JPH0586376B2 - - Google Patents
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- JPH0586376B2 JPH0586376B2 JP59504070A JP50407084A JPH0586376B2 JP H0586376 B2 JPH0586376 B2 JP H0586376B2 JP 59504070 A JP59504070 A JP 59504070A JP 50407084 A JP50407084 A JP 50407084A JP H0586376 B2 JPH0586376 B2 JP H0586376B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
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- A61N2005/1098—Enhancing the effect of the particle by an injected agent or implanted device
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Description
背景技術
本発明は腫瘍の放射線療法に関し、更に詳しく
は動物、特に人間の腫瘍を増感（sensitize）する
のに適した治療用医薬組成物及び治療方法に関す
る。上記組成物は腫瘍を放射線に対してより敏感
にし、腫瘍性細胞を殺すのに必要な放射線量を顕
著に減らし、同時に腫瘍部位のはるかに多くの組
織に対して放射線照射を可能とする。 従来の放射線増感剤は例えば抗フイラリア剤、
ミソニダゾールのような低酸素細胞の増感剤であ
つたが、これらは人体に用いた場合に神経毒性を
有するという複雑性を示す。５−ハロゲン化ピリ
ミジン類は低酸素細胞増感剤とは相異し、その作
用機構は全く相異する。我々は培養された哺乳動
物の細胞を、ブロモ−2′−デオキシウリジン
（BrdU）又は他のハロゲン化されたチミジン誘
導体に曝露すると、これらの細胞をＸ線照射して
増感して得られるDNA中に、その化合物を取り
込むことを見い出した。BrdUは急速に異化、分
解し、急速に成長する新形成を感作するには、そ
の臨床効果は限定されたものであつた。 我々は５−クロロ−2′−デオキシシチジン
（CldC）は、ヌクレオシドホスホリラーゼによる
分解を防止する４−アミノ基の存在により容易に
は分解せず、相当するdU類とは異なる酵素によ
つて同化（anabolize）されることを見い出した。
更にCldCはCldUよりも細胞毒性が少ない。 本発明の目的は急速にしろ徐々にしろ成長する
悪性の腫瘍に対して容易に分解、異化されない安
定な選択的な細胞増感剤の１種であつて、Ｘ線ビ
ーム（又は他の放射線源）を腫瘍組織部位に、例
えば1/4程度の顕著に少ない放射線量を照射して
も同程度の腫瘍殺りく効果を有し、何らその下部
組織に損傷を与えない細胞増感剤を提供すること
にある。換言すれば、従来の照射方法に比べて、
本発明の増感物質及び方法を用いる場合には、正
常組織にはこれまで以上の損傷を与えることな
く、より攻撃的に腫瘍性組織を殺すことが可能と
なる。 本発明の目的は皮膚病巣に対しては例えば紫外
線、近可視光線（313nm）を用いて、固形腫瘍に
対してはＸ線、γ線、β線、中性子線、その他の
放射線を用いて、治療する医薬組成物を提供する
ことにある。 本発明の他の目的は開示された医薬組成物を用
いて、悪性腫瘍が転移侵入する可能性のある部位
を放射線、特にＸ線に対して増感することにあ
る。 緩やかに攻撃的な治療により、特に増感剤組成
物の前に或いは共に５−フルオロ−2′−デオキシ
ウリジン（FdU）及びＮ−（ホスホンアセチル）
−Ｌ−アスパルテート（PALA）により治療する
ことにより毒性が現われる場合には、放射線治療
の終りにチミジン又はデオキシシチジンの２つの
非毒性代謝産物を患者に与えるのが良い。これに
より化学療法剤の毒性効果が中和もしくは消され
ることにより、薬物治療の不利な効果がもしあれ
ば軽減される。 本発明の方法は、まず第１にＸ線又はγ線（例
えばCoからの）照射と共に用いられる。また皮
膚病巣に対しては紫外線、近可視光線（313nm）
を用いることが有効で、更にβ線、中性子線、そ
の他の放射線も有効である。増感作用の分子基底
（molecular basis）は紫外線（260nm）、近可視
光線（313nm）、（共に非透過性）、及びＸ線、γ
線照射において明確に確立されている。 発明の要約 放射線療法が必要な腫瘍を有する患者は、一態
様において、好ましくは徐放ベースで、５−クロ
ロ−２−デオキシシチジン及び／又は５−クロロ
−2′−ハロ−2′−デオキシシチジン（ハロ＝フル
オロ、クロロ、ブロモ又はヨウ素であり、好まし
くはクロロである）を投与される。デオキシシチ
ジン化合物は好ましくはテトラハイドロウリジン
（H4Ｕ）及び／又は2′−デオキシテトラハイドロ
ウリジン（dH4Ｕ）のような脱アミノ防止剤と共
に、腫瘍組織中に腫瘍組織を放射線に対して十分
増感する量存在するまでの期間、投与される。最
も好適には、CldCと競合する代謝産物を低下さ
せる前処理システムを適用するか、或いは同じ目
的のために特別の治療食を用いる。薬物治療を中
断し、放射線療法が照射された腫瘍組織を殺すに
必要で、一方、その下部組織には顕著な損傷を与
えないか減少する範囲の投与量で開始される。も
し増感過程で毒性が発現したら、放射線治療に続
いて直ちに患者にチミジン又はデオキシシチジン
を投与し、選択的な腫瘍殺りくに悪影響を及ぼす
ことなく毒性を消すのが好ましい。 ５−CldC及びH4Ｕ又はdH4Ｕの必要量を医薬
的に調製した組成物のみならず、５−Cl−2′−ハ
ロ−2′−dC又は５−ハロ−2′−ハロ−2′−dUの必
要量を含有する医薬組成物についても述べる。 他の態様において、患者に５−クロロ、５−ブ
ロモ若しくは５−ヨード−2′−ハロ−2′−デオキ
シウリジン化合物、好ましくはハロ＝フルオロ、
クロロ又はヨードで、特にハロ＝クロロである５
−ブロモ又は５−ヨード化合物が投与される。こ
の場合はデオキシウリジン基はアミノ基を含んで
いないので、脱アミノ基を防止する必要はない
（これについては後で詳しく述べる）。従つてデオ
キシウリジン化合物と共にH4Ｕ及び／又はdH4
Ｕを投与する必要はない。 デオキシウリジンの５−ハロゲン化類はその急
速な異化及び全般的な毒性のために腫瘍の増感剤
としての用途は限定されていた。この問題に対す
る一つのアプローチとして、デオキシシチジン
（dC）又は2′−ハロ−2′−デオキシシチジンの５
−ハロゲン化類が用いられ、これらは脱アミノ化
されなければ異化されない。人体の血清中で非常
に活性なシチジンデアミナーゼ（CD）による脱
アミノ化を防止するために、本発明においてはこ
の酵素の有効なインヒビターであるテトラハイド
ロウリジン（H4Ｕ）を、デオキシシチジン化合
物と共に又はほぼ同時に投与することが好まし
い。 我々の以前の酵素動力学の研究によれば、５−
ブロモ−2′−デオキシシチジン（BrdC）及び５
−ヨード−2′−デオキシシチジン（IdC）は異化
を避けるアプローチにおいて適当でなかつた。そ
の理由はこれらの化合物はデオキシシチジンキナ
ーゼに対して不活性な基質であるから。BrdCと
は異なり、クロロデオキシシチジン（CldC）は
その同化にヌクレオシドレベルで脱アミノ化を必
要としない。この化合物は哺乳動物のデオキシシ
チジンキナーゼに関して適当なKm値（56μM）、
BrdCは400μM、dCは2μM、を有しているからで
ある。HEp−２細胞を用いた研究によれば、
CldC（＋H4Ｕ）は次のように代謝する。 CldC １→ CldCMP ２→ CldUMP ３→→
CldUTP ４→ DNA （１＝デオキシシチジン
キナーゼ、２＝デオキシシチジレートデアミナー
ゼ（dCMPD）、３＝チミジレートキナーゼ、４
＝DNAポリメラーゼ） これらの４種の酵素は多くの人間の腫瘍中にお
いて付活される。例えば人間の悪性腫瘍中の
dCMPDの活性は正常組織中の活性に比べて20〜
80倍も高い。 HEp−２細胞を用いたＸ線照射研究において
は3.4〜3.7倍の線量増大効果が見られた。細胞は
新規なピリミジン合成のインヒビター、Ｎ−（ホ
スホンアセチル）−Ｌ−アスパルテート（PALA）
及び５−フルオロデオキシウリジン（FdU）と
共にそれぞれ20時間及び５時間、前培養され、次
いで0.1又は0.2mMのCldC及びH4Ｕ（100μM）の
存在下で64時間培養された。この条件ではDNA
中のチミジンに代ってCldUの置換が40〜50％発
生した。薬物を投与した未照射の細胞に対して10
±４〜12±５％の生存率が得られた。FdUより
DNA及び腫瘍選択性の大きいチミジレートシン
セターゼのインヒビターも本発明の範囲に含まれ
る。CldC及びその代謝産物は脱アミノ化が起こ
らない限り毒性ではない。CldCはハイレベルの
dCMPDを有する腫瘍中で優先的にCldUMPに変
換され、次いで更にCldUTPに同化され、放射線
増感化のみならず選択的腫瘍毒性化される。これ
は恐らくCldUTPによりリボヌクレオシドジホス
フエートレダクターゼが抑制されたからと考えら
れる。 CD及びdCMPDを抑制するdH4Ｕの添加によ
り、DNA中にCldCだけを加えることによる放射
線増感作用の研究が可能となつた。しかし上記し
たように、５−ヨードもしくは５−ブロモ−2′−
ハロ−dU誘導体の場合には、これらは脱アミノ
化の問題を有しないので、dH4Ｕ（又はH4Ｕ）を
使用する必要はない。 本発明を実施するにおいて好適に使用される化
合物は、その略号及び構造式と共に第１表に示し
た。５−クロロデオキシシチジン（CldC）は
Calbiochem−Behringから得られ、文献中に抗
ウイルス剤（抗ヘルペス剤）として記載されてい
る。Fox，Mekras，Bagwell及びGreerら、「抗
ヘルペス活性の失活を伴うことなくデオキシシチ
ジンの５−ハロゲン化類の細胞毒性を選択的に拮
抗するデオキシシチジンの能力」、抗菌剤化学療
法、22巻、No.３、431〜441頁（1982年９月）を参
照。De Clercqらは細胞培養研究においてCldCを
用いた（ガンの治療における使用は示されていな
い）。CldCを示すデータは用いられた系では顕著
ではなかつた。「５−置換−2′−デオキシシチジ
ン及びシトシンアラビノシドの腫瘍細胞成長の抑
制活性におけるデオキシシチジンキナーゼの役
割」、J.Balzarini及びDe Clercq，Erik，
Molecular Pharmacology、第23巻、175〜181頁
（1982年）を参照。 ５−クロロ、５−ブロモ若しくは５−ヨード−
2′−ハロ−2′−デオキシウリジン誘導体のみなら
ず、５−クロロ−2′−ハロ−2′−デオキシシチジ
ン類は、Codington，Doerr及びFoxによる、J.
Org.Chem.，29，558（1964）の「ヌクレオシド、
XV，2′−フルオロチミジン、2′−フルオロデ
オキシウリジン及び他の2′−ハロゲノ−2′−デオ
キシヌクレオシド類の合成」に記載された方法に
より製造できる。 テトラハイドロウリジン（H4Ｕ）はメリーラ
ンド州、ベセスダにある国立ガン研究所の医薬開
発部から入手でき、その合成法はHanzeによる、
J.Amer.Chem.Soc.89 6720〜6725（1967）の「ピ
リミジンヌクレオシド類の接触的還元」に記載さ
れている。2′−デオキシテトラハイドロウリジン
（dH4Ｕ）はシチジンデアミナーゼを抑制し、加
リン酸反応を受けた場合にはデオキシシチジレー
トデアミナーゼをも抑制する。H4Ｕ及びdH4Ｕ
の合成は米国特許第4017606（Hanzeら）に開示さ
れている。我々の知る限りでは、dH4Ｕは腫瘍の
治療において、デオキシシチジン類と共に使用さ
れたことはない。 ５−フルオロデオキシウリジン（FdU）はシ
グマケミカル社から入手できる公知の抗腫瘍剤で
あり、５−フルオロデオキシシチジン（FdC）も
有用であり、腫瘍に対してより大きな選択性を有
している。FdCはこれ迄腫瘍の放射線増感には使
用されたことがなく、Fox，J.J.，Wempen，I.
及びDuschinsky，R.による、第４回生化学国際
会議の講事録15，６頁（1958）の「５−フルオロ
シトシンのヌクレオシド類」に従つて合成でき
る。本発明の実施においては、それはテトラハイ
ドロウリジンと共に投与される。 Ｎ−（ホスホンアセチル）−Ｌ−アスパルテート
は単独で又は５−フルオロウラシル（５−FUra）
と共に、抗腫瘍剤として使用されているが、放射
線と共に腫瘍細胞を予め処理するために用いられ
たことはない。PALAはメリーランド州、ベセス
ダの国立ガン研究所の医薬開発部から入手でき
る。 前処理の目的はピリミジンの生合成の新たな方
法を抑制することにある。 ヘルペス又はヘルペス様のウイルスの治療にお
ける５−トリフルオロメチル−2′−デオキシシチ
ジン（F3methyl dC）とテトラハイドロウリジン
（H4Ｕ）の使用は米国特許第4210638（Sheldon
Greer）に記載されている。
は動物、特に人間の腫瘍を増感（sensitize）する
のに適した治療用医薬組成物及び治療方法に関す
る。上記組成物は腫瘍を放射線に対してより敏感
にし、腫瘍性細胞を殺すのに必要な放射線量を顕
著に減らし、同時に腫瘍部位のはるかに多くの組
織に対して放射線照射を可能とする。 従来の放射線増感剤は例えば抗フイラリア剤、
ミソニダゾールのような低酸素細胞の増感剤であ
つたが、これらは人体に用いた場合に神経毒性を
有するという複雑性を示す。５−ハロゲン化ピリ
ミジン類は低酸素細胞増感剤とは相異し、その作
用機構は全く相異する。我々は培養された哺乳動
物の細胞を、ブロモ−2′−デオキシウリジン
（BrdU）又は他のハロゲン化されたチミジン誘
導体に曝露すると、これらの細胞をＸ線照射して
増感して得られるDNA中に、その化合物を取り
込むことを見い出した。BrdUは急速に異化、分
解し、急速に成長する新形成を感作するには、そ
の臨床効果は限定されたものであつた。 我々は５−クロロ−2′−デオキシシチジン
（CldC）は、ヌクレオシドホスホリラーゼによる
分解を防止する４−アミノ基の存在により容易に
は分解せず、相当するdU類とは異なる酵素によ
つて同化（anabolize）されることを見い出した。
更にCldCはCldUよりも細胞毒性が少ない。 本発明の目的は急速にしろ徐々にしろ成長する
悪性の腫瘍に対して容易に分解、異化されない安
定な選択的な細胞増感剤の１種であつて、Ｘ線ビ
ーム（又は他の放射線源）を腫瘍組織部位に、例
えば1/4程度の顕著に少ない放射線量を照射して
も同程度の腫瘍殺りく効果を有し、何らその下部
組織に損傷を与えない細胞増感剤を提供すること
にある。換言すれば、従来の照射方法に比べて、
本発明の増感物質及び方法を用いる場合には、正
常組織にはこれまで以上の損傷を与えることな
く、より攻撃的に腫瘍性組織を殺すことが可能と
なる。 本発明の目的は皮膚病巣に対しては例えば紫外
線、近可視光線（313nm）を用いて、固形腫瘍に
対してはＸ線、γ線、β線、中性子線、その他の
放射線を用いて、治療する医薬組成物を提供する
ことにある。 本発明の他の目的は開示された医薬組成物を用
いて、悪性腫瘍が転移侵入する可能性のある部位
を放射線、特にＸ線に対して増感することにあ
る。 緩やかに攻撃的な治療により、特に増感剤組成
物の前に或いは共に５−フルオロ−2′−デオキシ
ウリジン（FdU）及びＮ−（ホスホンアセチル）
−Ｌ−アスパルテート（PALA）により治療する
ことにより毒性が現われる場合には、放射線治療
の終りにチミジン又はデオキシシチジンの２つの
非毒性代謝産物を患者に与えるのが良い。これに
より化学療法剤の毒性効果が中和もしくは消され
ることにより、薬物治療の不利な効果がもしあれ
ば軽減される。 本発明の方法は、まず第１にＸ線又はγ線（例
えばCoからの）照射と共に用いられる。また皮
膚病巣に対しては紫外線、近可視光線（313nm）
を用いることが有効で、更にβ線、中性子線、そ
の他の放射線も有効である。増感作用の分子基底
（molecular basis）は紫外線（260nm）、近可視
光線（313nm）、（共に非透過性）、及びＸ線、γ
線照射において明確に確立されている。 発明の要約 放射線療法が必要な腫瘍を有する患者は、一態
様において、好ましくは徐放ベースで、５−クロ
ロ−２−デオキシシチジン及び／又は５−クロロ
−2′−ハロ−2′−デオキシシチジン（ハロ＝フル
オロ、クロロ、ブロモ又はヨウ素であり、好まし
くはクロロである）を投与される。デオキシシチ
ジン化合物は好ましくはテトラハイドロウリジン
（H4Ｕ）及び／又は2′−デオキシテトラハイドロ
ウリジン（dH4Ｕ）のような脱アミノ防止剤と共
に、腫瘍組織中に腫瘍組織を放射線に対して十分
増感する量存在するまでの期間、投与される。最
も好適には、CldCと競合する代謝産物を低下さ
せる前処理システムを適用するか、或いは同じ目
的のために特別の治療食を用いる。薬物治療を中
断し、放射線療法が照射された腫瘍組織を殺すに
必要で、一方、その下部組織には顕著な損傷を与
えないか減少する範囲の投与量で開始される。も
し増感過程で毒性が発現したら、放射線治療に続
いて直ちに患者にチミジン又はデオキシシチジン
を投与し、選択的な腫瘍殺りくに悪影響を及ぼす
ことなく毒性を消すのが好ましい。 ５−CldC及びH4Ｕ又はdH4Ｕの必要量を医薬
的に調製した組成物のみならず、５−Cl−2′−ハ
ロ−2′−dC又は５−ハロ−2′−ハロ−2′−dUの必
要量を含有する医薬組成物についても述べる。 他の態様において、患者に５−クロロ、５−ブ
ロモ若しくは５−ヨード−2′−ハロ−2′−デオキ
シウリジン化合物、好ましくはハロ＝フルオロ、
クロロ又はヨードで、特にハロ＝クロロである５
−ブロモ又は５−ヨード化合物が投与される。こ
の場合はデオキシウリジン基はアミノ基を含んで
いないので、脱アミノ基を防止する必要はない
（これについては後で詳しく述べる）。従つてデオ
キシウリジン化合物と共にH4Ｕ及び／又はdH4
Ｕを投与する必要はない。 デオキシウリジンの５−ハロゲン化類はその急
速な異化及び全般的な毒性のために腫瘍の増感剤
としての用途は限定されていた。この問題に対す
る一つのアプローチとして、デオキシシチジン
（dC）又は2′−ハロ−2′−デオキシシチジンの５
−ハロゲン化類が用いられ、これらは脱アミノ化
されなければ異化されない。人体の血清中で非常
に活性なシチジンデアミナーゼ（CD）による脱
アミノ化を防止するために、本発明においてはこ
の酵素の有効なインヒビターであるテトラハイド
ロウリジン（H4Ｕ）を、デオキシシチジン化合
物と共に又はほぼ同時に投与することが好まし
い。 我々の以前の酵素動力学の研究によれば、５−
ブロモ−2′−デオキシシチジン（BrdC）及び５
−ヨード−2′−デオキシシチジン（IdC）は異化
を避けるアプローチにおいて適当でなかつた。そ
の理由はこれらの化合物はデオキシシチジンキナ
ーゼに対して不活性な基質であるから。BrdCと
は異なり、クロロデオキシシチジン（CldC）は
その同化にヌクレオシドレベルで脱アミノ化を必
要としない。この化合物は哺乳動物のデオキシシ
チジンキナーゼに関して適当なKm値（56μM）、
BrdCは400μM、dCは2μM、を有しているからで
ある。HEp−２細胞を用いた研究によれば、
CldC（＋H4Ｕ）は次のように代謝する。 CldC １→ CldCMP ２→ CldUMP ３→→
CldUTP ４→ DNA （１＝デオキシシチジン
キナーゼ、２＝デオキシシチジレートデアミナー
ゼ（dCMPD）、３＝チミジレートキナーゼ、４
＝DNAポリメラーゼ） これらの４種の酵素は多くの人間の腫瘍中にお
いて付活される。例えば人間の悪性腫瘍中の
dCMPDの活性は正常組織中の活性に比べて20〜
80倍も高い。 HEp−２細胞を用いたＸ線照射研究において
は3.4〜3.7倍の線量増大効果が見られた。細胞は
新規なピリミジン合成のインヒビター、Ｎ−（ホ
スホンアセチル）−Ｌ−アスパルテート（PALA）
及び５−フルオロデオキシウリジン（FdU）と
共にそれぞれ20時間及び５時間、前培養され、次
いで0.1又は0.2mMのCldC及びH4Ｕ（100μM）の
存在下で64時間培養された。この条件ではDNA
中のチミジンに代ってCldUの置換が40〜50％発
生した。薬物を投与した未照射の細胞に対して10
±４〜12±５％の生存率が得られた。FdUより
DNA及び腫瘍選択性の大きいチミジレートシン
セターゼのインヒビターも本発明の範囲に含まれ
る。CldC及びその代謝産物は脱アミノ化が起こ
らない限り毒性ではない。CldCはハイレベルの
dCMPDを有する腫瘍中で優先的にCldUMPに変
換され、次いで更にCldUTPに同化され、放射線
増感化のみならず選択的腫瘍毒性化される。これ
は恐らくCldUTPによりリボヌクレオシドジホス
フエートレダクターゼが抑制されたからと考えら
れる。 CD及びdCMPDを抑制するdH4Ｕの添加によ
り、DNA中にCldCだけを加えることによる放射
線増感作用の研究が可能となつた。しかし上記し
たように、５−ヨードもしくは５−ブロモ−2′−
ハロ−dU誘導体の場合には、これらは脱アミノ
化の問題を有しないので、dH4Ｕ（又はH4Ｕ）を
使用する必要はない。 本発明を実施するにおいて好適に使用される化
合物は、その略号及び構造式と共に第１表に示し
た。５−クロロデオキシシチジン（CldC）は
Calbiochem−Behringから得られ、文献中に抗
ウイルス剤（抗ヘルペス剤）として記載されてい
る。Fox，Mekras，Bagwell及びGreerら、「抗
ヘルペス活性の失活を伴うことなくデオキシシチ
ジンの５−ハロゲン化類の細胞毒性を選択的に拮
抗するデオキシシチジンの能力」、抗菌剤化学療
法、22巻、No.３、431〜441頁（1982年９月）を参
照。De Clercqらは細胞培養研究においてCldCを
用いた（ガンの治療における使用は示されていな
い）。CldCを示すデータは用いられた系では顕著
ではなかつた。「５−置換−2′−デオキシシチジ
ン及びシトシンアラビノシドの腫瘍細胞成長の抑
制活性におけるデオキシシチジンキナーゼの役
割」、J.Balzarini及びDe Clercq，Erik，
Molecular Pharmacology、第23巻、175〜181頁
（1982年）を参照。 ５−クロロ、５−ブロモ若しくは５−ヨード−
2′−ハロ−2′−デオキシウリジン誘導体のみなら
ず、５−クロロ−2′−ハロ−2′−デオキシシチジ
ン類は、Codington，Doerr及びFoxによる、J.
Org.Chem.，29，558（1964）の「ヌクレオシド、
XV，2′−フルオロチミジン、2′−フルオロデ
オキシウリジン及び他の2′−ハロゲノ−2′−デオ
キシヌクレオシド類の合成」に記載された方法に
より製造できる。 テトラハイドロウリジン（H4Ｕ）はメリーラ
ンド州、ベセスダにある国立ガン研究所の医薬開
発部から入手でき、その合成法はHanzeによる、
J.Amer.Chem.Soc.89 6720〜6725（1967）の「ピ
リミジンヌクレオシド類の接触的還元」に記載さ
れている。2′−デオキシテトラハイドロウリジン
（dH4Ｕ）はシチジンデアミナーゼを抑制し、加
リン酸反応を受けた場合にはデオキシシチジレー
トデアミナーゼをも抑制する。H4Ｕ及びdH4Ｕ
の合成は米国特許第4017606（Hanzeら）に開示さ
れている。我々の知る限りでは、dH4Ｕは腫瘍の
治療において、デオキシシチジン類と共に使用さ
れたことはない。 ５−フルオロデオキシウリジン（FdU）はシ
グマケミカル社から入手できる公知の抗腫瘍剤で
あり、５−フルオロデオキシシチジン（FdC）も
有用であり、腫瘍に対してより大きな選択性を有
している。FdCはこれ迄腫瘍の放射線増感には使
用されたことがなく、Fox，J.J.，Wempen，I.
及びDuschinsky，R.による、第４回生化学国際
会議の講事録15，６頁（1958）の「５−フルオロ
シトシンのヌクレオシド類」に従つて合成でき
る。本発明の実施においては、それはテトラハイ
ドロウリジンと共に投与される。 Ｎ−（ホスホンアセチル）−Ｌ−アスパルテート
は単独で又は５−フルオロウラシル（５−FUra）
と共に、抗腫瘍剤として使用されているが、放射
線と共に腫瘍細胞を予め処理するために用いられ
たことはない。PALAはメリーランド州、ベセス
ダの国立ガン研究所の医薬開発部から入手でき
る。 前処理の目的はピリミジンの生合成の新たな方
法を抑制することにある。 ヘルペス又はヘルペス様のウイルスの治療にお
ける５−トリフルオロメチル−2′−デオキシシチ
ジン（F3methyl dC）とテトラハイドロウリジン
（H4Ｕ）の使用は米国特許第4210638（Sheldon
Greer）に記載されている。
【化】
【化】
使用された略号を以下に示す。
CD， シチジン−デオキシシチジンデアミナ
ーゼ； CHO ，チヤイニーズハムスター卵巣細胞； CldC，５−クロロ−2′−デオキシシチジン； CldCMP，５−クロロ−2′−デオキシシチジン−
5′−モノホスフエート； CldUMP，５−クロロ−2′−デオキシウリジン−
5′−モノホスフエート； dC， デオキシシチジン； dCK， デオキシシチジンキナーゼ； dCMPD，デオキシシチジレートデアミナーゼ； dH4Ｕ，2′−デオキシテトラハイドロウリジン； dT， チミジン； dU， 2′−デオキシウリジン； dUMP，2′−デオキシウリジン−5′−モノホスフ
エート； FdC ，５−フルオロ−2′−デオキシシチジン； FdU ，５−フルオロ−2′−デオキシウリジン； FdUMP，５−フルオロ−2′−デオキシウリジン
−5′−モノホスフエート； F3methyl dC，５−トリフルオロメチル−2′−デ
オキシシチジン； FUra， ５−フルオロウラシル； HEp−２，人間の類表皮腫の喉頭カルシノーマ
細胞； H4Ｕ，テトラハイドロウリジン； TK， チミジンキナーゼ； TS， チミジレートシンセターゼ； TTP， チミジン−5′−トリホスフエート。 特に何らかの理論に拘束されたくないが、dH4
Ｕ，H4Ｕと共に投与した場合のCldCの放射線増
感剤としての考えられる作用機構について次の様
に考える。ヌクレオシド類の全身的異化作用から
防ぐため低濃度のテトラハイドロウリジンによ
り、CldCのみならずBrdC及びIdCも高レベルの
シチジンデアミナーゼを有する腫瘍に対して選択
的な放射線増感剤として作用すると推定される。
高濃度のH4Ｕでは、CldCは腫瘍部位において、
高レベルのデオキシシチジンキナーゼ及びdCMP
デアミナーゼを有するCldUMPに優先的に変換
される。CldUTPに同化される場合は、CldUTP
によるリボヌクレオシドレダクターゼの抑制作用
による選択的腫瘍毒性のみならず、更にDNA中
にCldUの合体により腫瘍の放射線増感作用が生
ずる。選択性の原因は加速されたDNA合成のみ
ならず、この方法に必須の腫瘍中のキー酵素の付
活にもある。更に腫瘍の上に重なつた放射線の集
束を用いた通例の選択性も発生する。このアプロ
ーチは照射の直後にデオキシシチジン及びチミジ
ンを与えることにより、救済を受けやすい。マウ
スを用いた代表的な照射実験は例えば８〜10時間
毎に、30〜36期間、CldC＋H4Ｕを腹腔内に注射
することを含む。最終目的はDNAの両鎖にCldC
を実質的に合体させることにある。dH4Ｕを使用
することにより、細胞のDNA中にCldCを合体で
きる。しかしこの場合は、腫瘍中のdCキナーゼ
の付活を促進しようとのみしている腫瘍に対する
選択性はやや小さくなる。 実施例 ５−クロロデオキシシチジン（CldC）及びテ
トラハイドロウリジン（H4Ｕ）の組合せが放射
線増感に有効か否かを調べる目的で、これらの試
薬をHEp−２細胞を用いて試験した。これらの
細胞は我々のモデルシステムから選ばれ、高レベ
ルのデオキシシチジンキナーゼ（dCK）、シチジ
ンデアミナーゼ（CD）及びデオキシシチジレー
トデアミナーゼ（dCMPD）活性並びにCldCの確
立された放射線増感剤であるCldUTPへの代謝変
換に必要な酵素的プロフイールを有している。
TMPキナーゼ及びDNAポリメラーゼも腫瘍中で
高められ、この高位は更に優先的にCldUを腫瘍
DNA中へ合体を確実にする。 以下に述べる実験の多くは一投与量の照射（通
常は500又は600rads）のみにより行われた。かか
る限定されたデータから正確に投与増加効果を計
算することはできないが、同一実験において代謝
産物と代謝拮抗物質の多くの異なる組合せをテス
トする目的でこのような実験を行つた。当然、低
投与量でのみ見られる重要な特徴は不明である。
しかし、このアプローチにより最適な範囲を見い
出すことができた。増感効果は500又は600radsで
より顕著であることを見い出した。以下に増感効
果の数例を示す予備的実験を示す。 メトトレキセートと共に投与されたCldC（及び
H4Ｕ）、保存品並びにDNA−及びターゲツト指
向フオームのCldUは2.0倍の増大（強化）比率を
示す。これは第１図より明らかである。この効果
は66％の生存能力で得られた。 次のシリーズの実験において、CldC＋H4Ｕの
投与の前に、細胞を新規なピリミジン生合成のイ
ンヒビター、Ｎ−（ホスホンアセチル）−Ｌ−アス
パルテート（PALA）により予め処理する。
PALAはアスパルテートトランスカルバミラーゼ
の優れたインヒビターであり、細胞内ピリミジン
プールの減少を引き起こす。LiangらはPALAを
フルオロウラシル（FUra）の前に投与すると、
両者は相乗効果を発揮することを発見した。これ
らの研究者はこの相乗的な相互作用はPALAを培
養された細胞においてはdUMPプールが著しく
減少することに基づくものと推測した。dUMP
プールの減少により、TTPの低下したレベルを
導くチミジレートシンセターゼのFdUMPの抑制
作用が高められる。これによりCldUのDNAへの
合体への競争が少なくなり、dCMPDの活性がよ
り大きくなる。これが放射線療法においてPALA
及びFdUの組合せを使用する原理である。更に
細胞内ピリミジン生合成を減らすことにより、
PALAはCldCをCldUTPへ活性化する競合物質
を減らす。 最近の実験において、６時間に亘るFdUの前
処理に先立つて、PALAを12〜20時間投与した。
EvansらはFdUMPプールがFdU又はFUraの投
与した後も持続することを示した。FdUの６時
間の前処理に比較して、HEp−２細胞をCldC＋
H4Ｕ及びFdUに48時間照射した場合、何らCldC
＋H4Ｕによる放射線増感作用により大きな増大
効果は見られず、単に細胞毒性がより大きくなつ
たのみであつた。上述の前処理スケジユールに鑑
み、CldCの濃度を低下（0.6mMから0.2mMへ）
させ、より優れたＸ線増感効果を得ることができ
た。この結果を第２図に示す。CldCは0.2mMで、
12.4％±5.1％（±S.E.）の生存能力と、3.6の投
与増強効果を示したが、0.6mMの濃度では3.0倍
の投与増加しか見られなかつた。第３図に示す実
験において、更にCldCの濃度を低くする努力を
したが、0.05mMの濃度で増感効果は認められな
くなつた。操作工程数を最小にするため、細胞を
単一前処理としてPALA及びFdUに21時間照射
したが、生存能力が著しく失なわれ（生存能力
1.6％）、放射線増感効果にも好結果は得られなか
つた（1.9投与増大）。以前の9.8％±4.0％（±S.
E.）の生存能力の実験条件と同様の条件により、
3.8倍の投与増強効果が得られた。 PALA及びFdUの前処理を用いる原理は、
CldC＋H4Ｕにより、大きな放射線増感効果を得
ることにある。しかし我々のアプローチはPALA
及びフッ素化ピリミジン類は化学療法との組合せ
において有効な物質であるという事実により強化
された。dCMPデアミナーゼの高レベルに基づく
腫瘍部位でのCldCMPのCldUMPへの変換は、
FdCの場合のような腫瘍指向毒性の一例である。
CldC療法におけるターゲツト酵素はCldUTPに
より抑制されると思われるヌクレオシドジフオス
フエートレダクターゼであると推測される。
FdUよりもFdCによる前処理は現在、CldC，H4
Ｕ及びPALAによる動物系の放射線増感作用を失
うことなく、腫瘍及びDNA指向の毒性のより大
きな達成手段と考えられている。 第４図に要約された実験はCldCを用いた我々
の第２のアプローチを示す。即ちDNAにおける
CldCだけの（CldUへ予め脱アミノ化することな
く）合体による照射効果を調べた。これはdH4Ｕ
により行われた。丁度dH4UMPがデオキシシチ
ジン及びデオキシシチジレートデアミナーゼの両
方を抑制するように。もし脱アミノ化の両部位が
ブロツクされたら、唯一のCldCMPへの同化ルー
トはCldCTPヘリン酸化されることである。この
最初の実験で、CldC及びdH4Ｕを用いて1.8倍の
投与増強効果が得られた。 引き続く実験において、３−デアザウリジンを
用いて競合するdCTPプールを低下させる方法を
調べた。デアザウリジンはCTPシンセターゼの
優れたインヒビターであり、本実験においては増
感作用を高めるものとは思われなかつた。第５図
の棒グラフより、CldC、dH4Ｕ及びデアザウリ
ジンにより、21％の生存能力と共に2.0倍の投与
増強効果が得られた。 注目すべきことに、最も顕著な効果はCldC＋
dH4Ｕよりも、CldC及びH4Ｕを使用することに
より得られた。即ちCldC＋H4Ｕの組合せは適当
な前処理（PALA及びＦ−ピリミジン類）によ
り、3.4〜3.8投与増大効果を示した。 第６図はCldC及びH4Ｕの投与の前の前処理に
おいてFdUの代りにFdC＋H4Ｕを用いた場合に
3.4投与増大効果が得られた実験を示す。５−フ
ルオロデオキシシチジン＋テトラハイドロウリジ
ンは腫瘍指向毒性を示し、FdUよりもより腫瘍
特異性である。従つてFdC＋H4Ｕは放射線増感
効果を失うことなく、極めて効率良く使用され
る。 第７図はPALA及びCldCの両方の濃度を下げ
ると、実質的な毒性低下なしに、顕著に放射線増
感効果が低下する実験を示す。FdU及びFdC＋
H4Ｕ前処理は、好ましい低毒性のFdC＋H4Ｕに
比べて、有効CldC放射線増感作用に関して同効
果を示す。最高の3.4〜3.6投与増大効果はこの実
験において示された。 BrdUは最適の細胞培養条件下で、Ｘ線及び紫
外線を用いて、3.5〜4.0投与増大効果を示した。
我々はBrdUでは容易に達成されない二つの特徴
−異化の回避及び腫瘍選択性を導く物質の組合せ
を用いた比較結果を得た。最も重要なことには、
この方法により下部組織に損傷を与えることなく
１／４の投与量で腫瘍を照射することができ、また
正常組織に対する損傷を増大させることなく、よ
り強く腫瘍を照射することができる。 医薬の説明 本発明は有効成分として放射線増感に有効な量
の５−CldC及びH4Ｕ及び／又はdH4Ｕを、医薬
的に許容される賦形剤又は希釈剤と共に含有する
医薬組成物を提供し、この組成物は腹腔内、静脈
内、皮下、筋肉内、経口又は局所投与され得る。
組成物の成分は別々に投与可能であるが、混合物
として同時に投与するのが好ましい。有効成分の
各々の濃度は投与ルート、投与頻度、条件の厳格
性、患者の年令、体重及び一般的体調並びに照射
されるべき腫瘍の大きさ及び部位によつて変動す
るが、約0.01〜約25重量％の範囲である。またよ
り高濃度の溶液、例えば75g／100ml或いは0.1〜
25％（又はこれ以上）の濃度のゆつくりと注入す
る静脈注入剤も使用できる。組成物が例えばクリ
ームのような局所投与形態の場合、５−CldC及
びH4Ｕ又はdH4Ｕの合計濃度は一般に約５〜
50wt％、好ましくは約５〜20wt％、より好まし
くは約５〜10wt％の範囲である。組成物が例え
ばCldC及びH4Ｕ又はdH4Ｕの水溶液のような腹
腔内投与に適した形態である場合、その濃度は一
般に約0.5〜5w／ｖ％、より好ましくは1w／ｖ％
以上である。経口投与の場合、その濃度は一般に
0.05〜10wt％、好ましくは約0.5〜5wt％、より好
ましくは約１〜2wt％の範囲である。 静脈内注射用に使用するとき、有効成分の濃度
は約0.05〜約5w／ｖ％、好ましくは約0.1〜約
0.5w／ｖ％の範囲である。筋肉内注射の場合は、
上記腹腔内投与で述べたと同様の濃度が用いられ
る。 他の投与方法も使用可能である。持続的に投与
する目的では坐剤が用いられる。徐放性の外科移
植も行うことができる。 本発明の組成物に用いられる医薬的に許容され
るキヤリヤー又は希釈剤としては、有効成分と混
合可能な任意の無毒性の物質を使用できる。組成
物が例えば筋肉内又は静脈内投与される非経口用
剤に適した形態の場合は、好ましいキヤリヤーで
ある水性の賦形剤は他の通常の添加剤、例えばメ
チルセルロース又はポリビニルピロリドン
（PVP）のような懸濁剤、及び通常の界面活性剤
などを加えることができる。経口投与の場合には
組成物は、例えばラクトース、デンプン及び／又
はマグネシウムステアレートのような一般に用い
られる付香剤、シロツプ、甘味剤、着色剤のよう
な適当なキヤリヤー又は希釈剤を必要により含有
する水溶液、懸濁液、カプセル又は錠剤等に成形
することができる。 医薬組成物は好適には患者に、例えば静脈内投
与の場合、70Kgの体重に対して投与単位当り３〜
５ml（c.c.）投与するのが好ましい。 臨床調書（プロトコール） 患者に静脈内、筋肉内、経口又は坐剤の形態で
或いは徐放性の形態で薬剤が投与された。CldC
及びテトラハイドロウリジンの徐放性投与は特に
有利である。１つのプロトコールにおいて個々の
医薬に対して異なるルートを用いることができ
る。 PALA二ナトリウム（1.0g）、エデト酸二ナトリ
ウム（１mg）及びPHを6.5〜7.5に調節する量の
NaOHを含有する10mlのアンプルを、固型腫瘍
の癌患者に投与単位当り２〜300mg／Kg、好まし
くは５〜20mg／Kg、より好ましくは10mg／Kgの範
囲で投与した。12〜36時間後、好ましくは18〜26
時間、最適には24時間後に、FdUを10〜75mg／
Kg、好ましくは25〜60mg／Kg、より好ましくは50
mg／Kgの濃度で投与した。別にFdUと同様の濃
度範囲でFdCを投与し、この場合はテトラハイド
ロウリジンを10〜200mg／Kg、好ましくは15〜100
mg／Kg、より好ましくは25mg／Kgの濃度で同時に
投与した。FdCに対するH4Ｕの比率は４：１〜
0.2：１、好ましくは1.5：１〜0.75：１、より好
ましくは１：１である。 ３〜12時間後、好ましくは４〜８時間、より好
ましくは６時間後に、一連の５−CldC及びH4Ｕ
の投与を始める。 ５−CldCの投与量は投与単位当り200〜2500
mg／Kg、好ましくは500〜2000mg／Kg、より好ま
しくは1500mg／Kgである。 H4Ｕの投与量は上記FdCの場合におけると同
様の範囲である。しかしCldCに対するH4Ｕの比
率は相異し、１：30〜１：５、好ましくは１：30
〜１：10、より好ましくは１：15である。 これは６〜18時間、好ましくは８〜12時間、よ
り好ましくは10時間の間隔で繰り返される。
CldC＋H4Ｕの繰り返し投与の期間は20〜60時間、
好ましくは30〜50時間、より好ましくは34〜48時
間である。通常はCldC＋H4Ｕは３〜４回に分け
て、８〜12時間の間隔で投与される。 CldC＋H4Ｕの最後の投与の後、照射までに４
〜18時間の間隔を置く。この間隔は好ましくは６
〜14時間であり、より好ましくは８〜10時間であ
る。 投与頻度のみならずPALA／FdU又はFdC抗腫
瘍治療及びCldC／H4Ｕ増感治療の間隔は、この
治療法を用いたこれまでの実験及び観察の専門的
評価により決められる。同様に医薬治療及び照射
治療の間隔も適宜決められる。 Ｘ線やγ線のような放射線の線量は、増感処置
を受けていない患者に対する線量と同等であつて
も或いは1/4〜3/4であつても良い。これにより、
(a)4/4の線量が用いられる場合は、下部組織に大
きな損傷を与えることなく、より攻撃的に腫瘍を
殺すことができるか、又は(b)1/4〜3/4の線量が用
いられるときは、下部組織に対しては遥かに少な
い損傷で、増感処置のない患者と同程度に腫瘍を
殺すことができる。 もし医薬治療スケジユールにより毒性が発現し
た場合は、放射線治療の直後にチミジンを50〜
750mg／Kg、好ましくは100〜500mg／Kg、より好
ましくは200mg／Kg投与するのが良い。これは８
〜12時間の間隔で２〜３回繰り返される。この治
療方法は選択的な腫瘍殺りくに悪影響を与えるこ
となく、毒性を中和する。チミジンと同様の濃度
で、デオキシシチジンをチミジンと共に又はその
代りに投与できる。デオキシシチジンを投与する
時、デオキシシチジンに対するテトラハイドロウ
リジンの比率が１：0.05〜１：５となるように投
与される。 上記治療法は１〜２週間後に繰り返すことがで
き、患者が合計で3000〜7000radsの線量を受ける
まで再度繰り返すことができる。この方法によ
り、患者は有効に腫瘍を治療するのに、より少な
い放射線の照射で良い。これはこの方法の有利な
点の１つである。従来、部分的な軽快（緩解）を
もたらす照射線量で長期間の治癒が可能である。
これがこの方法の第１の有利性である。 投与量及び範囲を下記の表にまとめて示す。
ーゼ； CHO ，チヤイニーズハムスター卵巣細胞； CldC，５−クロロ−2′−デオキシシチジン； CldCMP，５−クロロ−2′−デオキシシチジン−
5′−モノホスフエート； CldUMP，５−クロロ−2′−デオキシウリジン−
5′−モノホスフエート； dC， デオキシシチジン； dCK， デオキシシチジンキナーゼ； dCMPD，デオキシシチジレートデアミナーゼ； dH4Ｕ，2′−デオキシテトラハイドロウリジン； dT， チミジン； dU， 2′−デオキシウリジン； dUMP，2′−デオキシウリジン−5′−モノホスフ
エート； FdC ，５−フルオロ−2′−デオキシシチジン； FdU ，５−フルオロ−2′−デオキシウリジン； FdUMP，５−フルオロ−2′−デオキシウリジン
−5′−モノホスフエート； F3methyl dC，５−トリフルオロメチル−2′−デ
オキシシチジン； FUra， ５−フルオロウラシル； HEp−２，人間の類表皮腫の喉頭カルシノーマ
細胞； H4Ｕ，テトラハイドロウリジン； TK， チミジンキナーゼ； TS， チミジレートシンセターゼ； TTP， チミジン−5′−トリホスフエート。 特に何らかの理論に拘束されたくないが、dH4
Ｕ，H4Ｕと共に投与した場合のCldCの放射線増
感剤としての考えられる作用機構について次の様
に考える。ヌクレオシド類の全身的異化作用から
防ぐため低濃度のテトラハイドロウリジンによ
り、CldCのみならずBrdC及びIdCも高レベルの
シチジンデアミナーゼを有する腫瘍に対して選択
的な放射線増感剤として作用すると推定される。
高濃度のH4Ｕでは、CldCは腫瘍部位において、
高レベルのデオキシシチジンキナーゼ及びdCMP
デアミナーゼを有するCldUMPに優先的に変換
される。CldUTPに同化される場合は、CldUTP
によるリボヌクレオシドレダクターゼの抑制作用
による選択的腫瘍毒性のみならず、更にDNA中
にCldUの合体により腫瘍の放射線増感作用が生
ずる。選択性の原因は加速されたDNA合成のみ
ならず、この方法に必須の腫瘍中のキー酵素の付
活にもある。更に腫瘍の上に重なつた放射線の集
束を用いた通例の選択性も発生する。このアプロ
ーチは照射の直後にデオキシシチジン及びチミジ
ンを与えることにより、救済を受けやすい。マウ
スを用いた代表的な照射実験は例えば８〜10時間
毎に、30〜36期間、CldC＋H4Ｕを腹腔内に注射
することを含む。最終目的はDNAの両鎖にCldC
を実質的に合体させることにある。dH4Ｕを使用
することにより、細胞のDNA中にCldCを合体で
きる。しかしこの場合は、腫瘍中のdCキナーゼ
の付活を促進しようとのみしている腫瘍に対する
選択性はやや小さくなる。 実施例 ５−クロロデオキシシチジン（CldC）及びテ
トラハイドロウリジン（H4Ｕ）の組合せが放射
線増感に有効か否かを調べる目的で、これらの試
薬をHEp−２細胞を用いて試験した。これらの
細胞は我々のモデルシステムから選ばれ、高レベ
ルのデオキシシチジンキナーゼ（dCK）、シチジ
ンデアミナーゼ（CD）及びデオキシシチジレー
トデアミナーゼ（dCMPD）活性並びにCldCの確
立された放射線増感剤であるCldUTPへの代謝変
換に必要な酵素的プロフイールを有している。
TMPキナーゼ及びDNAポリメラーゼも腫瘍中で
高められ、この高位は更に優先的にCldUを腫瘍
DNA中へ合体を確実にする。 以下に述べる実験の多くは一投与量の照射（通
常は500又は600rads）のみにより行われた。かか
る限定されたデータから正確に投与増加効果を計
算することはできないが、同一実験において代謝
産物と代謝拮抗物質の多くの異なる組合せをテス
トする目的でこのような実験を行つた。当然、低
投与量でのみ見られる重要な特徴は不明である。
しかし、このアプローチにより最適な範囲を見い
出すことができた。増感効果は500又は600radsで
より顕著であることを見い出した。以下に増感効
果の数例を示す予備的実験を示す。 メトトレキセートと共に投与されたCldC（及び
H4Ｕ）、保存品並びにDNA−及びターゲツト指
向フオームのCldUは2.0倍の増大（強化）比率を
示す。これは第１図より明らかである。この効果
は66％の生存能力で得られた。 次のシリーズの実験において、CldC＋H4Ｕの
投与の前に、細胞を新規なピリミジン生合成のイ
ンヒビター、Ｎ−（ホスホンアセチル）−Ｌ−アス
パルテート（PALA）により予め処理する。
PALAはアスパルテートトランスカルバミラーゼ
の優れたインヒビターであり、細胞内ピリミジン
プールの減少を引き起こす。LiangらはPALAを
フルオロウラシル（FUra）の前に投与すると、
両者は相乗効果を発揮することを発見した。これ
らの研究者はこの相乗的な相互作用はPALAを培
養された細胞においてはdUMPプールが著しく
減少することに基づくものと推測した。dUMP
プールの減少により、TTPの低下したレベルを
導くチミジレートシンセターゼのFdUMPの抑制
作用が高められる。これによりCldUのDNAへの
合体への競争が少なくなり、dCMPDの活性がよ
り大きくなる。これが放射線療法においてPALA
及びFdUの組合せを使用する原理である。更に
細胞内ピリミジン生合成を減らすことにより、
PALAはCldCをCldUTPへ活性化する競合物質
を減らす。 最近の実験において、６時間に亘るFdUの前
処理に先立つて、PALAを12〜20時間投与した。
EvansらはFdUMPプールがFdU又はFUraの投
与した後も持続することを示した。FdUの６時
間の前処理に比較して、HEp−２細胞をCldC＋
H4Ｕ及びFdUに48時間照射した場合、何らCldC
＋H4Ｕによる放射線増感作用により大きな増大
効果は見られず、単に細胞毒性がより大きくなつ
たのみであつた。上述の前処理スケジユールに鑑
み、CldCの濃度を低下（0.6mMから0.2mMへ）
させ、より優れたＸ線増感効果を得ることができ
た。この結果を第２図に示す。CldCは0.2mMで、
12.4％±5.1％（±S.E.）の生存能力と、3.6の投
与増強効果を示したが、0.6mMの濃度では3.0倍
の投与増加しか見られなかつた。第３図に示す実
験において、更にCldCの濃度を低くする努力を
したが、0.05mMの濃度で増感効果は認められな
くなつた。操作工程数を最小にするため、細胞を
単一前処理としてPALA及びFdUに21時間照射
したが、生存能力が著しく失なわれ（生存能力
1.6％）、放射線増感効果にも好結果は得られなか
つた（1.9投与増大）。以前の9.8％±4.0％（±S.
E.）の生存能力の実験条件と同様の条件により、
3.8倍の投与増強効果が得られた。 PALA及びFdUの前処理を用いる原理は、
CldC＋H4Ｕにより、大きな放射線増感効果を得
ることにある。しかし我々のアプローチはPALA
及びフッ素化ピリミジン類は化学療法との組合せ
において有効な物質であるという事実により強化
された。dCMPデアミナーゼの高レベルに基づく
腫瘍部位でのCldCMPのCldUMPへの変換は、
FdCの場合のような腫瘍指向毒性の一例である。
CldC療法におけるターゲツト酵素はCldUTPに
より抑制されると思われるヌクレオシドジフオス
フエートレダクターゼであると推測される。
FdUよりもFdCによる前処理は現在、CldC，H4
Ｕ及びPALAによる動物系の放射線増感作用を失
うことなく、腫瘍及びDNA指向の毒性のより大
きな達成手段と考えられている。 第４図に要約された実験はCldCを用いた我々
の第２のアプローチを示す。即ちDNAにおける
CldCだけの（CldUへ予め脱アミノ化することな
く）合体による照射効果を調べた。これはdH4Ｕ
により行われた。丁度dH4UMPがデオキシシチ
ジン及びデオキシシチジレートデアミナーゼの両
方を抑制するように。もし脱アミノ化の両部位が
ブロツクされたら、唯一のCldCMPへの同化ルー
トはCldCTPヘリン酸化されることである。この
最初の実験で、CldC及びdH4Ｕを用いて1.8倍の
投与増強効果が得られた。 引き続く実験において、３−デアザウリジンを
用いて競合するdCTPプールを低下させる方法を
調べた。デアザウリジンはCTPシンセターゼの
優れたインヒビターであり、本実験においては増
感作用を高めるものとは思われなかつた。第５図
の棒グラフより、CldC、dH4Ｕ及びデアザウリ
ジンにより、21％の生存能力と共に2.0倍の投与
増強効果が得られた。 注目すべきことに、最も顕著な効果はCldC＋
dH4Ｕよりも、CldC及びH4Ｕを使用することに
より得られた。即ちCldC＋H4Ｕの組合せは適当
な前処理（PALA及びＦ−ピリミジン類）によ
り、3.4〜3.8投与増大効果を示した。 第６図はCldC及びH4Ｕの投与の前の前処理に
おいてFdUの代りにFdC＋H4Ｕを用いた場合に
3.4投与増大効果が得られた実験を示す。５−フ
ルオロデオキシシチジン＋テトラハイドロウリジ
ンは腫瘍指向毒性を示し、FdUよりもより腫瘍
特異性である。従つてFdC＋H4Ｕは放射線増感
効果を失うことなく、極めて効率良く使用され
る。 第７図はPALA及びCldCの両方の濃度を下げ
ると、実質的な毒性低下なしに、顕著に放射線増
感効果が低下する実験を示す。FdU及びFdC＋
H4Ｕ前処理は、好ましい低毒性のFdC＋H4Ｕに
比べて、有効CldC放射線増感作用に関して同効
果を示す。最高の3.4〜3.6投与増大効果はこの実
験において示された。 BrdUは最適の細胞培養条件下で、Ｘ線及び紫
外線を用いて、3.5〜4.0投与増大効果を示した。
我々はBrdUでは容易に達成されない二つの特徴
−異化の回避及び腫瘍選択性を導く物質の組合せ
を用いた比較結果を得た。最も重要なことには、
この方法により下部組織に損傷を与えることなく
１／４の投与量で腫瘍を照射することができ、また
正常組織に対する損傷を増大させることなく、よ
り強く腫瘍を照射することができる。 医薬の説明 本発明は有効成分として放射線増感に有効な量
の５−CldC及びH4Ｕ及び／又はdH4Ｕを、医薬
的に許容される賦形剤又は希釈剤と共に含有する
医薬組成物を提供し、この組成物は腹腔内、静脈
内、皮下、筋肉内、経口又は局所投与され得る。
組成物の成分は別々に投与可能であるが、混合物
として同時に投与するのが好ましい。有効成分の
各々の濃度は投与ルート、投与頻度、条件の厳格
性、患者の年令、体重及び一般的体調並びに照射
されるべき腫瘍の大きさ及び部位によつて変動す
るが、約0.01〜約25重量％の範囲である。またよ
り高濃度の溶液、例えば75g／100ml或いは0.1〜
25％（又はこれ以上）の濃度のゆつくりと注入す
る静脈注入剤も使用できる。組成物が例えばクリ
ームのような局所投与形態の場合、５−CldC及
びH4Ｕ又はdH4Ｕの合計濃度は一般に約５〜
50wt％、好ましくは約５〜20wt％、より好まし
くは約５〜10wt％の範囲である。組成物が例え
ばCldC及びH4Ｕ又はdH4Ｕの水溶液のような腹
腔内投与に適した形態である場合、その濃度は一
般に約0.5〜5w／ｖ％、より好ましくは1w／ｖ％
以上である。経口投与の場合、その濃度は一般に
0.05〜10wt％、好ましくは約0.5〜5wt％、より好
ましくは約１〜2wt％の範囲である。 静脈内注射用に使用するとき、有効成分の濃度
は約0.05〜約5w／ｖ％、好ましくは約0.1〜約
0.5w／ｖ％の範囲である。筋肉内注射の場合は、
上記腹腔内投与で述べたと同様の濃度が用いられ
る。 他の投与方法も使用可能である。持続的に投与
する目的では坐剤が用いられる。徐放性の外科移
植も行うことができる。 本発明の組成物に用いられる医薬的に許容され
るキヤリヤー又は希釈剤としては、有効成分と混
合可能な任意の無毒性の物質を使用できる。組成
物が例えば筋肉内又は静脈内投与される非経口用
剤に適した形態の場合は、好ましいキヤリヤーで
ある水性の賦形剤は他の通常の添加剤、例えばメ
チルセルロース又はポリビニルピロリドン
（PVP）のような懸濁剤、及び通常の界面活性剤
などを加えることができる。経口投与の場合には
組成物は、例えばラクトース、デンプン及び／又
はマグネシウムステアレートのような一般に用い
られる付香剤、シロツプ、甘味剤、着色剤のよう
な適当なキヤリヤー又は希釈剤を必要により含有
する水溶液、懸濁液、カプセル又は錠剤等に成形
することができる。 医薬組成物は好適には患者に、例えば静脈内投
与の場合、70Kgの体重に対して投与単位当り３〜
５ml（c.c.）投与するのが好ましい。 臨床調書（プロトコール） 患者に静脈内、筋肉内、経口又は坐剤の形態で
或いは徐放性の形態で薬剤が投与された。CldC
及びテトラハイドロウリジンの徐放性投与は特に
有利である。１つのプロトコールにおいて個々の
医薬に対して異なるルートを用いることができ
る。 PALA二ナトリウム（1.0g）、エデト酸二ナトリ
ウム（１mg）及びPHを6.5〜7.5に調節する量の
NaOHを含有する10mlのアンプルを、固型腫瘍
の癌患者に投与単位当り２〜300mg／Kg、好まし
くは５〜20mg／Kg、より好ましくは10mg／Kgの範
囲で投与した。12〜36時間後、好ましくは18〜26
時間、最適には24時間後に、FdUを10〜75mg／
Kg、好ましくは25〜60mg／Kg、より好ましくは50
mg／Kgの濃度で投与した。別にFdUと同様の濃
度範囲でFdCを投与し、この場合はテトラハイド
ロウリジンを10〜200mg／Kg、好ましくは15〜100
mg／Kg、より好ましくは25mg／Kgの濃度で同時に
投与した。FdCに対するH4Ｕの比率は４：１〜
0.2：１、好ましくは1.5：１〜0.75：１、より好
ましくは１：１である。 ３〜12時間後、好ましくは４〜８時間、より好
ましくは６時間後に、一連の５−CldC及びH4Ｕ
の投与を始める。 ５−CldCの投与量は投与単位当り200〜2500
mg／Kg、好ましくは500〜2000mg／Kg、より好ま
しくは1500mg／Kgである。 H4Ｕの投与量は上記FdCの場合におけると同
様の範囲である。しかしCldCに対するH4Ｕの比
率は相異し、１：30〜１：５、好ましくは１：30
〜１：10、より好ましくは１：15である。 これは６〜18時間、好ましくは８〜12時間、よ
り好ましくは10時間の間隔で繰り返される。
CldC＋H4Ｕの繰り返し投与の期間は20〜60時間、
好ましくは30〜50時間、より好ましくは34〜48時
間である。通常はCldC＋H4Ｕは３〜４回に分け
て、８〜12時間の間隔で投与される。 CldC＋H4Ｕの最後の投与の後、照射までに４
〜18時間の間隔を置く。この間隔は好ましくは６
〜14時間であり、より好ましくは８〜10時間であ
る。 投与頻度のみならずPALA／FdU又はFdC抗腫
瘍治療及びCldC／H4Ｕ増感治療の間隔は、この
治療法を用いたこれまでの実験及び観察の専門的
評価により決められる。同様に医薬治療及び照射
治療の間隔も適宜決められる。 Ｘ線やγ線のような放射線の線量は、増感処置
を受けていない患者に対する線量と同等であつて
も或いは1/4〜3/4であつても良い。これにより、
(a)4/4の線量が用いられる場合は、下部組織に大
きな損傷を与えることなく、より攻撃的に腫瘍を
殺すことができるか、又は(b)1/4〜3/4の線量が用
いられるときは、下部組織に対しては遥かに少な
い損傷で、増感処置のない患者と同程度に腫瘍を
殺すことができる。 もし医薬治療スケジユールにより毒性が発現し
た場合は、放射線治療の直後にチミジンを50〜
750mg／Kg、好ましくは100〜500mg／Kg、より好
ましくは200mg／Kg投与するのが良い。これは８
〜12時間の間隔で２〜３回繰り返される。この治
療方法は選択的な腫瘍殺りくに悪影響を与えるこ
となく、毒性を中和する。チミジンと同様の濃度
で、デオキシシチジンをチミジンと共に又はその
代りに投与できる。デオキシシチジンを投与する
時、デオキシシチジンに対するテトラハイドロウ
リジンの比率が１：0.05〜１：５となるように投
与される。 上記治療法は１〜２週間後に繰り返すことがで
き、患者が合計で3000〜7000radsの線量を受ける
まで再度繰り返すことができる。この方法によ
り、患者は有効に腫瘍を治療するのに、より少な
い放射線の照射で良い。これはこの方法の有利な
点の１つである。従来、部分的な軽快（緩解）を
もたらす照射線量で長期間の治癒が可能である。
これがこの方法の第１の有利性である。 投与量及び範囲を下記の表にまとめて示す。
【表】
上記の投与量及び範囲は５−クロロ，５−ブロ
モ及び５−ヨード−2′−ハロ−2′−デオキシウリ
ジン誘導体のみならず、５−クロロ−2′−ハロ−
2′−デオキシシチジン化合物に関しても適用され
る。 毒性試験 本方法を用いた場合の毒性について調べたとこ
ろ、毒性による死亡はなく、多くても５％の体重
減少が見られた。これは放射線療法における抗腫
瘍剤の投与による結果からみれば、小さな許容可
能な体重減少と見ることができる。 用いたプロトコールは次の通りである。 ３匹の動物にPALAを200mg／Kgの投与量で腹
腔内注射した。次いで24時間後に５−フルオロデ
オキシウリジン（FdU）を50mg／Kgの投与量で
腹腔内注射した。４時間後、更にCldC（500mg／
Kg）とテトラハイドロウリジン100mg／Kgを同時
に腹腔内注射した。上記濃度のCldC＋H4Ｕの投
与を10時間の間隔で２回繰り返した。４％体重減
少が見られた。このプロトコールでは死亡動物は
見られなかった。 このプロトコールは700〜1400mg／KgのCldC及
び60mg／KgのFdU濃度を用いて変形され、腫瘍
組織のDNA中に多量の５−クロロデオキシウリ
ジンの合体が見られた。 本発明の方法は腫瘍の速い成長を利用する。腫
瘍性及び正常組織の間における酵素レベルの重大
な定量的差異を利用するのである。H4Ｕの存在
下に投与したCldCの代謝産物であるCldUTPは
腫瘍中に優先的に形成され、腫瘍指向毒性及び放
射線増感作用を示す。ピリミジン類の放射線増感
作用の様式は高熱及び低酸素細胞増感剤のそれと
は相異するため、本方法は放射線治療における物
理療法と共に用いられる。
モ及び５−ヨード−2′−ハロ−2′−デオキシウリ
ジン誘導体のみならず、５−クロロ−2′−ハロ−
2′−デオキシシチジン化合物に関しても適用され
る。 毒性試験 本方法を用いた場合の毒性について調べたとこ
ろ、毒性による死亡はなく、多くても５％の体重
減少が見られた。これは放射線療法における抗腫
瘍剤の投与による結果からみれば、小さな許容可
能な体重減少と見ることができる。 用いたプロトコールは次の通りである。 ３匹の動物にPALAを200mg／Kgの投与量で腹
腔内注射した。次いで24時間後に５−フルオロデ
オキシウリジン（FdU）を50mg／Kgの投与量で
腹腔内注射した。４時間後、更にCldC（500mg／
Kg）とテトラハイドロウリジン100mg／Kgを同時
に腹腔内注射した。上記濃度のCldC＋H4Ｕの投
与を10時間の間隔で２回繰り返した。４％体重減
少が見られた。このプロトコールでは死亡動物は
見られなかった。 このプロトコールは700〜1400mg／KgのCldC及
び60mg／KgのFdU濃度を用いて変形され、腫瘍
組織のDNA中に多量の５−クロロデオキシウリ
ジンの合体が見られた。 本発明の方法は腫瘍の速い成長を利用する。腫
瘍性及び正常組織の間における酵素レベルの重大
な定量的差異を利用するのである。H4Ｕの存在
下に投与したCldCの代謝産物であるCldUTPは
腫瘍中に優先的に形成され、腫瘍指向毒性及び放
射線増感作用を示す。ピリミジン類の放射線増感
作用の様式は高熱及び低酸素細胞増感剤のそれと
は相異するため、本方法は放射線治療における物
理療法と共に用いられる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式【式】 （式中、Ｘはクロロ又はヨード、Ｙは水素又はク
ロロを示す）から選ばれるデオキシシチジン化合
物と、テトラハイドロウリジン及び／又は2′−デ
オキシテトラハイドロウリジンからなる脱アミノ
化抑制剤を含有する腫瘍性組織を放射線に対して
増感する医薬組成物。 ２ デオキシシチジン化合物に対するテトラハイ
ドロウリジン及び2′−デオキシテトラハイドロウ
リジンの重量比が約１：30〜１：５である特許請
求の範囲第１項記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US54569383A | 1983-10-26 | 1983-10-26 | |
| US545693 | 1983-10-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61500224A JPS61500224A (ja) | 1986-02-06 |
| JPH0586376B2 true JPH0586376B2 (ja) | 1993-12-10 |
Family
ID=24177186
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59504070A Granted JPS61500224A (ja) | 1983-10-26 | 1984-10-26 | 腫瘍性組織を放射線に対して増感する医薬組成物 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0160079B1 (ja) |
| JP (1) | JPS61500224A (ja) |
| AU (1) | AU583801B2 (ja) |
| DE (1) | DE3481172D1 (ja) |
| WO (1) | WO1985001871A1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE132350T1 (de) | 1985-03-19 | 1996-01-15 | Randell L Mills | Verfahren und system zur erzielung einer lokalen mössbauer-absorption in einem organischen medium |
| US4815447A (en) * | 1985-03-19 | 1989-03-28 | Mills Randell L | Mossbauer cancer therapy |
| US4815448A (en) * | 1985-03-19 | 1989-03-28 | Mills Randell L | Mossbauer cancer therapy |
| NZ330360A (en) * | 1997-06-02 | 1999-03-29 | Hoffmann La Roche | 5'-deoxy-cytidine derivatives, their manufacture and use as antitumoral agents |
| EP0882734B1 (en) * | 1997-06-02 | 2009-08-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 5'-Deoxy-cytidine derivatives |
| US6417168B1 (en) * | 1998-03-04 | 2002-07-09 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods of treating tumors |
| US6933287B1 (en) | 1999-03-01 | 2005-08-23 | Sheldon B. Greer | Dramatic simplification of a method to treat neoplastic disease by radiation |
| ATE339960T1 (de) * | 1999-03-01 | 2006-10-15 | Halogenetics Inc | Verwendung von zusammensetzungen enthaltend cldc als strahlungssensibilisatoren in der behandlung von neoplastischen erkrankungen |
| JO2778B1 (en) | 2007-10-16 | 2014-03-15 | ايساي انك | Certain Compounds, Compositions and Methods |
| AU2010234637B2 (en) | 2009-04-06 | 2016-05-12 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | (2 ' -deoxy-ribofuranosyl) -1,3,4, 7-tetrahydro- (1,3) iazepin-2-0ne derivatives for treating cancer |
| US8609631B2 (en) | 2009-04-06 | 2013-12-17 | Eisai Inc. | Compositions and methods for treating cancer |
| AR076263A1 (es) | 2009-04-06 | 2011-06-01 | Eisai Inc | Composiciones y metodos para tratar cancer. uso. |
| AU2010234562B2 (en) | 2009-04-06 | 2016-05-12 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Combination of cytidine-based antineoplastic drugs with cytidine deaminase inhibitor and use thereof in the treatment of cancer |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3870700A (en) * | 1973-05-29 | 1975-03-11 | Miles Lab | 2-halogeno-2-deoxy-5-(substituted)uridines |
| US4017606A (en) * | 1973-10-04 | 1977-04-12 | The Upjohn Company | Organic compounds and process |
| CS184526B1 (en) * | 1976-02-19 | 1978-08-31 | Dieter Cech | 2'-halogen-2'-deoxy-5-fluoruridine,3',5-di-o-benzoyl-derivatives and process for preparing thereof |
| US4210638A (en) * | 1978-03-17 | 1980-07-01 | Pcr, Inc. | Antiviral composition and method of treating virus diseases |
-
1984
- 1984-10-26 EP EP84904049A patent/EP0160079B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-10-26 AU AU36107/84A patent/AU583801B2/en not_active Ceased
- 1984-10-26 JP JP59504070A patent/JPS61500224A/ja active Granted
- 1984-10-26 WO PCT/US1984/001735 patent/WO1985001871A1/en not_active Ceased
- 1984-10-26 DE DE8484904049T patent/DE3481172D1/de not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0160079A1 (en) | 1985-11-06 |
| AU583801B2 (en) | 1989-05-11 |
| EP0160079A4 (en) | 1986-05-14 |
| AU3610784A (en) | 1985-05-22 |
| EP0160079B1 (en) | 1990-01-31 |
| JPS61500224A (ja) | 1986-02-06 |
| WO1985001871A1 (en) | 1985-05-09 |
| DE3481172D1 (de) | 1990-03-08 |
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