドと反応させてトリメ
チルシリル化されたシアノヒドリン式（Ｉ［Ｉ−３＞を
得、これを加水分解して式（ＩＩＩ−２＞化合物に導く
こともできる。またこのトリメチルシリル化された式（
ＩＩ［−３）化合物は、これをそのまま式（ｎ）に導く
こともできる。

上記得られた光学活性１−シアノ−１−ペンタノール（
Ｉ［Ｉ−２’）はこのものの水酸基に保護基Ｒ２を導入
して本発明化合物の式（Ｉ！ｌ−１＞化合物に変換でき
る。保護基としては前記した１−アルキルオキシエチル
基、ヘテロ原子を有する環状アルキル基及びシリル基の
中から適宜選択することができる。この際Ｒ２はＲ１と
同一でも、また異なっていても良い。保護基Ｒ２の導入
は式（Ｖ−２）化合物を式（Ｖ−１＞化合物に変換する
際と同様な条件を用いて行うことができる。

本発明の式（ＩＩＩ−１＞化合物はこれを強塩基と反応
させて環化した式（ｎ）化合物に変換することかできる
。強塩基としては、水素化リチウム。

水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムアミド、
ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプ
ロピルアミド、ナトリウムへキサメチルジシラザン、リ
チウムへキサメチルジシラザン、カリウムへキサメチル
ジシラザンなどが用いられ、強塩基の種類により反応温
度、溶媒が適宜選ばれる。例えばリチウムジイソプロピ
ルアミドの場合、＋６０〜−１００℃でジエチルエーテ
ル又はテトラヒドロフラン中で行うことが好ましく、ナ
トリウムヘキサメチルジシラザンを用いる場合はテトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼンやトルエン中室温
〜１１０℃の温度範囲で反応させることができる。強塩
基の量は式（ＩＩＩ−１）化合物に対して１〜１０倍当
量、好ましくは１〜５倍当量の範囲で用いられる。

上記式（ＩＩ）化合物はこれの一０Ｒ２基を加水分解し
、次いで塩基で脱シアノ水素化して式（Ｉ＞化合物を得
ることができる。−０Ｒ２の加水分解は公知の方法を用
いることができる。例えば塩酸。

ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸などの酸、酸性イオン交
換樹脂、あるいはトリフルオロボロン・エーテラート、
臭化亜鉛、塩化アルミニュームなどのルイス酸又はピリ
ジン・　ｐ−トルエンスルホン酸塩などの弱酸性物質を
用いて含水溶媒中でＯ〜ｉｏｏ’ｃの温度範囲で行うこ
とができる。Ｒ２がシリル基の場合、テトラｎ−ブチル
アンモニウムフルオライドなどの四級フッ化アンモニウ
ム塩で脱保護することも可能である。アラルキル基のと
きはパラジウムを用いる水素化分解も有効な手段である
。

脱シアノ水素化は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
重炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基、
アンモニア、トリエチルアミン。

ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基
当量以上と反応させて達成することができる。

上記反応式においてＲ３，Ｘｌの具体例は以下の通りで
ある。

Ｒ３：メチル、エチル、　　２，２．２−トリクロロエ
チルなどのアルキル基、ベンジルなどのアラルキル基、
２個のＲ３が結合した例としてＲ３−０−Ｃ−ＯＲ３が で示される環状アセタール Ｘｌ　：塩素、臭素、ヨウ素 本発明の一般式（ＤＩ）で表わされる化合物のうち、Ｒ
１が水素原子の化合物は、次の様にして得ることができ
る。

まず、前記反応経路１で得られた式（Ｖ−２＞化合物を
ピリジンと塩化アセチルを用いてＲ１がアセチル基の式
（Ｖ−１＞化合物とし、このアセタール部分を弱いルイ
ス酸存在下で加水分解してＲ１がアセチル基の式（ＩＶ
）化合物とする。次いで、これをトリメチルシリルシア
ナイドと反応させ、Ｒ１がアセチル基の式（Ｉ［Ｉ−３
＞化合物とした後、酸性条件下又は四級フッ化アンモニ
ウム処理により加水分解してＲ１がアセチル基の式（■
−２〉化合物とする。さらに、これをアルキルビニルエ
ーテルやジヒドロビラン、ジヒドロフラン等と酸触媒存
在下で反応させてＲ２に必要な保護基を導入し、最後に
メタノール中で炭酸カリウム処理するなどの方法でＲ１
のアセチル基を脱離させることにより得られる。

また、Ｒ１，Ｒ２が共に水素原子である式（Ｉ［Ｉ）化
合物は、Ｒ１が水素原子、Ｒ２が１−アルキルオキシエ
チル基やヘテロ原子を有する環状アルキル基である式（
ＩＩＩ）化合物を酸性条件下で加水分解することにより
得られる。

なお、上記加水分解に際して用いられるルイス酸として
は硫酸銅、臭化亜鉛、シリカゲル、三フッ化ホウ素等が
挙げられる。

上記得られた一般式（Ｉ＞で表わされる光学活性２−メ
チレンシクロペンタノン誘導体は、下記反応経路２で示
される方法によってブロスタグニンジンの中間体として
公知の一般式（ＸＩ）で表才される光学活性シクロベン
テノン誘導体に導くことができる。下記式においてＲ５
は酸素、イオく又はケイ素を含んでいても良い直鎖状も
しくは４岐状アルキル基、アルケニル基、アルキニル基
、アルキル置換フェニル基を表わし、この中にはフルコ
キシ、アルキルオキジアルコキシ、環状もしくは非環状
アセタール基、シリル基、アルキルチオ基が含まれてい
ても良い、炭素数５〜２２の基を意味する。Ｍは有機亜
鉛化合物、例えば（ＣＨ３）２２ｒｌＬｉなど又は有機
銅化合物、例えばＣｕ　（ＣＮ）Ｌｉ、Ｃｕ　（ＣＮ）
ＭｇＢｒ。

Ｃｕ　（ＯＮ）ＭＣＪＣｊ！、Ｃｕ　（ＣＮ）ＭＱＩ。

（ＣｕＬ　ｉ　）ｖ２．　　（２−チエニル）Ｃｕ（Ｃ
Ｎ）Ｌｉ２．Ｃｕ（ＰＢｕ３）ｎ　（ｎ＝２〜３、Ｂｕ
はブチル基）などを意味する。Ｒｅ　ＺＹＩのＲ６はメ
チル、フェニル、Ｄ−トリル、ｐ−クロロフェニル、２
−ピリジル基を表わし、Ｚはセレン又は硫黄を表わし、
Ｙｌは塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子又はＺＲ
８を表わす。

反応経路２ （ＸＩ） 式（Ｉ＞で表わされる２−メチレンシクロペンタノン誘
導体を別途調製した式（■〉で表わされる有機金属化合
物と反応させてα鎖を導入し、生じたエルレートを一般
式（ＩＸ）で表わされる有機セレン化合物又は有機イオ
ウ化合物で置換し、式（Ｘ）化合物とし、これを過酸化
水素、有機過酸などの酸化剤を用いて酸化し、次いで０
〜１５０℃の温度で脱離反応を行ってシクロベンテノン
誘導体（ＸＩ）を得ることができる。

上記用いられる式（■）で表わされる有機金属化合物Ｒ
５Ｍは次の様にして調製する。有機銅化合物はＲ５Ｘ１
　　（Ｘ’は塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子）
をメチルリチウム、　　５ｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−
ブチルリチウムなどの有機リチウム化合物、金属リチウ
ムなどでリチオ化するか、金属マグネシウムでクリ二ヤ
ール試剤とした後、シアン化第−銅、ヨウ化第−銅ある
いは別途調製した〈２−チエニル）Ｃｕ　（ＣＮ）Ｌｉ
で処理して作ることができる。また有機亜鉛化合物は別
途塩化亜鉛のテトラメチルエチレンジアミン錯体を２当
量のメチルリチウムと反応させてジメチル亜鉛とし、こ
れに上記Ｒ５Ｘ１をリチオ化した反応液を加えて得るこ
とができる。Ｒ５Ｍの調製は不活性溶媒、例えばｎ−ヘ
キサン、トルエンなどの炭化水素、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル又はこ
れらの混合溶媒中で０〜−１００℃の温度で行うことが
できる。

上記Ｒ５の具体例としては −Ｃ日＝Ｃ口（０口２）３Ｃ口（ＯＣ２目５）２゜Ｃ目
３ −Ｃ；Ｈ＝ＣＨ（Ｃ；Ｒ２）４００ＨＯＣ２Ｈｓ。

−ＣＨ＝Ｃ口（０口２）ａＯ３！（Ｃｓ口５）２ｔ−Ｃ
ａ日９゜−（０日２）ｓＯ３ｉ（０口３）３゜ −（０日２〉３０ロ＝ＣＨＣロＣＱＣ口３〉２゜−（０
口２）２３Ｃ口２０日（ＯＣ２０５）２などが挙げられ
る。

上記得られた一般式（ＸＩ）で表わされる光学活性シク
ロベンテノン誘導体はＲ５のアセタール。

シリル、アルキルオキシアルキル基を前述の公知の方向
で脱保護するとアルデヒドやアルコールに変換すること
ができる。式（ＸＩ）の化合物からのプロスタグランジ
ン誘導体の台底は公知の手段によって行うことができる
。

（実施例） 実施例１ 〈式（Ｖ−２）化合物の合成〉 ７８℃に冷却した２−ブロモ−３，３−ジェトキシプロ
ペン９．３５ｇ　（４４，９ｍ　ｍｏｌ　）の無水テト
ラヒドロフラン８０−溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌し
ながら、ｎ−ブチルリチウムを２０分間かけて滴下し、
更に一７８℃で４０分間撹拌してビニルリチウム溶液を
調製した。

一方、−７８℃に冷却した光学活性（Ｓ）−エピクロロ
ヒドリン（化学純度９８．５％以上、光学純度９９％以
上）　　３．４６ｇ　（３７，４ｍ　ｎｏｔ）の無水テ
トラヒドロフラン７０−溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌
しながらトリフルオロボロンエーテラート５．３１ｇ（
３７，４ｍ　ｍｏｌ　）を滴下し、更に１０分間撹拌し
た。

前に得たビニルリチウム溶液を上記エピクロロヒドリン
溶液中に一７８℃で３５分間かけて滴下し、更に２０分
間撹拌した。この反応混合物を予め冷却した塩化アンモ
ニウム飽和水溶液中に激しく撹拌しながら注ぎ込み、水
層をエーテルで６回抽出し、エーテル抽出液を飽和塩化
アンモニウム水溶液で２回、飽和食塩水で２回洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し
て下記化学式で示される光学活性４−ヒドロキシ−２−
メチレンペンタン誘導体（Ｖ−２−ａ）　　６．９７０
　（収率８４％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤα３） δ：１．２３　　　　（６Ｎ、　　ｔ、　　Ｊ＝　７．
０Ｈ２，ＣＨ３）２．３４〜２．５２　（２Ｈ，ｍ、　
ＣＨ２）３．２５〜４．１７　（９Ｈ，ｍ、　ＣＨ２０
、ＣＨ２ＣＪｌ、　ＣＨ。

０Ｈ） ４゜７０　　　　（１Ｍ、　　Ｓ、　　０ＣＨ−０）５
．１４〜５．５０　（２Ｎ、　　ｍ、　＝ＣＨ２）上記
合成において、光学活性（Ｓ）−エピクロロヒドリンの
代りに光学活性（Ｓ）−エピブロモヒドリンを用いた以
外は上記同様にして上記化学式で示される光学活性４−
ヒドロキシ−２−メチレンペンタン誘導体（Ｖ−２−ｂ
）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：１．２３　　　　（６Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝　７．０Ｈ
２，ＣＨ３）２．３４〜２．５５　（２Ｈ，ｍ、　Ｃｌ
Ｉ２　）３．２９〜３．８０　（８Ｈ，ｍ、　ＣＨ２Ｏ
、ＣＨ２Ｂｒ、　ＣＨ）３．８０〜４．１４　（１Ｍ、
　　ｍ、　０Ｈ）４．７１　　　　（ＩＨ，Ｓ、　　０
ＣＲ−０）５．１４〜５．３２　（２Ｈ，ｍ、　＝ＣＨ
２）く式（Ｖ−１＞化合物の合成〉 上記得られた光学活性４−ヒドロキシ−２−メチレンペ
ンタン誘導体（Ｖ−２−ａ）６．９６ｇのＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド１〇−溶液に、撹拌下Ｏ℃でイミダゾ
ール６．４３（１（９４，５ｍ　ｍｏｌ＞を滴下し、次
いでｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド１４．０７ｇ
（５１，３ｍ　ｍｏｌ　）を滴下して水浴上で一昼夜撹
拌した後、３Ｎ塩酸で中和し、水層をエーテルで３回抽
出し、抽出液を飽和重曹水で２回、次いで飽和食塩水で
３回洗浄した後、無水ｔａ酸マグネシウムで乾燥した。

減圧下に溶媒を留去して下記化学式で示されるヒドロキ
シル基が保護された光学活性２−メチレンペンタン誘導
体（Ｖ−１−ａ）１９．９６ｇを得た。

Ｘ＝ＣＩ（Ｖ−１−ａ） Ｘ＝Ｂｒ　（Ｖ−１−ｂ　） ＩＲ（ｎｅａｔ） ３４００、１６４０．１０５０ｃｍ−１上記合戒におい
て、光学活性４−ヒドロキシ−２−メチレンペンタン誘
導体（Ｖ−２−ａ）の代りにＸ＝Ｂｒである光学活性（
Ｖ−２−ｂ）化合物を用いた以外は同様にして上記化学
式で示される光学活性（Ｖ−１−ｂ）化合物を得た。

く式（ＩＶ）化合物の合成〉 上記光学活性２−メチレンペンタン誘導体（Ｖ−１＝　
ａ　＞　１９．８７ｇを８０％メタノール水溶液１２０
ｍに溶かし、硫酸銅１０．０９ｇを加えて１時間加熱撹
拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液に
ベンゼン３００ｄを加えて共沸下にメタノールと水を留
去し、残液をエーテルで抽出し、エーテル抽出液を飽和
重曹水で洗浄した。水層はエーテルで６回抽出した後、
抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下溶媒を留去して下記化学式で示される光学活
性２−メチレンペンタナール誘導体（ＩＶ　−ａ　＞　
１８．６６（ｌを得た。

Ｘ＝Ｃ４’（ＩＶ−ａ） Ｘ＝Ｂｒ　（ＩＶ　−ｂ　） ＮＭＲ（ＣＤ（ｊ！３） δ：１．０７　　　　（９Ｈ，Ｓ、　ＣＨ３）２．４９
〜２．７１　（２Ｎ、　　ｍ、　ＣＨ２）３．３４　　
　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝　５．０Ｈ２，ＣＨ２）３．
９４〜４．２６（ＩＮ、　　ｍ、　ＣＩ＞５．９９　　
　　　（ＩＮ、Ｓ、＝ＣＨ）６．２４　　　　（ＩＨ，
ｓ、　＝ＣＨ）７．２９〜７．９１　（ＩＯＨ，ｍ、　
　Ｃ６ｔｌｓ　）９．９／ｌ　　　　　（ＩＨ，ｓ、　
ＣＨＯ）（Ｒ（ｎｅａｔ） １６８５、１４８０．１１００．　７００ｃｍ−１上記
合或において、光学活性２−メチレンペンタン誘導体（
Ｖ−１−ａ）の代りにＸ＝８ｒである光学活性（Ｖ−１
−ｂ）化合物を用いた以外は同様にして上記化学式で示
される光学活性（ＩＶ−ｂ）化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：　１．０７　　　　（９Ｈ，Ｓ、　ＣＨ３）２．４
３〜２．８３　（２Ｈ，ｍ、　ＣＨ２）３．２１　　　
　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝　５．０Ｈ２，ＣＨ２）３．８
６〜４．２３（ＩＨ，ｍ、　ＣＨ）５．９９　　　　（
ＩＨ，ｂｒ　ｓ、　＝ＣＨ）６．２６　　　　（１Ｎ、
　ｂｒ　ｓ、　＝ＣＨ）７．２９〜７．９１　（１０ｔ
ｌ、　　ｍ、　　Ｃ６ｆｌｓ　）９．９４　　　　　（
ｌｔｌ、　　Ｓ、　ＣｔｌＯ＞ＩＲ（ｎｅａｔ） １６８５、１５８０．１１００．　７００ｃｍ−１く式
（ＩＩＩ−２＞化合物の合成〉 上記光学活性２−メチレンペンタナール誘導体（ＩＶ　
−ａ　）　ｉａ、ｓ６ｇにアルゴン雰囲気下１８−クラ
ウンエーテルのシアン化カリ錯体を触Ｗ、量加えて撹拌
下にトリメチルシリルシアナイド３．６５ＣＩ（３６，
８ｍ　ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を更に１時間水
浴上で撹拌した後、テトラヒドロフラン１００ｍ１で稀
釈し、１Ｎ塩酸３０ｍｆｆを加えて２０分間撹拌した。

水層をエーテルで６回抽出し、食塩水で抽出液を洗浄し
た後、無水ｆｊＡ酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶
媒を留去して下記化学式で示される光学活性１−シアノ
−２−メチレンペンタン誘導体（ＩＩＩ−２−ａ）の粗
生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーを用いてｎ−へキサン：エーテル＝８：１で処理し
精製物６、１４（］を得た。式（Ｖ−２−ａ）からの収
率は４７．４％であった。なお、この際原料の（ＩＶ−
ａ）化合物２．８０９を回収した。

Ｘ＝（１’　（ＩＩＩ−２−ａ Ｘ＝Ｂｒ（Ｉ［Ｉ−ｌ−２ −ｂＮ　（ＣＤＣｂ　） δ：１．Ｏ〜１．１７（９Ｈ，ｄ、　ＣＨ３）２．５１
〜２．８６　（２Ｈ，ＩＩＩ、　ＣＨ２）３．００〜３
．５７　（３Ｈ，ｍ、　ＣＨ２、ＣＨ）３．９１〜４．
２３（ＩＨ，ｍ、　ＣＨ）４．７１〜４．９６（ＩＨ，
ｍ、　０Ｈ）５．２１〜５．６３（２Ｈ，ｍ、　＝ＣＨ
２）７．２５〜７．９１　（１Ｍ、　　ｍ、　ＣＨ）上
記合成において、光学活性２−メチレンペンタナール誘
導体（ＩＶ−ａ）の代りにＸ＝Ｂｒである光学活性（Ｉ
Ｖ−ｂ）化合物を用いた以外は同様にして上記化学式で
示される光学活性（Ｉ［ｌ−２−ｂ）化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：　１．０〜１．３２　（９ｔｌ、　　ｍ、　ＣＨ３
）２．５５〜３．６７　（５Ｈ，ｍ、　Ｃ１１２，Ｃｔ
ｌ）３．９０〜４．２１　（ＩＨ，ｍ、　Ｃｔｌ）４．
８４　　　　（ＩＨ，Ｓ、　０Ｈ）５．１８〜５．６７
　（２Ｈ，ｍ、　＝Ｃ１１２）７．２８〜７．８５　（
１０ｔｌ、　　ｍ、　　Ｃ６Ｉ５）く式（ＩＩＩ−１＞
化合物の合成〉 上記光学活性１−シアノ−２−メチレンペンタン誘導体
（Ｉ［［−２−ａ）　　６．１４（＋　（＋４．８ｍ　
ｍｏｌ＞の無水ベンゼン９Ｍ溶液に、アルゴン雰囲気下
触媒量のｏ−トルエンスルホン酸を加え、水浴上で撹拌
下エチルビニルエーテル１．１８（１（１６，３ｍ　ｍ
ｏｌ　）を滴下した。更に４０分間撹拌した後、予め冷
却した飽和重曹水で中和し、水層をエーテルで４回抽出
し、抽出液を食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して下記化学式で示さ
れる光学活性１−シアノ−２−メチレンペンタン誘導体
（ＩＩＩ−１−ａ）た。

６、６８ｇを得 ＮＭＲ（ＣＤＯ２３） δ：０．９３〜１．４３　（１５ｔｆ、　　ｍ、　Ｃｔ
ｌ３）２．３５〜２．７４　（２ｔｌ、　　ｍ、　Ｃｌ
１２　）３．２３〜３．７γ（４Ｈ，ｍ、　（［２）３
．８９〜４．１１　（ＩＨ，ＩＩＩ、　Ｃｌ−１）４．
３４〜５．０３（２１，ｍ、　ＣＩ）５．１９　　　　
（ＩＨ，ｂｒ　ｓ、　＝ＣＨ）５．４３〜５．６３（１
１，ｍ、　＝ＣＨ）７．２９〜７．９１　（ＩＯＨ，ｍ
、　　Ｃ６ｔｌｓ　）上記合成において、光学活性１−
シアノ−２−メチレンペンタン誘導体（ＩＩＩ−２−ａ
）の代りにＸ＝Ｂｒである光学活性（ＩＩＩ−２−ｂ＞
を用いた以外は同様にして上記化学式で示される光学活
性（ＩＩＩ−１−ｂン化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＲ３） δ：　０．９３〜１．４３　（１５１１，ｍ、　Ｃ）１
３　）２．３７〜２．７４　（２１１，ｍ、　１ＪＩ２
）３．０！１４〜３．７７　（４）１．　　ｍ、　ＣＨ
２，ＣＩ）３．８９〜４．２３（ＩＨ，ｍ、　Ｃ１１）
４．６０〜５．１４　（２Ｎ、　　ｍ、　Ｃｌ−１）５
．１４〜５．７１　（２１１，ｍ、　＝Ｃ）＋２　＞７
．３１〜７．９１　＜　１０Ｈ，ｍ、　　Ｃａ　　Ｈｓ
　）ＩＲ（ｎｅａｔ） １７００（ｃ＝ｃ）、　１１１０．１０５０．　９４０
．　８３０゜７４０、　７００ＣＩＩ！−１ 上記得られた本発明の化合物（ＩＩＩ−１＞を用いて、
以下に示されるような各種中間化合物を経由してプロス
タグランジンの中間体として公知の光学活性シクロベン
テノン誘導体（式（ＸＩ））を合成した。

く式（Ｉ［）化合物の合成〉 ナトリウムへキサメチルジシラザンのベンゼン溶液（濃
度０．６６Ｎ　）　１０．３−を無水テトラヒドロフラ
ン５０ＩＩｄｌにアルゴン雰囲気下で加え、撹拌しなが
ら上記光学活性１−シアノ−２−メチレンペンタン誘導
体（ＩＩＩ−１−ａ）　　１．２３０の無水テトラヒド
ロフラン２０Ｗ１ｆｌ溶液を５０℃で７０分間かけて滴
下した。

予め冷却した飽和塩化アンモニウム水溶液中に上記反応
液を激しく撹拌しながら注ぎ、次いでエーテルで５回抽
出し、抽出液を１Ｎ塩酸、食塩水の順で洗浄した。これ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン
：エーテル＝２０：１）で精製して下記化学式で示され
る光学活性２−メチレンシクロペンタンシアノヒドリン
誘導体（ｎ）７５６ｍｇ　（式（ＩＩＩ−２−ａ）化合
物からの収率６１．６％〉を得た。

ＮＭＲ（ＣＤα３） δ：０．９３〜１．５７　（１５Ｈ，ｍ、　ＣＨ３）２
．０６〜２．７１　（４Ｈ，ｍ、　ＣＨ２）３．２３〜
３．８６（１Ｈ，ｍ、　Ｃ１１）４．１４〜４．６０（
ＩＨ，ｍ、　ＣＭ）４．６９〜５．１１　（ＩＨ，ｍ、
　Ｃ１）５．１１〜５．３７（ＩＨ，ｍ、　ＣＨ）５．
３７〜５．６６　（ＩＨ，ｍ、　ＣＨ）７．３１〜７．
９０（１０Ｍ、　　ｍ、　　Ｃｏ　　Ｈｓ　）上記合成
において、光学活性１−シアノ−２−メチレン誘導体（
ＩＩＩ−１−ａ＞の代りにＸ＝Ｂ　ｒである光学活性（
Ｉ［ｌ−１−ｂ）化合物を用いた場合も上記と同様な収
率で光学活性（ｎ）化合物が得られた。

く式（Ｉ＞化合物の合成〉 上記得られた光学活性２−メチレンシクロペンタンシア
ノヒドリン誘導体（ＩＩ）　　７５６ｍ（］（１，６８
ｍｍｏｌ）の無水メタノール３（７溶液に、アルゴン雰
囲気下ピリジンｐ−トルエンスルホン酸塩を触媒量加え
て、１．２時間還流した。溶媒を減圧留去後、残渣に無
水テトラヒドロフラン２５−及び飽和重曹水１０ｄを室
温で加えて１８５時間撹拌した。反応混合物にエーテル
を加えて抽出し、抽出液を食塩水で洗浄した。水層を更
にエーテルで５回抽出し、これら抽出液を合せて１Ｎ塩
酸及び食塩水で順次洗浄した後乾燥し、溶媒を減圧留去
し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−
へキサン：エーテル＝４０：１）で精製して下記化学式
で示される光学活性２−メチレンシクロペンタノン誘導
体（Ｉ＞　　３０７．５ｍｇ（収率５２．２％）を得た
。

ＩＲ（ｎｅａｔ） １７３０、１６４５．１１００゜ ’ＨＮＭＲ（ＣＤ（ｆ’３） δ：　１．０４　　　　　（９Ｎ、　　Ｓ、　ＣＨ３）
２．４２　　　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝　５．０ｔｆＺ
、　ＣＨ２）７３０ｃｍ−１ ２，７２（２Ｈ，ＱＵｉｎｊ、　　２．４Ｈ２，ＣＨ２
）４．４７　　　　　（１Ｍ、ｑｕｉｎｔ、５．０Ｈｚ
、ＣＭ＞５．２９　　　　（１Ｍ、ｄｔ、Ｊ＝２．４Ｈ
２，１，５Ｈ２゜＝ＣＨ） ６．０３　　　　（ＩＮ、　ｄｔ、　　Ｊ＝　２．４Ｈ
ｚ、　　１゜５Ｈ２゜＝Ｃ）ｌ） ７．３１〜７．９１　（ＩＯＨ，ｍ、　　Ｃｓ　　Ｉｓ
　＞１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｆ１３） δ：　　１９．０６．　２６．７９．　４０．０２．　
４８．２６．　６８．５１゜１１８．０３．１２７．７
０．１２７．７６、１２９．８２．１２９．８６゜１３
３．５０．１３３．７３．１３５．６４．１４３．２２
．２０４．４０く式（Ｘ）化合物の合成〉 アルゴン気流下で下記式（Ｘ「）で表わされるヨウ化ビ
ニル誘導体 ２４７、８ｍｇ（０，８３１ｍ　ｍｏｌ　）のｎ−ヘキ
サン７ｄ溶液を一７８℃に冷却し、これに撹拌しなから
ｔ−ブチルリチウムをシリンジを用いて５分間で滴下し
、引き続き９０分間同温度で撹拌して下記化学式で示さ
れるビニルリチウム化合物を得た。

一方、三つロフラスコにアルゴン気流下塩化亜鉛のテト
ラメチルエチレンジアミン錯体２３０．８ｍｇ（０，９
１４ｍ　ｍＯりを入れ、無水テトラヒドロフラン７ｄを
加え、−２０℃に冷却撹拌し、これにメチルリチウムの
１．７Ｎ　ｎ−ヘキサン溶液１．０７ｍｔ）（１，８２
８ｍ　ｍｏｌ　）をシリンジを用いて３分間で滴下し、
ざらに１０分間撹拌した後−８０℃に冷却した。

この溶液に上記ビニルリチウム化合物の溶液をブリッジ
を用いて一７８℃で５分間かけ撹拌下に滴下し、更に一
７８℃〜−６０℃で１時間撹拌した。これに上記得られ
た光学活性２−メチレンシクロペンタノン誘導体（Ｉ　
＞　　２２３．５…ｑ　（０，６３７６ｍ　ｍｏｌ　＞
の無水テトラヒドロフラン溶液７ｄを一７８℃でよく撹
拌しながら４０分間かけて滴下した。更にこの容器を２
ｒｎｌの無水テトラヒドロフランで洗い、反応液に撹拌
下１０分間かけて加え、更に−γ８℃で３０分間撹拌し
た。

この反応液にジフェニルジセレニド９９６．０…ｑ（３
，１９７ｍ　ｍｏｆ　）の無水テトラヒドロフラン溶液
７ｄをシリンジを用いて一７８℃で激しく撹拌しながら
加えた。引き続き一５０℃で３０分間撹拌した後、激し
く撹拌しながら冷却した飽和塩化アンモニウム水溶液中
に上記反応液を注ぎ、分解した後エーテルで６回水層を
抽出し、エーテル溶液を合せて飽和食塩水で２回洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾過し
て濾液の溶媒を留去し、粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ｎ−へキサン：エーテル＝　５：１
　）で精製して下記化学式で示される光学活性２−フェ
ニルセレノシクロペンタノン誘導体（Ｘ）　　２２０．
ｌ１１１Ｑ（収率５０．９％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：　１，０４　　　　（９Ｈ，Ｓ、　ＣＨ３）１．０
４〜１．７４　（１２Ｈ，ｍ、　ＣＨ３、ＣＨ２）１．
８２〜２．８６　（６１，ｍ、　ＣＨ２ＣＯ，ＣＨ２Ｃ
＝Ｃ）３．３０〜３．８２　（４Ｎ、　　ｍ、　ＣＨ２
０）４．３４〜４．７８（２Ｈ，ｍ、　ＯＣＨ）５．１
５〜５．５０（２Ｈ，ｍ、　＝ＣＨ）７．１０〜７．７
０（１５Ｈ，ｍ、　　Ｃａ　　Ｈｓ　）ＩＲ（ｎｅａｔ
） １７３０、１１０５．　７４０．　７００ｃｍ−１く式
（ＸＩ）化合物の合成〉 上記得られた光学活性２−フェニルセレノシクロペンタ
ノン誘導体（Ｘ）　　１１５．７…ｑ（０，１７０ｍｍ
ｏｌ）をテトラヒドロフラン１５ｄに溶かし、０℃に冷
却して撹拌下３０％過酸化水素、０．１４ｍ　（１５６
，１ｍｇ。

ｉ、ａｏｍ　ｍｏｌ　＞を−度に加えた。反応液を徐々
に室温まで戻し、更に室温で３時間撹拌した。反応液を
エーテルで稀釈し、エーテル層を分離して飽和食塩水で
洗浄した。水層は更にエーテルで５回抽出し、エーテル
層を合せて再度飽和食塩水で洗浄した後、無水ｆｊｊ！
ＬＨマグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。

残渣の油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−へ
キサン：エーテル＝５：１）で精製し、更に高速液体ク
ロマトグラフィー（シリカゲルｌ”３１−１６０Ｊ、７
，６φＸ３０ｃｍ、　　ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝　
１：４　）で精製して下記化学式で示される光学活性シ
クロベンテノン誘導体（ＸＩ−１＞　４０．６…ｑ　（
収率４５．９％）と構造未定の副生成物２５．８ｍＯを
得た。

＼Ｃ６日５ （ＸＩ−１＞ ＮＭＲ（ＣＤＣ１，ｖ　＞ δ：　１．０７　　　　（９Ｍ、　　Ｓ、　ＣＨ３）１
．０７〜１．７９　（１２１１，ｍ、　ＣＨ２、ＣＨ３
）１．８７〜２．２６　（２Ｈ，ｍ、　ＣＨ２）２．３
４〜２．５４　（２Ｈ，ｍ、　ＣＨ２）２．７０〜２．
９４　（２Ｎ、　　ｍ、　ＣＨ２）３．１８〜３．８２
　（４Ｈ，ｍ、　ＣＨ２）４．６６　　　　（ＩＨ，ｑ
、Ｊ＝５．５Ｈｚ、ＣＨ）４．７５〜４．９８（１Ｈ，
ｍ、　ＣＨ）５．４４　　　　（ＩＨ，ｍ、　＝ＣＨ）
６．８８〜７．０２　（ＩＨ，ｍ、　＝ＣＨ）７．２６
〜７．７８（ＩＯＨ，ｍ、　　Ｃｃ＋　　Ｈｓ　）ＩＲ
（ｎｅａｔ） １７１５、１１０５．　７００ｃｍ−１上記得られた光
学活性シクロベンテノン誘導体（ＸＩ−１）　３１．９
ｍｇ（０，０６ｍ　ｍｏｌ　）の無水メタノール２ｒＩ
Ｉｉ溶液に触媒量の９−トルエンスルホン酸を水冷下ア
ルゴン気流中で加え、１時間２０分水冷下撹拌した後、
更に室温で１時間撹拌した。この反応液を予め冷却した
飽和重曹水で中和し、水層をジクロロメタンで５回抽出
し、抽出液を合せて飽和食塩水で２回洗浄した後無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後
残渣の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
ｎ−へキサン：エーテル＝　１：１　）で精製して下記
化学式で示される光学活性シクロベンテノン誘導体（Ｘ
Ｉ−２）　２４．８ｍａ　（収率９０．２％）　ヲ得り
。

［αコ管＝千３１．８５°　（Ｃ＝　０．４９６．メタ
ノール）１０ＮＭＲ（ＣＤα３） δ：１．０７　　　　（９Ｎ、　　Ｓ、　ＣＨ３）１．
１５〜１．７９　（５Ｎ、　　ｍ、　ＣＨ２、０Ｈ）１
．８７〜２．２７　（２Ｍ、　　ｍ、　ＣＨ２）２．０
６　　　　（２Ｈ，ｂｒ　ｑ、　　Ｊ＝　６．４Ｈｚ。

ＣＨ２） ２．８７　　　　（２Ｎ、　ｂｒ　ｄ、　　Ｊ＝　８．
０）ｆｚ。

ＣＨ２） ３．６２　　　　（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝　６．４Ｈｚ、
　ＣＨ２）４、γ５〜４．９６（ｉｆｆ、　　ｍ、　Ｃ
１）５．３０〜５．５５　（２Ｈ，ｍ、　＝ＣＨ）６．
９３〜６．９８（１Ｎ、　　Ｉｎ、　＝ＣＨ）７．２７
〜７．７５　（、ＩＯＨ，ｍ、　　Ｃ６８５）ｔ３ＯＮ
ＭＲ（ＣＤα３） δ：１９．７２．　２３．２４．　２６．２２．　２７
．４７．　３２．８９゜４３．９４．　４６．００．　
６３．３４．　７０．５４．１２５．３８゜１２８．４
１．１３０．５８．１３２．６４．１３４．２６．１３
６．２６゜１４６．５１．１５７．２３．１７７．８７
ＩＲ（ｎｅａｔ） ３４００、１７１０．１１１０．１０７０．　７８０．
　７００ｃｍ−１（発明の効果） 本発明の化合物は、プロスタグランジンを製造するため
の原料として有用であり、従来の合成中間体であるコー
リーラクトンや４−ヒドロキシシクロベンテノンを用い
る方法に較べて繁雑な工程を大幅に省略でき、極めて短
工程で得られる利点がある。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（III）で表わされる光学活性１−シ
   アノ−２−メチレンペンタン誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 上記一般式（III）において、Ｒ＾１は水素原子又はア
   ルケニル基、アラルキル基、アルキルオキシメチル基、
   １−アルキルオキシエチル基、ヘテロ原子を有する環状
   アルキル基及びシリル基から選ばれた容易に脱離可能な
   保護基、Ｒ＾２は水素原子又は１−アルキルオキシエチ
   ル基、ヘテロ原子を有する環状アルキル基及びシリル基
   から選ばれた容易に脱離可能な保護基、Ｘはハロゲン原
   子又はＲ＾４ＳＯ＿３基、Ｒ＾４はアルキル基又はアリ
   ール基、＊の符号は不斉炭素原子をそれぞれ表わす。