JPS637164B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、抗腫瘍効果増強剤に関するものであ
る。 癌治療法については種々の方面から開発が進め
られてきているが、放射線療法についてもその一
つの柱として治療成績の向上を図る方法が工夫さ
れている。このような方法の一つとして、加速さ
れた重イオン粒子を照射したり、π中間子を用い
る手段によつて物理的線量分布を向上させる方法
がある。また、癌腫の中で最も放射線治療に抵抗
する低酸素状態にある癌細胞の放射線に対する感
受性を低酸素細胞増強剤を利用して選択的に高め
るという面からの開発も進みつつある。さらに別
の方向として、他の抗腫瘍因子を利用する治療
法、たとえば温熱療法あるいは化学療法などとの
併用治療も試みられている。 しかし、物理的線量分布を向上させる方法で
は、その実施に必要な加速器や付属施設の建設に
巨額の資金と多くの熟練した技術者、医師を必要
とするし、他の方法にも正常組織に対する損傷が
大きいなどの欠点が付随する。たとえば、低酸素
細胞増感剤、ミソニダゾールは神経毒性を有する
ため大量投与が困難であり、臨床応用可能な濃度
ではそれほど大きな放射線増感効果が期待でき
ず、しかも日常治療に用いられる低線量域（200
〜1000rad）での効果が小さいという問題点を有
するのが実状である。 一方、癌の化学療法の分野において、抗腫瘍剤
の多剤併用療法が次のような目的効果のもとに行
なわれている。 (1) アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗生物質、アル
カロイドの互いに交叉耐性を示さず、作用機序
の異なつた薬剤を多種類併用することにより、
各種薬剤に対する感受性の異なる腫瘍細胞の混
在する癌に対して相加的または相乗的に制癌効
果を高めることができる。 (2) アトランダムに分裂増殖している癌細胞を攻
撃するために細胞周期に対する作用点の異なる
抗腫瘍剤を併用することにより、癌細胞の細胞
周期の各時期を多角的に攻撃することができ、
癌細胞をより確実に致死に追いやることができ
る。 (3) 作用機序の全く異なる薬剤ばかりでなく、作
用機序が比較的似ている薬剤を用いることによ
り、相乗効果を期待することができる。たとえ
ばDNA合成に関与している一連の過程をそれ
ぞれブロツクする多種類の薬剤を併用すること
により、強い相乗効果を発揮することができ
る。 (4) 各種抗腫瘍剤はそれぞれ特徴ある副作用を有
している。そこで副作用の種類の異なる薬剤を
それぞれの副作用の発現をみる限度以下の用量
で併用し、副作用の分散を図りながら、制癌作
用については相加的または相乗的効果を期待す
ることができる。 このような多剤併用療法によつて単独の抗腫瘍
剤の使用では得られなかつた効果をおさめること
ができるようになつてきている。しかし、ここで
併用される薬剤はそれぞれ単独で抗腫瘍剤として
用いられているものであつた。 また、それ自体では抗腫瘍効果を有しない化合
物を、抗腫瘍剤が生体内で分解して不活性化する
ことを防止し、抗腫瘍剤の効果を増強する目的で
抗腫瘍剤と併用する方法も種々試みられている。
たとえば、１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシト
ジン（以下「ara Ｃ」と略称する）にシチジン
またはウリジンを併用する方法（特開昭55−
24150号公報）、シチジンデアミナーゼ阻害剤であ
るテトラヒドロウリジンを併用する方法（キヤン
サー・リサーチ（Cancer Research）
Vol.30p2166〜2172（1970））、さらに５−フルオ
ロラウシル（以下、「５−FU」と略称する）およ
びその誘導体に対してウラシル、シトシン、チミ
ン、オロツト酸、５−ブロモラウシル、５−ヨー
ドウラシル、１−アセチルウラシル、１−（２−
テトラヒドロフリル）−ウラシル、３−ベンゾイ
ルウラシル、１−シクロヘキシカルバモイルウラ
シル、１−ｎ−ヘキシカルバモイルウラシル、ウ
リジン、2′−デオキシウリジン、５−ブロモ−
2′−デオキシウリジン、シチジン、2′−デオキシ
シチジンなどのピリミジン類を併用する方法が知
られている。 また一方、放射線医学分野で、低酸素状態にあ
る放射線低抗性の癌細胞が静止期にあり、静止期
の細胞において特に著しく潜在的致死的損傷から
の回復機能（Potentially Lethal Damage
Repair、以下「PLDR」と指称する。）が発現す
る現象が認められている。このような癌細胞の
PLDRを阻害することによつて放射線の治療効果
を増大させることができる。本発明者らは薬剤に
よりPLDRを阻害することによる放射線増感の可
能性を探つてきた。その中で3′−デオキシアデノ
シン（コルジセピン、以下「3′−dAdo」と略称
する。）に優れたPLDR阻害能があることを確認
した。しかし、3′−dAdoは生体内でアデノシン
デアミナーゼにより容易に失活する。そこでアデ
ノシンデアミナーゼ阻害剤、2′−デオキシコホル
マイシンを併用することにより3′−dAdoの
PLDR阻害能が増強延長されることも見い出され
た。しかし、2′−デオキシコホルマイシンが免疫
能を障害するという報告もあり、また3′−dAdo
を種々の副作用を有することから、3′−dAdoよ
りも安定でより毒性が低く、効果的な放射線増感
物質の開発が望まれている。 癌細胞のPLDR現象は、放射線医学分野だけで
なく、ブレオマイシンや５−FUなどの化学療法
剤による治療の場においても認められている（ジ
ヤーナル・オブ・ザ・ナシヨナル・キヤンサー・
インステイチユート（Journal of the National
Cancer Institute）vol.50、No.２、p529〜533
（1973））。したがつて、癌細胞の損傷からの修復
を阻害する薬剤は、放射線のみならず化学療法剤
の抗腫瘍効果を増強させうる。 本発明者は、かかる現状に鑑み、低毒性でかつ
より安定なPLDR阻害活性を有する放射線増感剤
を得るべく鋭意研究を重ねてきた。その結果、
3′−dAdoのN⁶−アシル誘導体がPLDR阻害活性
を有し、すぐれた放射線増感作用を有することを
発見した。そして、さらにこれらN⁶−アシル−
3′−dAdo誘導体は化学療法剤による悪性腫瘍の
治療においてもすぐれた抗腫瘍効果増強作用を発
揮することを知見し、本発明を完成したものであ
る。すなわち、本発明は、放射線および／または
抗腫瘍剤による悪性腫瘍の治療の場においてこれ
らの抗腫瘍効果を増強するために使用される薬剤
を提供するものである。本発明薬剤の作用機作は
必ずしも完全に解明されてはいないが、放射線あ
るいは化学療法剤による処理によつて引き起され
るPLDRなどの癌細胞内の核酸代謝の変化（たと
えばDNAの損傷の修復）に作用（たとえば阻害
作用）することにより、放射線あるいは化学療法
剤の抗腫瘍効果を増強する薬物と考えられる。 すなわち、本発明は、N⁶−アシル−3′−dAdo
誘導体の一種以上を活性成分として含有してなる
抗腫瘍効果増強剤、ならびにN⁶−アシル−3′−
dAdo誘導体の一種以上と抗腫瘍剤とを配合して
なる医薬組成物に関するものである。 本発明薬剤の活性成分であるＮ−アシル−3′−
dAdo誘導体は次の一般式で表わされる。 該式中、R¹はアシル基であり、R²は水酸基、
りん酸残基もしくはりん酸塩残基を示す。さらに
具体的に化合物名を例示すれば、N⁶−アセチル
−3′−dAdo、N⁶−プロピオニル−3′−dAdo、
N⁶−ブチリル−3′−dAdo、N⁶−ヘキサノイル−
3′−dAdo、N⁶−ヘプタノイル−3′−dAdo、N⁶
−オクタノイル−3′−dAdo、N⁶−ノナノイル−
3′−dAdo、N⁶−デカノイル−3′−dAdo、N⁶−
ラウロイル−3′−dAdo、N⁶−パルミトイル−
3′−dAdo、N⁶−ステアロイル−3′−dAdoおよび
これらの5′−りん酸エステル体などが例示でき
る。R²がりん酸塩である場合の塩の種類か薬学
的に許容されるものであればよく、たとえばリチ
ウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属
塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土
類金属塩、アンモニウム塩などが例示される。 N⁶−アシル−3′−dAdo誘導体の製造は、3′−
dAdoもしくはその5′−りん酸エステルにピリジ
ン系溶媒中目的物のアシル基の種類に対応する酸
無水物または酸ハロゲニドを反応させてN⁶・
O²′・O⁵′−トリアシル−3′−dAdoもしくはN⁶・
O²′−ジアシル−3′−dAdo−5′−りん酸エステル
を合成し、次いでこれを加水分解処理して糖部の
アシル基を脱離させる方法によつて行うことがで
きる。 本発明薬剤のうちN⁶−アシル−3′−dAdo誘導
体の単味製剤は、放射線療法または抗腫瘍剤療法
の適用対象となる悪性腫瘍の治療の場において、
これらの治療処置と併用して抗腫瘍効果を高める
目的をもつて使用される。 放射線療法の治療効果を高める目的で本発明薬
剤を放射線増感剤として使用する場合には、放射
線療法における放射線の照射前もしくは照射後に
投与する。放射線療法自体に関しては特に特別な
方法、条件を採用する必要はなく、一般の放射線
療法技術をそのまま適用すればよい。本発明薬剤
の併用により、従来より低線量域での放射線療法
が可能となつた。なお、放射線照射の線源として
は、たとえばＸ線、リニアツク高エネルギーＸ
線、ベータトロン32MeV電子線、 ⁶⁰Coγ線など
一般線源でよい。 抗腫瘍剤による化学療法における抗腫瘍効果を
増強する目的で使用する場合には、抗腫瘍剤の投
与と同時、あるいはその前後に投与する。本発明
薬剤による効果増強対象とされる抗腫瘍剤として
は、放射線類似作用物質をはじめとして、その薬
剤処理後に癌細胞にPLDRなどの修復現象など
N⁶−アシル−3′−dAdo誘導体が作用しうる核酸
代謝の変化を生起させうるものが例示される。た
とえば、代謝拮抗剤として、メソトレキセート、
６−メルカプトプリン、５−FUおよびその誘導
体（５−フルオロウリジン、５−フルオロ−2′−
デオキシウリジン、１−β−Ｄ−アラビノフラノ
シル−５−フルオロシトシン、１−（２−テトラ
ヒドロフリル）−５−FU（以下、「FT−207」と略
称する）、１−（ｎ−ヘキシルカルバモイル）−５
−FU、１−エトキシメチル−５−FU、１−エト
キシカルボニル−５−FU、５−フルオロ−5′−
デオキシウリジンなど）、ara Ｃおよびその誘導
体（サイクロシチジン、N⁴−パルミトイルara
Ｃ、N⁴−ステアロイルara Ｃ、N⁴−ベヘノイル
ara Ｃ、ara Ｃ−5′−りん酸ステアリルエステ
ル、ara Ｃ−5′−りん酸オレイルエステルなど）
など、抗腫瘍性抗生物質として、ブレオマイシ
ン、ネオカルチノスタチン、アントラサイクリン
系抗生物質（ダウノマイシン、アドリアマイシ
ン、アクラシノマイシンなど）など、アルキル化
剤として、ACNU、BCNU、CCNU、MCCNU
などのニトロソウレア、3′−〔３−（２−クロロエ
チル）−３−ニトロソウレイド〕−3′−デオキシチ
ミジン、3′−（３−メチル−３−ニトロソウレイ
ド）−3′−デオキシチミジンなどが挙げられる。
抗腫瘍剤の投与方法、投与量は、本発明薬剤の併
用にあたつて特に特殊な条件を設定する必要はな
く、それぞれの薬剤における最適条件を適宜に採
用すればよい。 また、本発明薬剤のうち抗腫瘍剤とN⁶−アシ
ル−3′−dAdo誘導体との配合剤の場合は、前記
の抗腫瘍剤の一種以上とN⁶−アシル−3′−dAdo
の一種以上とを各成分の種類に応じて適宜の比率
で配合して調製することができる。 本発明薬剤の投与方法は一般の全身投与法もし
くは局所投与法によればよい。薬剤の投与単位形
態としては治療目的、投与方法に応じて各種の形
態を選択することができる。たとえば全身投与法
に使用する形態としては、錠剤、カプセル剤、顆
粒剤、液剤等の経口剤形態、注射剤、坐剤等の非
経口剤形態など、局所投与法用形態としては、徐
放性カプセル剤、軟膏剤、注射剤等の形態に製剤
化することができる。かかる投与単位形態に成形
するに際しては、担体として薬学分野で使用され
うるものを選択し、公知の調剤手段に従つて調製
すればよい。また、本発明の目的に適合する種々
の調剤上の工夫も加えうる。 本発明薬剤のN⁶−アシル−3′−dAdo誘導体の
１日当りの投与量はその種類によつて多少相違す
るが、基礎効力実験から、一般的にはたとえば経
口剤では１日当り20〜3000mg、注射剤では0.5〜
500mg、坐剤では20〜2000mgであるのが望ましい。
最適有効量は、放射線の種類、照射線量、抗腫瘍
剤の種類、投与量、病状、患部などに応じて医師
の判断により決定されるべきである。 次に本発明薬剤の薬理効果を放射線増感効果試
験および抗腫瘍剤効果増強効果試験のデータをも
つて示す。 試験例 １ 細胞レベルにおける放射線増感効果 ２×10⁵個／ウエルのチヤイニーズハムスター
HA−１細胞をマルチ−ウエルデイツシユに植
え、３日目より培地を毎日交換した上で得た定常
期の細胞にＸ線を1000R照射し、照射直後にN⁶
−ブチリル−3′−dAdoを投与し、その後各時間
を置いてからトリプシンで細胞をはがし、適当数
の細胞をペトリ皿に植えてコロニー形成能を調
べ、生存率を薬剤単独処理群のコロニー形成能で
補正して算出した。その結果を第１表に示す。

【表】 第１表から明らかなように、N⁶−ブチリル−
3′−dAdoはＸ線照射後の修復（PLDR）を阻害
した。コロニー形成能によつて調べた毒性もほと
んど認められなかつた。 試験例 ２ マウス実験腫瘍レベルにおける放射線増感効果 EMT−６腫瘍細胞を２×10⁵個BALB／ｃ系雌
マウス（８週令、一群６匹以上）の右太腿皮内に
接種した。腫瘍細胞接種後、腫瘍サイズが5.5〜
7.5mm径に達した時に1500rad／minで電子線を照
射し、その後生理食塩水に溶解させたN⁶−ブチ
リル−3′−dAdoを100mg／Kgあて腹腔内投与し
た。以上の処理後９日目および20日目に三軸方向
直径で腫瘍サイズを計測し、対照群と比較した。 (1) 腫瘍平均直径＝（最大縦径＋最大横径＋最大
高さ（径）／３） (2) 直径比＝腫瘍平均直径／照射時腫瘍平均直径 その結果を第２表に示す。なお、観察期間中に
腫瘍が完全に消失したものを治瘉例とする。

【表】 増感効果＝（本発明薬剤併用群の直径比）
／（照射単独群の直径比）
試験例 ３ マウス実験腫瘍レベルにおける放射線増感効果 EMT−６腫瘍細胞２×10⁵個をBALB／ｃ系雌
マウス（８週令）の右腿皮内に接種した。腫瘍細
胞接種後、腫瘍サイズが5.5〜8.0mm径に達したと
きに1000radから2700rad／minの電子線を照射
し、その後生理食塩水に溶解させたN⁶−ブチリ
ル−3′−dAdo、3′−dAdoを100mg／Kgあて復腔
内に投与した。処理後90日以上観察し、治瘉率を
求めて対照群と比較した。 (1) 治瘉率＝（90日目の治瘉例数／照射時マウス匹数
）×100 (2) TCD₅₀＝50％腫瘍治瘉線量 実験結果を第３表に示す。

【表】 試験例 ４ マウス実験腫瘍レベルにおける放射線増感効果 RIF₁腫瘍細胞を２×10⁵個C3H／Heston系雌マ
ウス（８週令）の右太腿皮内に接種した。腫瘍細
胞接種後、腫瘍サイズが6.1〜10.0mm径に達した
ときに、2500rad／minの電子線を照射し、その
後生理食塩水に溶解されたN⁶−アセチル−3′−
dAdo、N⁶−ブチリル−3′dAdo、N⁶−ヘキサノ
イル−3′−dAdo、N⁶−オクタノイル−3′−dAdo
をそれぞれ100mg／Kgあて腹腔内投与した。処理
後10日目および20日目（N⁶−ブチリル−3′−
dAdoの場合だけ９日目および21日目）に三軸方
向直径で腫瘍サイズを計測した。その結果を第４
表に示す。

【表】 試験例 ５ マウス実験腫瘍レベルにおける抗腫瘍剤効果増
強効果 EMT−６腫瘍細胞を１×10⁶個BALB／ｃ系雌
マウス（８週令）の右太腿皮内に接種した。腫瘍
細胞接種後12日目から各薬剤の生理食塩水溶液を
それぞれ各薬用量で服腔内に週４回投与した。な
お、本発明薬剤の投与は抗腫瘍剤の投与１時間後
に行なつた。薬剤処理開始後１日おきに腫瘍サイ
ズを計測して対照群と比較した。その結果を第５
表に示す。

【表】 （抗腫瘍剤−本発明薬剤
併用群直径比）
増強効果＝

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R¹はアシル基、R²は水酸基、りん酸残
   基もしくはりん酸塩残基を示す。〕で表わされる
   N⁶−アシル−3′−デオキシアデノシン誘導体の
   一種以上を活性成分として含有してなる抗腫瘍効
   果増強剤。 ２ 一般式 〔式中、R¹はアシル基、R²は水酸基、りん酸残
   基もしくはりん酸塩残基を示す。〕で表わされる
   N⁶−アシル−3′−デオキシアデノシン誘導体の
   一種以上と抗腫瘍剤とを配合してなる医薬組成
   物。