JPH0586767B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はα−位にフツ素原子を有するα−フル
ルオロスルフイドの製造に関する。α−フツ素置
換スルフイドは医薬品等の製造のための有用中間
体である〔J.Fluorine Chem.、22、557（1983）；
J.FluorineChem.、８、305（1976）；Synthesis、
791（1977）；J.Am.Chem.Soc.、107、735
（1985）；J.Chem.、Soc.、Chem.Commun.、
1985、678；Tetrahedron Lett.、24、725（1983）
参照〕。 〔従来の技術〕 従来、α−フルオロスルフイドを製造する方法
としては、(1)スルフイドを塩素化した後、クラウ
ンエーテル（18−クラウン−６）の存在下、アセ
トニトリル中還流下100時間以上KFと反応させる
方法〔Synthesis、791（1977）参照〕、(2)スルフイ
ドをXeF₂と反応させる方法〔J.Fluorine Chem.、
22、557（1983）、J.Fluorine Chem.、８、305
（1976）、Can.J.Chem.、55、3031（1977）参照〕、
(3)スルフイドを酸化してスルホキシドとした後
（ジエチルアミノ）サルフアートリフルオリド
〔（diethyla−mino）sulfur trifluoride〕と反応
させる方法〔J.Am.Chem.Soc.、107、735（1985）
参照〕がある。 〔発明が解決しようとする問題点〕 しかしながら、従来法の(1)は工程が第二段階
（塩素化及びフツ素交換反応）であり、又フツ素
交換反応が長時間の加熱を必要とし、更に高価な
クラウンエーテルを用いること、(2)の方法は、非
常に高価な、しかも爆発性のXeF₂を用いている
こと、更に(3)の方法では入手容易なスルフイドを
酸化してスルホキシドとしなければならないため
二段階の工程を必要とすること、及び用いる試剤
が高価で毒性の強いものであり、しかも過剰量
（２倍当量）用いていることから、いずれの方法
も工業的な製法としては不満足なものである。 本発明者らは、これらの欠点を克服すべく鋭意
研究を重ねた結果、従来の反応とは全く異なる反
応を見出し本発明を完成するに至つたものであ
る。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明は一般式 【化】 （式中、R¹はアルキル基又はアリール基であり、
R²及びR³は水素原子、アルキル基、アリール基、
アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニ
ル基、アリールオキシカルボニル基、ハロゲン原
子、アルケニル基、アルキニル基又はアミド基で
ある。）で表わされるスルフイドと一般式 【化】 （式中、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷及びR⁸は水素原子、ア
ルキル基、アリール基、アシル基、アシルオキシ
基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ハロゲン
原子、ニトロ基、シアノ基、アルケニル基、アル
キニル基、アルコキシカルボニル基、アリールオ
キシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリ
ールスルホニル基、アルコキシスルホニル基、ア
リールオキシスルホニル基、アルキルスルホニル
オキシ基、アリールスルホニルオキシ基、カルバ
モイル基又はアミド基であり、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷
及びR⁸は種々の組合せでヘテロ原子を介在して
又は非介在で環状構造をとつてもよい。X^-はブ
レンステツド酸の共役塩基である。X^-はR⁴、
R⁵、R⁶、R⁷及びR⁸と種々の組合わせで、ヘテロ
原子を介在して又は非介在で結合していてもよ
い。）で表わされるＮ−フルオロピリジニウム塩
とを反応させることを特徴とする一般式 【化】 （R¹、R²及びR³は前記同様の意味を表わす。）で
表わされるα−フルオロスルフイドの製法であ
る。 前記一般式()で表わされるスルフイドは、工
業的に入手容易な、又は容易に製造できるもので
あり、例えばチオアニソール、ｐ−クロロチオア
ニソール、ｐ−メトキシチオアリソール、ｏ−
（メトキシカルボニル）チオアニソール、ｐ−メ
チルチオアニソール、ｐ−シアノチオアニソー
ル、ｏ−メチルチオアニソール、ジベンジルスル
フイド、メチルチオ酢酸メチルエステル、３−
（メチルチオ）プロピオン酸エチルエステル、フ
エニルチオ酢酸メチルエステル、ジメチルスルフ
イド、メチルベンジルスルフイド、メチルオクチ
ルスルフイド、フエニルα−クロロベンジルスル
フイド、３−（メチルチオ）プロピオニトリル、
３，3′−チオジプロピオン酸ジエチルエステル、
フエニルアリルスルフイド、フエニルプロパルギ
ルスルフイド、２−フエニルチオ−３−オキソ−
ｎ−酪酸メチルエステル、（メチルチオ）マロン
酸ジエチルエステル、Ｎ−トリフルオロアセチル
−メチオニンメチルエステル、Ｎ−カルボベンゾ
キシ−メチオニルグリシンエチルエステル、Ｎ−
トリフルオロアセチル−メチオニンベンジルエス
テル、フエニルチオアセトン、４−（フエニルチ
オ）−２−ブタノン、 PhSCH₂CH₂CH＝CH（CH₂）₇COOCH₃、 【化】 等を例示することができる。 前記一般式()で表わされるＮ−フルオロピリ
ジニウム塩は、例えば相当するピリジンにフツ素
〔Z.Chem.、５、64（1965）及び参考例１参照〕又
はフツ素とMX〔Ｍは水素原子、金属、又はR^aR^b
R^cSiで表わされる基（但し、R^a、R^b、R^cはハロ
ゲン原子、アルキル基又はアリール基である。）
であり、Ｘは前記同様の意味を表わす。〕を反応
させることにより容易に製造できるものであり
（特願昭60−118882参照）、 【式】【式】 【式】 【式】【式】 【式】 【式】【式】 【式】 【式】【式】 【式】 【式】【式】 【式】 【式】【式】 【式】 【化】 【式】 【式】【式】 【式】 【化】 【化】 【式】【式】 【化】 【式】【式】 【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】 【式】【式】 【式】 【式】【式】 【式】 【式】【式】 【式】 【化】 【式】 【化】 【式】【式】 【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】 等を例示することができる。 反応は溶媒中で行なうのが好ましく、溶媒とし
ては塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、
トリクロロトリフルオロエタン等のハロゲン化炭
化水素、アセトニトリル、エーテル、テトラヒド
ロフラン、ベンゼン、トルエン、ヘキサン等を例
示することができる。 反応温度は−80℃〜＋150℃を選ぶことができ
るが−30℃〜＋100℃が反応が効率よく進行する
点で好ましい。 本発明の一般式()で表わされるα−フルオロ
スルフイドは酸化することにより収率よく相当す
るスルホキシド又はスルホンへ導くことができる
〔J.Am.Chem.Soc.、107、735（1985）．および実
施例の表３を参照〕 以下、参考例及び実施例により本発明を更に詳
細に説明する。 【化】 ピリジン10ｇ（0.126mol）の無水アセトニト
リル100ml溶液に−40℃に冷却下、激しく撹拌し
ながら窒素ガスで10％に希釈したフツ素ガスを90
ml／分の流速で導入した。導入したフツ素の全量
は0.18molであつた。その後XMとしてトリフル
オロメタンスルホン酸ナトリウム22ｇ
（0.128mol）を加え、−40℃で５時間撹拌した。
その後生成したフツ化ナトリウムを濾別し、溶媒
を留去後残渣を塩化メチレンより結晶化させＮ−
フルオロピリジニウム トリフルオロメタンスル
ホナート17.5ｇ（71％）得た。再精製は塩化メチ
レン−アセトニトリルより再結晶することによつ
て行なつた。動性値は表１に示した。 【化】 ２，４，６−トリメチルピリジン0.57
（4.67mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸
ナトリウム0.803ｇ（4.67mmol）を無水アセトニ
トリル20mlに溶解させ、−40℃に冷却下激しく撹
拌しながら窒素ガスで10％に希釈してフツ素ガス
を30ml／分の流速で導入した。導入したフツ素ガ
スの量は8.93mmolであつた。反応後、生成した
フツ化ナトリウムを濾別し、溶媒留去後アセトニ
トリル−ジエチルエーテルより結晶化させてＮ−
フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジニウム
トリフルオロメタンスルホナートを1.11ｇ（82
％）得た。物性値は表１に示した。 【化】 25mlのナス型フラスコに２，４，６−トリメチ
ルピリジン（1.21ｇ、10mmol）、ホウフツ化ナト
リウム（1.23ｇ、10mmol）及び無水フツ化ナト
リウム（2.1ｇ、50mmol）を無水アセトニトリル
15mlに溶解させ、−40℃に冷却下激しく撹拌しな
がら窒素ガスとフツ素ガス（９：１）の混合ガス
を50ml／分の流速で導入した。導入したフツ素ガ
スの量は20m−molであつた。反応後沈澱物を濾
別し、溶媒留去後アセトニトリル−ジエチルエー
テルより再結晶してＮ−フルオロ−２，４，６−
トリメチルピリジニウム テトラフルオロボラー
トを1.59ｇ（70％）得た。再精製は、アセトニト
リルより再結晶することによつて行なつた。物性
値は表１に示した。 【表】 １）正値は高磁場側を示す。
【化】 ２，４，６−トリメチルピリジン1.82ｇ
（15mmol）の無水塩化メチレン溶液（30ml）を
−78℃に冷却し、撹拌下2.8％F₂／N₂の混合ガス
を流速72ml／分で反応溶液へ吹き込んだ〔F₂の
使用量670ml（30m−mol）〕。反応後N₂のみを１
時間流した。室温にもどし湿気が入らないよう注
意深く溶媒を留去して、吸湿性のＮ−フルオロ−
２，４，６−トリメチルピリジニウムフルオリド
を得た。 ¹⁹F−NMR（CH₂Cl₂中CFCl₃内部標準、正値は
高磁場側を示す） −17.3ppm（Ｎ−Ｆ）、＋168.8ppm
（^-F）． ¹H−NMR（CDCl₃中、δ） 2.70（ｓ，3H，γ−CH₃）、 2.83（ｄ，6H，α−CH₃，J_M-F＝
4.5Hz），7.70（ｄ，2H，芳香核水素、
J_M-F＝7.0Hz）． ベンゾトリフルオリドを内部標準としてＦ−
NMR測定より収率を求めたところ44％であつ
た。なお、塩化メチレンを溶媒とする上記の反応
で得られたＮ−フルオロ−２，４，６−トリメチ
ルピリジニウムフルオリドは反応中F₂と溶媒と
の反応から副成するフツ化水素（HF）との塩を
形成していると考えられる。 【化】 アルゴン雰囲気下に、Ｎ−フルオロ−２，４，
６−トリメチルピリジニウムトリフルオロスルホ
ナート（289mg、1mmol）とｐ−クロロチオアニ
ソール（159mg、1mmol）との乾燥塩化メチレン
（２ml）溶液を室温で８時間撹拌した。反応後反
応溶液に固体の無水炭酸カリウム（500mg）を加
えた。反応液から固相を分離し濃縮した（フルオ
ロベンゼンを内部標準としたＦ−NMR収率は87
％であつた）。シリカゲルのカラムクロマトグラ
フイー（溶出剤 トリエチルアミン：ヘキサン＝
１：99）により精製を行なつて、ｐ−クロロフエ
ニル フルオロメチルスルホイド133mg（76％）
を油状体として得た。物性値は表２に示した。 実施例 ２〜12 実施例１と同様の操作で表２に示した条件下に
反応を行なた。その結果及び生成物のＦ−NMR
データを表２に示した。実施例11のみ、Ｎ−フル
オロピリジニウム塩の使用量はスルフイドの１／
２モル数であり、収率はＮ−フルオロピリジニウ
ム塩を基準に算出した。実施例１〜４、10、11で
得られる生成物は既知のスペクトルデータと一致
した（Synthesis、1977、791）。実施例12で得ら
れる生成物〔PhSCHFCOOMe（油状体）〕のＦ−
NMR以外のスペクトルデータは次に示す。 Ｈ−NMR（CDCl₃中）δ：3.70（3H，ｓ，
CH₃）、6.08（1H，ｄ，J_M-F＝52.5Hz、
CHF）、7.20〜7.70（5H，ｍ、芳香核水
素）． IR（Neat、cm^-1）：1760（Ｃ＝Ｏ）． Mass（ｍ／ｅ）：200（M⁺）、141（M⁺−
COOCH₃）． 表２のα−フルオロスルフイドのＦ−NMR収
率は濃縮した反応溶液にフルオロベンゼンを内部
標準として加え、積分値より算出した。 参考例 ５ 実施例５〜９において、反応をＦ−NMR測定
することにより、α−フルオロスルフイドが生成
していることが観測できた。しかしながら、後処
理中分解が起きやすいので、実施例５〜９でのフ
ツ素化後、引き続き、α−フルオロスルフイドに
対し2.5倍モルのｍ−クロロ過安息香酸を加えて
室温で12時間撹拌して、酸化した後、シリカゲル
カラムクロマトグラフイーにより対応するα−フ
ルオロスルホンとして単離、精製を行なつた。得
られたスルホンの物性値は表３に示した。 【表】 【表】 【表】 ２）正値は高磁場側を示す。
【表】 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 【化】 で表わされるスルフイドと一般式 【化】 で表わされるＮ−フルオロピリジニウム塩とを反
   応させることを特徴とする、一般式 【化】 で表わされるα−フルオロスルフイドの製法〔式
   中、R¹はアルキル基又はアリール基であり、R²
   及びR³は水素原子、アルキル基、アリール基、
   アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニ
   ル基、アリールオキシカルボニル基、ハロゲン原
   子、アルケニル基、アルキニル基又はアミド基で
   ある。R⁴、R⁵、R⁶、R⁷及びR⁸は水素原子、アル
   キル基、アリール基、アシル基、アシルオキシ
   基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ハロゲン
   原子、ニトロ基、シアノ基、アルケニル基、アル
   キニル基、アルコキシカルボニル基、アリールオ
   キシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリ
   ールスルホニル基、アルコキシスルホニル基、ア
   リールオキシスルホニル基、アルキルスルホニル
   オキシ基、アリールスルホニルオキシ基、カルバ
   モイル基又はアミド基であり、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷
   及びR⁸は種々の組み合わせでヘテロ原子を介在
   して又は非介在で環状構造をとつてもよい。X^-
   ははプレンステツド酸の共役塩基である。X^-は
   R⁴、R⁵、R⁶、R⁷及びR⁸と種々の組み合わせで、
   ヘテロ原子を介在して又は非介在で結合していて
   もよい。