JPH0586064A - ケトン化合物および骨粗鬆症治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式（Ｉ′） 〔式中、環Ｘ´はピリジン環、Ｙは酸素原子または硫黄
原子、Ｚ′は単結合、アルキレンなど、Ｒ^１およびＲ^２
は水素、ハロゲン、アルキルなど、Ｒ^３は水酸基、アシ
ルオキシなど、Ｒ^４′はアルキル置換基を有していても
よい複素芳香環基などを示す〕により表される化合物ま
たはその塩の骨粗鬆症治療用の用途および当該化合物に
包含される新規化合物。具体的一例を示すと、２−（４
−クロロベンゾイル）−３−（２−ジメチルアミノ）エ
トキシチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジンがある。 【効果】 上記化合物は骨吸収抑制作用を示し、低毒性
であることから安全性の高い骨粗鬆症治療薬として有用
である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は優れた骨吸収抑制作用を
有し、骨粗鬆症治療剤として有用な新規なケトン化合物
およびその医薬上許容される塩、ならびに当該新規化合
物を包含するケトン化合物およびその医薬上許容される
塩の用途に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】骨粗
鬆症とは骨質そのものの化学的組成（有機質と無機質と
の割合）に変化をきたすことなく、単位体積当たりの骨
量が異常に減少した病態を指すひとつの症候群であり、
骨中のタンパク、カルシウムおよびリンの減少がその生
理的な特徴である。

【０００３】この病態としての骨量減少には生理的老化
による骨量の減少も加わっているので、定義としては骨
量減少が生理的老化による減少よりも著明なもので、腰
背痛、病的骨折、椎体変形などの臨床症状を呈したもの
ということができる。

【０００４】骨粗鬆症は加齢とともに増加し、通常脊髄
を侵し、腰背痛および身長の短縮を起こす。特に進行し
た例では長管骨も侵されるので、ときに骨折を起こす場
合もある。老年者にみられる大腿骨骨折の原因のほとん
どは老人性骨粗鬆症によるものであるといわれている。

【０００５】この骨粗鬆症の原因としては、閉経も含め
た内分泌の異常、栄養障害等多様であるが、これまで骨
粗鬆症の治療剤として使用されているビタミンＤ製剤、
カルシウム製剤、カルシトニン製剤、ビスホスホネイト
製剤は対象が限定されたり、その効果が確実とはいえな
い。また女性ホルモン製剤については、効果は期待でき
るものの重篤な副作用（長期使用による性器癌など）が
問題である。したがって、より効果が確実で安全性の高
い骨粗鬆症治療剤の開発が強く望まれている。

【０００６】近年、上記製剤とは化学構造を全く異にす
るチオナフテン−２−カルボン酸誘導体あるいは３−フ
ェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体（イ
ソフラボン誘導体）が骨吸収抑制作用を有し、骨粗鬆症
の治療剤として有用であることが報告されている〔A.J.
Johannesson ら、エンドクリノロジー(Endo-crinology)
１１７巻、１５０８頁、ヨーロッパ公開特許第１３５１
７２号公報、ヨーロッパ公開特許第１３６５６９号公
報、ヨーロッパ公開特許第１４６９２１号公報、米国特
許第４６４４０１２号明細書〕。

【０００７】さらに、骨吸収抑制作用を有する誘導体と
して、（シクロアルキルアミノ）メチレンビス（ホスホ
ン酸）誘導体（米国特許第４９７０３３５号明細書）、
ヘテロ環ビスホスホン酸誘導体（米国特許第４９９０５
０３号明細書）、ベンゾフロキノリン誘導体（ヨーロッ
パ公開特許第３５７１７２号公報）などが報告されてい
る。

【０００８】一方、チエノまたはフロピリジン化合物と
しては、３−ヒドロキシフロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−
２−カルボン酸エチルおよび３−ヒドロキシチエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸エチルがジャ
ーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（J.
Heterocyclic Chem.)23巻、1465〜1469頁、1986年、同
２４巻、８５〜８９頁、１９８７年に報告されている。
しかし、これらはいずれも合成上の興味あるいは化学的
反応性の確認のために合成されたものであり、薬理活性
に関しては全く記載されていない。また、カナダ公開特
許第２０１９１７１号公報には生体内寄生虫を防除する
ための３−ヒドロキシベンゾチオフェンまたはチエノピ
リジン化合物が開示されている。さらに、英国特許第１
１０１９４６号明細書には、鎮痛消炎作用等を有するベ
ンゾチオフェン化合物が開示されている。

【０００９】前記文献にて報告されているチオナフテン
−２−カルボン酸誘導体あるいは３−フェニル−４Ｈ−
１−ベンゾピラン誘導体（イソフラボン誘導体）の骨吸
収抑制作用は弱く、骨粗鬆症の治療薬としては決して満
足できるものではない。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、より優れ
た骨粗鬆症治療剤を開発することを目的に種々のケトン
化合物類を合成し、その薬理作用について鋭意探索した
結果、優れた骨吸収抑制作用を有する新規または公知の
ケトン化合物類を見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は次の通りである。

【００１１】１．式（Ｉ）：

【化４】 〔式中、各記号は下記に記載の通りである。〕により表
されるケトン化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される
塩。環Ｘはピリジン環を示す。Ｙは酸素原子、硫黄原子
を示す。Ｚは単結合、アルキレン、アルケニレン、アル
キニレンを示す。

【００１２】Ｒ¹ 、Ｒ² は同一または異なって水素、ハ
ロゲン、アルキル、アルコキシ、水酸基、シアノ、ハロ
アルキル、カルボキシル、アルキルで置換されていても
よいアミノ、アルキルで置換されていてもよいカルバモ
イル、アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよ
いフェニル、ニトロ、アシル、アルキルで置換されてい
てもよいスルファモイル、アルキルチオ、アリールチ
オ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ア
ルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールオキ
シ、アラルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、アシルオ
キシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルで置換さ
れていてもよいアミノアルコキシ、アルキルで置換され
ていてもよいアミノアルキル、アシルアミノアルキルを
示すか、Ｒ¹ とＲ² とが互いに結合して置換基を有して
いてもよいアルキレン、アルキレンジオキシもしくはベ
ンゼン環を形成する基を示す。

【００１３】Ｒ³ は水酸基、アシルオキシ、アルコキ
シ、アルキルで置換されていてもよいアミノアルコキ
シ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルで置換されて
いてもよいアミノアルキルスルホニルアミノ、アリール
スルホニルアミノを示す。

【００１４】Ｒ⁴ はアルキル、置換基を有していてもよ
いアラルキル、置換基を有していてもよい芳香環基また
は置換基を有していてもよい複素芳香環基（置換基と
は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、水酸基、アルキ
ルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、
ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アシル、アルコキシカ
ルボニル、カルボキシル、アミノ、カルバモイル、アル
キレンジオキシ、シアノアルキル、アルコキシカルボニ
ルアルキル、カルボキシアルキル、カルバモイルアルキ
ル、ハロアルコキシ、アルキルで置換されていてもよい
アミノアルコキシ、アルキルで置換されていてもよいア
ミノアルキル、アシルアミノアルキルから選択される１
〜３個の置換基をいう）を示す。ただし、Ｒ¹ 、Ｒ² が
同一または異なって水素、ハロゲン、アルキル、アルコ
キシ、水酸基、シアノ、ハロアルキル、カルボキシル、
カルバモイル、アルコキシカルボニル、置換基を有して
いてもよいフェニルを示すか、Ｒ¹ とＲ² とが互いに結
合してベンゼン環を形成する基を示し、Ｒ³ が水酸基、
アシルオキシを示し、かつＲ⁴ がアルキル、置換基を有
していてもよい芳香環基または置換基を有していてもよ
い複素芳香環基（置換基とは、ハロゲン、アルキル、ア
ルコキシ、水酸基、アルキルチオ、アルキルスルフィニ
ル、アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、アシル、ア
ルコキシカルボニル、カルボキシル、アルキルで置換さ
れていてもよいアミノ、アルキルで置換されていてもよ
いカルバモイル、アルキレンジオキシ、カルボキシアル
キル、カルバモイルアルキルから選択される１〜３個の
置換基をいう）を示す場合を除く。 ２．式（Ｉ”）：

【００１５】

【化５】 〔式中、各記号は下記に記載の通りである。〕により表
されるケトン化合物（Ｉ''）またはその医薬上許容され
る塩。環状Ｘ’はベンゼン環またはピリジン環を示す。
Ｒ^3Aは水酸基またはアシルオキシを示す。Ｒ^4Aはアルキ
ルで置換されていてもよいアミノアルキルまたはアルキ
ルで置換されていてもよいアシルアミノアルキルを示
す。他の記号は前記にて定義されたものと同義である。

【００１６】３．式（Ｉ’) ：

【化６】 〔式中、各記号は下記に記載の通りである。〕により表
されるケトン化合物（Ｉ’）またはその医薬上許容され
る塩を有効成分とする骨粗鬆症治療剤。

【００１７】Ｚ’は単結合、アルキレン、アルケニレ
ン、アルキニレンまたは−ＮＲ⁵ −を示す。（但し、Ｒ
⁵ は水素、アルキル、アシル、置換基を有していてもよ
いアラルキル、Ｒ⁴'と結合して窒素含有複素環を形成す
る基を示す。）

【００１８】Ｒ⁴'は水素、アルキル、置換基を有してい
てもよいアラルキル、置換基を有していてもよい芳香環
基または置換基を有していてもよい複素芳香環基（置換
基とは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、水酸基、ア
ルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニ
ル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アシル、アルコキ
シカルボニル、カルボキシル、アミノ、カルバモイル、
アルキレンジオキシ、シアノアルキル、アルコキシカル
ボニルアルキル、カルボキシアルキル、カルバモイルア
ルキル、ハロアルコキシ、アルキルで置換されていても
よいアミノアルコキシ、アルキルで置換されていてもよ
いアミノアルキル、アシルアミノアルキルから選択され
る１〜３個の置換基をいう）を示す。

【００１９】環Ｘ’、Ｙ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ は前記にて
定義されたものと同義。ただし、環Ｘ’がピリジン環を
示し、Ｚ’が単結合、アルキレン、アルケニレン、アル
キニレンまたは−ＮＲ⁵ −を示す。（但し、Ｒ⁵ は水
素、アルキル、アシル、置換基を有していてもよいアラ
ルキルを示す。）を示し、Ｒ¹ 、Ｒ² が同一または異な
って水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、水酸基、
シアノ、ハロアルキル、カルボキシル、アミノ、カルバ
モイル、アルコキシカルボニル、置換基を有していても
よいフェニルを示すか、Ｒ¹ とＲ² とが互いに結合して
ベンゼン環を形成する基を示し、Ｒ³ が水酸基、アシル
オキシを示し、かつＲ⁴ が水素、アルキル、置換基を有
していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい
芳香環基または置換基を有していてもよい複素芳香環基
（置換基とは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、水酸
基、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルス
ルホニル、シアノ、ニトロ、アシル、アルコキシカルボ
ニル、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、アルキレン
ジオキシ、カルボキシアルキル、カルバモイルアルキル
から選択される１〜３個の置換基をいう）を示す場合を
除く。

【００２０】本明細書において、各記号は次のことを意
味する。 １．ＺおよびＺ’に関する各記号の意味。アルキレンは
直鎖状、分枝状のいずれでもよく、その炭素数は通常１
〜４であり、具体的にはメチレン、エチレン、トリメチ
レン、プロピレン、テトラメチレンなどが例示される。
アルケニレンは直鎖状、分枝状のいずれでもよく、その
炭素数は通常１〜４であり、具体的にはビニレン、プロ
ペニレン、ブテニレンなどが例示される。アルキニレン
は直鎖状、分枝状のいずれでもよく、その炭素数は通常
１〜４であり、具体的にはエチニレン、プロピニレン、
ブチニレンなどが例示される。Ｚ’のＲ⁵ に関して、ア
ルキルとしては、後記Ｒ¹ およびＲ² に関するアルキル
と同様のものが挙げられる。Ｚ’のＲ⁵ に関して、アシ
ルとしては、後記Ｒ¹ およびＲ² に関するアシルと同様
のものが挙げられる。Ｚ’のＲ⁵ に関して、置換基を有
していてもよいアラルキルとしては、後記Ｒ⁴ 及びＲ⁴'
に関する置換基を有していてもよいアラルキルと同様の
ものが挙げられる。

【００２１】Ｚ’に関してＲ⁴'と結合して形成される窒
素含有複素環としては、複素原子として酸素、硫黄、ま
たは置換していてもよい窒素原子（置換基としては、ア
ルキル、フェニルアルキル、アシルなど）を有していて
もよい５〜７員環であり、ピロリジン、ピペリジン、モ
ルホリン、ピペラジン、４−メチルピペラジンなどが例
示される。

【００２２】２．Ｒ¹ およびＲ² に関する各記号の意
味。ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素をいう。
アルキルは直鎖状または分枝状のいずれでもよく、その
炭素数は通常１〜１０、好ましくは１〜８、さらに好ま
しくは１〜６であり、具体的にはメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第２級ブチ
ル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチルなど
が例示される。

【００２３】アルコキシとは、直鎖状または分枝状のい
ずれでもよく、その炭素数は通常１〜１０、好ましくは
１〜８、さらに好ましくは１〜６であり、具体的にはメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ、イソブトキシ、第２級ブトキシ、第３級ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、オクチルオキシ
などが例示される。

【００２４】ハロアルキルにおけるアルキル部分は直鎖
状、分枝状のいずれでもよく、その炭素数は通常１〜
４、好ましくは１〜３であり、ハロアルキルとしては、
具体的にはフルオロメチル、ジフルオロメチル、ブロモ
メチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、トリフル
オロエチル、ペンタフルオロプロピルなどが例示され
る。

【００２５】アルキルで置換されていてもよいアミノに
おけるアミノは、直鎖状または分枝状で、その炭素数が
好適には炭素数１〜４のアルキルでモノまたはジ置換さ
れていてもよく、また当該アミノは環状であってもよ
い。かかるアミノとしては、具体的にはアミノ、メチル
アミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノなどが例示さ
れる。

【００２６】アルキルで置換されていてもよいカルバモ
イルにおける置換基としてのアルキルは、その炭素数は
通常１〜５、好ましくは１〜３である。また当該アミノ
は環状であってもよい。かかるカルバモイルとしては具
体的にはカルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチル
カルバモイル、モルホリノカルバモイル、などが例示さ
れる。

【００２７】アルコキシカルボニルにおけるアルコキシ
部分は直鎖状、分枝状のいずれでもよく、その炭素数は
１〜４であり、アルコキシカルボニル基としては、具体
的にはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキ
シカルボニル、イソブトキシカルボニル、第３級ブトキ
シカルボニルなどが例示される。

【００２８】置換基を有していてもよいフェニルにおけ
る置換基は、後記Ｒ⁴ に関する置換基を有していてもよ
い芳香環または置換基を有してもよい複素芳香環におけ
る置換と同様のものが例示され、好ましくはアルキル、
ハロゲン、アルコキシ、水酸基、ニトロアルキルで置換
されていてもよいアミノアルコキシ、アルキルで置換さ
れていてもよいアミノアルキル、アシルアミノアルキル
が例示される。かかるフェニルとしては、たとえばクロ
ロフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、ニト
ロフェニル、ジメチルアミノエチルフェニル、ジメチル
アミノプロポキシフェニル、ヒドロキシフェニル、アセ
チルアミノエチルフェニルなどが例示される。

【００２９】アシルは脂肪族アシル、芳香族アシル、複
素環アシルのいずれでもよく、脂肪族アシルとしてはア
ルカノイルが好ましく、特に炭素数２〜５のアルカノイ
ルが好ましい。アシルの具体例としては、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、ピバロイル、ベンゾイル、フロ
イル、テノイル、ニコチノイル、イソニコチルノイなど
が例示される。

【００３０】アルキルで置換されていてもよいスルファ
モイルにおける、置換基としてのアルキルは、直鎖状ま
たは分枝状のいずれでもよく、またモノ置換ジ置換のい
ずれでもよい。当該アルキルの炭素数は通常１〜４、好
ましくは１〜２である。かかるスルファモイルとしては
スルファモイル、メチルスルファモイル、エチルスルフ
ァモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファ
モイルなどが例示される。

【００３１】アルキルチオにおけるアルキルは直鎖状ま
たは分枝状のいずれでもよく、その炭素数は通常１〜
４、好ましくは１〜２であり、アルキルチオとしてはメ
チルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、ブチルチオなどが例示される。

【００３２】アリールチオとしては、具体的にはフェニ
ルチオ、トリルチオ、クロロフェニルチオなどが例示さ
れる。

【００３３】アルキルスルフィニルにおけるアルキルは
直鎖状または分枝状のいずれでもよく、その炭素数は通
常１〜４、好ましくは１〜２であり、アルキルスルフィ
ニルとしてはメチルスルフィニル、エチルスルフィニ
ル、ブチルスルフィニルなどが例示される。

【００３４】アリールスルフィニルとして、具体的には
フェニルスルフィニル、トリルスルフィニル、クロロフ
ェニルスルフィニルなどが例示される。

【００３５】アルキルスルホニルにおけるアルキルは直
鎖状または分枝状のいずれでもよく、その炭素数は通常
１〜４、好ましくは１〜２であり、アルキルスルホニル
としてはメチルスルホニル、エチルスルホニル、ブチル
スルホニルなどが例示される。

【００３６】アリールスルホニルとして、具体的にはフ
ェニルスルホニル、トリルスルホニル、クロロフェニル
スルホニルなどが例示される。

【００３７】アリールオキシとしては、具体的にはフェ
ノキシ、トリルオキシ、クロロフェノキシ、ニトロフェ
ノキシなどが挙げられる。

【００３８】アラルキルオキシとしては、ベンジルオキ
シ、フェニルエトキシ、フェニルブトキシなどが挙げら
れる。

【００３９】ヒドロキシアルキルにおけるアルキル部分
は、直鎖状または分枝状のいずれでもよく、その炭素数
は通常１〜４、好ましくは１〜２であり、ヒドロキシメ
チル、ヒドロキシエチルなどが挙げられる。

【００４０】アシルオキシアルキルにおけるアシル部分
としては前述した如きアシルが挙げられ、またアルキル
部分は、直鎖状または分枝状のいずれでもよく、その炭
素数は通常１〜４、好ましくは１〜２であり、アシルオ
キシアルキルとしてはアセトキシメチル、アセトキシエ
チル、アセトキシブチル、プロピオニルオキシメチル、
ピバロイルオキシメチルなどが挙げられる。

【００４１】アルコキシアルキルにおけるアルコキシ部
分は、直鎖状または分枝状のいずれでもよく、その炭素
数は通常１〜４、好ましくは１〜２であり、またアルキ
ル部分は、直鎖状または分枝状のいずれでもよく、その
炭素数は通常１〜４、好ましくは１〜２であり、アルコ
キシアルキルとしてはメトキシメチル、メトキシエチ
ル、エトキシエチル、メトキシブチルなどが例示され
る。

【００４２】アルキルで置換されていてもよいアミノア
ルコキシにおける置換基としてのアルキルは、モノ置
換、ジ置換のいずれでもよく、また当該アルキルは直鎖
状または分枝状のいずれでもよく、その炭素数は通常１
〜４、好ましくは１〜２であり、またアルコキシ部分
は、直鎖状または分枝状のいずれでもよく、その炭素数
は通常１〜４、好ましくは１〜２である。また、当該ア
ミノアルコキシは環状アミノアルコキシであってもよ
い。当該アミノアルコキシとしてはアミノエトキシ、メ
チルアミノメトキシ、ジメチルアミノエトキシ、１−ピ
ロリジニルメトキシ、ピペリジノメトキシ、モルホリノ
メトキシなどが例示される。

【００４３】アルキルで置換されていてもよいアミノア
ルキルにおける置換基としてのアルキルは、モノ置換、
ジ置換のいずれでもよく、また当該アルキルは直鎖状ま
たは分枝状のいずれでもよく、その炭素数は通常１〜
４、好ましくは１〜２であり、またアルキル部分は、直
鎖状または分枝状のいずれでもよく、その炭素数は通常
１〜４、好ましくは１〜２である。また当該アミノアル
キルは環状アミノアルキルであってもよい。当該アミノ
アルキルとしては、アミノメチル、メチルアミノメチ
ル、ジメチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジメ
チルアミノプロピル、１−ピロリジニルメチル、ピペリ
ジノメチル、モルホリノエチルなどが例示される。

【００４４】アシルアミノアルキルにおける置換基とし
てのアシル部分は、直鎖状または分枝状のいずれでもよ
く、その炭素数は通常２〜４であり、アルカノイルまた
は環上の置換基としてハロゲン、アルキル（炭素１〜
４、好ましくは１〜２の直鎖状または分枝状のアルキ
ル）、アルコキシ（炭素数１〜４、好ましくは１〜２の
直鎖状または分枝状のアルコキシ）、ニトロなどの置換
基を有していてもよいベンゾイルであり、またアルキル
部分は直鎖状または分枝状のいずれでもよく、その炭素
数は通常１〜４、好ましくは１〜２である。当該アシル
アミノアルキルとしては、アセチルアミノメチル、アセ
チルアミノエチル、プロピオニルアミノメチル、プロピ
オニルアミノエチル、ベンゾイルアミノエチルなどが例
示される。

【００４５】Ｒ¹ とＲ² とが互いに結合して形成され
る、置換基を有していてもよいアルキレン、アルキレン
ジオキシおよびベンゼン環を形成する基における置換基
としては、Ｒ¹ ，Ｒ² にあげられたものが包含され、好
ましくは、たとえば次の如きものが好ましいとして例示
される。 ハロゲン（塩素、臭素、フッ素など） アルキル（直鎖状または分枝状のいずれでもよく、そ
の炭素数は通常１〜４、好ましくは１〜２である。） アルコキシ（直鎖状または分枝状のいずれでもよく、
その炭素数は通常１〜４、好ましくは１〜２である。） ハロアルキル（アルキル部分は直鎖状または分枝状の
いずれでもよく、その炭素数は通常１〜４、好ましくは
１〜２である。） 水酸基 シアノ ニトロ アルキルで置換されていてもよいアミノ（アルキル部
分は直鎖状または分枝状のいずれでもよく、その炭素数
は通常１〜４、好ましくは１〜２である。）

【００４６】置換基を有していてもよいアルキレンは炭
素数１〜８のものが好ましく、たとえば、メチレン、エ
チレン、トリメチレン、プロピレン、メチルトリメチレ
ン、ジメチルトリメチレン、メチルテトラメチレン、ジ
メチルテトラメチレン、ジメチルペンタメチレンなどが
例示される。

【００４７】置換基を有していてもよいアルキレンジオ
キシにおけるアルキレンとしては炭素数１〜４のものが
好ましく、当該アルキレンジオキシとしてはメチレンジ
オキシ、エチレンジオキシ、イソプロピリテンジオキシ
などが例示される。

【００４８】置換基を有していてもよいベンゼン環を形
成する基としては、たとえばクロロベンゼン、メチルベ
ンゼン、ヒドロキシベンゼン、メトキシベンゼン、トリ
フルオロメチルベンゼン、シアノベンゼン、ニトロベン
ゼン、ジメチルアミノベンゼンなどが例示される。

【００４９】３．Ｒ³ に関する各記号の意味。アシルオ
キシにおけるアシルとしては、Ｒ¹ およびＲ² に関して
説明した如きものが例示され、アシルオキシとしては、
アセトキシ、プロピオニルオキシ、ベンゾイルオキシな
どが例示される。

【００５０】アルコキシとしては、Ｒ¹ およびＲ² に関
して説明した如きものが例示される。アルキルで置換さ
れていてもよいアルコキシとしては、Ｒ¹ およびＲ² に
関して説明した如きものが例示される。

【００５１】アルキルスルホニルアミノにおけるアルキ
ル部分は、直鎖状または分枝状のいずれでもよく、その
炭素数は通常１〜４、好ましくは１〜２であり、アルキ
ルスルホニルアミノとしてはメチルスルホニルアミノ、
エチルスルホニルアミノ、ブチルスルホニルアミノなど
が挙げられる。

【００５２】アルキルで置換されていてもよいアミノア
ルキルスルホニルアミノにおける置換基としてのアルキ
ルおよびアルキル部分は、それぞれ直鎖状または分枝状
のいずれでもよく、その炭素数は通常１〜４、好ましく
は１〜２であり、アルキル置換は、モノまたはジ置換の
いずれでもよい。かかるアミノアルキルスルホニルアミ
ノとしては、アミノメチルスルホニルアミノ、アミノエ
チルスルホニルアミノ、アミノブチルスルホニルアミ
ノ、メチルアミノエチルスルホニルアミノ、ジメチルア
ミノエチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノプロピル
スルホニルアミノなどが挙げられる。また、当該アミノ
アルキルスルホニルアミノは環状アミノアルキルスルホ
ニルアミノであってもよく、１−ピロリジニルメチルス
ルホニルアミノ、ピペリジノメチルスルホニルアミノな
どが挙げられる。アリールスルホニルアミノとしては、
フェニルスルホニルアミノ、トリルスルホニルアミノ、
クロロフェニルスルホニルアミノなどが挙げられる。

【００５３】４．Ｒ⁴ 、Ｒ^4'に関する各記号の意味。ア
ルキルとしては、Ｒ¹ およびＲ² に関して説明した如き
ものが例示される。

【００５４】置換基を有していてもよいアラルキルにお
ける置換基は、後記Ｒ⁴ に関する置換基を有していても
よい芳香環または置換基を有してもよい複素芳香環にお
ける置換と同様のものが例示され、好ましくはハロゲ
ン、アルキル、アルコキシ、アルキルで置換されていて
もよいアミノアルコキシ、アルキルで置換されていても
よいアミノアルキル、アシルアミノアルキルなどが例示
される。かかるアラルキルとしては、たとえばベンジ
ル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチ
ル、クロロベンジル、メチルベンジル、メトキシフェニ
ルエチル、ジメチルアミノプロポキシベンジル、ジメチ
ルアミノエチルベンジル、アセチルアミノメチルベンジ
ルなどが例示される。

【００５５】置換基を有していてもよい芳香環または置
換基を有してもよい複素芳香環における置換基は、次の
通りである。 (1) フッ素、塩素、臭素などのハロゲン； (2) メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、第３級ブチルなどの炭素数１〜４のア
ルキル； (3) メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシなどの炭
素数１〜４のアルコキシ； (4) 水酸基； (5) メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロ
ピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、第３級ブチル
チオなどのアルキル部分の炭素数１〜４のアルキルチ
オ； (6) メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピ
ルスルフィニルなどのアルキル基部分の炭素数が通常１
〜４のアルキルスルフィニル； (7) メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルス
ルホニルなどのアルキル部分の炭素数が通常１〜４であ
るアルキルスルホニル； (8) トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなどのア
ルキル部分の炭素数が通常１〜４であるハロアルキル； (9) シアノ； (10)ニトロ； (11)アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイルな
どを含む前記の述べたようなアシル； (12)メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシ
カルボニルなどの炭素数１〜４のアルコキシを有するア
ルコキシカルボニル； (13)カルボキシル； (14)アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、１−ピロリ
ジニル、ピペリジノ、モルホリノなどの炭素数１〜４の
アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ； (15)カルバモイル、メチルカルバモイル、エチルカルバ
モイルなどの炭素数１〜４のアルキルでモノまたはジ置
換されていてもよいカルバモイル； (16)メチレンジオキシ、エチレンジオキシなどの炭素数
１〜４のアルキレンを有するアルキレンジオキシ； (17)シアノメチル、シアノエチル、シアノプロピル、シ
アノブチルなどの、アルキル部分が直鎖状または分枝状
のいずれでもよく、その炭素数が通常の１〜４であるシ
アノアルキル； (18)メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルエ
チルなどの、アルキル部分およびアルコキシ部分がそれ
ぞれ直鎖状または分枝状のいずれでもよく、その炭素数
が通常１〜４であるアルコキシカルボニルアルキル； (19)カルボキシメチル、１−カルボキシエチル、２−カ
ルボキシエチルなどのアルキル基部分が直鎖状または分
枝状のいずれでもよく、その炭素数が通常１〜４のアル
キル基を有するカルボキシアルキル； (20)カルバモイルメチル、１−カルバモイルエチル、２
−カルバモイルエチルなどのその炭素数が１〜４のアル
キルを有するカルバモイルアルキル； (21)クロロエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフル
オロエトキシなどのアルコキシ部分が直鎖状、分枝状の
いずれでもよく、その炭素数が通常１〜４、好ましくは
１〜２であるハロアルコキシ； (22)ジメチルアミノメトキシ、ジエチルアミノメトキ
シ、ジブチルアミノメトキシ、ジメチルアミノエトキ
シ、ジエチルアミノプロポキシなどのアルキルで置換さ
れていてもよいアミノアルコキシ； (23)アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミ
ノメチル、ジメチルアミノエチル、エチルアミノメチ
ル、ジメチルアミノプロピルなどの、アルキル部分およ
び置換基としてのアルキルは直鎖状または分枝状のいず
れでもよく、その炭素数が通常１〜４であり、置換基と
してのアルキルはモノまたはジ置換のいずれでもよい、
アルキルで置換されていてもよいアミノアルキル； (24)アセチルアミノメチル、アセチルアミノエチル、プ
ロピオニルアミノメチル、プロピオニルアミノエチル、
ベンゾイルアミノエチルなどの、アルキル部分が直鎖状
または分枝状のいずれでもよく、その炭素数が通常１〜
４、好ましくは１〜２であり、アシル部分は前述のアシ
ル基と同様であるアシルアミノアルキル。

【００５６】かかる置換基は１〜３個にて置換される。
かかる置換基を有していてもよい芳香環および複素芳香
環の具体例としては、ベンジル、フェニルエチル、フェ
ニルプロピル、フェニル、ナフチル、インデニル、チエ
ニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、
チアゾリル、オキサゾリル、インドリル、ピリジル、ピ
ラジル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、チオ
ナフテン−２または３−イルなどが例示される。

【００５７】本発明化合物は必要により医薬上許容され
うる塩とされる。その塩としては、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、リン酸などの無機酸との付加塩、マレイン酸、フ
マル酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン
酸などの有機酸との付加塩、ナトリム、カリウム、カル
シウム、マグネシウム、アルミニウムなどの金属との
塩、アンモニウムなどのアルカリとの塩があげられる。
また、水和物（１／２水和物、１水和物、２水和物、３
／２水和物等）も本発明に包含される。

【００５８】本発明化合物で不斉炭素を有する場合に
は、光学活性体およびそれらの混合物も本発明の範囲に
含まれる。

【００５９】本発明において、化合物（Ｉ）および
（Ｉ’）の製造法は次の通りである。なお、以下の説明
において化合物（Ｉ’）は化合物（Ｉ''）をも包含する
概念として使用される。

【００６０】方法１：Ｒ³ が水酸基である化合物（Ｉ）
および（Ｉ’）の製造 （１）式：

【化７】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物（II）、または式

【００６１】

【化８】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物（II’）をポリリン酸、五酸化リンなどの脱水剤
の存在下、脱水閉環反応を行うことにより製造できる。
反応条件としては特に限定されるものではなく、必要に
よりベンゼン、トルエン、キシレンなどの溶媒の存在
下、５０〜１５０℃、１０分〜５時間反応を行う。

【００６２】（２）式：

【化９】 （式中、Ｒ⁶ はメチル、エチルなどの低級アルキル基を
示し、他の各記号は前記と同義である。）により表され
る化合物（III ）、または式

【００６３】

【化１０】 （式中、Ｒ⁶ はメチル、エチルなどの低級アルキル基を
示し、他の各記号は前記と同義である。）により表され
る化合物（III ' ）をメタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソプロピルアルコール、ブタノールなどのア
ルコール溶媒中、塩基（ナトリウムメトキサイド、カリ
ウム第３級ブトキサイド、水素化ナトリウム、トリエチ
ルアミンなど）の存在下、０〜１００℃、５分〜５時間
反応を行うことにより製造できる。

【００６４】（３）方法１−（１）または１−（２）に
より製造される式

【化１１】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物（IV）、または式

【００６５】

【化１２】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物（IV' ）において、Ｒ⁴ またはＲ⁴'が置換されて
いてもよいアミノアルコキシにより置換された芳香環基
または複素芳香環基である化合物は、Ｒ⁴ またはＲ⁴'が
クロロアルコキシなどのハロアルコキシにより置換され
た芳香環基または複素芳香環基である化合物をそれ自体
公知のアミノ化反応に付すことにより製造される。

【００６６】（４）化合物（IV）または（IV’）におい
て、Ｒ⁴ またはＲ⁴'がカルボキシルもしくはカルボキシ
アルキルにより置換された芳香環基または複素芳香環基
である化合物は、Ｒ⁴ またはＲ⁴'がシアノ、アルキルで
置換されていてもよいカルバモイル、アルコキシカルボ
ニル、シアノアルキル、カルバモイルアルキルもしくは
アルコキシカルボニルアルキルなどのカルボキシルに導
きうる基により置換された芳香環基または複素芳香環基
である化合物をそれ自体公知の加水分解反応に付すこと
により製造される。

【００６７】方法２：ＺがＮＲ⁵ である化合物（Ｉ’）
の製造 式：

【化１３】 （式中、Ｒ⁷ は水素原子またはメチル、エチルなどの低
級アルキル基を示し、他の各記号は前記と同義であ
る。）により表される化合物（Ｖ’）と式

【００６８】

【化１４】 （式中、Ｒ⁵ およびＲ⁴'は前記と同義である。）により
表される化合物（VI’）とを反応させることにより製造
できる。

【００６９】Ｒ⁷ が低級アルキル基の場合、反応は適当
な溶媒（反応を阻害しない限りいかなるものでもよく、
たとえばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭
化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホ
ルムなどのハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、イソプロピルアルコール、エチレ
ングリコール、ジエチレングリコールなどのアルコール
類およびこれらの任意の混合溶媒）中または溶媒の非存
在下、塩基（トリエチルアミン、水素化ナトリウム、ナ
トリウムメトキサイド、カリウム第３級ブトキサイド、
炭酸カリウムなど）の存在下または非存在下において行
われる。反応温度も特に限定されるものでもなく、通常
室温から２００℃で５分〜１０時間で反応は進行する。

【００７０】Ｒ⁷ が水素原子の場合、反応はジシクロヘ
キシルカルボジイミドなどの脱水剤の存在下に行うか、
またはチオニルクロライド、ｐ−トルエンスルホニルク
ロライド、メタンスルホニルクロライド、クロロ炭酸エ
ステルなどと一旦活性エステルとした後、行われる。

【００７１】方法３：Ｒ³ がアシルオキシである化合物
（Ｉ）および（Ｉ’）の製造 化合物（IV）または（IV’）をそれ自体公知のアシル化
反応に付すことにより製造される。アシル化剤としては
酸ハライド、酸無水物が好ましい。

【００７２】方法４：Ｒ³ がアルコキシ、アルキルで置
換されていてもよいアミノアルコキシである化合物
（Ｉ）および（Ｉ’）の製造 化合物（IV）または（IV’）とアルキルハライド、アミ
ノアルキルハライド、アルキルアミノアルキルハライ
ド、ジアルキルアミノアルキルハライドまたは環状アミ
ノアルキルハライドとを脱酸剤（炭酸カリウム、水酸化
ナトリウム、水酸化カルシウム、ナトリウムメトキシ
ド、トリエチルアミン、ピリジンなど）の存在下に反応
に不活性な溶媒（トルエン、メタノール、エタノール、
ジメチルホルムアミド、アセトン、ジオキサンなど）
中、室温から１５０℃の間の温度で反応させることによ
り製造される。

【００７３】方法５：Ｒ³ がアルキルスルホニルアミ
ノ、アルキルで置換されていてもよいアミノアルキルス
ルホニルアミノまたはアリールスルホニルアミノである
化合物（Ｉ）および（Ｉ’）の製造

【００７４】式

【化１５】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物（VII ）と化学式

【００７５】

【化１６】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物（ VII’）と式

【００７６】

【化１７】 Ｒ⁸ −ＳＯ₂ −Ｈａｌ （VIII） 〔式中、Ｒ⁸ はアルキル、アルキルで置換されていても
よいアミノアルキル（すなわち、アミノアルキル、アル
キルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、環状
アミノアルキル）、アリールまたはハロアルキルを、Ｈ
ａｌはハロゲンを示す。〕により表される化合物（VII
I）とを脱酸剤（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
水素ナトリウム、ジメチルアミン、トリエチルアミン、
ピリジン、キノリンなど）の存在下に、反応に不活性な
溶媒（トルエン、メチレンクロライド、クロロホルム、
ジクロロエタン、ピリジン、ジメチルホルムアミドな
ど）中、−１０℃から１００℃の温度で反応させること
により製造される。スルホニルハライド剤(VIII)の量お
よび反応条件を適宜選択することによりモノ置換体また
はビス置換体のいずれかを優位に合成することができ
る。

【００７７】ハロアルキルスルホニルハライドである化
合物（VIII）との反応では脱ハロゲン化水素反応が生
じ、ハロアルケニルスルホニルアミノ体が生成すること
がある。これらハロアルキルスルホニルアミノ体または
ハロアルケニルスルホニルアミノ体（たとえばビス（ビ
ニルスルホニル）アミノ体）は、それ自体公知のアミノ
化反応に付すことによりＲ³ がアルキルで置換されてい
てもよいアミノアルキルスルホニルアミノである化合物
が製造される。

【００７８】その他、本発明に関する化合物（Ｉ）およ
び（Ｉ’）は同様に公知の方法またはそれ自体公知の方
法により製造される。このようにして得られる本発明に
関するケトン化合物は再結晶法、クロマトグラフ法、蒸
留などの常法を単独または組み合わせることにより単離
精製することができる。ラセミ化合物は所望により、た
とえば光学活性な酸（酒石酸、ジアセチル酒石酸、タル
トロン酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸など）を作
用させて光学活性体に分割することができる。あるいは
光学活性なクロマトグラフ法を用いることにより光学活
性体に分割することができる。また、光学活性原料化合
物を用いて所望する立体配置を有する化合物を立体選択
的に得ることもできる。

【００７９】本発明に関するケトン化合物は必要により
塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸との付加
塩またはマレイン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、
酒石酸、メタンスルホン酸などの有機酸との付加塩、ナ
トリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アル
ミニウムなどの金属との塩またはアンモニウムなどのア
ルカリとの塩など医薬上許容されうる塩とすることがで
きる。

【００８０】本発明において原料として用いられる化合
物（II）は一般式

【化１８】 （式中、Ｒ⁹ は水素原子またはメチル、エチルなどの低
級アルキル基を示し、他の各記号は前記と同義であ
る。）により表される化合物（IX）、（IX’）を炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナト
リウムなどの水溶液中またはテトラヒドロフラン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、ナトリウムメ
トキサイド、カリウム第３級ブトキサイド、トリエチル
アミン、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、式

【００８１】

【化１９】 （式中、Ａはハロゲン原子（前記と同義）またはメタン
スルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ
基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などのスル
ホン酸残基を示し、他の各記号は前記と同義である。）
により表される化合物（Ｘ）または（Ｘ’）と０〜１０
０℃、５分〜２０時間反応させることにより製造するこ
とができる。

【００８２】また、原料化合物である化合物（III ）
は、化合物（II）を通常の方法を用いてエステル化して
製造することができる。また、他の原料化合物もそれ自
体公知の方法により合成することができる。

【００８３】

【作用】本発明化合物（Ｉ）および（Ｉ’）は、マウス
あるいはラットの大腿骨あるいは頭頂骨を用いたin vit
roの骨吸収活性測定系において、強い骨吸収抑制作用を
示し、また細胞毒性は弱く、かつ、担癌マウスあるいは
担癌ラットに誘発される高カルシウム血症（血清中のカ
ルシウム濃度の上昇）を抑制する作用を有し、安全性の
高い骨粗鬆症治療剤として有用である。

【００８４】

【発明の効果】次に、本発明に関する化合物の骨吸収抑
制作用の測定法および結果を示す。骨吸収抑制作用（in vitro ) マウス大腿骨を用いた in vitro における骨吸収抑制作
用は以下の方法に従い測定した。

【００８５】３〜６週齢の雄性ＩＣＲマウスの大腿骨を
無菌的に摘出し、１０％熱不活化牛胎仔血清、ペニシリ
ンＧカリウム１００単位／ml、硫酸カナマイシン６０μ
ｇ／mlおよび０．１５％炭酸水素ナトリウムを含むハロ
Ｆ１２培地（以下、培養液と称する）にて、骨髄腔を洗
浄した後、骨に付着する柔組織をよく取り除いて培養に
用いた。

【００８６】試験化合物は、一旦ジメチルスルホキサイ
ドに溶解し、１０mg／mlの溶液を調製し、これを培養液
で１０００倍に希釈し、１０μｇ／mlの溶液を得た。

【００８７】試験化合物を添加した培養液１．２mlを用
いて、ＩＣＲマウス大腿骨を２４穴プレートにて６日間
５％炭酸ガス、９５％空気の条件下にて培養を行い、培
養終了後に培養上清を回収し、培養上清中に遊離したカ
ルシウム量を、オルトクレゾールフタレインを用いるキ
レート法により定量した。

【００８８】試験化合物の骨吸収抑制作用は、試験化合
物未添加の場合の大腿骨の培養を対照として、以下の式
により求めた。

【００８９】

【数１】

【００９０】なお、本実験は各群４例で実施した。ま
た、対照群には、試験化合物を添加した場合と同量のジ
メチルスルホキサイドのみを加えて培養を行った。結果
を表１に示す。

【００９１】

【表１】 第 １ 表 ───────────────────────── 試 験 用 量 骨吸収抑制活性 化合物 （μｇ／ml） （% Inhibition) ───────────────────────── 実施例８の １ １１．４ 化合物 １０ ４４．５ 実施例９の １ ２０．２ 化合物 １０ ４２．０ 製造例１の １ ２７．６ 化合物 １０ ３２．３ ─────────────────────────

【００９２】本発明に関する化合物（Ｉ）および
（Ｉ’）およびそれらの医薬上許容されうる塩は、その
ままもしくは薬学的に許容されうる担体、賦形剤、崩壊
剤、結合剤、滑沢剤、増量剤、希釈剤、溶解補助剤など
と混合し、常法に従い調剤することにより、錠剤、散
剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、シロップ剤、注射剤、
軟膏剤、坐剤などの種々の製剤として患者に投与でき
る。投与量は投与対象、投与ルート、症状などにより異
なるが、通常成人一日当たり経口投与で１〜１０００m
g、また経鼻、静脈、直腸投与で０．１〜１００mgが適
当であり、これを１回または数回に分けて投与すること
ができる。

【００９３】製剤処方例 本発明の化合物５mgを含有する錠剤は、次の処方により
調製することができる。 実施例１の化合物 ５mg 結晶セルロース ６５mg コーンスターチ ２５mg タルク ４mg ステアリン酸マグネシウム １mg 全 量 １００mg 上記組成を十分に混合し、造粒後、乾燥し打錠機にて１
錠１００mgの錠剤とする。

【００９４】

【実施例】本発明をさらに詳述するために以下に実施例
をあげるが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。 実施例１ （１）メタノール３０ml、金属ナトリウム０．７ｇにて
ナトリウムメトキサイドを調製し、氷冷下チオサリチル
酸メチル５．０ｇを加えた。次いでα−ブロモ−４−
（３−クロロプロポキシ）アセトフェノン９．２ｇを徐
々に加え、０℃で１時間、更に２０℃で１時間反応させ
た。析出した結晶を濾取し、水洗後、メタノールより精
製し、２−〔４−（３−クロロプロポキシ）フェナシル
チオ〕安息香酸メチルを得た。融点１０３℃。

【００９５】（２）２−〔４−（３−クロロプロポキ
シ）フェナシルチオ〕安息香酸メチル３．２ｇ、メタノ
ール３０ml、２Ｎ−ナトリウムメトキサイドのメタノー
ル液４．２mlを、３０℃で１０分間撹拌し、黄色の溶液
とした。冷却下、酢酸水溶液にて中和し、析出した黄色
結晶を濾取し水洗後、エタノール−酢酸エチル混液より
精製し、２−〔４−（３−クロロプロポキシ）ベンゾイ
ル〕−３−ヒドロキシベンゾチオフェンを得た。融点８
５〜８７℃。

【００９６】（３）２−〔４−（３−クロロプロポキ
シ）ベンゾイル〕−３−ヒドロキシベンゾチオフェン
２．５ｇ、５０％ジメチルアミン水溶液３．３ｇ、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml、ヨウ化第一銅０．１ｇ
の混液を４０℃で１０時間攪拌後、溶媒を減圧にて留去
し、残留物に水１０mlを加え、炭酸水素ナトリウムで中
和した。遊離した油状物をクロロホルムで抽出し、クロ
ロホルムを留去後、残留した結晶をマレイン酸を用いて
塩とし、酢酸エチル、エタノールの混液より精製し、２
−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベンゾイ
ル〕−３−ヒドロキシベンゾチオフェン・マレイン酸塩
を得た。融点１５０〜１５２℃。

【００９７】実施例２ ５０％ジメチルアミンの代わりにモルホリンを用いる以
外は、上記実施例１の（３）と同様にして、２−〔４−
（３−モルホリノプロポキシ）ベンゾイル〕−３−ヒド
ロキシベンゾチオフェン・マレイン酸塩を得た。融点１
４８〜１５０℃。

【００９８】実施例３ メタノール６０ｍｌ、金属ナトリウム２．１ｇにてナト
リウムメトキサイドを調製し、これに氷冷下チオサリチ
ル酸メチル５ｇを加え、次いでＮ−アセチル−４−クロ
ロアセチルフェネチルアミン７．２ｇを徐々に加えた
後、３０℃で３時間撹拌した。酢酸水溶液にて中和し、
析出した結晶を濾取、水洗し、エタノールより精製し
て、２−〔４−（２−アセチルアミノエチル）ベンゾイ
ル〕−３−ヒドロキシベンゾチオフェンを得た。融点１
７２〜１７４℃。

【００９９】実施例４ Ｎ−アセチル−４−クロロアセチルフェネチルアミンの
代わりに２−メチル−２−（４−クロロアセチル）フェ
ニルアセトアミドを用いる以外は、上記実施例１４と同
様にして、２−メチル−４’−（３−ヒドロキシベンゾ
チオフェン−２−カルボニル）フェニルアセトアミドを
得た。融点１７５〜１７６℃。

【０１００】実施例５ ２−メチル−４’−（３−ヒドロキシベンゾチオフェン
−２−カルボニル）フェニルアセトアミド４．３ｇ、水
酸化ナトリウム４．３ｇ、水４３ｍｌ、エタノール２０
ｍｌの混液を３時間還流させた。溶媒を留去後、水を加
え、塩酸で中和した。このとき遊離したアメ状物をクロ
ロホルムで抽出し、クロロホルムを留去後、ジクロロエ
タンより精製し、２−メチル−４’−（３−ヒドロキシ
ベンゾチオフェン−２−カルボニル）フェニル酢酸を得
た。融点１６２〜１６４℃。

【０１０１】実施例６ （１）２−メルカプトニコチン酸１０ｇおよび炭酸カリ
ウム１７．８ｇを水１００ｍｌに溶解し、０℃でフェナ
シルクロライド１３．９ｇをテトラヒドロフラン５０ｍ
ｌに溶解し、滴下した。０℃で５時間攪拌後、反応液を
トルエンで２度洗浄し、水層を酢酸酸性にした。析出し
た結晶を濾取後、エタノールで再結晶し、黄色結晶の２
−フェナシルチオニコチン酸１１．４ｇを得た。融点１
６８〜１７３℃。

【０１０２】（２）２−フェナシルチオニコチン酸６．
７ｇをポリリン酸６７ｇに加え、１００℃で３０分間攪
拌した。反応液を水に注ぎ、析出した結晶を濾取後、メ
タノールから再結晶し、黄色結晶の２−ベンゾイル−３
−ヒドロキシチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン２９ｇを得
た。融点１１５〜１１６℃。

【０１０３】（３）２−ベンゾイル−３−ヒドロキシチ
エノ〔２，３−ｂ〕ピリジン６ｇ、炭酸カリウム９．７
ｇ、２−ジメチルアミノエチルクロライド３．７ｇ、ア
セトン６０ｍｌの混液を２４時間還流し放冷後、反応液
を濾過し、濾液を濃縮して残留物をカラムクロマトグラ
フィーにて精製し、酢酸エチル中マレイン酸塩とし、２
−ベンゾイル−３−（２−ジメチルアミノ）エトキシチ
エノ〔２，３−ｂ〕ピリジン・マレイン酸塩を得た。融
点１０７〜１１０℃。

【０１０４】実施例７ ２−ジメチルアミノエチルクロライドの代わりに３−ジ
メチルアミノプロピルクロライドを用いる以外は、上記
実施例１８と同様にして、２−ベンゾイル−３−（３−
ジメチルアミノ）プロポキシチエノ〔２，３−ｂ〕ピリ
ジン・マレイン酸塩を得た。融点９１〜９３℃。

【０１０５】実施例８ ２−ベンゾイル−３−ヒドロキシチエノ〔２，３−ｂ〕
ピリジンの代わりに２−（４−クロロベンゾイル）−３
−ヒドロキシチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジンを用いる以
外は、実施例１８と同様にして、２−（４−クロロベン
ゾイル）−３−（２−ジメチルアミノ）エトキシチエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン・マレイン酸塩を得た。融点１
１３〜１１５℃。

【０１０６】実施例９ ３−アミノ−２−ベンゾイル−６−イソプロピルフロ
〔２，３−ｂ〕ピリジン１．４ｇ、クロロホルム１０ｍ
ｌ、トリエチルアミン０．６ｇの溶液に、氷冷下メタン
スルホニルクロライド０．６８ｇを４０分間かけて滴下
し、１０℃で２時間、３０℃で１時間反応させた後、水
を加えて分液し、クロロホルム層を分離後、クロロホル
ムを留去し、残留物をトルエンで抽出した。トルエンを
留去した後、エタノールにより精製し、２−ベンゾイル
−６−イソプロピル−３−メタンスルホニルアミノフロ
〔２，３−ｂ〕ピリジンを得た。融点１６６〜１６７
℃。

【０１０７】実施例１０ ３−アミノ−２−ベンゾイル−６−イソプロピルチエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン２．９ｇ、クロロホルム３０ｍ
ｌ、トリエチルアミン２．２ｇの溶液に、氷冷下メタン
スルホニルクロライド２．４ｇを３０分間かけて滴下
し、４０℃で２時間反応させた後、水を加えた。クロロ
ホルム層を分離後、クロロホルムを留去し、残留物をカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、３−Ｎ，Ｎ−ビス
（メタンスルホニル）アミノ−２−ベンゾイル−６−イ
ソプロピルチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジンを得た。融点
１３６〜１３８℃。

【０１０８】実施例１１ （１）３−アミノ−２−ベンゾイル−６−イソプロピル
フロ 〔２，３−ｂ〕ピリジン１９．４ｇ、クロロホルム１５
０ｍｌ、トリエチルアミン３１．３ｇの溶液に、氷冷下
２−クロロエチルスルホニルクロライド２５ｇを加え、
上記実施例２２と同様にして反応させ、処理し、３−
Ｎ，Ｎ−ビス（ビニルスルホニル）アミノ−２−ベンゾ
イル−６−イソプロピルフロ〔２，３−ｂ〕ピリジンを
得た。融点１３３〜１３６℃。

【０１０９】（２）３−Ｎ，Ｎ−ビス（ビニルスルホニ
ル）アミノ−２−ベンゾイル−６−イソプロピルフロ
〔２，３−ｂ〕ピリジン２．５ｇ、クロロホルム２０ｍ
ｌ、ジエチルアミン１．３ｇの溶液をを室温にて２４時
間撹拌し、溶媒を留去後、イソプロピルエーテルを加え
て結晶化させた。濾取後、イソプロピルアルコールより
精製し、２−ベンゾイル−３−（２−ジエチルアミノ）
エチルスルホニルアミノ−６−イソプロピルフロ〔２，
３−ｂ〕ピリジンを得た。融点１４６℃。

【０１１０】実施例１２ ジエチルアミンの代わりに１−メチルピペラジンを用い
る以外は、上記実施例２３の（２）と同様にして、２−
ベンゾイル−３−（２−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）エチル）スルホニルアミノ−６−イソプロピルフロ
〔２，３−ｂ〕ピリジンを得た。融点１６３℃。

【０１１１】実施例１３ ジエチルアミンの代わりにピロリジンを用いる以外は、
実施例２３の（２）と同様にして、２−ベンゾイル−３
−（２−（１−ピロリジニル）エチル）スルホニルアミ
ノ−６−イソプロピルフロ〔２，３−ｂ〕ピリジンを得
た。融点２０９℃。

【０１１２】実施例１４ （１）３−アセトキシ−２−ベンゾイル−６−メチルチ
エノ〔２，３−ｂ〕ピリジン３．９ｇ、メチレンクロラ
イド５０ｍｌの溶液を氷冷し、これにｍ−クロロ過安息
香酸３．０ｇを加え、室温で５時間撹拌後、反応液を炭
酸水素ナトリウム水及び飽和食塩水で洗浄した。溶媒を
留去し、残留物をエタノールより精製し、３−アセトキ
シ−２−ベンゾイル−６−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕
ピリジン−Ｎ−オキシドを得た。融点１３０〜１３３
℃。

【０１１３】（２）３−アセトキシ−２−ベンゾイル−
６−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−Ｎ−オキシ
ド２．５ｇ、無水酢酸２５ｍｌを９０℃で３時間反応さ
せた後、溶媒を留去し、残留物をクロロホルムに溶解さ
せ水洗した。クロロホルムを留去後、エタノールより精
製し、２−アセトキシ−６−アセトキシメチル−２−ベ
ンゾイルチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジンを得た。融点８
６〜８９℃。

【０１１４】（３）２−アセトキシ−６−アセトキシメ
チル−２−ベンゾイルチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン
１．０ｇ、水酸化カリウム０．３３ｇ、エタノール１０
ｍｌ、水１０ｍｌの混液を室温で２時間撹拌し、酢酸で
中和した後、溶媒を留去した。残留物をクロロホルムで
抽出し、水洗し、クロロホルムを留去した後、エタノー
ルより精製し、２−ベンゾイル−３−ヒドロキシ−６−
ヒドロキシメチルチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジンを得
た。融点１１８〜１２０℃。

【０１１５】製造例１ ２−ピペリジノカルボニルメチルチオニコチン酸４．９
ｇをアセトニトリル３０mlに溶解し、１，８−ジアザビ
シクロ〔５，４，０〕ウンデク−７−エン２．７ｇ、ヨ
ウ化メチル３．０ｇを加え室温にて２４時間反応させ
た。アセトニトリルを留去後、トルエンにて抽出し、水
および炭酸水素ナトリウム水にて洗浄、トルエンを留去
すると油状物として粗製のメチルエステル体４ｇを得
た。これにメタノール１０ml、２Ｎ−ナトリウムメトキ
サイドメタノール液７mlを加え、３０分間還流させた。
メタノールを留去し、水を加えて溶解、酢酸にて中和し
て結晶を析出させた。濾取後、含水メタノールより精製
し、３−ヒドロキシ−２−ピペリジノカルボニルチエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジンを得た。融点９９〜１０１℃。

【０１１６】本発明を実施例を含む明細書により具体的
に説明したが、特に実施例は本発明の精神と範囲に反し
ない限り、種々に変更、修飾することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 千葉 健治 埼玉県入間市小谷田３丁目７番25号 吉富 製薬株式会社東京研究所内 (72)発明者 天野 雄策 埼玉県入間市小谷田３丁目７番25号 吉富 製薬株式会社東京研究所内

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、各記号は下記に記載の通りである。〕により表
   されるケトン化合物またはその医薬上許容される塩。環
   Ｘはピリジン環を示す。Ｙは酸素原子、硫黄原子を示
   す。Ｚは単結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニ
   レンを示す。Ｒ¹ 、Ｒ² は同一または異なって水素、ハ
   ロゲン、アルキル、アルコキシ、水酸基、シアノ、ハロ
   アルキル、カルボキシル、アルキルで置換されていても
   よいアミノ、アルキルで置換されていてもよいカルバモ
   イル、アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよ
   いフェニル、ニトロ、アシル、アルキルで置換されてい
   てもよいスルファモイル、アルキルチオ、アリールチ
   オ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ア
   ルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールオキ
   シ、アラルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、アシルオ
   キシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルで置換さ
   れていてもよいアミノアルコキシ、アルキルで置換され
   ていてもよいアミノアルキル、アシルアミノアルキルを
   示すか、Ｒ¹ とＲ² とが互いに結合して置換基を有して
   いてもよいアルキレン、アルキレンジオキシもしくはベ
   ンゼン環を形成する基を示す。Ｒ³ は水酸基、アシルオ
   キシ、アルコキシ、アルキルで置換されていてもよいア
   ミノアルコキシ、アルキルスルホニルアミノ、アルキル
   で置換されていてもよいアミノアルキルスルホニルアミ
   ノ、アリールスルホニルアミノを示す。Ｒ⁴ はアルキ
   ル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有
   していてもよい芳香環基または置換基を有していてもよ
   い複素芳香環基（置換基とは、ハロゲン、アルキル、ア
   ルコキシ、水酸基、アルキルチオ、アルキルスルフィニ
   ル、アルキルスルホニル、ハロアルキル、シアノ、ニト
   ロ、アシル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、ア
   ルキルで置換されていてもよいアミノ、アルキルで置換
   されていてもよいカルバモイル、アルキレンジオキシ、
   シアノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カル
   ボキシアルキル、カルバモイルアルキル、ハロアルコキ
   シ、アルキルで置換されていてもよいアミノアルコキ
   シ、アルキルで置換されていてもよいアミノアルキル、
   アシルアミノアルキルから選択される１〜３個の置換基
   をいう）を示す。ただし、Ｒ¹ 、Ｒ² が同一または異な
   って水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、水酸基、
   シアノ、ハロアルキル、カルボキシル、カルバモイル、
   アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいフェ
   ニルを示すか、Ｒ¹ とＲ² とが互いに結合してベンゼン
   環を形成する基を示し、Ｒ³ が水酸基、アシルオキシを
   示し、かつＲ⁴ がアルキル、置換基を有していてもよい
   芳香環基または置換基を有していてもよい複素芳香環基
   （置換基とは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、水酸
   基、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルス
   ルホニル、シアノ、ニトロ、アシル、アルコキシカルボ
   ニル、カルボキシル、アルキルで置換されていてもよい
   アミノ、アルキルで置換されていてもよいカルバモイ
   ル、アルキレンジオキシ、カルボキシアルキル、カルバ
   モイルアルキルから選択される１〜３個の置換基をい
   う）を示す場合を除く。
2. 【請求項２】 下記の化合物から選ばれる請求項１記載
   のケトン化合物またはその医薬上許容される塩。 ・２−（４−クロロベンゾイル）−３−（２−ジメチル
   アミノ）エトキシチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン ・２−ベンゾイル−６−イソプロピル−３−メタンスル
   ホニルアミノフロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
3. 【請求項３】 式（Ｉ”）： 【化２】 〔式中、各記号は下記に記載の通りである。〕により表
   されるケトン化合物またはその医薬上許容される塩。環
   Ｘ’はベンゼン環またはピリジン環を示す。Ｙは酸素原
   子、硫黄原子を示す。Ｒ¹ 、Ｒ² は同一または異なって
   水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、水酸基、シア
   ノ、ハロアルキル、カルボキシル、アルキルで置換され
   ていてもよいアミノ、アルキルで置換されていてもよい
   カルバモイル、アルコキシカルボニル、置換基を有して
   いてもよいフェニル、ニトロ、アシル、アルキルで置換
   されていてもよいスルファモイル、アルキルチオ、アリ
   ールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニ
   ル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリー
   ルオキシ、アラルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、ア
   シルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルで
   置換されていてもよいアミノアルコキシ、アルキルで置
   換されていてもよいアミノアルキル、アシルアミノアル
   キルを示すか、Ｒ¹ とＲ² とが互いに結合して置換基を
   有していてもよいアルキレン、アルキレンジオキシもし
   くはベンゼン環を形成する基を示す。Ｒ^3Aは水酸基また
   はアシルオキシを示す。Ｒ^4Aはアルキルで置換されてい
   てもよいアミノアルキルまたはアルキルで置換されてい
   てもよいアシルアミノアルキルを示す。
4. 【請求項４】 式（Ｉ’) ： 【化３】 〔式中、各記号は下記に記載の通りである。〕により表
   されるケトン化合物またはその医薬上許容される塩を有
   効成分とする骨粗鬆症治療剤。環Ｘ’はベンゼン環また
   はピリジン環を示す。Ｙは酸素原子、硫黄原子を示す。
   Ｚ’は単結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレ
   ンまたは−ＮＲ⁵ −を示す。（但し、Ｒ⁵ は水素、アル
   キル、アシル、置換基を有していてもよいアラルキル、
   Ｒ⁴'と結合して窒素含有複素環を形成する基を示す。）
   Ｒ¹ 、Ｒ² は同一または異なって水素、ハロゲン、アル
   キル、アルコキシ、水酸基、シアノ、ハロアルキル、カ
   ルボキシル、アルキルで置換されていてもよいアミノ、
   アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、アルコ
   キシカルボニル、置換基を有していてもよいフェニル、
   ニトロ、アシル、アルキルで置換されていてもよいスル
   ファモイル、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルス
   ルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニ
   ル、アリールスルホニル、アリールオキシ、アラルキル
   オキシ、ヒドロキシアルキル、アシルオキシアルキル、
   アルコキシアルキル、アルキルで置換されていてもよい
   アミノアルコキシ、アルキルで置換されていてもよいア
   ミノアルキル、アシルアミノアルキルを示すか、Ｒ¹ と
   Ｒ² とが互いに結合して置換基を有していてもよいアル
   キレン、アルキレンジオキシもしくはベンゼン環を形成
   する基を示す。Ｒ³ は水酸基、アシルオキシ、アルコキ
   シ、アルキルで置換されていてもよいアミノアルコキ
   シ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルで置換されて
   いてもよいアミノアルキルスルホニルアミノ、アリール
   スルホニルアミノを示す。Ｒ⁴'は水素、アルキル、置換
   基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していて
   もよい芳香環基または置換基を有していてもよい複素芳
   香環基（置換基とは、ハロゲン、アルキル、アルコキ
   シ、水酸基、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、ア
   ルキルスルホニル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ア
   シル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アミノ、カ
   ルバモイル、アルキレンジオキシ、シアノアルキル、ア
   ルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、カ
   ルバモイルアルキル、ハロアルコキシ、アルキルで置換
   されていてもよいアミノアルコキシ、アルキルで置換さ
   れていてもよいアミノアルキル、アシルアミノアルキル
   から選択される１〜３個の置換基をいう）を示す。ただ
   し、環Ｘ’がピリジン環を示し、Ｚ’が単結合、アルキ
   レン、アルケニレン、アルキニレンまたは−ＮＲ⁵ −を
   示す。（但し、Ｒ⁵ は水素、アルキル、アシル、置換基
   を有していてもよいアラルキルを示す。）を示し、
   Ｒ¹ 、Ｒ² が同一または異なって水素、ハロゲン、アル
   キル、アルコキシ、水酸基、シアノ、ハロアルキル、カ
   ルボキシル、アミノ、カルバモイル、アルコキシカルボ
   ニル、置換基を有していてもよいフェニルを示すか、Ｒ
   ¹ とＲ² とが互いに結合してベンゼン環を形成する基を
   示し、Ｒ³ が水酸基、アシルオキシを示し、かつＲ⁴ が
   水素、アルキル、置換基を有していてもよいアラルキ
   ル、置換基を有していてもよい芳香環基または置換基を
   有していてもよい複素芳香環基（置換基とは、ハロゲ
   ン、アルキル、アルコキシ、水酸基、アルキルチオ、ア
   ルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、ニ
   トロ、アシル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ア
   ミノ、カルバモイル、アルキレンジオキシ、カルボキシ
   アルキル、カルバモイルアルキルから選択される１〜３
   個の置換基をいう）を示す場合を除く。
5. 【請求項５】 ケトン化合物またはその医薬上許容され
   る塩が下記の化合物から選ばれる請求項４記載の骨粗鬆
   症治療剤。 ・２−（４−クロロベンゾイル）−３−（２−ジメチル
   アミノ）エトキシチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン ・２−ベンゾイル−６−イソプロピル−３−メタンスル
   ホニルアミノフロ〔２，３−ｂ〕ピリジン ・３−ヒドロキシ−２−ピペリジノカルボニルチエノ
   〔２，３−ｂ〕ピリジン